CN109182483A - 基因变异解读的方法及装置 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种基因变异解读的方法及装置。其中，该方法包括以下步骤：S1，获取目标区域内的测序信息；S2，对目标区域内的突变位点进行多标准致病性评价，并综合每个突变位点不同标准的判定结果确定该突变位点的临床意义；S3，根据S2中确定的突变位点的临床意义确定目标区域中突变位点的致病性。应用本发明的技术方案，可以实现机器的自动解读，从而解决人工解读差异较大的技术问题，并且可以极大的提高解读的效率。

Description

基因变异解读的方法及装置
技术领域
本发明涉及生物医学技术领域，具体而言，涉及一种基因变异解读的方法及装置。
背景技术
乳腺癌以及卵巢癌患者可能携带BRCA1/2易感基因变异，通过对白细胞样本进行高通量测序可以识别这些变异，对这类变异准确地进行解读十分重要。目前，通常从白细胞样本中提取DNA，捕获人类BRCA1/2基因全外显子组，进行高通量测序，结合中国食品药品检定研究院的解读标准进行自动化解读。
目前常用的解读方法是人工解读，即由受过遗传学训练的学者基于2015年美国医学遗产学与基因组学学会(ACMG，American College of Medical Genetics andGenomics)ACMG提出的28条判定标准进行人工解读，不同机构人工解读差异较大。
发明内容
本发明旨在提供一种基因变异解读的方法及装置，以解决现有技术中人工解读差异较大的技术问题。
为了实现上述目的，根据本发明的一个方面，提供了一种基因变异解读的方法。该方法包括以下步骤：S1，获取目标区域内的测序信息；S2，对目标区域内的突变位点进行多标准致病性评价，并综合每个突变位点不同标准的判定结果确定该突变位点的临床意义；S3，根据S2中确定的突变位点的临床意义确定目标区域中突变位点的致病性。
进一步地，S2具体包括：根据已有的研究或临床数据对突变位点及突变位点的组合根据致病性的强弱进行分类。
进一步地，目标区域为BRCA1/2易感基因，根据已有的研究或临床数据对突变位点及突变位点的组合根据致病性的强弱进行分类如下：
进一步地，S1具体包括：S11，待测样本预处理并提取DNA；S12，根据目标区域捕获原理使用探针捕获肿瘤相关基因；S13，通过高通量的方法进行测序，得到目标区域内的测序信息。
进一步地，S3中在根据S2中确定的突变位点的临床意义确定目标区域中突变位点的致病性前还包括：S31，过滤掉低质量的序列，利用比对软件将高通量测序序列比对到参考基因组上，未比对上的序列形成软截断，根据比对的位置进行排序，并建立index；S32，对比对上的序列进行变异检测，并对检出的变异进行注释。
根据本发明的另一个方面，提供一种基因变异解读的装置。该装置包括：测序信息获取模块，用于获取目标区域内的测序信息；标准形成模块，用于对目标区域内的突变位点进行多标准致病性评价，并综合每个突变位点不同标准的判定结果确定该突变位点的临床意义；解读模块，根据标准形成模块中确定的突变位点的临床意义确定目标区域中突变位点的致病性。
进一步地，标准形成模块具体用于根据已有的研究或临床数据对突变位点及突变位点的组合根据致病性的强弱进行分类。
进一步地，目标区域为BRCA1/2易感基因，标准形成模块根据已有的研究或临床数据对突变位点及突变位点的组合根据致病性的强弱进行分类如下：
进一步地，测序信息获取模块具体包括：DNA提取子模块，用于待测样本预处理并提取DNA；目标区域捕获子模块，用于根据目标区域捕获原理使用探针捕获肿瘤相关基因；测序子模块，用于通过高通量的方法进行测序，得到目标区域内的测序信息。
进一步地，解读模块在根据所标准形成模块确定的突变位点的临床意义确定目标区域中突变位点的致病性前还用于：过滤掉低质量的序列，利用比对软件将高通量测序序列比对到参考基因组上，未比对上的序列形成软截断，根据比对的位置进行排序，并建立index；对比对上的序列进行变异检测，并对检出的变异进行注释。
应用本发明的技术方案，对目标区域内的突变位点进行多标准致病性评价，并综合每个突变位点不同标准的判定结果确定该突变位点的临床意义；根据确定的突变位点的临床意义确定目标区域中突变位点的致病性通过目标区域捕获技术从DNA中获取目的基因扩增产物，这样由较为客观标准的判断指标，可以实现机器的自动解读，从而解决人工解读差异较大的技术问题，并且可以极大的提高解读的效率。
