BR112020022892A2 - mistura de hmos para tratamento de doenças autoi-munes - Google Patents

mistura de hmos para tratamento de doenças autoi-munes Download PDF

Info

Publication number
BR112020022892A2
BR112020022892A2 BR112020022892-3A BR112020022892A BR112020022892A2 BR 112020022892 A2 BR112020022892 A2 BR 112020022892A2 BR 112020022892 A BR112020022892 A BR 112020022892A BR 112020022892 A2 BR112020022892 A2 BR 112020022892A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
fact
hmo
treatment
human
packaging
Prior art date
Application number
BR112020022892-3A
Other languages
English (en)
Inventor
Louise Kristine Vigsnæs
Bruce McConnell
Kristine Rothaus Christensen
Original Assignee
Glycom A/S
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Glycom A/S filed Critical Glycom A/S
Publication of BR112020022892A2 publication Critical patent/BR112020022892A2/pt

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
    • A61K31/202—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids having three or more double bonds, e.g. linolenic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/702—Oligosaccharides, i.e. having three to five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A23L33/115—Fatty acids or derivatives thereof; Fats or oils
    • A23L33/12—Fatty acids or derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A23L33/125—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives containing carbohydrate syrups; containing sugars; containing sugar alcohols; containing starch hydrolysates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A23L33/135—Bacteria or derivatives thereof, e.g. probiotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A23L33/15—Vitamins
    • A23L33/155—Vitamins A or D
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/30—Dietetic or nutritional methods, e.g. for losing weight
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/59—Compounds containing 9, 10- seco- cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
    • A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
    • A61K35/20—Milk; Whey; Colostrum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
    • A61K35/66—Microorganisms or materials therefrom
    • A61K35/74—Bacteria
    • A61K35/741—Probiotics
    • A61K35/744—Lactic acid bacteria, e.g. enterococci, pediococci, lactococci, streptococci or leuconostocs
    • A61K35/745—Bifidobacteria
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
    • A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
    • A23V2250/00—Food ingredients
    • A23V2250/18—Lipids
    • A23V2250/186—Fatty acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
    • A23V2250/00—Food ingredients
    • A23V2250/28—Oligosaccharides
    • A23V2250/282—Oligosaccharides, digestible
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
    • A23V2250/00—Food ingredients
    • A23V2250/70—Vitamins
    • A23V2250/71—Vitamin D
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
    • A23V2400/00—Lactic or propionic acid bacteria
    • A23V2400/51—Bifidobacterium
    • A23V2400/517—Bifidum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
    • A23V2400/00—Lactic or propionic acid bacteria
    • A23V2400/51—Bifidobacterium
    • A23V2400/533—Longum

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Developmental Biology & Embryology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

MISTURA DE HMOs PARA TRATAMENTO DE DOENÇAS AUTOIMUNES. A presente invenção refere-se a um método, compostos e composições para a prevenção secundária, tratamento ou gerenciamento dietético de doenças autoimunes sintomáticas e assintomáticas não intestinais, em um ser humano não infantil, incluindo síndrome de Sjogren e diabetes tipo 1. Os ditos método, compostos e composições para a prevenção secundára, tratamento ou gerenciamento dietético incluem oloigossacarídeos de leite humano (HMO), preferivelmente misturas de oligossacarídeos de leite humano selecionadas do grupo de 2´-FL, LNnT, LNT, DFL e 6´-SL.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "MISTURA DE HMOs PARA TRATAMENTO DE DOENÇAS AUTOIMUNES".
CAMPO DA INVENÇÃO
[0001] Esta invenção refere-se a um método, compostos e compo- sições para uso em gerenciamento dietético de doenças autoimunes não intestinais sintomáticas e assintomáticas em um ser humano não infantil.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[0002] Doenças autoimunes são condições que surgem de uma res- posta imune anormal para o próprio tecido. Elas são crônicas e redu- zem a qualidade de vida. Mais de 80 tipos de distúrbios autoimunes são sabidos existir, incluindo ambas, doenças autoimunes intestinalis tais como doença de Crohn e doença de Coeliac, e doenças autoimunes sistêmicas (SAD) tais como artrite reumatoide, esclerose múltipla, Lu- pus Eritematoso Sistêmico, doença de Grave, tireoidite (inflamação da glândula tireóide) de Hashimoto, psoríase, doença de Addison, sín- drome de Sjógren, vasculite, miastenia gravis, e diabetes tipo 1. Doen- ças autoimunes estão entre as causas principais de morte, entre jovens e mulheres de meia idade nos Estados Unidos. As taxas de incidência variam entre as doenças autoimunes, com estimativas variando de me- nos do que um caso recentemente diagnosticado de esclerose sistê- mica, para mais de 20 casos de artrite reumatóide logo no começo da idade adulta, para 100.000 pessoas por ano. Pelo menos 85 % de paci- entes de esclerose sistêmica, lupus eritematoso sistêmico, e síndrome de Sjôgren são mulheres. Embora a maioria das doençaas possam ocorrer em qualquer idade, algumas doenças podem ocorrer principal- mente na infância e adolescência (por exemplo, diabetes tipo 1), nos adultos de meia idade (por exemplo, esclerose múltipla), ou entre adul- tos mais velhos (por exemplo, síndrome de Sjógren).
