CN109152733A - 胰岛素用于促进胃排空的用途 - Google Patents

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Abstract

本公开提供了用于促进胃排空的手段和方法。特别地，本公开提供了胰岛素或包含胰岛素的组合物用于促进胃排空和用于治疗胃病症、特别是以胃排空延迟为特征的病症的用途。所述胰岛素或包含胰岛素的组合物将肠内施用。

Description

胰岛素用于促进胃排空的用途
相关申请的交叉引用
本申请要求2016年3月24日提交的美国临时申请No.62/312,473的优先权，该临时申请以引用的方整体式并入本文。
发明领域
本公开涉及用于促进胃排空的方法和组合物，特别涉及胰岛素和/或包含胰岛素的组合物用于治疗早产儿和其他患者群体的胃排空延迟病症的用途。
发明背景
胃病症是非常常见的，在群体中发病率很高且带来很大痛苦。来自医院的数据表明，超过25％的人口患有某种类型的慢性胃病症，包括腹痛和消化不良。各种各样的疾病可导致胃功能受损；从手术后功能变化到遗传性病症、神经系统疾病、结缔组织病症、代谢异常、精神紧张和感染，这样的疾病日益增多。早产婴儿和/或低出生体重婴儿具有不成熟的胃肠道，不成熟的胃肠道可能与胃排空延迟有关。
或是原因或是结果，许多胃病都牵涉胃排空延迟。胃排空延迟可能导致负面的营养和代谢后果。患者耐受经口摄入的能力通常有限，这产生的影响会对总体热量摄入造成负面作用，导致必需的营养素缺乏和不足。
胃排空延迟影响成千上万被诊断患有各种功能性胃肠道病症的患者，这些病症包括胃食管反流疾病(GERD)、非溃疡性消化不良(NUD)和胃轻瘫(包括糖尿病性胃轻瘫，其影响全部糖尿病患者中的一半患者)。
许多因素可能导致胃排空延迟，并非所有这些因素都是已知的。例如，对胆囊收缩影响最大的肽激素胆囊收缩素(CCK)也通过收缩幽门来减少胃排空。幽门是胃的下面部分，有助于将内容物排空到小肠中。另一个实例是发现患有慢性幽门螺杆菌(Helicobacterpylori)感染的患者可能遭受胃排空受损。
GERD通常由胃和食管之间的屏障发生变化，致使胃反流排出而引起。显示大约40％的患者与胃排空延迟相关(Bais等人，Ann Surg.Aug 2001；234(2)：139-146)。
NUD是消化不良疾病的总称，其病因尚不清楚。已知的消化不良疾病的实例是十二指肠溃疡、胃溃疡、食道炎(食道发炎)、胃炎(胃发炎)等。胃排空延迟被认为在NUD中起作用(Miyaji等人，Aliment Pharmacol Ther 1999；13：1303-1309)。
胃轻瘫影响全世界数百万人，大多数患者面临诊断延迟。在胃轻瘫中，胃的运动性降低，食物在胃中停滞不前。胃轻瘫最常见的病因是糖尿病，但它也可能由胃远端阻塞、癌症或中风引起。胃轻瘫的症状包括腹痛、饱胀、腹胀、恶心、进食后呕吐、食欲不振以及进食少量食物后有饱腹感。
胃轻瘫的界定标准是存在消化不良的症状，以及记载有在不存在胃出口梗阻的情况下摄取营养素的胃排空延迟(Klaus Bielefeldt，scientifca，2012卷，文章编号424802，第19页)。
各种方法用于诊断胃排空延迟。例如，美国专利No.6,548,043公开了用于测量胃排空的方法。该方法包括使用13C示踪剂的测试餐，将该测试餐施用于患者，然后测量呼气样本中的13CO2。13CO2随时间变化的量决定了胃排空活动。在新生儿中，胃残留物的抽吸以及吸气容积的测量可以作为胃排空的指标。
人们认识到需要另外的治疗方法和组合物来治疗胃病症，特别是胃排空延迟。
发明内容
本公开提供了用于治疗胃病症的方法和组合物。根据一些实施方案，本公开还提供了胰岛素在治疗以胃排空延迟为特征的胃疾病病和/或病症中的用途。
本公开部分地基于经口胰岛素治疗可改善胃排空速率这一意外发现。肠内施用于早产婴儿的胰岛素降低了早产婴儿的胃残留量，表明胃排空效率得到改善。引人注目的是，相对于安慰剂对照治疗的早产婴儿，向早产婴儿肠内施用胰岛素统计学上显著地减少了胃残留。根据本公开的教导的肠内施用的胰岛素预计不会到达血液循环。预计肠内施用胰岛素不会对胃排空产生直接或间接影响；因此，早产婴儿胃残留的统计学上显著的减少尤为令人惊讶。放射性配体结合实验已经证明哺乳动物肠上皮细胞中存在胰岛素受体；因此，不希望受任何特定理论或作用机制的束缚，胰岛素对胃排空的影响可全部或部分归因于间接信号传导效应。
根据一个方面，本公开提供了一种用于促进有需要的受试者的胃排空的方法，所述方法包括以下步骤：向所述受试者肠内施用有效量的胰岛素或包含胰岛素的组合物，从而促进胃排空。
在一些实施方案中，所述受试者患有胃病症。
在一些实施方案中，所述胃病症的特征在于胃排空延迟。
在一些实施方案中，所述胃病症是选自由以下组成的组：胃食管反流疾病(GERD)、非溃疡性消化不良(NUD)和胃轻瘫。在另外的实施方案中，所述胃轻瘫是糖尿病性胃轻瘫。
在一些实施方案中，所述受试者未患有胃病症。在一些实施方案中，所述胃排空延迟是由选自由以下组成的组的因素所引起的：手术；服用某些药物；病毒感染；影响受试者的神经、肌肉、激素和/或代谢的疾病，包括糖尿病；慢性疾病，包括厌食症或贪食症；癌症治疗；吸烟；以及饮酒。
在一些实施方案中，所述受试者是人受试者。在其他实施方案中，所述受试者是非人哺乳动物。
根据某些实施方案，所述人受试者是成年人。根据其他实施方案，所述人受试者的年龄为2-18岁。根据另外的实施方案，所述人受试者的年龄大于18岁。根据另外的实施方案，所述人受试者的年龄为1个月至24个月。根据另外的实施方案，所述人受试者是新生儿。在一些实施方案中，所述人受试者是早产婴儿。在一些实施方案中，所述人受试者是低出生体重的人。在一些实施方案中，“早产婴儿”是指在24至32周胎龄时出生的人婴儿。在一些实施方案中，所述受试者是在26至32周胎龄时出生的婴儿。在一些实施方案中，所述受试者是在24至28周胎龄时出生的婴儿。在一些实施方案中，所述受试者是在26至28周胎龄时出生的婴儿。在其他实施方案中，所述受试者是在29至32周胎龄时出生的婴儿。在一些实施方案中，本公开提供了用于促进人婴儿受试者的胃排空的方法，其中给所述婴儿肠内施用胰岛素达28天，或直到所述婴儿从医院出院。在一些实施方案中，向人婴儿受试者肠内施用胰岛素在减少受试者的胃残留方面提供了统计学上显著的治疗效果。在一些实施方案中，所述治疗效果依据直到在受试者中不再出现超过2ml/测量的胃残留为止的治疗时间(例如，天数)来测量。在另外的实施方案中，所述治疗效果依据直到在受试者中没有胃残留物排出为止的治疗时间来测量。在其他实施方案中，所述治疗效果依据达到＜2ml/kg体重的胃残留所花费的天数来测量。在另外的实施方案中，所述治疗效果依据达到0mg/kg体重的胃残留所花费的天数来测量。因此，在一些实施方案中，本公开提供了用于促进受试者的胃排空的方法，其中所述方法在以下方面提供了统计学上显著的改善：结束超过2m/测量的胃残留所花费的天数；结束胃残留物排出所花费的天数；达到＜2ml/kg体重的胃残留所花费的天数；达到0mg/kg体重的胃残留所需的天数；或它们的组合。
