CN109022562A - 用于检测高通量测序中样本污染的snp位点的筛选方法及检测样本污染的方法 - Google Patents

用于检测高通量测序中样本污染的snp位点的筛选方法及检测样本污染的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种用于检测高通量测序中样本污染的SNP位点的筛选方法及检测样本污染的方法。其中，该筛选方法包括以下步骤：S1，分别选取N组群体基因组中的SNP位点，SNP位点出现频率为40％～60％；S2，选取N组群体基因组中共有的SNP位点得到第一组共有SNP位点；S3，从第一组共有SNP位点中筛选目标区域所覆盖的共有SNP位点组成第二组共有SNP位点；S4，对第二组共有SNP位点设计探针并与参考基因组进行序列比对，得到第三组SNP位点，第三组SNP位点即为用于检测高通量测序中样本污染的SNP位点。本发明能够在不设置阳性参考品和阴性参考品的情况下准确地进行样本污染识别。

Description

用于检测高通量测序中样本污染的SNP位点的筛选方法及检 测样本污染的方法
技术领域
本发明涉及生物技术领域，具体而言，涉及一种用于检测高通量测序中样本污染的SNP(Single Nucleotide Polymorphisms，SNP)位点的筛选方法及检测样本污染的方法。
背景技术
在高通量测序检测时，常常会由于人工操作的疏漏导致样本污染，得到不正确的检测结果。因此，准确并且及时地识别样本污染非常重要。
根据二代测序通用技术指导原则，会在每个批次设计阳性参考品和阴性参考品，这也是目前常用的样本污染判定方法。然而在真实的临床实践中，往往由于成本优先的考量，忽略了参考品的购买与设置，产生污染不能够准确识别的风险。
发明内容
本发明旨在提供一种用于检测高通量测序中样本污染的SNP位点的筛选方法及检测样本污染的方法，以解决现有技术中不添加参考品产生样本污染不能够准确识别的技术问题。
为了实现上述目的，根据本发明的一个方面，提供了一种用于检测高通量测序中样本污染的SNP位点的筛选方法。该筛选方法包括以下步骤：S1，分别选取N组群体基因组中的SNP位点，SNP位点的在N组群体基因组中的出现频率为40％～60％，其中，N≥2；S2，选取N组群体基因组中共有的SNP位点得到第一组共有SNP位点；S3，从第一组共有SNP位点中筛选目标区域所覆盖的共有SNP位点组成第二组共有SNP位点；S4，对第二组共有SNP位点设计探针并与参考基因组进行序列比对，去除比对结果中能够匹配上的结果超过1的位点，得到第三组SNP位点，第三组SNP位点即为用于检测高通量测序中样本污染的SNP位点。
进一步地，S4包括：对第三组SNP位点按照染色体绝对位置排序，以预定步长进行抽取，得到第四组SNP位点即为用于检测高通量测序中样本污染的SNP位点。
进一步地，预定步长为2。
进一步地，N组群体基因组中N为2，包括1000Genome Project项目中的SNP位点和HapMap项目中的SNP位点，参考基因组为Hg19人类参考基因组。
根据本发明的另一方面，提供了一种检测高通量测序中样本污染的方法。该方法包括以下步骤：1)对待测样本进行高通量测序并得到测序信息；2)根据上述筛选到的用于检测高通量测序中样本污染的SNP位点确定样本污染状态。
进一步地，步骤2)具体包括：确定待测样本中的对应用于检测高通量测序中样本污染的SNP位点里面纯合突变的SNP位点，并计算纯合SNP位点中杂合读段的支持数目占比；计算所有纯合突变的SNP位点中平均杂合读段支持数占比作为样本污染评价指标。
进一步地，若样本污染评价指标≥0.02，则判定为待测样本污染，若样本污染评价指标<0.02则判定为待测样本未污染。
进一步地，步骤1)中对待测样本进行高通量测序前包括样本处理，样本处理包括打断DNA、加接头、杂交捕获、洗脱、富集步骤。
进一步地，步骤1)中对待测样本进行高通量测序后包括数据处理的步骤，数据处理的步骤包括：利用比对软件将高通量测序序列比对到参考基因上，未比对上的序列形成软截断，然后根据比对的位置进行排序，并用samtools软件建立index；使用VarScan软件输入比对后文件进行变异检出。
进一步地，利用BWA-mem比对软件将高通量测序序列比对到参考基因上。
应用本发明的技术方案，可以很好的利用样本中的SNP数据，辅之判断方法，能够在不设置阳性参考品和阴性参考品的情况下准确地进行样本污染识别，该方法具有高灵敏性和高特异性的特点。
附图说明
构成本申请的一部分的说明书附图用来提供对本发明的进一步理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。在附图中：
