CN109223713B - 一种包含氟比洛芬的缓释微球制剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种包含氟比洛芬的缓释微球制剂及其制备方法，属于药物制剂领域。为了克服现有技术中氟比洛芬缓释微球制剂的稳定性较差，使用和储存过程中容易出现析晶的现有技术不足，本发明的目的在于提供一种包含氟比洛芬的缓释微球制剂，所述的缓释微球制剂由如下重量份数的原料制备得到：聚酯10‑100份，氟比洛芬2‑5份，所述的缓释微球制剂中还包括乳化剂和稳定剂。本发明通过溶剂挥发法制备得到微球溶液，然后使用海藻酸钠外层包裹，制备得到的缓释微球制剂具有较高的包封率和载药量，长期储存时性质稳定，包封率和载药量无明显变化，有效延长了药品的储存时间，提高了药品质量稳定性。

Description

一种包含氟比洛芬的缓释微球制剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种包含氟比洛芬的缓释微球制剂及其制备方法，属于药物制剂领域。
背景技术
氟比洛芬(flurbiprofen)化学名为(±)-2-(2-氟-4-联苯基)-丙酸，白色或类白色结晶性粉末。在甲醇、乙醇、丙酮或乙醚中易溶，在乙腈中溶解，在水中几乎不溶。分子式为C15H13FO2，分子量为244.26100，密度为1.279g/cm3(25℃)，熔点为110-112℃(lit.)，沸点为376℃。临床上主要适用于类风湿关节炎、骨关节炎、强直性脊柱炎等。也可用于软组织病(如扭伤及劳损)以及轻中度疼痛(如痛经和手术后疼痛、牙痛等)的对症治疗。
氟比洛芬是丙酸类非甾体类抗炎药，主要通过抑制前列腺素合成酶起作用，具有止痛、抗炎及解热作用。氟比洛芬抗炎作用和镇痛作用分别为阿司匹林的250倍和50倍，比布洛芬强，且毒性更低，是目前已知的丙酸类非甾体抗炎药中作用最强的一种。氟比洛芬对血小板的粘着和聚集反应也有轻度的抑制作用，故有可能诱导出血。由于氟比洛芬有较好的耐受性，故对阿司匹林无效或不能耐受者可选用氟比洛芬。前列腺素是眼内某些炎症的介质，可致血－房水屏障破坏、血管扩张、血管通透性增加、白细胞趋化、眼压升高，在眼部手术时引起与胆碱能作用无关的瞳孔缩小。临床研究表明，氟比洛芬滴眼剂能抑制前列腺素，故可抑制白内障手术时的瞳孔缩小。氟比洛芬对眼内压无明显影响。
氟比洛芬口服易自胃肠道吸收。1-2h血药浓度达最高峰，血浆t1/23-4h。与血浆蛋白结合率约99％。在体内通过肝脏代谢，主要以羟化物和结合物形式，从尿中排泄。局部点眼眼内通透性良好，无晶状体眼中，玻璃体、脉络膜、视网膜内的含药量将增加。组织分布广泛，少量透过血-脑脊液屏障和胎盘屏障，并可进入乳汁。在肝脏中代谢，24h内以代谢物形式自尿中排泄，排泄率为35％-90％。原形和代谢产物由尿和粪便排出。年龄对半衰期无明显影响。肝病患者的药动学情况尚待进一步研究。健康受试者一次口服氟比洛芬100mg，tmax1.67h，Cmax8.2mg/L，t1/24.21h，CL每分钟1.23L，Vd7.23L。
201010022493.0涉及一种氟比洛芬脂质体及其制备方法。先按重量比称取胆固醇1-10份,蛋黄卵磷脂5-40份,氟比洛芬2-50份和维生素C 1-10份,用氯仿/甲醇(质量比4∶1)使其溶解,混合均匀得到混合溶液,再将上述溶液置于旋转蒸发仪中,减压蒸馏除去氯仿和甲醇,制得脂质膜,接着将pH为6-8的磷酸缓冲液加入到脂质膜中,在旋转蒸发仪上于20-60℃温浴中旋转1-4h,水浴超声5-30min后,过0.22-0.45μm的滤膜制得氟比洛芬脂质体。