在一些实施方案中，所述胰岛素具有人胰岛素或其功能等效物的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述胰岛素是选自由以下组成的组的哺乳动物胰岛素：人胰岛素和牛胰岛素。在其他实施方案中，所述胰岛素是重组胰岛素或合成胰岛素。在其他实施方案中，所述胰岛素是合成胰岛素。
在一些实施方案中，所述胰岛素囊封在囊封材料中。在某些实施方案中，所述囊封材料是选自由以下组成的组：多糖、奶粉、乳清蛋白、脂质、阿拉伯树胶和微晶纤维素。本领域熟知的其他囊封材料也涵盖在本公开的范围内。
可将胰岛素原样施用，或呈胶囊形式和/或作为组合物的一部分来施用。在一个实施方案中，将胰岛素微囊封在麦芽糖糊精(MD)基质内以形成适用于药物组合物或营养配方食品的胰岛素补充剂。根据其他实施方案，所述基质还包含抗氧化剂，通常为维生素C。所述基质使得囊封的胰岛素在保存活性方面具有长期稳定性和对高温暴露(高于42℃)的耐受性。
根据本公开的教导，胰岛素可以在组合物之内直接施用和/或与另一种药物一起施用。根据本公开的教导，可以使用本领域已知的任何用于肠内施用的方法。例如，肠内施用是选自由以下组成的组：经口施用、舌下施用、直肠施用或借助饲管。在一些实施方案中，所述胰岛素经口施用。根据某些实施方案，所述胰岛素在药物组合物中施用；所述药物组合物还包含药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体。根据其他实施方案，所述胰岛素在营养组合物中施用。本公开的药物或营养组合物可以通过正常喂养或以舌下方式来施用；或者另选地，当不可能正常喂养时，通过鼻胃管、胃造口术或空肠造口术来施用。
根据某些实施方案，胰岛素或包含胰岛素的组合物经口施用。根据另外的实施方案，胰岛素或包含胰岛素的组合物通过鼻胃管来施用。
在一些实施方案中，经口施用受经口剂量单位影响。在一些实施方案中，所述经口剂量单位是固体。在某些实施方案中，所述经口剂量单位是选自由以下组成的组：粉末、丸剂、糖衣丸、片剂和胶囊。根据某些实施方案，所述片剂呈可咀嚼片剂和/或快速溶解片剂的形式。根据其他实施方案，所述胰岛素或囊封的胰岛素包埋在凝胶内。根据一些示例性实施方案，所述凝胶被涂覆以形成糖衣丸或胶囊。
在一些实施方案中，所述经口剂量单位包含约1mU至约10,000U的胰岛素。在其他实施方案中，所述经口剂量单位包含浓度为约0.02U/gr至约50U/gr的胰岛素。在一些实施方案中，所述经口剂量单位包含浓度为约0.04U/gr至约20U/gr的胰岛素。在一些实施方案中，所述经口剂量单位包含浓度为约包含浓度为约0.01U/gr、约0.02U/gr、约0.03U/gr、约0.04U/gr、约0.05U/gr、约0.06U/gr、约0.07U/gr、约0.08U/gr、约0.09U/gr、约0.1U/gr、约0.2U/gr、约0.3U/gr、约0.4U/gr或约0.5U/gr的胰岛素。
根据另外的实施方案，包含胰岛素或囊封的胰岛素的组合物呈粉末形式。根据某些示例性实施方案，所述粉末备用于用液体重构。根据本公开的教导，可以使用任何适于肠内消耗的液体。根据一些实施方案，所述液体是水或生理盐水。根据其他实施方案，所述液体是即用型营养液配方食品。根据一些实施方案，所述营养液是为成年人配制的。根据其他实施方案，所述营养液是为儿童、婴儿或新生儿配制的。因此，在一些实施方案中，胰岛素直接施用、在组合物之内施用和/或在婴儿配方食品之内施用。在另外的实施方案中，胰岛素或包含胰岛素的组合物与婴儿配方食品混合以形成富含胰岛素的配方食品。本领域已知的任何婴儿配方食品均可用作生产富含胰岛素的配方食品的基础配方食品。通常，婴儿配方食品呈干粉形式，其可在使用前重构以形成液体配方食品。在一些实施方案中，干粉用水或生理盐水重构，并且可以与婴儿配方食品一起施用或不与婴儿配方食品一起施用。
在一些实施方案中，胰岛素在包含约100μU/mL至约4000μU/mL的胰岛素浓度的制剂中施用于受试者。在一些实施方案中，胰岛素在包含约200μU/mL至约3000μU/mL的胰岛素浓度的制剂中施用于受试者。在一些实施方案中，胰岛素在包含约400μU/mL至约2000μU/mL的胰岛素浓度的制剂中施用于受试者。在一些实施方案中，胰岛素在包含约400μU/mL的胰岛素浓度的制剂中施用于受试者。在其他实施方案中，胰岛素在包含约2000μU/mL的胰岛素浓度的制剂中施用于受试者。
在一些实施方案中，胰岛素在婴儿配方食品中施用于受试者。在一些实施方案中，施用于受试者的胰岛素的总量为约0.5mU/kg/天至约1U/kg/天。在一些实施方案中，施用于受试者的胰岛素的总量为约.001U/kg/天至约0.5U/kg/天。在一些实施方案中，施用于受试者的胰岛素的总量为约0.005U/kg/天至约0.1U/kg/天。在一些实施方案中，施用于受试者的胰岛素的总量为约0.01U/kg/天至约.05U/kg/天。在一些实施方案中，待施用于受试者的胰岛素的总量为约0.05U/kg/天至约0.1U/kg/天。在一些实施方案中，待施用于受试者的胰岛素的总量为约0.1U/kg/天至约0.5U/kg/天。
在一些实施方案中，胰岛素以范围为约1mU/Kg体重/天至约100U/Kg体重/天的量施用。在其他实施方案中，胰岛素以范围为约50mU/Kg体重/天至约10U/Kg体重/天的量施用。在某些实施方案中，胰岛素以范围为约0.1U/Kg体重/天至约2U/Kg体重/天的量施用。在一些实施方案中，胰岛素以约1U/kg/天的量施用。在一些实施方案中，胰岛素以约2U/kg/天的量施用。在一些实施方案中，胰岛素以约4U/kg/天的量施用。在一些实施方案中，胰岛素以约8U/kg/天的量施用。
在一些实施方案中，本公开提供了用于促进受试者的胃排空的方法，其中所述方法在促进所述受试者的胃排空方面提供了统计学上显著的治疗效果，并且其中所述方法包括以约400μU/mL或约2000μU/mL的量向所述受试者肠内施用胰岛素。在一些实施方案中，本公开提供了用于减少受试者的胃残留的方法，其中所述方法在减少所述受试者的胃残留方面提供了统计学上显著的治疗效果，并且其中所述方法包括以约400μU/mL或约2000μU/mL的量向所述受试者肠内施用胰岛素。
当服用其他药物时，促进胃排空也是有用的。有效胃排空允许药物以完整形式到达肠道，在肠道中药物被吸收。因此，根据一些实施方案，本公开的方法可用于治疗需要改善的胃排空速率的受试者，特别是至少服用另外的药物的受试者。在一些实施方案中，所述受试者未患有胃病症。在一些实施方案中，在施用另外的药理学药剂之前、同时或之后肠内施用胰岛素。在某些实施方案中，另外的药理学药剂是选自由以下组成的组：西沙必利((±)顺-4-氨基-5-氯-N-(1-[3-(4-氟苯氧基)丙基]-3-甲氧基哌啶-4-基)-2-甲氧基苯甲酰胺)、多潘立酮(4-(5-氯-2-氧代-1-苯并咪唑啉基)-1-[3-(2-氧代苯并咪唑啉基)丙基]哌啶)、红霉素、胆汁酸、脂肪酶抑制剂和甲氧氯普胺(4-氨基-5-氯-N-(2-(二乙基氨基)乙基)-2-甲氧基苯甲酰胺)。