附图说明
构成本申请的一部分的说明书附图用来提供对本发明的进一步理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。在附图中：
图1示出了根据本发明一实施方式的基因变异解读的方法的流程示意图。
具体实施方式
需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。下面将参考附图并结合实施例来详细说明本发明。
针对本发明背景技术中记载的技术问题，本发明结合2017年中国食品药品检定研究院的《BRCA基因突变参考数据库》解读标准形成了一套自动化机器解读流程，该方法具有稳定、准确的特点，并且在中国食品药品检定研究院的BRCA基因国家突变参考品进行测试，测试结果与BRCA基因突变国家参考品提供的解读结果进行比较，达到了100％的解读一致性。
根据本发明一种典型的实施方式，提供一种基因变异解读的方法。该方法包括以下步骤：S1，获取目标区域内的测序信息；S2，对目标区域内的突变位点进行多标准致病性评价，并综合每个突变位点不同标准的判定结果确定该突变位点的临床意义；S3，根据S2中确定的突变位点的临床意义确定目标区域中突变位点的致病性。
应用本发明的技术方案，对目标区域内的突变位点进行多标准致病性评价，并综合每个突变位点不同标准的判定结果确定该突变位点的临床意义；根据确定的突变位点的临床意义确定目标区域中突变位点的致病性通过目标区域捕获技术从DNA中获取目的基因扩增产物，这样由较为客观标准的判断指标，可以实现机器的自动解读，从而解决人工解读差异较大的技术问题，并且可以极大的提高解读的效率。
根据本发明一种典型的实施方式，S2具体包括：根据已有的研究或临床数据对突变位点及突变位点的组合根据致病性的强弱进行分类，这样方便实现机器的自动解读。
根据本发明一种典型的实施方式，目标区域为BRCA1/2易感基因，根据已有的研究或临床数据对突变位点及突变位点的组合根据致病性的强弱进行分类如下表1：
表1
根据本发明一种典型的实施方式，S1具体包括：S11，待测样本预处理并提取DNA；S12，根据目标区域捕获原理使用探针捕获肿瘤相关基因；S13，通过高通量的方法进行测序，得到目标区域内的测序信息。
优选的，S3中在根据S2中确定的突变位点的临床意义确定目标区域中突变位点的致病性前还包括：S31，过滤掉低质量的序列，利用比对软件将高通量测序序列比对到参考基因组上，未比对上的序列形成软截断，根据比对的位置进行排序，并建立index；S32，对比对上的序列进行变异检测，并对检出的变异进行注释。
根据本发明一种典型的实施方式，提供一种基因变异解读的装置。该装置包括：测序信息获取模块、标准形成模块和读模块，其中，测序信息获取模块用于获取目标区域内的测序信息；标准形成模块用于对目标区域内的突变位点进行多标准致病性评价，并综合每个突变位点不同标准的判定结果确定该突变位点的临床意义；解读模块根据标准形成模块中确定的突变位点的临床意义确定目标区域中突变位点的致病性。
优选的，标准形成模块具体用于根据已有的研究或临床数据对突变位点及突变位点的组合根据致病性的强弱进行分类。
根据本发明一种典型的实施方式，目标区域为BRCA1/2易感基因，标准形成模块根据已有的研究或临床数据对突变位点及突变位点的组合根据致病性的强弱进行分类如表1所示。
根据本发明一种典型的实施方式，测序信息获取模块具体包括DNA提取子模、目标区域捕获子模块和测序子模块，其中，DNA提取子模块用于待测样本预处理并提取DNA；目标区域捕获子模块用于根据目标区域捕获原理使用探针捕获肿瘤相关基因；测序子模块用于通过高通量的方法进行测序，得到目标区域内的测序信息。
优选的，解读模块在根据所标准形成模块确定的突变位点的临床意义确定目标区域中突变位点的致病性前还用于：过滤掉低质量的序列，利用比对软件将高通量测序序列比对到参考基因组上，未比对上的序列形成软截断，根据比对的位置进行排序，并建立index；对比对上的序列进行变异检测，并对检出的变异进行注释。
根据本发明一种典型的实施方式，用于乳腺癌BRCA1/2易感基因变异自动化解读主要分为两部分：
第一部分：样本处理
主要包括：打断DNA，加接头，杂交捕获，洗脱，富集，测序。