[0003] A resposta imune não apropriada contra os próprios tecidos e moléculas, resulta em inflamação de tecido específico ou sistêmico, levando à danificação e mal funcionamento do óirgão. A doença pro- gride a partir da ativação linfocítica simples inicial para um estado crô- nico, caracterizado por um aumento no número de autoantígenos alve- jados pelas células T e anticorpos. Células autoreativas ativadas podem funcionar como antígenos, apresentando células para novos peptídeos, e expressndo moléculas co-estimuladoras. Os antígenos são processa- dos e apresentados para as células T simples, levando à ativação de células B autoreativas adicionais, que apresentam novos epítopos, até um ponto em que existe autoreatividade a um grande número de auto- antígenos. A produção de autoanticorpos induz dano para os tecidos, através da formação de complexos imunes, citólise, ou fagocitose de auto-células alvo, e interfere com o tecido próprio e as funções celula- res. Embora a etiologia de doenças autoimunes seja desconhecida, re- disposição genética, fatores ambientais, e dibiose da microbiota intesti- nal foram identificado como possíveis contribuintes (colaboradores) (Opazo et al. Front. Microbiol. 9, 432 (2018)).
[0004] Foi estimado que o intestino humano abriga 10º? a 10** de células bacterianas, e o número de bactérias é mais numeroso do que o número total de células no corpo, por um fator de 10. A microbiota do intestino humano é um complexo e um exosistema microbiano muito dinâmico, que é considerado para servir numerosas funções essenciais para seu hospedeiro humano, incluindo proteção contra patógenos, in- dução de funções reguladoras imunes, processamento de nutrientes e funções metabólicas. A composição da microbiota intestinal é influenci- ada por numerosos fatores incluindo dieta, antibióticos, interações mi- cróbio-micróbio, e genética hospedeira. Mudanças nesses fatores po- dem causar disrupção da microbiota (disbiose). A disbiose na microbiota de ser humano pode ter um impacto sobre a barreira intestinal, levando à translocação de bactérias do lúmen para os compartimentos imunoló- gicos do intestino, que pode induzir inflamação da mucosa local e au- mentar a permeabilidade intestinal. Linfócitos e citocinas pró-inflamató- rias podem depois se espalhar para a circulação sistêmica, e aumentar O risco de inflamação em sítios anatômicos distantes, tais como as jun- tas, tecidos, glândulas lacrimais ou salivarias, como visto em SAD (Campbell Autoimmune Dis. 152428 (2014)).
[0005] Diversos estudos demonstraram a associação da microbiota intestinal com SADs, tais como lupus eritematoso sistêmico (SLE), sín- drome de Sjôógren (SS) e diabetes tipo 1 (T1D). Por exemplo, pacientes com SLE têm uma proporção mais baixa de Firmicutes para Bacteroi- des, em comparação com sujeitos saudáveis, em uma composição de espécies diferentes de Enterobacteriaceae (Hevia et al. mBio. 5, e01548-14 (2014)). Além do mais, os pacientes de SS têm uma abun- dáncia relativa baixa de bactéria comensal benéfica, tais como bifido- bacteria e Faecalibacterium prausnitzii (bactéria produzindo butirato). Adicionalmente, a dibiose intestinal em pacientes de SS, está associada com marcadores clínicos da atividade de doença sistêmica (Mandl et al. Arthritis Res. Ther. 19, 237 (2017)). Em crianças com T1D uma mu- dança de microbiota similar foi observada, com uma diminuição de bac- térias intestinais benéficas, tais como grupos de Lactobacillus, Bifido- bacterium, e Blautia coccoides/Eubacterium rectale (grupo de bactérias produzindo butirato) (Murri et al. BMC Medicine 11, 46 (2013)).