在一些实施方案中，在施用益生菌和/或益生元之前、同时或之后经口施用胰岛素。
胃排空参数可以通过各种方法和技术来确定。在一些实施方案中，与用胰岛素治疗之前受试者中的胃排空或未经胰岛素治疗的相应受试者中的胃排空相比，促进胃排空使胃排空增加了至少5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或95％。如本文所用，术语“相应的受试者”是指在年龄、性别、疾病的存在、疾病的类型和疾病的严重性方面具有等效特征的受试者。
根据另一方面，本公开提供了用于促进胃排空的胰岛素和/或包含胰岛素的组合物，其中所述胰岛素和/或包含胰岛素的组合物肠内施用。
根据另一方面，本公开提供了一种用于治疗胃病症的包含胰岛素和至少一种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药物组合物，其中所述药物组合物被配制用于肠内施用。
根据另一方面，本公开提供了一种用于促进胃排空的包含胰岛素的营养组合物。
根据某些示例性实施方案，所述胃病症的特征在于胃排空延迟。
在另一方面，本公开提供了胰岛素或其等效物在制造用于治疗胃病症的药物中的用途。
在另一方面，本公开提供了一种用于促进胃排空的药盒，所述药盒包括：
(i)药物组合物，所述药物组合物包含胰岛素或其等效物和药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂；以及
(ii)用于使用所述药物组合物的书面说明书。
在另一方面，本公开提供了一种用于促进胃排空的药盒，所述药盒包括：
(i)营养组合物，所述营养组合物包含胰岛素或其等效物和适于经口使用的载体、赋形剂或稀释剂；以及
(ii)用于使用所述组合物的书面说明书。
胃病症、胰岛素、剂量单位和施用途径如上文所述。
在一些实施方案中，本公开提供了用于制作、制备、混合或配混本文提供的婴儿食物制剂的方法，其中所述制剂包含本文提供的胰岛素组合物和婴儿营养组合物。婴儿营养物选自例如配方食品、捐赠母乳(DBM)或自己母亲的母乳(OMM)。在一些实施方案中，胰岛素呈粉末形式。在一些实施方案中，胰岛素粉末在乳或婴儿配方食品中重构。在其他实施方案中，在与配方食品、DBM或OMM混合之前，胰岛素在盐水(例如，生理盐水(0.9％NaCl)或半生理盐水(0.45％NaCl))中重构。在一些实施方案中，胰岛素组合物以约0.05U/g至约0.1U/g的浓度提供。在一些实施方案中，胰岛素组合物以0.2U/g的浓度提供。在其他实施方案中，胰岛素组合物以0.04U/g的浓度提供。将适量的粉末添加到婴儿营养物或盐水中以获得所需体积的婴儿食物制剂。例如，在一些实施方案中，如果婴儿需要100mL营养物，则可将1g浓度为0.04U/g的粉末形式的胰岛素组合物添加到100mL婴儿营养物中以获得浓度为400μU/mL的包含胰岛素的婴儿食物制剂。在其他实施方案中，如果婴儿需要100mL营养物，则可将1g浓度为0.2U/g的粉末形式的胰岛素组合物添加到100mL婴儿营养物中以获得浓度为2000μU/mL的包含胰岛素的婴儿食物制剂。
应明确理解，本公开的范围涵盖同源物、类似物、变体和衍生物，包括如本领域已知的更短和更长的多肽、蛋白质及具有一个或多个氨基酸取代的多肽和蛋白质类似物；以及氨基酸衍生物、非天然和合成氨基酸，约束条件是这些变体和修饰必须保持胰岛素在治疗胃病症中的治疗作用。具体地，根据本公开的原理公开了活性多肽或蛋白质的任何活性片段以及延伸物、缀合物和混合物。
从以下描述和附图中，本公开的其他目的、特征和优点将变得清楚。
附图说明
图1示出胰岛素治疗对直到早产婴儿胃残留达到小于2ml/Kg体重为止的天数的影响。实验在双对上进行。每列代表一个双对，其中一个用胰岛素治疗，另一个用作对照。
图2示出胰岛素治疗对直到早产婴儿胃残留达到0ml/Kg体重为止的天数的影响。实验在双对上进行。每列代表一个双对，其中一个用胰岛素治疗，另一个用作对照。
图3示出胰岛素治疗对直到早产婴儿胃残留达到小于2ml/Kg体重为止的天数的影响。每列代表两个单体，其中一个接受经口胰岛素，另一个作为对照。
具体实施方式
本公开提供了用于促进胃排空、特别是用于治疗早产婴儿或低出生体重婴儿或用于治疗以胃排空延迟为特征的胃病症的方法和组合物。本公开还提供了胰岛素在促进胃排空延迟和/或治疗胃排空延迟症状中的用途。本公开是基于以下令人惊讶的发现：向早产婴儿经口施用的胰岛素治疗在不影响血糖或胰岛素水平的情况下减少了胃残留的发生。相对于安慰剂对照治疗的早产婴儿，胃残留的减少是统计学上显著的。
不希望受理论或机制的束缚，施用于消化系统的胰岛素或包含胰岛素的组合物局部作用于胃肠道受体，并在胃肠道中局部发挥作用。胰岛素、其等效物和/或包含这些物质的组合物肠内施用，通常经口施用，预计不会到达血流并影响糖水平。
根据一个方面，本公开提供了一种用于改善有需要的受试者的胃排空的方法，所述方法包括以下步骤：向所述受试者肠内施用胰岛素，从而改善所述胃排空。
术语“胃排空延迟”是指减缓或阻止食物从胃运动到小肠的病症或疾患。“胃残留”等是指胃中未被身体消化或吸收的任何剩余营养物。
术语“促进胃排空”或“改善胃排空”在本文中可互换使用，并且是指增加食物从胃到小肠的流动或通过。增加食物通过旨在防止或减少卡在胃中的食物的有害影响。可能的有害影响的非限制性实例是增加的回流。在一些实施方案中，“减少胃残留”等是指胃残留存在的减少，这是促进胃排空的一种措施。
术语“胰岛素”以最广泛的含义使用，并且包括人胰岛素肽以及其他非人胰岛素肽、肽的同源物、类似物、变体和衍生物，约束条件是它们具有与天然存在的胰岛素肽相同的活性。如本文所用，术语“U”(单位)或“IU”(国际单位)在本文中可互换使用，并且是指约34.7μg纯结晶胰岛素(恰好为1/28.8mg)的生物当量。
如本文所用，术语“治疗”包括但不限于以下中的任何一者或多者：消除、减轻、抑制、减弱、阻断、阻抑、减少、延迟、停止、缓解或预防与胃病症相关的症状，特别是胃排空延迟症状。
如本文所用，短语“有需要的受试者”是指人或非人哺乳动物。人或非人哺乳动物可以是任何年龄(例如，婴儿诸如足月婴儿或早产婴儿、成年人或老年人)或性别，他们可以受益于改善的胃排空。根据某些示例性实施方案，人受试者是早产婴儿和/或低出生体重婴儿。在一些实施方案中，早产婴儿是在24至33周胎龄时出生的婴儿。在一些实施方案中，早产婴儿是在26至33周胎龄时出生的婴儿。在一些实施方案中，所述受试者是在24至28周胎龄时出生的婴儿。在一些实施方案中，所述受试者是在26至28周胎龄时出生的婴儿。在其他实施方案中，所述受试者是在29至32周胎龄时出生的婴儿。在一些实施方案中，低出生体重婴儿是出生时体重为约1650g或更低的婴儿。在一些实施方案中，低出生体重婴儿是出生时体重为约500g至约1650g的婴儿。在其他实施方案中，人受试者是选自由以下组成的组：2-9岁的儿童、9-13岁的青少年、13-18岁的少年和18岁以上任何年龄的成年人。非人哺乳动物的实例包括家畜，诸如猫、狗、牛、绵羊、猪、山羊和马。
