CN109223711A - 薄膜水化法控制莪术醇衍生物peg-pla胶束粒径的方法 - Google Patents

薄膜水化法控制莪术醇衍生物peg-pla胶束粒径的方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及薄膜水化法控制莪术醇衍生物PEG‑PLA胶束粒径的方法，包括如下步骤：将莪术醇衍生物溶解于乙腈中，加入PEG‑PLA的乙腈溶液，超声15‑20min；50℃旋蒸除去乙腈，真空干燥过夜，得干燥的透明薄膜；加去离子水，置于磁力搅拌器上搅拌，得莪术醇衍生物PEG‑PLA胶束。通过本发明的方法，制备的莪术醇衍生物PEG‑PLA胶束粒径可控制在40‑220nm之间，所制备的莪术醇衍生物纳米药物能够逃避网状内皮系统的捕获，通过毛细血管直接进入器官和细胞内，最大程度地减少肾脏对药物的排泄，且更有利于通过高渗透长滞留(EPR)效应而达到被动靶向的目的。

Description

薄膜水化法控制莪术醇衍生物PEG-PLA胶束粒径的方法
技术领域
本发明属于药物制备领域，具体的涉及一种通过薄膜水化法控制莪术醇衍生物PEG-PLA胶束粒径的方法。
背景技术
莪术醇是传统中药莪术和现代中药莪术油的重要成分，其药理作用包括抗肿瘤、抗病毒、抗炎、抗早孕、降酶等。作为一类天然产物，莪术醇具有毒副作用小、与人体组织相容性好等优点，尤其在抗肿瘤方面体现出良好的治疗效果，但是由于其水溶性较差、生物利用度不高，限制了其临床应用。科研人员通过对其化学结构进行改造和剂型设计，增加其水溶性，提高其抗肿瘤活性。
PLA在被广泛应用于医药学工程和环境工程等领域的同时，与其他人工合成的生物降解高分子材料相比，有其自身缺陷，PLA自身的分子结构决定了它亲水性比较差，降解速度较慢，因此需要对PLA进行改造，加入亲水性基团，让PLA在一定湿度下实现更好的降解。PEG水溶性好，安全无毒，生物相容性好，并且能降低对蛋白质的吸附，和细胞膜作用时对细胞基本没有伤害，在大多数有机溶剂中溶解性良好。因此一般会选择在PLA的聚合物链中引入亲水性的PEG对其进行改性，制备成嵌段共聚物，是一种目前具有良好应用前景的聚合方法。
两亲性嵌段共聚物聚乙二醇－聚乳酸(PEG-PLA)胶束是利用聚合物的理化特性自发形成的，所用聚合物一般为两亲性嵌段聚合物，在水中浓度超过临界胶束浓度后就会自发的团聚组装形成具有同时包含疏水性内核和亲水性外壳结构组织，形成结构的粒径一般在纳米级别，粒径一般为10-100nm之间。两亲性嵌段聚合物具有连接在一起的疏水嵌段和亲水嵌段两部分，根据相似相容的特性而自发的形成亲水端向外，疏水端向内的结构，属于纳米级粒子。
两亲性嵌段共聚物聚乙二醇－聚乳酸(PEG-PLA)胶束，一方面，胶束内层的PLA具有疏水作用，可以将疏水性药物包裹在内核当中，提高药物在水中的溶解度，同时也避免药物受体液、酶等环境的破坏；另一方面，胶束外层具有柔韧的亲水性PEG外壳，可避免被网状内皮系统(RES)摄取，增加药物稳定性和药物在体内的循环时间；包封在PEG-PLA的药物从疏水核中缓慢扩散，从而达到缓释的目的。利用肿瘤部位具有的高通透和高截留的特性，纳米级共聚物胶束能从肿瘤部位的毛细血管壁穿透，并进入肿瘤组织。与低分子表面活性剂的临界胶束浓度相比，两亲性嵌段共聚物临界胶束浓度低很多，因此作为药物载体进入人体后，不容易受体液、血液稀释的影响而解聚，稳定性很好。
药物粒径对于药物的抗肿瘤效果至关重要，将粒径控制在适宜的范围，可以改变药物的体内分布，减少毒副作用，提高药物生物利用度和安全性，发挥更好的治疗效果。