第二部分：数据处理，如图1所示的流程，包括检测程序外完成和检测程序内完成两部分。其中，检测程序外完成主要包括：下机数据利用BWA-mem比对软件将高通量测序序列比对到人类参考基因上，未比对上的序列形成软截断；然后根据比对的位置进行排序，并用samtools软件建立index，形成比对文件；检测内程序完成主要包括：样本(例如白细胞样本)比对后序列，使用VarScan软件输入比对后文件进行变异检出，得到变异检测结果；使用ANNOVAR软件对变异进行注释，即得注释后结果；依据下表2对每个位点进行多标准致病性评价，评价内容包括：
表2
最后，综合每个位点不同标准的判定结果确定该位点的临床意义，位点的临床意义判断参见表1所示。
本方法结合了目标区域捕获技术、高通量测序技术，是一套高特异性、高灵敏性的流程，能够对检测到的BRCA1/2易感基因变异进行准确地自动化解读。
下面将结合实施例进一步说明本发明的有益效果。以下实施仅为示例来说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。
实施例1
本实施例的第一部分中，待检的样本是BRCA基因突变国家参考品样本。
在本发明的实施例中，主要试剂用品是市售的，信息如下表3：
表3
主要步骤如下(本发明中没有详细描述的步骤均可采用本领域的常规技术手段实现)：
1.利用荧光定量计(Qubit)进行定量，其浓度为3.8ng/ul，体积为130ul；利用超声破碎仪(Covaris)对样品进行片段化，使DNA片段大小在200～400bp之间，然后利用琼脂糖凝胶电泳检测片段大小是否符合要求。
2.先将片段化的样品进行磁珠纯化，然后进行末端修复和3’端腺苷化，体系配置见下面表4，基本步骤如下：先在20℃温浴30min，其次在65℃温浴30min结束反应。
表4
末端修复和3’端腺苷化缓冲液 7μl
末端修复和3’端腺苷化酶混合液 3μl
DNA 50ul(500ng)
3.将上述修复后的DNA进行接头连接，接头连接体系详见下表5，在20℃温浴15min。
表5
试剂 体积
带标签的接头 2.5μl
DNA样品 60ul
连接反应液 30ul
连接酶 10ul
无核酸酶的水 7.5ul
4.将上述接头连接后的产物进行磁珠纯化，然后进行PCR扩增，得到足量的带接头的DNA片段，基本步骤如下：先在98℃预变性45s，其次在98℃变性15s，然后在60℃退火30s，72℃延伸30s；重复变性退火延伸过程7次；最后在72℃延伸1min，结束反应。扩增体系见下表6：
表6
试剂 体积
快速热启动聚合酶 25μL
扩增引物 1uL
连上接头的DNA片段 24μL
5.对PCR扩增产物进行磁珠纯化后，利用Qubit定量得到浓度后，取出500ng扩增产物，使用浓缩仪将扩增产物体积浓缩到4.4ul，然后进行封闭和探针杂交，杂交反应体系如下表7所示。
表7
试剂 体积
封闭试剂混合液 5.6μl
P5、P7封闭试剂 2ul
快速封闭试剂 5ul
RNA酶封闭试剂 2ul
针对目标区域的生物素探针 2ul
杂交缓冲液 6ul
无核酸酶的水 3ul
PCR扩增产物 4.4ul
杂交反应条件如下表8所示：
表8
6.使用链霉亲合素磁珠对探针结合的样品进行捕获，步骤如下：将50ul磁珠加入1.5ml离心管，置于磁力架上，弃上清，用200ul连接缓冲液清洗三遍后，使用200ul连接缓冲液重悬磁珠，将与探针杂交的样品加入磁珠，混匀仪上颠倒混匀30min，置于磁力架上，弃上清，用清洗液1清洗1遍，然后用预热到65℃的清洗液2清洗3遍，期间保证磁珠和缓冲液2的温度在65℃。最后置于磁力架上，弃上清，加入38ul无核酸酶的水，重悬磁珠。
7.将磁珠捕获到的DNA片段进行PCR扩增，扩增体系见下表9，得到足量的加上接头的DNA片段，基本步骤如下：先在98℃预变性2min，其次在98℃变性30s，然后在60℃退火30s，72℃延伸1min；重复变性退火延伸过程14次；最后在72℃延伸5min，结束反应。
表9
试剂 体积
高保真DNA聚合酶 1ul
扩增引物 1ul
高保真DNA聚合酶反应混和液 10ul
单核苷酸混合液 0.5ul
磁珠上的目标区域DNA 37.5ul
8.将得到的PCR扩增产物进行磁珠纯化，然后利用qPCR定量，利用2100进行片段大小检测。