201310002641.6涉及氟比洛芬对乙酰氨基酚酯脂质微球注射剂、冻干脂质微球注射剂及制备方法。本发明通过合理的成分配比以及参数可控、稳定性好、可操作性强的制备工艺，将难溶性药物氟比洛芬对乙酰氨基酚酯包裹在脂质微球的油相和界面膜内，不但显著增强了药物的溶解性，而且不易析出和氧化，大大提高了药物的物理和化学稳定性，避免了在使用和贮存过程中的析晶现象。
发明内容
为了克服现有技术中氟比洛芬缓释微球制剂的稳定性较差，使用和储存过程中容易出现析晶的现有技术不足，本发明的目的在于提供一种包含氟比洛芬的缓释微球制剂，所述的缓释微球制剂由如下重量份数的原料制备得到：聚酯10-100份，氟比洛芬2-5份。
其中所述聚酯为乳酸-乙醇酸共聚物、聚乳酸、聚乙醇酸、聚己内酯、聚酐、聚邻酯、聚乳酸-聚乙二醇、聚丙烯葡萄糖中的一种或两者以上的混合物。更优选地，所述的聚酯为聚乳酸-聚乙二醇，所述聚乳酸-乙二醇中乳酸与乙二醇的摩尔比为(85:15)-(50:50)。优选地，所述聚乳酸-乙二醇的分子量在12000-15000道尔顿之间。优选地，所述的聚乳酸-乙二醇的特性粘度在0.45～0.55dL/g。
所述的缓释微球制剂还包括乳化剂，乳化剂的用量为0.2％-0.6％。所述乳化剂具有防止乳滴合并、保持乳浊液稳定、增强乳化膜强度的作用，优选选自大豆磷脂、蛋黄卵磷脂、合成磷脂、聚乙二醇硬脂酸酯、胆固醇、泊洛沙姆188、吐温80中的任意一种或至少两种的组合物；进一步优选胆固醇和/或泊洛沙姆188。
所述的缓释微球制剂中还包括稳定剂，其用量为0.01％-0.05％。所述稳定剂具有防分解、防老化的作用，优选自油酸、油酸钠、无水亚硫酸钠、EDTA二钠、维生素E中的任意一种或至少两种的组合物；进一步优选EDTA二钠。
作为本发明所优选的一种实施方式，所述的缓释微球制剂由如下重量份数的原料制备得到：聚乳酸-乙二醇55份，氟比洛芬3.5份，其中所述聚乳酸-乙二醇的分子量为13500道尔顿，特性粘度在0.50dL/g，其还包括EDTA二钠0.03％和泊洛沙姆188 0.4％。
本发明还提供一种上述包含氟比洛芬的缓释微球制剂的制备方法，所述的包含氟比洛芬的缓释微球制剂的制备方法包括：
(1)制备含药有机相：将氟比洛芬、聚酯、有机溶剂、乳化剂全部重量的50wt％-90wt％以及稳定剂混合，加热至50℃-70℃，搅拌均匀，得到澄清的含药有机相；
(2)制备水相：将剩余的乳化剂与其4-14倍重量的注射用水混合，加热至50℃-80℃，搅拌均匀，得澄清水相；
(3)制备初乳：高速搅拌下，将获得的水相加入到获得的有机相中，搅拌均匀后调节乳液的pH值至5-7，得初乳；开启搅拌器和均质器，于380rpm下使澄清溶液均质乳化3-5min，然后将均质器的转速降低并持续3-5h，挥发除去有机溶剂，即可得到脂质微球溶液，微球的载药量为45.9％，包封率为83.5％；
(4)制备脂质微球注射剂：取质量浓度为2％-2.5％的海藻酸钠溶液与脂质微球溶液溶液混合,使海藻酸钠的终浓度为1.5-1.7％,加入纳米CaCO3颗粒使得Ca2+浓度在25-29mmol·L-1，置于磁力搅拌器混合得到混合均匀的悬浮液，将该悬浮液倾倒于含有司盘-80的液体石蜡中振荡乳化15-17min,立刻加入冰乙酸降低体系pH至1-2即引发凝胶化反应,继续振荡10-12min,向其中加入同体积的0.1mol·L-1CaCl2溶液使凝胶珠沉降,纱布过滤并以1.0％-1.2％的吐温-80水溶液清洗,即得包含氟比洛芬的缓释微球。
其中所述的有机溶剂为丙酮、乙腈、乙酸乙酯、甲酸乙酯、环己烷、苯甲醇中的一种或多种，更优选地，所述的有机溶剂为体积比为2:3的乙酸乙酯/苯甲醇混合溶剂。