发明内容
本发明的目的是提供一种控制莪术醇衍生物胶束粒径的方法，以提高莪术醇衍生物的生物利用度。
本发明采用的技术方案是：薄膜水化法控制莪术醇衍生物PEG-PLA胶束粒径的方法，包括如下步骤：
1)将莪术醇衍生物溶解于乙腈中，加入PEG-PLA的乙腈溶液，超声15-20min；
2)50℃旋蒸除去乙腈，真空干燥过夜，得干燥的透明薄膜；
3)加去离子水，置于磁力搅拌器上搅拌，得莪术醇衍生物PEG-PLA胶束。
进一步的，上述的薄膜水化法控制莪术醇衍生物PEG-PLA胶束粒径的方法，步骤1)中，按质量比，莪术醇衍生物:PEG-PLA＝(0.1-1):1。更进一步的，按质量比，莪术醇衍生物:PEG-PLA＝0.4:1。
进一步的，上述的薄膜水化法控制莪术醇衍生物PEG-PLA胶束粒径的方法，步骤2)中，50℃下以50-250rpm的转速旋蒸除去乙腈。更进一步的，步骤2)中，50℃下以100rpm的转速旋蒸除去乙腈。
进一步的，上述的薄膜水化法控制莪术醇衍生物PEG-PLA胶束粒径的方法，步骤3)中，去离子水的加入量为，每克莪术醇衍生物加入0.6-2mL水；置于磁力搅拌器上于25-75℃下搅拌2h。更进一步的，去离子水的加入量为，每克莪术醇衍生物加入1.25mL水；置于磁力搅拌器上于45℃下搅拌2h。
一种薄膜水化法控制莪术醇衍生物PEG-PLA胶束粒径的方法，包括如下步骤：
1)将16mg莪术醇衍生物溶解于乙腈中，加入含40mg PEG-PLA的乙腈溶液，超声15min；
2)50℃下以100rpm的转速旋蒸除去乙腈，真空干燥过夜，得干燥的透明薄膜；
3)于干燥的透明薄膜中加20mL去离子水，置于磁力搅拌器上，于45℃下搅拌2h，得莪术醇衍生物PEG-PLA胶束。
本发明所涉及的莪术醇衍生物的结构式如(I)所示：
本发明的有益效果是：通过本发明的方法，制备的莪术醇衍生物PEG-PLA胶束粒径可控制在40-220nm之间，所制备的莪术醇衍生物纳米药物能够逃避网状内皮系统的捕获，通过毛细血管直接进入器官和细胞内，最大程度地减少肾脏对药物的排泄，且更有利于通过高渗透长滞留(EPR)效应而达到被动靶向的目的。
附图说明
图1是莪术醇衍生物PEG-PLA胶束纳米粒径分布图。
图2是莪术醇衍生物PEG-PLA胶束投射电镜图。
具体实施方式
薄膜水化法控制莪术醇衍生物PEG-PLA胶束粒径的方法，包括如下步骤：
1)将莪术醇衍生物溶解于乙腈中，加入PEG-PLA的乙腈溶液，超声15-20min；按质量比，莪术醇衍生物:PEG-PLA＝(0.1-1):1。
2)50℃下以50-250rpm的转速旋蒸除去乙腈，真空干燥过夜，得干燥的透明薄膜；
3)按每克莪术醇衍生物加入0.6-2mL的去离子水，置于磁力搅拌器上于25-75℃下搅拌2h，得莪术醇衍生物PEG-PLA胶束。
实施例1
(一)药质比对莪术醇衍生物PEG-PLA胶束粒径的影响
1)分别称取莪术醇衍生物4、5.3、8、16、32、40mg于烧杯中，加入100mL乙腈溶解。将40mg PEG-PLA置于另一烧杯中，加入100mL乙腈溶解后，转移到莪术醇衍生物的乙腈溶液中，超声15min助溶。
2)50℃下以50rpm的转速旋蒸除去乙腈，真空干燥过夜，得干燥的贴于烧杯底部的透明薄膜。
3)向烧杯中加入20mL去离子水溶液，置于磁力搅拌器上于45℃下搅拌2h，得莪术醇衍生物PEG-PLA胶束，结果如表1。
表1
由表1可见，随着药质比的增加，莪术醇衍生物PEG-PCL胶束的粒径逐渐增大，包封率逐渐增大，但在药质比超过0.4:1以后，包封率反而下降，因此，本发明优选药质比为0.4:1。