图1示出了根据本发明一实施方式的检测高通量测序中样本污染的方法的流程示意图。
具体实施方式
需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。下面将参考附图并结合实施例来详细说明本发明。
针对现有技术中不添加参考品产生样本污染不能够准确识别的技术问题，本发明提供一种利用高通量测序数据检测样本污染的方法，通过筛选出的单核苷酸多态性位点，评估样本污染状态，解决基于目标区域捕获的二代测序数据的样本污染识别问题。
根据本发明一种典型的实施方式，提供一种用于检测高通量测序中样本污染的SNP位点的筛选方法。该筛选方法包括以下步骤：S1，分别选取N组群体基因组中的SNP位点，SNP位点在这些群体基因组中出现的频率为40％～60％，其中，N≥2；S2，选取N组群体基因组中共有的SNP位点得到第一组共有SNP位点；S3，从第一组共有SNP位点中筛选目标区域所覆盖的共有SNP位点组成第二组共有SNP位点；S4，对第二组共有SNP位点设计探针并与参考基因组进行序列比对，去除比对结果中能够匹配上的结果超过1的位点，得到第三组SNP位点，第三组SNP位点即为用于检测高通量测序中样本污染的SNP位点。
对样本中的上述SNP位点进行数据分析，辅之判断方法，能够在不设置阳性参考品和阴性参考品的情况下准确地进行样本污染识别，该方法具有高灵敏性和高特异性的特点。
根据本发明一种典型的实施方式，S4进一步包括：对第三组SNP位点按照染色体绝对位置排序，以预定步长进行抽取，得到第四组SNP位点即为用于检测高通量测序中样本污染的SNP位点。这样可以在保证检测灵敏性和特异性的情况下，降低高作量，提高检出效率。优选的，上述预定步长为2。
根据本发明一种典型的实施方式，N组群体基因组中N为2，包括1000GenomeProject项目中的SNP位点和HapMap项目中的SNP位点，参考基因组为Hg19人类参考基因组。
根据本发明一种典型的实施方式，提供一种检测高通量测序中样本污染的方法。该方法包括以下步骤：1)对待测样本进行高通量测序并得到测序信息；2)根据上述方法筛选到的用于检测高通量测序中样本污染的SNP位点确定样本污染状态。
对样本中的上述SNP位点进行数据分析，辅之判断方法，能够在不设置阳性参考品和阴性参考品的情况下准确地进行样本污染识别，该方法具有高灵敏性和高特异性的特点。
根据本发明一种典型的实施方式，步骤2)具体包括：确定待测样本中的对应用于检测高通量测序中样本污染的SNP位点里面的纯合突变的SNP位点，并计算纯合SNP位点中杂合读段的支持数目占比；计算所有纯合SNP位点中平均杂合读段支持数占比作为样本污染评价指标。纯合的SNP位点即在样本中对应的用于检测高通量测序中样本污染的SNP位点中突变频率大于90％或者小于10％的SNP位点，通过这些纯合位点的里面的杂合读段的情况来区分是否存在样本污染，没有样本的污染的样本，这些纯合的SNP位点是没有杂合读段的。
优选的，若样本污染评价指标≥0.02，则判定为待测样本污染，若样本污染评价指标<0.02则判定为待测样本未污染。
根据本发明一种典型的实施方式，步骤1)中对待测样本进行高通量测序前包括样本处理，样本处理包括打断DNA、加接头、杂交捕获、洗脱、富集步骤。这些步骤均可采用本领域的常规技术手段实现。
优选的，步骤1)中对待测样本进行高通量测序后包括数据处理的步骤，数据处理的步骤包括：利用比对软件将高通量测序序列比对到参考基因上，未比对上的序列形成软截断，然后根据比对的位置进行排序，并用samtools软件建立index；使用VarScan软件输入比对后文件进行变异检出。更优选的，利用BWA-mem比对软件将高通量测序序列比对到参考基因上。这样更利于数据的迅速处理。
根据本发明一种典型的实施方式，主要分为两部分：
第一部分：样本处理
主要包括：打断DNA，加接头，杂交捕获，洗脱，富集，测序。
第二部分：数据处理，如图1所示的流程，包括检测程序外完成和检测程序内完成两部分。其中，检测程序外完成主要包括：下机数据利用BWA-mem比对软件将高通量测序序列比对到人类参考基因上，未比对上的序列形成软截断；然后根据比对的位置进行排序，并用samtools软件建立index；使用VarScan软件输入比对后文件进行变异检出。检测程序内完成主要包括：提取已筛选位点，对以上SNP位点，确定该样本中的纯合SNP位点，并计算纯合SNP位点中杂合读段的支持数目占比(即计算纯合位点中的杂合频率)。最后，计算所有纯合SNP位点中平均杂合读段支持数占比作为样本污染评价指标(即计算杂合频率的均值X)。若该指标≥0.02则判定为污染，若该指标<0.02则判定为未污染。