[0006] Certos membros da microbiota intestinal podem produzir me- tabólitos, tais como ácidos graxos de cadeia pequena (SCFA), que têm efeitos fisiológicos distintos. As SCFAs são produzidas no cólon por bac- térias sacarolíticas, através da fermentação de carboidratos não diges- tíveis. A produção delas é influenciada pelo padrão de ingestão de ali- mento, e mudanças mediadas por dieta na microbiota intestinal. Os prin- cipais produtos são acetato, propionato e butirato, que são absorvidos pelo cólon. Eles contribuem para a formação do ambiente intestinal, in- fluenciam a fisiologia do cólon, e modulam a resposta imune intestinal. Butirato atua como a principal fonte de energia para células epiteliais, e tem sido reportado para regular a integridade física e funcional da mu- cosa colônica, alterando o gene de mucina e a expressão e montagem da junção apertada (restrita). Além disso, butirato e propionato têm sido reportados para induzir a diferenciação das céluas reguladoras T, aju- dando a controlar a inflamação intestinal. Este efeito é mediado através da inibição de desacetilação de histona. O acetato pode intensificar a defesa intestinal mediada pelas células epiteliais, e dessa maneira pro- teger o hospedeiro contra assalto (Canani et al. World J. Gastroenterol. 17, 1519 (2011)).
[0007] Disbiose na microbiota intestinal com diminuição da abun- dância de bactéria sacarolítica, e butirato produzindo bactérias podem levar à uma produção reduzida de SCFA, que por sua vez pode impactar o equilíbrio imune no intestino para inflamação. A inflamação intestinal tem sido observada em SAD. Por exemplo, níveis aumentados de cal- protectina fecal, um marcador validado para a inlamação de Gl, foram descobertos em pacientes de SS. Um marcador importante, ligado à re- gulagem da permeabilidade intestinal e desmontagem de proteínas de junção apertada, é zonulina. Desregulagem ou disrupção da via de si- nalização de zonulina, leva à permeabilidade aumentada. Em pacientes de T1D, a alta permeabiliade intestinal tem sido ligada à níveis elevados de zonulina no soro. Isto também tem sido visto em pacientes de MS (Fasano Clinic. Rev. Allerg. Immunol. 42, 71 (2012)).
[0008] Não existe cura para SAD. Os tratamentos atuais são focali- zados no controle da resposta imune superativa e diminuindo a inflama- ção. Entretanto, eles não podem evitar a recaída dos sintomas. Os tra- tamentos incluem drogas anti-inflamatórias não esteroidais (NSAIDs), tais como ibuprofeno (Motrin, Advil) e naproxeno (Naprosyn), e drogas de supressão imune tais como corticosteroides, inibidores de calcineu- rina, inibidores de MTOR e inibidores de IMDH. Recentemente, biológi- cos alvejando aspectos específicos do sistema imune se tornaram op- ções de tratamento, tais como anticorpos anti-TNFa (Infliximab). Todos esses tratamentos têm efeitos colaterais, e o uso deles em uma base crônica é problemático. Isto tem levado à busca por tratamentos mais apropriados ao uso crônico. Probióticos são uma de tais abordagens (Opazo et al. Front. Microbiol. 9, 432 (2018)). Por exemplo, a mistura probiótica VSL3 tem sido mostrada, para reduzir a susceptibilidade ao desenvolvimento de doenças autoimunes em um modelo animal. En- tretanto, outros probiótico não têm dado resultados positivos nos mode- los animais. Além disso, está faltando a evidência da eficácia de probió- ticos em seres humanos.
[0009] A amamentação exclusiva e prolongada tem sido identificada como um fator protetor, contra o desenvolvimento de diabetes tipo 1 em seres humanos. Isto tem levado à hipotese de que os oligossacarídeos de leite humano (HMOs), podem contribuir para proteger a criança con- tra o desenvolvimento de diabetes tipo 1 mais tarde na vida. Os HMOs são uma mistura heterogênea de glicanos solúveis, descobertos no leite humano em altas concentrações. Esta hipótese ganhou substância atra- vés do trabalho em camundongos NOD jovens, mostrando que uma mistura de HMOs, extraída do leite humano, protege contra o desenvol- vimento de diabetes tipo 1 nos camundongos (Xiao et al. Sci. Rep. 8, 3829 (2018)). Se os resultados são traduzíveis para seres humanos, administrando HMOs para bebês e crianças, bebês e crianças podem oferecer um caminho para reduzir os riscos de diabetes tipo 1 mais tarde na vida.
[0010] Entretanto, permanece uma necessidade de intervenções seguras, bem toleradas, para o tratamento ou prevenção secundária de SAD em seres humanos.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[0011] Um primeiro aspecto da invenção refere-se à um oligossaca- rídeo de leite humano (HMO), para uso na prevenção secundária, trata- mento ou gerenciamento dietético de uma doença autoimune sistêmica sintomática e assintomática (SAD) em um ser humano não infantil.
[0012] Um segundo aspecto da invenção refere-se à uma composi- ção sintética, para uso na prevenção secundária, tratamento ou geren- ciamento dietético de uma doença autoimune sistêmica sintomática e assintomática (SAD) em um ser humano não infantil, a composição compreendendo pelo menos um oligossacarídeo de leite humano (HMO).
[0013] Preferivelmente, a composição sintética contém uma quanti- dade de 1 g a 15 g do HMO, mais preferivelmente 2 g a 10 g. Por exem- plo, a composição sintética pode conter 3 g a 7 g do HMO.