(二)转速对莪术醇衍生物PEG-PLA胶束粒径的影响
1)称取莪术醇衍生物16mg于烧杯中，加入100mL乙腈溶解。将40mg PEG-PLA置于另一烧杯中，加入100mL乙腈溶解后，转移到莪术醇衍生物的乙腈溶液中，超声15min助溶。
2)50℃下分别以50、100、150、200、250rpm的转速旋蒸除去乙腈，真空干燥过夜，得干燥的贴于烧杯底部的透明薄膜。
3)分别向烧杯中加入20mL去离子水溶液，置于磁力搅拌器上于45℃下搅拌2h，得莪术醇衍生物PEG-PLA胶束，结果如表2。
表2
旋蒸速度(rmp) 50 100 150 200 250
粒径(nm) 185.0 172.2 171.7 171.4 170.2
Zeta电位(mV) -4.3 -13.7 -9.1 -5.9 -11.6
PDI 0.348 0.198 0.308 0.312 0.291
包封率(％) 73.10 74.36 74.61 74.90 74.94
由表2可见，随着旋蒸速度的增加，莪术醇衍生物的PEG-PCL胶束粒径逐渐缩小，但在转速超过100rmp以后，粒径变化极小，随着旋蒸速度的增加，胶束包封率变化不明显，因此，本发明优选旋蒸速度为100rmp。
(三)去离子水的用量对莪术醇衍生物PEG-PLA胶束粒径的影响
1)称取莪术醇衍生物16mg于烧杯中，加入100mL乙腈溶解。将40mg PEG-PLA置于另一烧杯中，加入100mL乙腈溶解后，转移到莪术醇衍生物的乙腈溶液中，超声15min助溶。
2)50℃下以50rpm的转速旋蒸除去乙腈，真空干燥过夜，得干燥的贴于烧杯底部的透明薄膜。
3)分别向烧杯中加入10mL、20mL、30mL去离子水溶液，置于磁力搅拌器上于45℃下搅拌2h，得莪术醇衍生物PEG-PLA胶束，结果如表3。
表3
水化体积(mL) 10 20 30
粒径(nm) 80.8 185.0 202.0
Zeta电位(mV) -9.8 -4.3 -5.2
PDI 0.231 0.348 0.308
包封率(％) 68.92 73.10 76.39
由表3可见，随着水化体积的增加，莪术醇衍生物的PEG-PCL胶束粒径逐渐增大，包封率逐渐增大，胶束粒径不宜过大，因此，本发明优选水化体积为20ml，也就是每克初始莪术醇衍生物加入1.25mL的去离子水。
(四)搅拌温度对莪术醇衍生物PEG-PLA胶束粒径的影响
1)称取莪术醇衍生物16mg于烧杯中，加入100mL乙腈溶解。将40mg PEG-PLA置于另一烧杯中，加入100mL乙腈溶解后，转移到莪术醇衍生物的乙腈溶液中，超声15min助溶。
2)50℃下以50rpm的转速旋蒸除去乙腈，真空干燥过夜，得干燥的贴于烧杯底部的透明薄膜。
3)向烧杯中加入20mL去离子水溶液，置于磁力搅拌器上，分别于25℃、35℃、45℃、55℃、65℃、75℃下搅拌2h，得莪术醇衍生物PEG-PLA胶束，结果如表4。
表4
水化温度(℃) 25 35 45 55 65 75
粒径(nm) 247.3 202.7 185.0 129.6 127.5 176.0
Zeta电位(mV) 1.2 -8.5 -4.3 -19.7 -15.0 -11.3
PDI 0.319 0.328 0.348 0.265 0.278 0.305
包封率(％) 65.93 71.21 73.10 72.47 70.84 69.97
由表4可见，随着搅拌温度的升高，莪术醇衍生物的PEG-PCL胶束粒径逐渐减小，但在温度超过65℃后，粒径逐渐增大。随着搅拌温度升高，胶束包封率逐渐增大，温度超过45℃后包封率逐渐减小，但是变化幅度较小，因此，本发明优选搅拌温度为45℃。