如本文所用，“药物组合物”是指胰岛素与其他组分诸如药学上可接受的载体、稀释剂和赋形剂的制剂。药物组合物的目的是促进向受试者施用化合物。
术语“营养配方食品”或“营养组合物”在本文中可互换使用，并且是指包含根据本公开的胰岛素和蛋白质、脂肪和/或碳水化合物中的至少一者的营养液和/或营养固体，这些营养液和/或营养固体适用于经口施用至人或非人哺乳动物。营养组合物还可包含维生素、矿物质和其他成分，并且代表着营养的唯一、主要或补充来源。
如本文所用，术语“赋形剂”是指添加到药物组合物中以进一步促进胰岛素的施用的惰性物质。赋形剂的实例包括但不限于碳酸钙、磷酸钙、各种糖和各种淀粉类型、纤维素衍生物、明胶、植物油和聚乙二醇。
术语“药学上可接受的”意指得到联邦或州政府的监管机构的批准或在美国药典或其他公认的药典中列出可用于动物、更特别是人。
如本文所用，短语“药学上可接受的载体”是指不会对生物体造成显著刺激并且不会消除所施用化合物的生物活性和特性的载体、赋形剂或稀释剂。
如本文所用，术语“载体”是指适合作为用于将本公开的胰岛素递送至合适的生物部位或组织的媒介物的任何物质。因此，载体可以充当本公开的药物组合物的药学上可接受的赋形剂。本公开的载体包括：(1)将分子传送至细胞但不使分子特异性靶向细胞的赋形剂(非靶向性载体)；和(2)将分子递送至受试者中的特定部位或特定细胞的赋形剂(靶向性载体)。非靶向载体的实例包括但不限于水、磷酸盐缓冲盐水、林格氏溶液、右旋糖溶液、含血清溶液、Hank溶液、其他水性生理平衡溶液、油类、酯类和二醇类。水性载体可含有例如通过增强化学稳定性和等渗性而接近受体生理条件所需的合适辅助物质。
此外，根据本公开的药物组合物可包含一种或多种稳定剂，例如像碳水化合物，包括山梨糖醇、甘露醇、淀粉、蔗糖、糊精和葡萄糖；蛋白质，诸如白蛋白或酪蛋白；以及缓冲剂，如碱性磷酸盐。可以通过常规方法对本公开的药物组合物进行灭菌。
本公开的药物组合物可以通过本领域熟知的方法来制备，例如通过常规的混合、溶解、制粒、制糖衣、研磨、乳化、囊封、包埋或冻干方法来制备。
对于经口施用，可以通过将活性化合物与本领域熟知的药学上可接受的载体组合来容易地配制药物组合物。此类载体使得药物组合物能够配制成片剂、丸剂、糖衣丸、胶囊、液体、凝胶、糖浆、浆液、悬浮液等。
可经口使用的药物组合物包括由明胶制成的推人式胶囊以及由明胶和增塑剂(诸如甘油或山梨糖醇)制成的软密封胶囊。推入式胶囊可含有活性成分与填充剂(诸如乳糖)、粘合剂(诸如淀粉)、润滑剂(诸如滑石或硬脂酸镁)以及任选的稳定剂的混合物。
待施用的组合物的剂量将取决于许多因素，包括所治疗的受试者、癌症的阶段、施用途径以及处方医师的判断。
胃排空评估
已经开发了多种测试来测量胃排空。自40多年前初次描述以来，闪烁扫描评估已被广泛接受，并已成为胃轻瘫诊断的“黄金标准”(Abell TL.，The American Journal ofGastroenterology，第103卷，第3期，第753-763页，2008)。早期，研究人员认识到体积、含热量、营养组成和一致性对确定胃排空速率的的重要性。为了最小化变化性并允许进行比较，测试应使用预定义的体积和热量负荷，并应在4小时内实施。使用这样的方法，重复测试显示出可接受的个体内再现性，尽管人之间存在显著的变化性。
此外，通过测量胃残留来评估胃排空被认为是监护新生儿重症监护室中的婴儿的标准。胃残留的测量通常通过抽吸来进行。
已经开发了用于评估胃排空的另外的测试。超声波可用于监测胃窦收缩并确定混合餐后的体积变化。结果与胃排空闪烁扫描测定结果的相关性相当良好(Darwiche，G.Journal of Ultrasound in Medicine，第22卷，第5期，第459-466页，2003)。然而，由于管腔内空气引起的干扰以及监测肥胖患者的困难性限制了这种方法的临床效用。磁共振成像可以类似地解决收缩和体积变化问题，从而允许确定测试餐后的容受性和排空。数据分析的成本和复杂性阻碍了这种方法的广泛使用。
在测试餐中使用稳定的非放射性碳同位素(例如标记的脂肪酸)，可以确定呼出空气中这些同位素的时间依赖性变化，因为摄取的物质一旦离开胃就被吸收和代谢。这种呼气测试的个体内变化性为约15％，是可接受的，并且与胃排空闪烁扫描评估的相关性相当良好(Delbende.B European Journal of Gastroenterology and Hepatology，第12卷，第1期，第85-91页，2000)。2005年，美国食品和药物管理局批准了胃排空呼气测试(GastricEmptying Breath Test，GEBT)。GEBT在过夜禁食后的四个小时内进行，旨在通过测量患者呼气中的二氧化碳来显示胃排空固体的速度。患者在测试开始时进行基线呼气测试。然后，他们食用一种特殊的测试餐，包括炒鸡蛋混合物和螺旋藻(Spirulina platensis)，螺旋藻是一种富含碳-13的蛋白质，碳-13可以在呼气样本中测量。通过向测试餐添加碳-13，GEBT可以通过测量与基线相比在食用餐后的多个时间点在呼气样本中收集的碳-13与碳-12的比率来确定胃排空餐的速度。
已引入无线胶囊作为用于监测胃排空的替代技术。作为大颗粒，无线胶囊通常不会随着餐食离开胃，但是在移行性复合运动III期活动的重复高振幅收缩期间将被排出，移行性复合运动在胃排空完成后恢复。pH突然跃升表明进入十二指肠，进入十二指肠与闪烁扫描结果的相关性相当良好(Kuo，B Alimentary Pharmacology&Therapeutics，第27卷，第2期，第186-196页，2008)。
已提出记录管腔内压力或胃电活动作为具有消化不良症状的患者中的诊断测试。虽然这些测试经常显示出胃轻瘫患者中的异常，但它们最多只能与运输相关但不能评估运输。由于摄取物质的长时间保留定义了目前可接受的内表型，对收缩或电活动的评估可能提供额外的机制见解，但并不真正有助于胃轻瘫的诊断。
治疗用途
本公开提供了一种促进胃排空的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用胰岛素。
根据另一方面，本公开提供了一种用于促进有需要的受试者的胃排空的方法，所述方法包括以下步骤：向所述受试者施用包含有效量的胰岛素的组合物，从而促进所述胃排空。
根据另一方面，本公开提供了一种配制用于肠内施用的药物组合物，所述药物组合物用于促进胃排空，包含胰岛素和至少一种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
术语化合物的“有效量”是足以对施用化合物的受试者提供有益效果的化合物的量。化合物的有效量可根据诸如疾病或病症类型、疾病状态、个体年龄、性别和体重的因素而变化。