本发明研究了按照本发明实验方法制备得到的缓释微球制剂与市售的缓释微球制剂的稳定性比较，其中储存12个月，按照实施例1制备得到缓释微球制剂出现析晶现象，如图1所示，而按照本本发明实验方法制备得到的缓释微球制剂在12个月内保持稳定，如图2所示。本发明实施例6表明，本发明实施例1-实施例4制备得到的缓释微球制剂的包封率和载药量较高，且随着保存时间的延长，包封率和载药量没有明显的变化。而对比实施例1和对比实施例2组随着储存时间的延长包封率和载药量显著下降，其保质期和稳定性明显不如本发明。而对比文件3虽然初期包封率较高，但其其保质期和稳定性明显不如本发明实施例1-实施例4，其中实施例3对应的缓释微球制剂最佳，为本发明最佳实施例。
本发明与现有技术相比具有如下技术优势：
1)本发明微球制剂制备过程中加入了乳化剂、聚酯以及稳定剂，从而使得制备过程中体系保持持续稳定，从而大大提高了本发明缓释微球制剂的载药量和包封率。
2)本发明通过处方筛选和工艺探索，发现当使用聚乳酸-聚乙二醇作为药物载体，并控制其粘度为0.5dL/g时所得到的缓释微球制剂的载药量和包封率最高。同时在制备得到的缓释微球制剂中加入海藻酸钠包裹后，可以极大地提高缓释微球制剂在环境中储藏稳定性，进而延长了药品的保质期。
附图说明
图1按照对比实施例1制备得到脂质微球制剂储存12月后的扫描电镜图。
图2按照本发明实施例3制备得到缓释微球制剂储存12月后的扫描电镜图。
具体实施方式
以下通过具体实施例进一步描述本发明，但所述实施例并不以任何方式限定本发明专利保护的范围。
实施例1本发明包含包含氟比洛芬缓释微球制剂及其制备方法
一种包含氟比洛芬缓释微球制剂，其包括由如下重量份数的原料制备得到：聚酯10g，氟比洛芬2g，乳化剂为缓释微球有机相的0.2％，稳定剂为缓释微球有机相的0.01％。所述的聚酯为聚乳酸-聚乙二醇，其分子量为15000，特性粘度为0.5dL/g，其中所述聚乳酸-乙二醇中乳酸与乙二醇的摩尔比为70:30。所述的乳化剂为泊洛沙姆，所述的稳定剂为EDTA二钠。
所述的包含氟比洛芬的缓释微球制剂的制备方法包括：
(1)制备含药有机相：将氟比洛芬、聚酯、有机溶剂、乳化剂全部重量的50wt％以及稳定剂混合，加热至50℃，搅拌均匀，得到澄清的含药有机相；
(2)制备水相：将剩余的乳化剂与其4倍重量的注射用水混合，加热至50℃，搅拌均匀，得澄清水相；
(3)制备初乳：高速搅拌下，将获得的水相加入到获得的有机相中，搅拌均匀后调节乳液的pH值至5，得初乳；开启搅拌器和均质器，于380rpm下使澄清溶液均质乳化3min，然后将均质器的转速降低并持续3-5h，挥发除去有机溶剂，即可得到脂质微球溶液；
(4)制备脂质微球注射剂：取质量浓度为2％的海藻酸钠溶液与脂质微球溶液溶液混合,使海藻酸钠的终浓度为1.5％,加入纳米CaCO3颗粒使得Ca2+浓度在25mmol·L-1，置于磁力搅拌器混合得到混合均匀的悬浮液，将该悬浮液倾倒于含有司盘-80的液体石蜡中振荡乳化15min,立刻加入冰乙酸降低体系pH至1即引发凝胶化反应,继续振荡10min,向其中加入同体积的0.1mol·L-1CaCl2溶液使凝胶珠沉降,纱布过滤并以1.0％％的吐温-80水溶液清洗,即得包含氟比洛芬的缓释微球。其中所述的有机溶剂为丙酮。
实施例2本发明包含包含氟比洛芬缓释微球制剂及其制备方法
一种包含氟比洛芬缓释微球制剂，其包括由如下重量份数的原料制备得到：聚酯100g，氟比洛芬5g，乳化剂为缓释微球有机相的0.6％，稳定剂为缓释微球有机相的0.05％。所述的聚酯为聚乳酸-聚乙二醇，其分子量为12000，特性粘度为0.45dL/g，其中所述聚乳酸-乙二醇中乳酸与乙二醇的摩尔比为50:50。所述的乳化剂为泊洛沙姆，所述的稳定剂为EDTA二钠。