实施例2
(一)薄膜水化法控制莪术醇衍生物PEG-PLA胶束粒径的方法，包括如下步骤：
1)称取莪术醇衍生物16mg于烧杯中，加入100mL乙腈溶解。将40mg PEG-PLA置于另一烧杯中，加入100mL乙腈溶解后，转移到莪术醇衍生物的乙腈溶液中，超声15min助溶。
2)50℃下以100rpm的转速旋蒸除去乙腈，真空干燥过夜，得干燥的贴于烧杯底部的透明薄膜。
3)向烧杯中加入20mL去离子水溶液，置于磁力搅拌器上，于45℃下搅拌2h，得莪术醇衍生物PEG-PLA胶束。
(二)结果
1、采用马尔文Nano-ZS 90纳米粒度及zeta点位分析仪检测莪术醇衍生物PEG-PLA胶束的zeta点位、粒径。图1为纳米粒粒径分布图。由图1可见，制备的莪术醇衍生物PEG-PLA胶束的平均粒径为176.2nm，多分散系数(PDI)为0.291，分散均匀稳定。
2、采用透射电镜观察莪术醇衍生物PEG-PLA胶束形态，图2为莪术醇衍生物PEG-PLA胶束投射电镜图。由图2可知，制得的莪术醇衍生物PEG-PLA胶束粒子呈球形，大小均一，美观，与粒径的测定结果相一致。

Claims (9)

1.薄膜水化法控制莪术醇衍生物PEG-PLA胶束粒径的方法，其特征在于，方法如下：
1)将莪术醇衍生物溶解于乙腈中，加入PEG-PLA的乙腈溶液，超声15-20min；
2)50℃旋蒸除去乙腈，真空干燥过夜，得干燥的透明薄膜；
3)加去离子水，置于磁力搅拌器上搅拌，得莪术醇衍生物PEG-PLA胶束。
2.根据权利要求1所述的薄膜水化法控制莪术醇衍生物PEG-PLA胶束粒径的方法，其特征在于，步骤1)中，按质量比，莪术醇衍生物:PEG-PLA＝(0.1-1):1。
3.根据权利要求2所述的薄膜水化法控制莪术醇衍生物PEG-PLA胶束粒径的方法，其特征在于，步骤1)中，按质量比，莪术醇衍生物:PEG-PLA＝0.4:1。
4.根据权利要求1所述的薄膜水化法控制莪术醇衍生物PEG-PLA胶束粒径的方法，其特征在于，步骤2)中，50℃下以50-250rpm的转速旋蒸除去乙腈。
5.根据权利要求4所述的薄膜水化法控制莪术醇衍生物PEG-PLA胶束粒径的方法，其特征在于，步骤2)中，50℃下以100rpm的转速旋蒸除去乙腈。
6.根据权利要求1所述的薄膜水化法控制莪术醇衍生物PEG-PLA胶束粒径的方法，其特征在于，步骤3)中，去离子水的加入量为，每克莪术醇衍生物加入0.6-2mL水；置于磁力搅拌器上于25-75℃下搅拌2h。
7.根据权利要求6所述的薄膜水化法控制莪术醇衍生物PEG-PLA胶束粒径的方法，其特征在于，步骤3)中，去离子水的加入量为，每克莪术醇衍生物加入1.25mL水；置于磁力搅拌器上于45℃下搅拌2h。
8.根据权利要求1所述的薄膜水化法控制莪术醇衍生物PEG-PLA胶束粒径的方法，其特征在于，方法如下：
1)将16mg莪术醇衍生物溶解于乙腈中，加入含40mg PEG-PLA的乙腈溶液，超声15min；
2)50℃下以100rpm的转速旋蒸除去乙腈，真空干燥过夜，得干燥的透明薄膜；
3)于干燥的透明薄膜中加20mL去离子水，置于磁力搅拌器上，于45℃下搅拌2h，得莪术醇衍生物PEG-PLA胶束。
9.根据权利要求1-8任一项所述的薄膜水化法控制莪术醇衍生物PEG-PLA胶束粒径的方法，其特征在于，所述的莪术醇衍生物的结构式如(I)所示：
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