[0014] Um terceiro aspecto da invenção é um pacote para uso na prevenção secundária, tratamento ou gerenciamento dietético de uma doença autoimune sistêmica (SAD) sintomática e assintomática, em um ser humano não infantil, o pacote compreendendo pelo menos 14 doses diárias individuais de uma quantidade eficaz, de pelo menos um oligos- sacarídeo de leite humano (HMO), vantajosamente um HMO neutro. Preferivelmente, cada dose contém cerca de 1 g a cerca de 15 g do HMO, mais preferivelmente cerca de 2 g a cerca de 10 g. Por exemplo, a composição sintética pode conter cerca de 3 g a cerca de 7,5 g do HMO. Preferivelmente, o pacote compreende pelo menos cerca de 21 doses diárias, por exemplo cerca de 28 doses diárias. O pacote pode incluir instruções para o uso.
[0015] A composição sintética ou pacote pode conter uma bifido- bacteria, por exemplo Bifidobacterium longum e/ou Bifidobacterium bifi- dum. A composição sintética ou pacote, pode conter uma fonte de vita- mina D. Além disso, a composição sintética ou pacote, pode conter uma fonte de um ácido graxo poliinsaturado omega-3.
[0016] Um quarto aspecto da invenção refere-se à um método de prevenção secundária, tratamento ou gerenciamento dietético de uma doença autoimune sistêmica (SAD) sintomática e assintomática, em um ser humano não infantil, o método compreendendo administrar para o ser humano não infantil uma quantidade eficaz de, pelo menos, um oli- gossacarídeo de leite humano (HMO).
[0017] Preferivelmente, é administrado para o ser humano não in- fantil o HMO, por um período de pelo menos 2 semanas, mais preferi- velmente por pelo menos 3 semanas. Por exemplo, o HMO pode ser administrado por 4 semanas ou mais.
[0018] Preferivelmente, é administrado para o ser humano não in- fantil, uma quantidade de cerca de 1 g a cerca de 15 g por dia do HMO, mais preferivelmente cerca de 2 g a cerca de 10 g por dia. Por exemplo, pode ser administrado para o ser humano não infantil cerca de 3g a cerca de 7,5 g por dia. Pode ser adminstrado para o ser humano não infantil doses maiores, durante uma fase inicial e doses menores du- rante uma segunda fase de manuteção. Por exemplo, pode ser admnis- trado para o ser humano não infantil uma dose de tratamento de cerca de 3 g a cerca de 10 g por dia (por exemplo, cerca de 4 g a cerca de 7,5 g por dia), seguida por uma dose de manutenção ou prevenção secun- dária, de cerca de 2 g a cerca de 7,5 g por dia (por exemplo, cerca de 2 g a cerca de 5 g por dia).
[0019] Um quinto aspecto da invenção é um uso de - umourmais oligossacarídeos de leite humano (HMOs), - uma composição sintética compreendendo um ou mais oligossacarídeos de leite humano (HMOs), ou - —um pacote compreendendo pelo menos 14 doses diárias individuais, de uma quantidade eficaz de um ou mais oligossacarídeos de leite humano,
no gerenciamento dietético de um ser humano não infantil, que tem doença autoimune sistêmica (SAD).
[0020] Em todos os aspectos divulgados acima, o HMO pode ser um HMO neutro ou um HMO acídico. O HMO neutro pode ser um ou mais HMOs neutros fucosilados, ou um ou mais HMOs neutros não fu- cosilados. Preferivelmente, o HMO é selecionado de 2'-FL, 3-FL, DFL, LNT, LNnT, 3-SL, 6-SL, LNFP-I| ou uma mistura dos mesmos. Preferi- velmente, o HMO compreende um de: 2'-FL e pelo menos um de LNnT e LNT; 2-FL, DFL e pelo menos um de LNnT e LNT; 2”-FL e 6'-SL; 2”- FL, DFL e 6-SL; 2'-FL, 6-SL e pelo menos um de LNnT e LNT; e 2”-FL, DFL, 6"-SL e pelo menos de LNnT e LNT.
[0021] O paciente não infantil de SAD, pode sofrer de uma ou mais das condições tais como artrite reumatoide, esclerose múltipla, Lupus Eritematoso Sistêmico, doença de Grave, tireoidite de Hashimoto, pso- ríase, artrite psoriática, espodilite anquilosante, doença de Addison, sí- drome de Sjógren, vasculite, miastenia gravis, e diabetes tipo 1. Além disso, o ser humano não infantil pode adicionalmente sofrer de um ou mais de "turvação da consciência"/"perturbação da consciência", fadiga, dor gastrointestinal, constipação, diarréia, erupção cutânea, anxiedade e depressão.