9.测序，在x-ten基因测序仪上完成测序，测序平台将得到的光信号转化为碱基序列下机数据为fq文件存储所有测序片段结果。
在本发明的第二部分中，将下机数据fq文件比对上参考基因组，去除低质量序列，在完成变异检出后，使用检测流程进行检测。
样本检测结果见表10：
表10
基因 转录本 碱基改变 氨基酸改变 结果 原因
BRCA1 NM_007294.3 c.4327C>T p.R1443X 致病 PVS1+1PM+2PP
该样本具备致病位点，并且与BRCA基因突变国家参考品的金标准解读结果一致。
在25例BRCA基因突变国家参考品中，所有样本均可以正确解读。
从以上的描述中，可以看出，本发明上述的实施例实现了如下技术效果：与人工基于ACMG指南解读的方法相比，本方法的耗时更短、稳定性更高、准确性更强。除此之外，本发明的检测解读流程可以很好地利用病人的白细胞测序数据，辅之本发明自动化解读流程，使得解读的精度更高，效果更好。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种基因变异解读的方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1，获取目标区域内的测序信息；
S2，对所述目标区域内的突变位点进行多标准致病性评价，并综合每个突变位点不同标准的判定结果确定该突变位点的临床意义；
S3，根据所述S2中确定的突变位点的临床意义确定所述目标区域中突变位点的致病性。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述S2具体包括：根据已有的研究或临床数据对突变位点及突变位点的组合根据致病性的强弱进行分类。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述目标区域为BRCA1/2易感基因，根据已有的研究或临床数据对突变位点及突变位点的组合根据致病性的强弱进行分类如下：
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述S1具体包括：
S11，待测样本预处理并提取DNA；
S12，根据目标区域捕获原理使用探针捕获肿瘤相关基因；
S13，通过高通量的方法进行测序，得到目标区域内的测序信息。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述S3中在根据所述S2中确定的突变位点的临床意义确定所述目标区域中突变位点的致病性前还包括：
S31，过滤掉低质量的序列，利用比对软件将高通量测序序列比对到参考基因组上，未比对上的序列形成软截断，根据比对的位置进行排序，并建立index；
S32，对比对上的序列进行变异检测，并对检出的变异进行注释。
6.一种基因变异解读的装置，其特征在于，包括：
测序信息获取模块，用于获取目标区域内的测序信息；
标准形成模块，用于对所述目标区域内的突变位点进行多标准致病性评价，并综合每个突变位点不同标准的判定结果确定该突变位点的临床意义；
解读模块，根据所述标准形成模块中确定的突变位点的临床意义确定所述目标区域中突变位点的致病性。
7.根据权利要求6所述的装置，其特征在于，所述标准形成模块具体用于根据已有的研究或临床数据对突变位点及突变位点的组合根据致病性的强弱进行分类。
8.根据权利要求7所述的装置，其特征在于，所述目标区域为BRCA1/2易感基因，所述标准形成模块根据已有的研究或临床数据对突变位点及突变位点的组合根据致病性的强弱进行分类如下：
9.根据权利要求6所述的装置，其特征在于，所述测序信息获取模块具体包括：
DNA提取子模块，用于待测样本预处理并提取DNA；
目标区域捕获子模块，用于根据目标区域捕获原理使用探针捕获肿瘤相关基因；
测序子模块，用于通过高通量的方法进行测序，得到目标区域内的测序信息。
10.根据权利要求6所述的装置，其特征在于，所述解读模块在根据所标准形成模块确定的突变位点的临床意义确定所述目标区域中突变位点的致病性前还用于：
过滤掉低质量的序列，利用比对软件将高通量测序序列比对到参考基因组上，未比对上的序列形成软截断，根据比对的位置进行排序，并建立index；
对比对上的序列进行变异检测，并对检出的变异进行注释。
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