根据另一方面，本公开提供了一种配制用于改善胃排空的营养组合物，所述营养组合物包含胰岛素和至少一种适于经口使用的载体、赋形剂或稀释剂。
根据另外的方面，本公开公开了有效量的胰岛素在制备用于促进胃排空的组合物中的用途，其中所述组合物被配制用于肠内施用。在一些实施方案中，受试者是早产婴儿和/或低出生体重婴儿。在一些实施方案中，受试者患有特征在于胃排空延迟的胃病症。在某些实施方案中，胃病症是选自由以下组成的组：胃食管反流疾病(GERD)、非溃疡性消化不良(NUD)和胃轻瘫。在某些实施方案中，胃轻瘫是糖尿病性胃轻瘫。
患有GERD的患者可能有正常或异常的胃排空。然而，胃动力紊乱(如果存在)似乎与食管炎的发生有关。胃排空延迟确实会增加可用于回流的胃内容物的体积，并且结合食管清除延迟，将极大延长食管暴露于酸的时间，从而导致粘膜损伤发生。根据本公开的用胰岛素进行的治疗可加速胃排空并减少食管暴露于酸的时间。根据一些实施方案，提供了胰岛素或包含胰岛素的药物组合物用于改善GERD患者的胃排空延迟的用途。
有多种胃相关症状诸如腹痛、腹胀、恶心和呕吐的患者诊断为非溃疡性消化不良，并且未发现可能解释这些症状的器质性疾病的证据。许多非溃疡性消化不良患者有多种躯体不适症候，以及焦虑和抑郁症状。高百分比的非溃疡性消化不良患者表现出运动障碍，这尤其可能导致胃排空延迟。根据一些实施方案，提供了胰岛素或包含胰岛素的药物组合物用于改善非溃疡性消化不良患者的胃排空延迟的用途。
胃排空延迟可以是与胃疾病无关的各种外部因素的症状或结果。在一些实施方案中，胃排空延迟是由选自由以下组成的组的因素所引起的：手术(例如，对胃或迷走神经进行的手术)；服用某些药物；病毒感染；影响受试者的神经、肌肉、激素和/或代谢的疾病，包括糖尿病；慢性疾病，包括厌食症或贪食症；癌症治疗；吸烟；以及饮酒。可能引起胃排空延迟的药物的非限制性实例包括：胃肠道药剂、抗胆碱能药物(例如苯海拉明(Benadryl)、阿片类镇痛药、三环抗抑郁药和奥昔布宁)和糖尿病药物(例如艾塞那肽、利拉鲁肽和普兰林肽)。影响神经、肌肉、激素和/或的疾病的非限制性实例(包括例如糖尿病、神经系统疾病、平滑肌病症)
根据一些实施方案，胰岛素或包含胰岛素的药物组合物每月至少施用一次。根据另外的实施方案，胰岛素或包含胰岛素的药物组合物每月施用至少两次。根据另外的实施方案，胰岛素或包含胰岛素的药物组合物每周至少施用一次。根据另外的实施方案，胰岛素或包含胰岛素的药物组合物每周至少施用两次。根据另外的实施方案，胰岛素或包含胰岛素的药物组合物每天施用一次，持续至少一周。根据另外的实施方案，胰岛素或包含胰岛素的药物组合物每天至少施用一次，持续至少一周或直到受试者治愈。
根据一些实施方案，胰岛素或包含胰岛素的组合物每天施用一次，每月有一次持续至少2个、3个、4个、5个、6个、8个、10个、12个或至少14个连续日。另选地，胰岛素或包含胰岛素的组合物每天施用一次，每月有两次持续至少2、3、4、5、6或12天；进一步另选地，胰岛素或包含胰岛素的组合物每天施用一次或每周施用两次，直到患者治愈。
根据临床医生的说明，胰岛素或包含胰岛素的药物或营养组合物可以定期施用延长的时间段。
在一些情况下，在治疗期间施用大负荷剂量然后定期(例如，每周)维持剂量可能是有利的。胰岛素还可以通过缓释递送组合物和/或系统以及其他已知用于连续递送的递送系统来递送。
通常，有效剂量由化合物的活性和功效以及受试者的状况以及待治疗的受试者的体重或体表面积决定。剂量和给药方案还取决于特定受试者中伴随化合物施用的任何不良副作用的存在、性质和程度。
本公开的含胰岛素的组合物可以以单一剂量单位经口施用。在一些实施方案中，所述经口剂量单位包含约1mU至约10,000U的胰岛素。在其他实施方案中，所述经口剂量单位包含浓度为约0.02U/gr至约50U/gr的胰岛素。在一些实施方案中，所述经口剂量单位包含浓度为约0.04U/gr至约20U/gr的胰岛素。在一些实施方案中，胰岛素以约1μU/mL至约1U/mL的量施用于受试者。在另外的实施方案中，胰岛素在包含浓度为约10μU/mL至约0.1U/mL的胰岛素的组合物中施用于受试者。在另外的实施方案中，胰岛素的浓度为约100μU/mL至约0.01U/mL。在另外的实施方案中，胰岛素的浓度为约400μU/mL至约.002U/mL。在一些实施方案中，胰岛素的浓度为约100μU/mL。在一些实施方案中，胰岛素的浓度为约200μU/mL。在一些实施方案中，胰岛素的浓度为约300μU/mL。在一些实施方案中，胰岛素的浓度为约400μU/mL。在一些实施方案中，胰岛素的浓度为约500μU/mL。在一些实施方案中，胰岛素的浓度为约600μU/mL。在一些实施方案中，胰岛素的浓度为约700μU/mL。在一些实施方案中，胰岛素的浓度为约800μU/mL。在一些实施方案中，胰岛素的浓度为约900μU/mL。在一些实施方案中，胰岛素的浓度为约1000μU/mL。在一些实施方案中，胰岛素的浓度为约1200μU/mL。在一些实施方案中，胰岛素的浓度为约1400μU/mL。在一些实施方案中，胰岛素的浓度为约1600μU/mL。在一些实施方案中，胰岛素的浓度为约1800μU/mL。在一些实施方案中，胰岛素的浓度为约2000μU/mL。
在一些实施方案中，胰岛素在婴儿配方食品或乳中施用于受试者。在一些实施方案中，每天施用于受试者的胰岛素的量取决于婴儿的营养需求，营养需求可能受婴儿的年龄、体重和临床状况的影响。因此，在一些实施方案中，每天施用于受试者的胰岛素的量取决于提供给婴儿的食物的总量，其中所述食物含有特定浓度的胰岛素。在一些实施方案中，施用于受试者的胰岛素的总量为约0.5mU/kg/天至约1U/kg/天。在一些实施方案中，施用于受试者的胰岛素的总量为约.001U/kg/天至约0.5U/kg/天。在一些实施方案中，施用于受试者的胰岛素的总量为约0.005U/kg/天至约0.1U/kg/天。在一些实施方案中，施用于受试者的胰岛素的总量为约0.01U/kg/天至约.05U/kg/天。在一些实施方案中，施用于受试者的胰岛素的总量为约0.01U/kg/天、约0.02U/kg/天、约0.03U/kg/天、约0.04U/kg/天、约0.05U/kg/天、约0.06U/kg/天、约0.07U/kg/天、约0.08U/kg/天、约0.09U/kg/天、约0.1U/kg/天、约0.2U/kg/天、约0.3U/kg/天、约0.4U/kg/天、约0.5U/kg/天、约0.6U/kg/天、约0.7U/kg/天、约0.8U/kg/天、约0.9U/kg/天或约1.0U/kg/天。
在一些实施方案中，胰岛素以范围为约1mU/Kg体重/天至约100U/Kg体重/天的量施用。在其他实施方案中，胰岛素以范围为约50mU/Kg体重/天至约10U/Kg体重/天的量施用。在某些实施方案中，胰岛素以范围为约0.1U/Kg体重/天至约2U/Kg体重/天的量施用。在一些实施方案中，胰岛素以约0.1U/kg/天的量施用。在一些实施方案中，胰岛素以约0.5U/kg/天的量施用。在一些实施方案中，胰岛素以约1U/kg/天的量施用。在一些实施方案中，胰岛素以约2U/kg/天的量施用。在一些实施方案中，胰岛素以约4U/kg/天的量施用。在一些实施方案中，胰岛素以约6U/kg/天的量施用。在一些实施方案中，胰岛素以约8U/kg/天的量施用。在一些实施方案中，胰岛素以约10U/kg/天的量施用。