[0022] Em uma modalidade, a doença autoimmune sistêmica (SAD) sintomática e assintomática é síndrome de Sjógren. Preferivelmente, o HMO, também na composição sintética, e/ou o pacote de acordo com a invenção, compreende, consiste essencialmente de, ou consiste de um ou mais 2'-FL, DFL e 6-SL, como 2'-FL e DFL, 2'-FL e 6”-SL, ou 2”-FL, DFL e 6-SL. Por exemplo, o paciente de síndrome de Sjôgren pode sofrer de inflamação das glândulas salivar e/ou lacrimal.
[0023] Em outra modalidade, a doença autoimune sistêmica (SAD) sintomática e assintomática, é diabetes tipo 1. Preferivelmente, o HMO,
também na composição sintética e/ou o pacote de acordo com a inven- ção, compreende, consiste essencialmente em, ou consiste em um ou mais de 2'-FL, DFL e 6"-SL, como 2'-FL e DFL, 2'-FL e 6"-SL ou 2-FL, DFL e 6"-SL. Por exemplo, o paciente de diabetes tipo 1 pode sofrer de insulite do pâncreas.
[0024] Além disso, o paciente SAD não infantil, pode adicional- mente sofrer de uma ou mais disbiose, função de barreira intestinal pre- judicada, e inflamação gastrointestinal.
DESCRIÇÃO DAS FIGURAS
[0025] A Figura 1 apresenta os valores absolutos de ácido acético (AA), ácido propiônico (PA), ácido butírico (BA) e SCFA total (total) as- sociado com o tratamento 2'-FL, no reator de cólon proximal (PC) e dis- tal (DC). Amostras foram tiradas durante duas semanas de controle, três semanas de tratamento e duas semanas de lavagem. Durante cada se- mana, três amostras (A, B, e C, correspondendo ao dia 1, dia 3 e dia 5, respectivamente, em uma dada semana) foram coletadas para análise metabólica.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[0026] Foi agora surpreendentemente descoberto que a administra- ção oral ou enteral, de um ou mais oligossacarídeos de leite humano (HMOs), para seres humanos que sofrem de doenças autoimunes sis- têmicas, reduz os sintomas da doença ou atrasa a recorrência da reca- ída. Para esse fim, oligossacarídeos de leite humano podem ser usados como um tratamento, gerenciamento dietético ou prevenção secundá- ria, de doenças autoimunes sistêmicas em seres humanos. Os HMOs também preferencialmente restauram uma microbiota intestinal disbió- tica, aumentado a abundância de bifidobacteria no trato gastro-intesti- nal, em particular bifidobacteria dos grupos filogenéticos B. adolescen- tis, Bifidobacterium longum e/ou Bifidobacterium bifidum. Essas bacté- rias produzem lactato e acetato, que por sua vez podem ser convertidos em butirato, através de bactérias produzindo butirato. Além disso, a ad- ministração de oligossacarídeos de leite humano para os seres huma- nos não infantis, preferivelmente, cria uma microbiota intestinal bené- fica. Como um resultado, a permeabilidade gastrointestinal e ambas, a inflamação intestinal e sistêmica, é diminuída.
[0027] A indução de metabólitos benéficos, tais como ácidos graxos de cadeia (SCFA), pode resultar em uma melhora detectável em um ou mais indicadores ou sintomas, tais como "turvação da consciência "f"perturbação da consciência", fadiga, dor gastrointestinal, dor nas jun- tas, secura oral e ocular, ansiedade, depressão e/ou erupção cutânea.
[0028] Oligossacarídeos de leite humano (HMOs) são uma mistura heterogênea de glicanos solúveis encontrados no leite humano. Eles são o terceiro componente sólido mais abundante, depois de lactose e lipídeos no leite humano, e são apresentados em concentrações de 5- g/I (Bode L et al 2013; pp. 515-32. Wageningen Academic Publishers (2013)). Os HMOs são resistentes à hidrólise enzimática no intestino delgado, e são desse modo largamente indigestos e não absorvidos e largamente alcançam o cólon intacto. A maioria dos HMOs que alcan- çam o cólon, servem como substratos para formar o ecosistema do in- testino, através de seletivamente estimular o crescimento específico de bactérias. Acredita-se que os HMOs substancialmente modulam a mi- crobiota do intestino infantil, e desempenham um papel decisivo nas di- ferenças na microbiota de bebês, alimentados com fórmulas e amamen- tados. Essas diferenças incluem a predominância de Bifidobacterium no intestino de bebês amamentados, em comparação a uma mais diversa microbiota de intestino em bebês alimentados por fórmulas. Isto é visto como benéfico para o bebê, porque acredita-se que as tensões de es- pécies de Bifidobacterium têm um efeito positivo na saúde do intestino.
[0029] Aqui no presente, os termos a seguir têm os seguintes signi- ficados:
[0030] "Ser humano não infantil" ou "não infantil" significa um ser humano de 3 anos de idade ou mais velho. Um ser humano não infantil pode ser uma criança, um adolescente, um adulto ou uma pessoa mais velha (acima de 65 anos de idade).