下面将结合实施例进一步说明本发明的有益效果。
实施例1
SNP位点筛选包括：
1)选取1000Genome Project项目中的SNP位点，需满足40％<人群频率<60％，共计35824769个；
2)选取HapMap项目中的SNP位点，需满足40％<人群频率<60％，共计1131594个；
3)选取1000Genome Project项目和HapMap项目共有的SNP位点，共计1086179个；
4)筛选测序过程中用于捕获目的区域的探针覆盖的共有位点，共计7554个；
5)对以上位点设计探针并进行与Hg19人类参考基因组进行序列比对，去除比对位置超过1的位点，剩余7328个；
6)对7328个位点按照染色体，绝对位置排序，以2为步长进行抽取；
7)最后得到3664个在Panel中均匀分布的SNP位点用于后续评估。
在本发明的第一部分中，待检的已知无样本污染的肿瘤细胞系样本。
在本发明的实施例中，肿瘤细胞系样本均来源于ATCC中的肿瘤细胞系样本。
在本发明的实施例中，主要试剂用品是市售的，信息如下表1：
表1
主要步骤如下(本发明中没有详细描述的步骤均可采用本领域的常规技术手段实现)：
1.利用荧光定量计(Qubit)进行定量，其浓度为3.8ng/ul，体积为130ul；利用超声破碎仪(Covaris)对样品进行片段化，使DNA片段大小在200～400bp之间，然后利用琼脂糖凝胶电泳检测片段大小是否符合要求。
2.先将片段化的样品进行磁珠纯化，然后进行末端修复和3’端腺苷化，体系配置见下面表2，基本步骤如下：先在20℃温浴30min，其次在65℃温浴30min结束反应。
表2
末端修复和3’端腺苷化缓冲液 7μl
末端修复和3’端腺苷化酶混合液 3μl
DNA 50ul(500ng)
3.将上述修复后的DNA进行接头连接，接头连接体系详见下表3，在20℃温浴15min。
表3
试剂 体积
带标签的接头 2.5μl
DNA样品 60ul
连接反应液 30ul
连接酶 10ul
无核酸酶的水 7.5ul
4.将上述接头连接后的产物进行磁珠纯化，然后进行PCR扩增，得到足量的带接头的DNA片段，基本步骤如下：先在98℃预变性45s，其次在98℃变性15s，然后在60℃退火30s，72℃延伸30s；重复变性退火延伸过程7次；最后在72℃延伸1min，结束反应。扩增体系见下表4：
表4
试剂 体积
快速热启动聚合酶 25μL
扩增引物 1uL
连上接头的DNA片段 24μL
5.对PCR扩增产物进行磁珠纯化后，利用Qubit定量得到浓度后，取出500ng扩增产物，使用浓缩仪将扩增产物体积浓缩到4.4ul，然后进行封闭和探针杂交，杂交反应体系如下表5所示。
表5
试剂 体积
封闭试剂混合液 5.6μl
P5、P7封闭试剂 2ul
快速封闭试剂 5ul
RNA酶封闭试剂 2ul
针对目标区域的生物素探针 2ul
杂交缓冲液 6ul
无核酸酶的水 3ul
PCR扩增产物 4.4ul
杂交反应条件如下表6所示：
表6
6.使用链霉亲合素磁珠对探针结合的样品进行捕获，步骤如下：将50ul磁珠加入1.5ml离心管，置于磁力架上，弃上清，用200ul连接缓冲液清洗三遍后，使用200ul连接缓冲液重悬磁珠，将与探针杂交的样品加入磁珠，混匀仪上颠倒混匀30min，置于磁力架上，弃上清，用清洗液1清洗1遍，然后用预热到65℃的清洗液2清洗3遍，期间保证磁珠和缓冲液2的温度在65℃。最后置于磁力架上，弃上清，加入38ul无核酸酶的水，重悬磁珠。
7.将磁珠捕获到的DNA片段进行PCR扩增，扩增体系见下表7，得到足量的加上接头的DNA片段，基本步骤如下：先在98℃预变性2min，其次在98℃变性30s，然后在60℃退火30s，72℃延伸1min；重复变性退火延伸过程14次；最后在72℃延伸5min，结束反应。
表7
试剂 体积
高保真DNA聚合酶 1ul
扩增引物 1ul
高保真DNA聚合酶反应混和液 10ul
单核苷酸混合液 0.5ul
磁珠上的目标区域DNA 37.5ul
8.将得到的PCR扩增产物进行磁珠纯化，然后利用qPCR定量，利用2100进行片段大小检测。
9.测序，在x-ten基因测序仪上完成测序，测序平台将得到的光信号转化为碱基序列下机数据为fq文件存储所有测序片段结果。
在本发明的第二部分中，将下机数据fq文件比对上参考基因组，去除低质量序列，在完成变异检出后，使用检测流程进行检测。
样本检测结果见表8：