在一些实施方案中，用于本公开的方法的胰岛素以组合物提供，其中胰岛素微囊封在麦芽糖糊精(MD)基质内。在一些实施方案中，胰岛素以颗粒形式提供，其中颗粒具有麦芽糖糊精核心和人胰岛素药物层。
提及本文所述的数值，术语“约”应理解为所述值+/-10％。
术语“临床功效”和“临床有效”是指产生统计学上显著的治疗效果的治疗。“统计学上显著的”意味着结果不可能偶然发生。统计显著性可通过本领域已知的任何方法来确定。常用的重要量度包括p值，如果零假设为真，则p值是所观察事件发生的频率或概率。如果获得的p值小于显著性水平，则拒绝零假设。在简单情况下，显著性水平定义为p值为0.05或更小。
因此，根据一些实施方案，根据本公开的方法向受试者施用胰岛素在减少受试者的胃残留方面提供了统计学上显著的治疗效果。在一些实施方案中，根据本公开的方法向早产婴儿或低出生体重婴儿施用胰岛素提供了减少早产婴儿或低出生体重婴儿胃残留的临床有效手段。因此，在一些实施方案中，根据本公开的方法向早产婴儿或低出生体重婴儿施用胰岛素提供了治疗早产婴儿或低出生体重婴儿的胃排空延迟的临床有效手段。在一些实施方案中，基于由美国的一个或多个监管机构(例如FDA)或其他国家的一个或多个监管机构提供的一种或多种标准或准则确定统计学上显著的治疗效果。在某些实施方案中，基于从监管机构批准的临床试验设置和/或程序获得的结果确定统计学上显著的治疗效果。
在一些实施方案中，基于至少10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、200、300、400、500、600、700、800、900、1000或2000的患者群体确定统计学上显著的治疗效果。在具体的实施方案中，基于适合于孤儿药物适应症的患者群体确定统计学上显著的治疗效果。在一些实施方案中，基于从随机和双盲临床试验设置获得的数据确定统计学上显著的治疗效果。在一些实施方案中，基于p值小于或等于约.07、.06、0.05、0.04、0.03、0.02或0.01的数据确定统计学上显著的治疗效果。在一些实施方案中，基于置信区间大于或等于95％、96％、97％、98％或99％的数据确定统计学上显著的治疗效果。在一些实施方案中统计学上显著的治疗效果是在例如由美国的FDA批准进行本发明提供的方法的II期或III期临床试验的情况下确定的。
在一些实施方案中，临床有效或统计学上显著的治疗效果是通过对以本文所述的剂量水平肠内施用胰岛素来治疗的至少10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、200、300或350的患者群体、或适合于孤儿药物适应症的患者群体进行的随机双盲临床试验来确定的。例如，在一些实施方案中，统计学上显著的治疗效果是通过对患者群体进行的随机临床试验来确定的，所述临床试验使用例如胃残留作为胃排空的读数。
一般来讲，统计分析可包括监管机构例如美国或中国或任何其他国家的FDA所允许的任何合适方法。在一些实施方案中，统计分析包括非分层分析、对数秩分析(例如来自Kaplan-Meier、Jacobson-Truax，Gulliken-Lord-Novick，Edwards-Nunnally，Hageman-Arrindel和多层线性模型(Hierarchical Linear Modeling，HLM)的分析)和Cox回归分析。
术语“调节”包括“增加”或“增强”以及“降低”或“减少”，与对照相比，通常具有统计学上显著的量或生理学上显著的量。“增加的”或“增强的”量通常是“统计学上显著的”量，并且可包括与对照(例如，不存在化合物或更少量的化合物，不同的化合物或治疗)产生的量，或更早的时间点(例如，在用化合物治疗之前)的量相比，约1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.2、3.4、3.6、3.8、4.0、4.2、4.3、4.4、4.6、4.8、5、6、7、8、9、10、15、20、30、40、50或更多倍(例如，100、200、500、1000倍)(包括所有整数和整数之间和1以上的小数点和范围，例如5.5、5.6、5.7、5.8等)的增加。“降低的”或“减少的”量通常是“统计学上显著的”量，并且可以包括对照(例如，不存在化合物或更少量的化合物，不同的化合物或治疗)产生的量或活性，或更早的时间点(例如，在用化合物治疗之前)的量中的1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或100％(包括所有整数和整数之间的小数点和范围)的减少
呈现以下实施例以便更全面地说明本公开的一些实施方案。然而，它们决不应被解释为限制本公开的广泛范围。在不脱离本公开的范围的情况下，本领域技术人员可以容易地设计本文所公开的原理的许多变型和修改。
实施例
实施1.胰岛素对早产婴儿的胃排空速率的影响
胃残留(GR)评估用于在新生儿重症监护室中测量喂食后可变时间时胃中剩余乳的体积，并用作胃排空(GE)的指标。
进行一项多中心、双臂、随机、双盲安慰剂对照研究，以评估富含胰岛素的婴儿配方奶粉对早产婴儿的影响。在液体婴儿配方食品中提供胰岛素，其中胰岛素的浓度为400μU/ml。该研究的主要目标是确定基础早产儿经口配方食品中的胰岛素补充剂是否会增强胃排空。通过早产婴儿胃残留量的减少来评估胃排空。
研究设计
符合下文所述研究标准的符合条件的早产婴儿的父母在签署知情同意书(ICF)后被邀请参加该研究。婴儿在新生儿医院病房住院的方式与父母选择不参加研究的早产婴儿相同。将婴儿随机分配到两个治疗组之一：含有胰岛素的研究产品作为试验组，安慰剂补充剂作为对照组。父母、治疗婴儿的医疗团队和研究监测员对治疗组不知情。从研究第1天开始，测试组中的婴儿接受与即食(RTF)早产儿Matema配方食品混合的胰岛素，对照组接受与相同RTF早产儿Materna配方食品混合的安慰剂补充剂。
33名年龄不超过7天、在26-33周孕龄之间出生、体重超过750克、没有高感染怀疑指数、表现出稳定状态的早产婴儿参加了这项研究。
通过区组设计进行随机化。每个站点接收随机选择的大小为4的区组，其中将连续的婴儿ID号分配给两组中的任何一组(治疗/安慰剂)。一旦完成四个婴儿区组的登记，该站点就会接收一个额外的区组。
由于健康并发症，一名受试者退出；分析中包括32名受试者，15名男性和17名女性，年龄在1-7天之间。
入选标准
要入选研究，必须符合以下标准：
1.妊娠26-33周后出生的早产婴儿。在母体内日期与产前早期超声之间胎龄匹配(±2周)。
2.出生体重≥750克。
3.产后年龄≥7天。
4.入组时吸入氧分率≥0.60。
5.婴儿处于心血管稳定状态。
6.研究第1天后未进行母乳喂养。