[0031] "Oligossacarídeo de leite humano " ou "HMO" significa um carboidrato complexo, que se encontra no leite de seio de ser humano (leite humano) (Urashima et al.: Milk Oligosaccharides. Nova Science Publisher (2011); Chen Adv. Carbohydr. Chem. Biochem. 72, 113 (2015)). Os HMOs têm uma estrutura de núcleo que compreende uma unidade de lactose na extremidade de redução, que pode ser alongada por uma ou mais B-N-acetil-lactosaminila, e/ou uma ou mais B- unidades de lacto-N-biosil, e que a estrutura do núcleo pode ser substituída por uma porção de a L-fucopiranosil e/ou um a-N-acetil-neuraminil (sialil). À este respeito, os HMOs não acídicos (ou neutros) são devidos a um re- síduo de sialil, e os HMOs acídicos têm pelo menos um resíduo de sialil em suas estruturas. Os HMOs não acídicos (ou neutros) podem ser fu- cosilados ou não-fucosilados. Exemplos de tais HMOs não-fucosilados neutros incluem lacto-N-tetraose (LNT), lacto-N-neotetraose (LNnT), lacto-N-neohexaose (LNnH), para-lacto-N-neohexaose (pLNnH), para- lacto-N-hexaose (pLNH) e lacto-N-hexaose (LNH). Exemplos de HMOs fucosilados neutros incluem 2'-fucosilactose (2'-FL), lacto-N-fucopenta- ose | (LNFP-I), lacto-N-difucohexaose | (LNDFH-I), 3-fucosilactose (3- FL), difucosilactose (DFL), lacto-N-fucopentaose Il (LNFP-II), lacto-N- fucopentaose Ill (LNFP-III), lacto-N-difucohexaose II! (LNDFH-III), fuco- sil-lacto-N-hexaose Il (FLNH-II), lacto-N-fucopentaose V (LNFP-V), lacto-N-difucohexaose Il (LNDFH-II), fucosil-lacto-N-hexaose | (FLNH- |), fucosil-para-lacto-N-hexaose | (FpLNH-I), fucosil-para-lacto-N-neo- hexaose Il (F-pLNnH 11) e fucosil-lacto-N-neohexaose (FLNnH). Exem- plos de HMOs acídicos incluem 3'-sialilactose (3'-SL), 6"-sialilactose (6”- SL), 3-fucosil-3'-sialilactose (FSL), LST a, fucosil-LST a (FLST a), LST b, fucosil-LST b (FLST b), LST c, fucosil-LST c (FLST c), sialil-LNH (SLNH), sialil-lacto-N-hexaose (SLNH), sialil-lacto-N-neohexaose | (SLNH-I), sialil-lacto-N-neohexaose Il (SLNH-II) e disialil-lacto-N-tetra- ose (DSLNT).
[0032] "Composição sintética" significa uma composição que é arti- ficialmente preparada, e preferivelmente significa uma composição con- tendo pelo menos um composto, que é produzido quimicamente e/ou biologicamente ex vivo, por exemplo, por meio de reação química, rea- ção enzimática ou recombinantemente. Em algumas modalidades uma composição sintética pode ser, mas preferivelmente não é, idêntica com uma composição de ocorrência natural. A composição sintética tipica- mente compreende um ou mais HMOs, que são capazes de preferenci- almente aumentar a abundância de bifidobacterias, por exemplo Bifido- bacterium longum e/ou Bifidobacterium bifidum, na microbiota do trato gastro-intestinal, e aumentar a produção de butirato no trato gastro-in- testinal, quando administradas por um período de cerca de 14 dias. Em algumas modalidades, a composição sintética pode comprender um ou mais compostos ou componentes em vez de HMOs, que podem ter um efeito na bifidobacteria, ou tonus inflamatório, de um ser humano não infantil submetido à microbiota in vivo, por exemplo oligosacarídeos ou prebióticos nãa digestíveis, vitamina D e/ou ácidos graxos poliinsatura- dos omega-3. Além disso, em algumas modalidades, as composições sintéticas podem compreender um ou mais componentes nutricional- mente ou farmaceuticamente ativos, que não afetam adversamente a eficácia dos compostos mencionados acima. Algumas modalidades não limitantes, de uma composição sintética da invenção, são também des- critas abaixo.