所述的包含氟比洛芬的缓释微球制剂的制备方法包括：
(1)制备含药有机相：将氟比洛芬、聚酯、有机溶剂、乳化剂全部重量的90wt％以及稳定剂混合，加热至70℃，搅拌均匀，得到澄清的含药有机相；
(2)制备水相：将剩余的乳化剂与其14倍重量的注射用水混合，加热至80℃，搅拌均匀，得澄清水相；
(3)制备初乳：高速搅拌下，将获得的水相加入到获得的有机相中，搅拌均匀后调节乳液的pH值至7，得初乳；开启搅拌器和均质器，于380rpm下使澄清溶液均质乳化5min，然后将均质器的转速降低并持续3-5h，挥发除去有机溶剂，即可得到脂质微球溶液；
(4)制备脂质微球注射剂：取质量浓度为2.5％的海藻酸钠溶液与脂质微球溶液溶液混合,使海藻酸钠的终浓度为1.7％,加入纳米CaCO3颗粒使得Ca2+浓度在29mmol·L-1，置于磁力搅拌器混合得到混合均匀的悬浮液，将该悬浮液倾倒于含有司盘-80的液体石蜡中振荡乳化17min,立刻加入冰乙酸降低体系pH至2即引发凝胶化反应,继续振荡12min,向其中加入同体积的0.1mol·L-1CaCl2溶液使凝胶珠沉降,纱布过滤并以1.2％的吐温-80水溶液清洗,即得包含氟比洛芬的缓释微球。其中所述的有机溶剂为体积比为1:3的环己烷/乙腈混合溶剂。
实施例3本发明包含包含氟比洛芬缓释微球制剂及其制备方法
一种包含氟比洛芬缓释微球制剂，其包括由如下重量份数的原料制备得到：聚酯55g，氟比洛芬3.5g，乳化剂为缓释微球有机相的0.4％，稳定剂为缓释微球有机相的0.03％。所述的聚酯为聚乳酸-聚乙二醇，其分子量为13500，特性粘度为0.5dL/g，其中所述聚乳酸-乙二醇中乳酸与乙二醇的摩尔比为60:40。所述的乳化剂为泊洛沙姆，所述的稳定剂为EDTA二钠。
所述的包含氟比洛芬的缓释微球制剂的制备方法包括：
(1)制备含药有机相：将氟比洛芬、聚酯、有机溶剂、乳化剂全部重量的70wt％以及稳定剂混合，加热至60℃，搅拌均匀，得到澄清的含药有机相；
(2)制备水相：将剩余的乳化剂与其9倍重量的注射用水混合，加热至80℃，搅拌均匀，得澄清水相；
(3)制备初乳：高速搅拌下，将获得的水相加入到获得的有机相中，搅拌均匀后调节乳液的pH值至6，得初乳；开启搅拌器和均质器，于380rpm下使澄清溶液均质乳化4min，然后将均质器的转速降低并持续4h，挥发除去有机溶剂，即可得到脂质微球溶液；
(4)制备脂质微球注射剂：取质量浓度为2.5％的海藻酸钠溶液与脂质微球溶液溶液混合,使海藻酸钠的终浓度为1.6％,加入纳米CaCO3颗粒使得Ca2+浓度在27mmol·L-1，置于磁力搅拌器混合得到混合均匀的悬浮液，将该悬浮液倾倒于含有司盘-80的液体石蜡中振荡乳化16min,立刻加入冰乙酸降低体系pH至1.5即引发凝胶化反应,继续振荡11min,向其中加入同体积的0.1mol·L-1CaCl2溶液使凝胶珠沉降,纱布过滤并以1.1％的吐温-80水溶液清洗,即得包含氟比洛芬的缓释微球。其中所述的有机溶剂为体积比为2:3的乙酸乙酯/苯甲醇混合溶剂。
实施例4本发明包含包含氟比洛芬缓释微球制剂及其制备方法
一种包含氟比洛芬缓释微球制剂，其包括由如下重量份数的原料制备得到：聚酯10g，氟比洛芬5g，乳化剂为缓释微球有机相的0.2％，稳定剂为缓释微球有机相的0.05％。所述的聚酯为聚乳酸-聚乙二醇，其分子量为12000，特性粘度为0.45dL/g，其中所述聚乳酸-乙二醇中乳酸与乙二醇的摩尔比为50:50。所述的乳化剂为泊洛沙姆，所述的稳定剂为EDTA二钠。