目前设定阈值为0.02，该样本污染打分为0.007，小于阈值，可以判定为未污染样本。
表8
上述表格中的N1-N10这10例样本为从ATCC中购买的肿瘤细胞系样本，分别是：SH-BR-3,SNU-5,MKN-45,SNU-16,Hcc827,AGS,H520,HL60,LOVO,RL95-2细胞株。P1-P10为人为用另外一个不同与N1-N10的细胞H2122细胞株按照50％，5％，45％，20％，35％，3％，40％，45％，38％，10％的比例与N1-N10进行混合得到。
使用10例未污染样本和10例人为混样的污染样本进行检测，敏感性达到100％，特异性达到100％。
从以上的描述中，可以看出，本发明上述的实施例实现了如下技术效果：本方法可以在不设置阳性参考品和阴性参考品的情况下进行样本污染识别。除此之外，发展的流程可以很好的利用样本中的SNP数据，辅之自行设计的判断方法，使得能够准确地进行样本污染识别。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种用于检测高通量测序中样本污染的SNP位点的筛选方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1，分别选取N组群体基因组中的SNP位点，所述SNP位点的在所述N组群体基因组中的出现频率为40％～60％，其中，N≥2；
S2，选取所述N组群体基因组中共有的SNP位点得到第一组共有SNP位点；
S3，从所述第一组共有SNP位点中筛选目标区域所覆盖的共有SNP位点组成第二组共有SNP位点；
S4，对所述第二组共有SNP位点设计探针并与参考基因组进行序列比对，去除比对结果中能够匹配上的结果超过1的位点，得到第三组SNP位点，所述第三组SNP位点即为用于检测高通量测序中样本污染的SNP位点。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述S4进一步包括：对所述第三组SNP位点按照染色体绝对位置排序，以预定步长进行抽取，得到第四组SNP位点即为用于检测高通量测序中样本污染的SNP位点。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述预定步长为2。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述N组群体基因组中N为2，包括1000Genome Project项目中的SNP位点和HapMap项目中的SNP位点，所述参考基因组为Hg19人类参考基因组。
5.一种检测高通量测序中样本污染的方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)对待测样本进行高通量测序并得到测序信息；
2)根据如权利要求1至4中任一项所述的方法筛选到的用于检测高通量测序中样本污染的SNP位点确定样本污染状态。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述步骤2)具体包括：
确定所述待测样本中的对应所述用于检测高通量测序中样本污染的SNP位点里面纯合突变的SNP位点，并计算纯合SNP位点中杂合读段的支持数目占比；
计算所有纯合突变的SNP位点中平均杂合读段支持数占比作为样本污染评价指标。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，若所述样本污染评价指标≥0.02，则判定为待测样本污染，若所述样本污染评价指标<0.02则判定为待测样本未污染。
8.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述步骤1)中对待测样本进行高通量测序前包括样本处理，所述样本处理包括打断DNA、加接头、杂交捕获、洗脱、富集步骤。
9.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述步骤1)中对待测样本进行高通量测序后包括数据处理的步骤，所述数据处理的步骤包括：利用比对软件将高通量测序序列比对到参考基因上，未比对上的序列形成软截断，然后根据比对的位置进行排序，并用samtools软件建立index；使用VarScan软件输入比对后文件进行变异检出。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，利用BWA-mem比对软件将高通量测序序列比对到参考基因上。
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