[0033] "Microbiota", "microflora" e "microbioma" significam uma co- munidade de microorganismos vivos, que tipicamente habitam um ór- gão corporal ou parte, particularmente os órgãos gastro-intestinais de seres humanos não infantís. Os membros mais dominantes da microbi- ota gatroitestinal incluem microorganismos da fila de Firmicutes, Bacte- roidetes, Actinobacteria, Proteobacteria, Synergistetes, Verrucomicro- bia, Fusobacteria, e Euryarchaeota; no nível do gênero Bacteroides, Fa- ecalibacterium, Bifidobacterium, Roseburia, Alistipes, Collinsella, Blau- tia, Coprococeus, Ruminococcus, Eubacterium e Dorea; no nível de es- pécies de Bacteroides uniformis, Alistipes putredinis, Parabacteroides merdae, Ruminococcus bromii, Dorea longicatena, Bacteroides caccae, Bacteroides thetaiotaomicron, Eubacterium hallii, Ruminococcus tor- ques, Faecalibacterium prausnitzii, Ruminococcus lactaris, Collinsella aerofaciens, Dorea formicigenerans, Bacteroides vulgatus e Roseburia intestinalis. A microbiota gastrointestinal inclui a microbiota associada à mucosa, que é localizada em ou acoplada à camada de mucus, cobrindo o epitélio do trato gastrointestinal, e a microbiota associada luminal, que é encontrada no lúmen do trato gastrointestinal.
[0034] "Adminstração enteral" significa qualquer forma convencio- nal para distribuição de uma composição para um não infantil, que pro- voca a deposição da composição no trato gastrointestinal (incluindo o estomago). Os métodos de administração enteral incluem alimentação, através de um tubo naso-gástrico ou tubo de jejuno, oral, sublingual e retal.
[0035] "Administração oral" significa qualquer forma convencional, para a distribuição de uma composição para um não infantil através da boca. Dessa maneira, a administração oral é uma forma de administra- ção enteral.
[0036] "Quantidade eficaz" significa uma quantidade de uma com- posição, que fornece um HMO em uma quantidade suficiente para ren- der um resultado desejado do tratamento, em um ser humano não in- fantil. Uma quantidade eficaz pode ser administrada em uma ou mais doses, a fim de alcançar o resultado desejado do tratamento.
[0037] "Abundância relativa de uma Bifidobacterium longum e/ou Bifidobacterium bifidum", significa a abundância de uma Bifidobacterium longum e/ou Bifidobacterium bifidum em relação à outas bifidobactérias, na microbiota do trato gastro-intestinal dos seres humanos não infantils.
[0038] "Cresciumento relativo de uma Bifidobacterium longum e/ou Bifidobacterium bifidum", significa o crescimento de uma Bifidobacte- rium longum e/ou Bifidobacterium bifidum em relação às outras bifido- bacterias na microbiota, no trato gastro-intestinal dos seres humanos não infantils.
[0039] "Bifidobacterium do grupo filogenético de B. adolescentis" significa uma bactéria selecionada de um grupo, que consiste em Bifi- dobacterium adolescentis, Bifidobacterium angulatum, Bifidobacterium catenulatum, Bifidobacterium pseudocatenulatum, Bifidobacterium kas- hiwanohense, Bifidobacterium dentum e Bifidobacterium stercoris (Du- ranti et al. Appl. Environ. Microbiol. 79, 336 (2013), Bottacini et al. Mi- crobial Cell Fact. 13:84 (2014)). Preferivelmente, uma Bifidobacterium do grupo filogenético B. adolescentis é Bifidobacterium adolescentis e/ou Bifidobacterium pseudocatenulatum.
[0040] "Abundância relativa de uma Bifidobacterium do grupo filo- genético B. adolescentes" significa a abundância de uma Bifidobacte- rium do grupo filogenético B. adolescentis, em relação às outras bifido- bacterias na microbiota do trato gastro-intestinal de não infantis.
[0041] "Abundância relativa de B. adolescentis e/ou B. pseudocate- nulatum", significa a abundância de B. adolescentis e/ou B. pseudoca- tenulatum, em relação às outras bifidobacterias na microbiota do trato gastro-intestinal de não infantes.
[0042] "Crescimento relativo de uma Bifidobacterium do grupoo filo- genético de B. adolescentes”, significa o crescimento de uma Bifidobac- terium do grupo B. adolescentis, em relação às outras bifidobacterias na microbiota do trato gastro-intestinal de não infantes.
[0043] "Crescimento relativo de B. adolescentis e/ou B. pseudoca- tenulatum", significa o crescimento de B. adolescentis e/ou B. pseudo- catenulatum, em relação às outras bifidobacterias na microbiota do trato gastro-intestinal de não infantes.
[0044] "Tratar" significa abordar uma condição médica ou doença, com o objetivo de melhorar ou estabilizar o resultado na pessoa que está sendo tratada. Tratar inclui o gerencimento dietécido ou nutricional da condição médica ou doença, abordando as necessidades nutricio- nais da pessoa que está sendo tratada. "Tratando" e "tratamento" têm gramaticamente significados correspondentes.