所述的包含氟比洛芬的缓释微球制剂的制备方法包括：
(1)制备含药有机相：将氟比洛芬、聚酯、有机溶剂、乳化剂全部重量的90wt％以及稳定剂混合，加热至50℃，搅拌均匀，得到澄清的含药有机相；
(2)制备水相：将剩余的乳化剂与其14倍重量的注射用水混合，加热至50℃，搅拌均匀，得澄清水相；
(3)制备初乳：高速搅拌下，将获得的水相加入到获得的有机相中，搅拌均匀后调节乳液的pH值至7，得初乳；开启搅拌器和均质器，于380rpm下使澄清溶液均质乳化3min，然后将均质器的转速降低并持续5h，挥发除去有机溶剂，即可得到脂质微球溶液；
(4)制备脂质微球注射剂：取质量浓度为2％的海藻酸钠溶液与脂质微球溶液溶液混合,使海藻酸钠的终浓度为1.7％,加入纳米CaCO3颗粒使得Ca2+浓度在25mmol·L-1，置于磁力搅拌器混合得到混合均匀的悬浮液，将该悬浮液倾倒于含有司盘-80的液体石蜡中振荡乳化17min,立刻加入冰乙酸降低体系pH至2即引发凝胶化反应,继续振荡10min,向其中加入同体积的0.1mol·L-1CaCl2溶液使凝胶珠沉降,纱布过滤并以1.0％的吐温-80水溶液清洗,即得包含氟比洛芬的缓释微球。其中所述的有机溶剂为甲酸乙酯。
对比实施例1按照201310002641.6实施例1制备得到的氟比洛芬对乙酰氨基酚酯脂质微球注射剂。
对比实施例2按照201010022493.0实施例1制备得到的氟比洛芬脂质体。
对比实施例3按照本发明实施例3制备得到，但不包括步骤(4)。
实施例5本发明所述的包含氟比洛芬缓释微球制剂的包封率和载药量测定
包封率是指微球中所包裹的药物质量与投入的总药物质量的百分比，包封率高说明工艺制备方法好，包裹的药物多，损失率小；反之，包封率低说明药物在制剂过程中损失较大，制备工艺不优越。故在制备过程中应该尽量提高包封率。
本发明采用HPLC检测药物溶度，并计算按照本发明实施例所制备得到的缓释微球制剂的包封率和载药量。包封率的的计算方法见公式：
Figure BDA0001884091530000081
载药量是指微球中包裹的药物含量的百分比，载药量高才能保证有足够的药物达到治疗的目的。载药量的计算方法见公式：
Figure BDA0001884091530000082
本发明部分实施例中提供的氟比洛芬缓释微球的载药率与包封率的测定结果如表1所示：
Figure BDA0001884091530000083
由表1可以看出，本发明实施例1-实施例4制备得到的缓释微球制剂的包封率和载药量较高，且随着保存时间的延长，包封率和载药量没有明显的变化。而对比实施例1和对比实施例2组随着储存时间的延长包封率和载药量显著下降，其保质期和稳定性明显不如本发明。而对比文件3虽然初期包封率较高，但其其保质期和稳定性明显不如本发明实施例1-实施例4，其中实施例3对应的缓释微球制剂最佳，为本发明最佳实施例。

Claims (6)

1.一种包含氟比洛芬的缓释微球制剂，所述的缓释微球制剂由如下原料制备得到：聚酯10~100份，氟比洛芬2~5份，乳化剂和稳定剂；
所述聚酯为聚乳酸-聚乙二醇；
所述乳化剂为泊洛沙姆188，其用量为缓释微球有机相的0.2%~0.6%；
所述稳定剂为EDTA二钠，其用量为缓释微球有机相的0.01%~0.05%；
所述的包含氟比洛芬的缓释微球制剂的制备方法，其包括如下步骤：
(1)制备含药有机相：将氟比洛芬、聚酯、有机溶剂、乳化剂全部重量的50wt％-90wt％以及稳定剂混合，加热至50℃-70℃，搅拌均匀，得到澄清的含药有机相；