7.在分娩过程中未对婴儿进行心脏和胸部按压或给予任何复苏药物
8.父母或法定监护人签署知情同意书。
排除标准
符合以下一项或多项标准的婴儿被排除在研究之外：
1.妊娠期＜26或＞33周的早产婴儿。在母体内日期与产前早期超声之间胎龄匹配(±2周)。
2.出生体重＜750克。
3.产后年龄＞7天。
4.入组时吸入氧分率＞0.60。
5.婴儿处于心血管不稳定状态。
6.研究第1天后进行母乳喂养。
7.主要先天性畸形-婴儿入组前诊断患有遗传代谢障碍或内分泌障碍(在入组后确诊障碍但已知障碍为先天性的也包括在内)。
8.入组前感染怀疑指数高。
9.婴儿发生坏死性小肠结肠炎或怀疑患有坏死性小肠结肠炎。
10.孕产妇糖尿病。
11.婴儿用胰岛素进行过治疗。
12.研究开始时任何原因的禁食禁饮(NPO)。
13.在分娩过程中对婴儿进行过心脏和胸部按压或给予过任何复苏药物
14.正在参与另一项临床研究。
试验产品
研究产品包括本文公开的胰岛素组合物和安慰剂。胰岛素组合物旨在与90ml的即食(RTF)早产婴儿配方食品(制造商：Nestle Germany，进口商：Materna Laboratories，Israel)混合。将胰岛素添加到配方食品中后，该配方食品具有400μU胰岛素/ml配方食品的浓度。
胰岛素组合物包含三种组分：
(a)人胰岛素，这是一种由两条通过两个二硫键连接的多肽链组成的大蛋白质(5,800道尔顿)。胰岛素是哺乳动物乳中存在的浓度为毫微克/毫升的天然健康促进组分。当以治疗剂量在被诊断患有糖尿病的个体中注射时，胰岛素也被分类为肽激素。
(b)麦芽糖糊精，其是通过淀粉部分水解而产生的多糖混合物。麦芽糖糊精通常用作婴儿配方食品中的组分，并在液体中立即溶解。
(c)维生素C或L-抗坏血酸，这是人所必需的营养素。在生物体中，抗坏血酸抗氧化剂是一种抗氧化剂，因为它可以保护身体免受氧化应激，并且是几种重要酶促反应的辅助因子。在胰岛素制剂中，维生素C用作胰岛素氧化的指示剂。
安慰剂由麦芽糖糊精和维生素C组成。
仅根据研究定义和喂养方案使用胰岛素组合物。在研究第1天开始施用配方食品，并在随后的28天继续，如果在第28天之前到达出院日，则持续到出院日。
将胰岛素组合物保持在室温下并保存在儿童无法触及的地方。胰岛素组合物没有禁忌症。
产品施用
在每餐前，新生儿重症监护室(NICU)护士将研究小袋(含0.5g胰岛素组合物/安慰剂；胰岛素组合物总共含有约36mU胰岛素)的内容物(按婴儿做标记)加入含RTF早产婴儿Matema配方食品的90ml玻璃瓶中。添加后，关闭瓶子并充分摇动以确保添加剂完全溶解。婴儿每餐接受一个新的90ml玻璃瓶+添加剂。使用标准奶瓶和奶嘴。婴儿完成用餐后，将剩余配方食品保存在玻璃瓶中24小时，仅供实验室使用。如果发现婴儿状态稳定且良好，则丢弃瓶子，否则的话通知申办者并收集瓶子进行检查。
每餐后测量胃残留量。
双对研究
检查如上所述用胰岛素治疗的双对数天，直到胃残留测量值达到小于0ml/kg体重(图2和表1)或2ml/kg(图1和表2)。在大多数双对中，对中用胰岛素治疗的婴儿的胃残留达到小于2ml/kg或0ml/kg的时间比对中他们的对照婴儿早(分别地图1(p＝0.031)，图2(p＝0.074))。表1和表2总结了结果。与对照治疗的婴儿相比，肠内施用胰岛素惊人地在直到胃残留达到0mg/kg体重或＜2ml/kg体重为止的天数方面提供了统计学上显著的改善。
表1：直到胃残留达到0ml/Kg体重为止的天数.
表2：直到胃残留达到＜2ml/Kg体重为止的天数.
单体研究
检查单体数天，直到胃残留测量值达到小于2ml/kg体重(图3)为止，以及直到没有胃残留物排出为止(表3)。如图3所示，用胰岛素治疗的单体胃残留达到小于2ml/kg的时间比对照早(P＝0.121)。
用胰岛素治疗的单体达到无胃残留(0ml/kg)的时间比他们的对照单体早(表3；P＝0.021)。因此，相对于对照治疗的受试者，向婴儿肠内施用胰岛素在直到没有胃残留物排出为止的天数方面实现了统计学上显著的改善。
表3：直到没有胃残留物排出为止的天数.
实施例1和实施例2中给出的结果清楚地证明了胰岛素对低出生体重婴儿胃排空速率的显著有益影响。没有观察到由胰岛素施用引起的有害影响。
实施例2
为了进一步检查胰岛素治疗对胃排空的影响，根据本公开用胰岛素治疗患有胃轻瘫的患者，并且根据Cappello G等人(Am J Gastroenterol.2000年十一月；95(11)：3097-100)进行呼气测试。将胃轻瘫患者随机分为两组；一组每日经口1U/Kg体重/天的胰岛素治疗1周，另一组作为对照。在实验当天，给患者喂食非放射性稳定同位素13C底物，所述底物溶解在固体测试餐中(即蛋黄中的13C-辛酸)。然后测量呼气中13CO2的出现。在基线时采集呼气样本，并在240分钟内每30分钟采集一次。通过质谱法或红外光谱法对呼出的13CO2进行测量。在呼气样本中13CO2的出现延迟是由于胃和十二指肠之间的固体运输速度降低，即当基质被快速吸收时胃排空变成限制速率的步骤。
这些具体实施方案的前述描述将充分揭示本公开的一般性质，即其他人可以通过应用当前知识，在无需过度实验且不脱离一般概念的情况下容易地修改和/或调整这些具体实施方案用于各种应用，并且因此这些调整和修改应该且意欲包含在所公开的实施方案的等效物的含义和范围内。应理解，本文采用的措辞或术语是出于说明目的而非进行限制。在不脱离本公开的情况下，用于执行所公开的各种功能的装置、材料和步骤可以采用多种替代形式。

Claims (69)

1.一种用于促进有需要的受试者的胃排空的方法，所述方法包括以下步骤：向所述受试者肠内施用有效量的胰岛素或包含胰岛素的组合物，从而促进所述受试者的所述胃排空。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述受试者是早产婴儿。
3.如权利要求1所述的方法，其中所述受试者在26-32周胎龄时出生。
4.如权利要求3所述的方法，其中所述受试者在26-28周胎龄时出生。
5.如权利要求3所述的方法，其中所述受试者在29-32周胎龄时出生。
6.如权利要求1所述的方法其中所述胃排空通过结束超过2ml/测量的胃残留所花费的天数来测量。
7.如权利要求1所述的方法，其中所述胃排空通过达到<2ml/kg体重的胃残留所花费的天数来测量。
8.如权利要求7所述的方法，其中所述胃排空通过达到0ml/kg体重的胃残留所花费的天数来测量。
9.如权利要求1所述的方法，其中所述胃排空通过达到没有胃残留物排出所花费的天数来测量。
10.如权利要求1所述的方法，其中所述组合物中胰岛素的浓度为约200μU/mL至约4000μU/mL。
11.如权利要求1所述的方法，其中所述组合物中胰岛素的浓度为约400μU/mL至约2000μU/mL。
12.如权利要求1所述的方法，其中所述组合物中胰岛素的浓度为约400μU/mL。
13.如权利要求1所述的方法，其中所述组合物中胰岛素的浓度为约2000μU/mL。
14.如权利要求1所述的方法，其中所述胰岛素囊封在囊封基质中。