(2)制备水相：将剩余的乳化剂与其4-14倍重量的注射用水混合，加热至50℃-80℃，搅拌均匀，得澄清水相；
(3)制备初乳：高速搅拌下，将获得的水相加入到获得的有机相中，搅拌均匀后调节乳液的pH值至5-7，得初乳；开启搅拌器和均质器，于380rpm下使澄清溶液均质乳化3-5min，然后将均质器的转速降低并持续3-5h，挥发除去有机溶剂，即可得到脂质微球溶液，微球的载药量为45.9％，包封率为83.5％；
(4)制备脂质微球注射剂：取质量浓度为2％-2.5％的海藻酸钠溶液与脂质微球溶液混合,使海藻酸钠的终浓度为1.5-1.7％,加入纳米CaCO3颗粒使得Ca2+浓度在25-29mmol·L-1，置于磁力搅拌器混合得到混合均匀的悬浮液，将该悬浮液倾倒于含有司盘-80的液体石蜡中振荡乳化15-17min,立刻加入冰乙酸降低体系pH至1-2即引发凝胶化反应,继续振荡10-12min,向其中加入同体积的0.1mol·L-1CaCl2溶液使凝胶珠沉降,纱布过滤并以1.0％-1.2％的吐温-80水溶液清洗,即得包含氟比洛芬的缓释微球制剂。
2.根据权利要求1所述的包含氟比洛芬的缓释微球制剂，其特征在于，所述聚乳酸-聚乙二醇中乳酸与乙二醇的摩尔比为(85:15)-(50:50)。
3.根据权利要求1所述的包含氟比洛芬的缓释微球制剂，其特征在于，所述聚乳酸-聚乙二醇的分子量在12000-15000道尔顿之间，所述的聚乳酸-聚乙二醇的特性粘度在0.45～0.55dL/g。
4.根据权利要求1所述的包含氟比洛芬的缓释微球制剂，其特征在于，所述的缓释微球制剂由如下重量份数的原料制备得到：聚乳酸-聚乙二醇55份，氟比洛芬3.5份，其中所述聚乳酸-聚乙二醇的分子量为13500道尔顿，特性粘度在0.50dL/g，其还包括EDTA二钠0.03％和泊洛沙姆188 0.4％。
5.一种制备权利要求1所述的包含氟比洛芬的缓释微球制剂的方法，其特征在于，其包括如下步骤：
(1)制备含药有机相：将氟比洛芬、聚酯、有机溶剂、乳化剂全部重量的50wt％-90wt％以及稳定剂混合，加热至50℃-70℃，搅拌均匀，得到澄清的含药有机相；
(2)制备水相：将剩余的乳化剂与其4-14倍重量的注射用水混合，加热至50℃-80℃，搅拌均匀，得澄清水相；
(3)制备初乳：高速搅拌下，将获得的水相加入到获得的有机相中，搅拌均匀后调节乳液的pH值至5-7，得初乳；开启搅拌器和均质器，于380rpm下使澄清溶液均质乳化3-5min，然后将均质器的转速降低并持续3-5h，挥发除去有机溶剂，即可得到脂质微球溶液，微球的载药量为45.9％，包封率为83.5％；
(4)制备脂质微球注射剂：取质量浓度为2％-2.5％的海藻酸钠溶液与脂质微球溶液混合,使海藻酸钠的终浓度为1.5-1.7％,加入纳米CaCO3颗粒使得Ca2+浓度在25-29mmol·L-1，置于磁力搅拌器混合得到混合均匀的悬浮液，将该悬浮液倾倒于含有司盘-80的液体石蜡中振荡乳化15-17min,立刻加入冰乙酸降低体系pH至1-2即引发凝胶化反应,继续振荡10-12min,向其中加入同体积0.1mol·L-1CaCl2溶液使凝胶珠沉降,纱布过滤并以1.0％-1.2％的吐温-80水溶液清洗,即得包含氟比洛芬的缓释微球。
6.根据权利要求5所述的包含氟比洛芬的缓释微球制剂的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂为丙酮、乙腈、乙酸乙酯、甲酸乙酯、环己烷、苯甲醇中的一种或多种。
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