15.如权利要求14所述的方法，其中所述囊封基质包含麦芽糖糊精。
16.如权利要求2所述的方法，其中所述胰岛素与婴儿配方食品混合以形成富含胰岛素的配方食品。
17.如权利要求16所述的方法，其中所述富含胰岛素的配方食品包含浓度范围为约200μU/mL至约4000μU/mL的胰岛素。
18.如权利要求16所述的方法，其中所述富含胰岛素的配方食品包含浓度范围为约400μU/mL至约2000μU/mL的胰岛素。
19.如权利要求16所述的方法，其中所述富含胰岛素的配方食品包含浓度为约400μU/mL的胰岛素。
20.如权利要求16所述的方法，其中所述富含胰岛素的配方食品包含浓度为约2000μU/mL的胰岛素。
21.如权利要求1所述的方法，其中所述胰岛素是选自由以下组成的组：人胰岛素和牛胰岛素。
22.如权利要求1所述的方法，其中所述胰岛素是选自由以下组成的组：重组胰岛素和合成胰岛素。
23.如权利要求1所述的方法，其中所述胰岛素经由选自正常喂养和饲管的途径施用。
24.如权利要求1所述的方法，其中施用所述胰岛素达28天。
25.如权利要求2所述的方法，其中施用所述胰岛素直到所述婴儿从医院出院。
26.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中施用有效量的胰岛素或包含胰岛素的组合物在促进所述受试者的所述胃排空方面提供了统计学上显著的治疗效果。
27.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述受试者是低出生体重婴儿。
28.如权利要求1所述的方法，其中所述受试者患有胃病症。
29.如权利要求28所述的方法，其中所述胃病症的特征在于胃排空延迟。
30.如权利要求28所述的方法，其中所述胃病症选自由以下组成的组：胃食管反流疾病(GERD)、非溃疡性消化不良(NUD)和胃轻瘫。
31.如权利要求30所述的方法，其中所述胃轻瘫是糖尿病性胃轻瘫。
32.如权利要求28-31中任一项所述的方法，其中所述受试者是人受试者。
33.如权利要求32所述的方法，其中所述人受试者选自由以下组成的组：2-18岁的受试者和18岁以上的受试者。
34.如权利要求1至33中任一项所述的方法，其中所述包含胰岛素的组合物经口施用。
35.如权利要求34所述的方法，其中所述经口施用受经口剂量单位的影响。
36.如权利要求35所述的方法，其中所述经口剂量单位包含约1mU至约10.000单位的所述胰岛素。
37.如权利要求35或36中任一项所述的方法，其中所述经口剂量单位是固体。
38.如权利要求35至37中任一项所述的方法，其中所述经口剂量单位选自由以下组成的组：丸剂、糖衣丸、片剂和胶囊。
39.如权利要求38所述的方法，其中所述片剂呈选自由以下组成的组的形式：可咀嚼片剂和快速溶解片剂。
40.如权利要求1至39中任一项所述的方法，其中所述胰岛素或包含胰岛素的组合物在施用另外的药理学药剂之前、同时或之后施用。
41.如权利要求40所述的方法，其中所述另外的药理学药剂选自由以下组成的组：西沙必利、多潘立酮、红霉素、胆汁盐、脂肪酶抑制剂和甲氧氯普胺。
42.如权利要求1至39中任一项所述的方法，其中所述胰岛素在施用益生菌和/或益生元之前、同时或之后经口施用。
43.如权利要求28至42中任一项所述的方法，其中所述胰岛素以范围为1mU/Kg体重/天至100U/Kg体重/天的量施用。
44.如权利要求43所述的方法，其中所述胰岛素以范围为0.2U/Kg体重/天至2U/Kg体重/天的量施用。
45.如权利要求1至44中任一项所述的方法，其中所述包含胰岛素的组合物是还包含药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体的药物组合物。
46.如权利要求1至44中任一项所述的方法，其中所述包含胰岛素的组合物是营养组合物。
47.用于促进有需要的受试者的胃排空的胰岛素，其中所述胰岛素将肠内施用。
48.如权利要求47所述的胰岛素，其中所述受试者患有胃病症。
49.如权利要求48所述的胰岛素，其中所述胃病症的特征在于胃排空延迟。
50.如权利要求47至49中任一项所述的胰岛素，其中所述胃病症选自由以下组成的组：胃食管反流疾病(GERD)、非溃疡性消化不良(NUD)和胃轻瘫。
51.如权利要求50所述的胰岛素，其中所述胃轻瘫是糖尿病性胃轻瘫。
52.如权利要求47至51中任一项所述的胰岛素，其中所述胰岛素是选自由以下组成的组的哺乳动物胰岛素：人胰岛素和牛胰岛素。
53.如权利要求52所述的胰岛素，其中所述胰岛素是重组胰岛素或合成胰岛素。
54.如权利要求47至53中任一项所述的胰岛素，其中所述胰岛素囊封在囊封材料中。
55.如权利要求47至54中任一项所述的胰岛素，其中所述胰岛素被配制在组合物中用于肠内施用。
56.如权利要求55所述的胰岛素，其中所述组合物被配制用于经口施用。
57.如权利要求55所述的胰岛素，其中所述经口施用受经口剂量单位的影响。
58.如权利要求57所述的胰岛素，其中所述经口剂量单位包含约1mU至约10,000单位的所述胰岛素。
59.如权利要求57或58中任一项所述的胰岛素，其中所述经口剂量单位是固体。
60.如权利要求59所述的胰岛素，其中所述经口剂量单位选自由以下组成的组：丸剂、糖衣丸、片剂和胶囊。
61.如权利要求60所述的胰岛素，其中所述片剂呈选自由以下组成的组的形式：可咀嚼片剂和快速溶解片剂。
62.如权利要求47至61中任一项所述的胰岛素，其中所述胰岛素或所述包含胰岛素的组合物用于在施用另外的药理学药剂之前、同时或之后施用。
63.如权利要求62所述的组合物，其中所述另外的药理学药剂选自由以下组成的组：西沙必利、多潘立酮、红霉素、胆汁盐、脂肪酶抑制剂和甲氧氯普胺。
64.如权利要求47至63中任一项所述的胰岛素，其中所述胰岛素或所述包含胰岛素的组合物用于在施用益生菌和/或益生元之前、同时或之后施用。
65.如权利要求47至63中任一项所述的胰岛素，其中所述组合物是还包含药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体的药物组合物。
66.如权利要求47至63中任一项所述的组合物，其中所述组合物是营养组合物。
67.如权利要求47所述的胰岛素，其中所述受试者是早产人婴儿。
68.一种用于促进胃排空的药盒，所述药盒包括：
(i)药物组合物，所述药物组合物包含胰岛素或其等效物和药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂；以及
(ii)用于使用所述药物组合物的书面说明书。
69.一种用于促进胃排空的药盒，所述药盒包括：
(i)营养组合物，所述营养组合物包含胰岛素或其等效物和适于经口使用的载体、赋形剂或稀释剂；以及
(ii)用于使用所述组合物的书面说明书。
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