[0045] "Prevenção secundária" significa evitar que uma doença as- sintomática progrida para doença sintomática, ou evitar que a doença sintomática fique pior ou recocrrente. Em contraste, a prevenção primá- ria, que tenta evitar que a doença ou condição ocorra, a prevenção se- cundária visa a evitar que a doença ou condição fique pior ou ocorra novamente. Uma doença é considerada assintomática, se um indiví- duo/paciente é um portador de uma doença, mas não experimenta sin- tomas. Uma condição pode ser assintomática se ela deixa de mostrar sintomas perceptíveis, com os quais ela é normalmente associada.
[0046] Preferivelmente, a invenção refere-se à um gerenciamento dietético, e/ou à prevenção secundária dietética, de uma SAD sintomá- tica ou assintomática em seres humanos não infantis.
[0047] O termo "gerenciamento dietético", significa alimentação ex- clusiva ou parcial de pacientes que, devido à uma doença, distúrbio ou condição médical eles estão sofrendo de: — ter uma capacidade limitada, prejudicada ou pertur- bada para tomar, digerir, absorver, metabolisar ou excretar alimento co- mum, ou certos nutrientes contidos naquele lugar, ou metabólitos, ou — ter outros requisitos de nutrientes determinados me- dicamente
(ver: Aviso da Comissão sobre a classificação de Alimento para Propósitos Médicos Especiais da Comissão Européia, Diário Ofi- cial daUnião Européia (Official Journal of the European Union) C 401,
25.11.2017, p. 10-11).
[0048] De acordo com esta invenção, foi descoberto que um HMO, quando administrado para ser humano não infantil, que sofre de doen- ças autoimunes sistêmicas, reduz os sintomas da doença/condição, e/ou atrasa a recorrência de recaída. Para esse fim, oligossacarídeos de leite humano podem ser usados como um tratamento, gerenciamento dietético ou prevenção secundária de doenças autoimunes sistêmicas em seres humanos. Por este motivo, um HMO pode ser usado para o tratamento ou prevenção secundária de SAD, em seres humanos não infantis. Dessa maneira, um HMO pode ser usado para o tratamento e/ou prevenção secundária de condições, tais como artrite reumatóide, esclerose múltipla, Lupus Eritematoso Sistêmico, doença de Grave, ti- reoidite de Hashimoto, psoríase, doença de Addison, síndrome de Sjógren, vasculite, miastenia gravis e diabetes tipo 1.
[0049] Dessa maneira, O primeiro aspecto da invenção refere-se à um HMO para o uso na prevenção secundária, tratamento ou gerenci- mento dietético de uma doença autoimune sistêmica (SAD) sintomática e assintomática, em um ser humano não infantil.
[0050] O HMO pode ser um ou mais HMOs neutros fucosilados, um ou mais HMOs neutros não fucosilados, e/ou um ou mais HMO sialila- dos. Em uma modalidade, o HMO é uma mistura de HMOs neutros, pre- ferivelmente uma mistura compreendendo, consistindo essencialmente em, ou consistindo em um HMO fucosilado ou um neutro não fucosilado. Particularmente, o um ou mais HMOs neutros fucosilados são selecio- nados de 2'-FL, 3-FL, DFL, LNFP-I, LNFP-II, LNFP-IIl, LNFP-V, LNDFH- 1, LNDFH-II, LNDFH-III, FLNH-I, FLNH-II, FLNnNH, FPpLNH-I e F-DpLNNH Il, preferivelmente 2'-FL, 3-FL e DFL. Preferivelmente, o um ou mais
HMOs neutros não fucosilados, selecionados de LNT, LNnNT, LNH, LNnH, pLNH e pLNnH, preferivelmente LNNT e LNT. O um ou mais HMOs sialilados preferivelmente selecionados de 3'-SL, 6-SL, LST a, LST b, LST c, DS-LNT, S-LNH e S-LNnH |, mais preferivelmente 3'-SL e 6-SL. HMOs que contêm ambas as porções fucosiladas e sialiladas podem também ser usados, por exemplo FSL. Em algumas modalida- des preferidas, a mistura contém, consiste essencialmente em, ou con- siste de i) 2-FL e/ou DFL, e ii) LNnNT e/ou LNT (significando que a mis- tura compreende, consiste essencialmente em ou consiste em pelo me- nos um de 2'-FL e DFL, e pelo menos um de LNnT e LNT, por exemplo uma mistura compreendendo, consistindo essencialmente em ou con- sistindo de 2-FL e LNnT). A mistura pode também conter, consistir es- sencialmente em ou consistir em 2-FL e DFL. Em certas modalidade, a proporção da massa entre i) 2-FL e/ou DFL e ii) LNNT e/ou LNT na mis- tura é na faixa de 5:1 a 1:1, por exemplo o 2'-FL e a proporção de LNnT em uma mistura compreendendo, consistindo essencialmente de ou consistindo de 2-FL e LNnNT é 2:1 ou 4:1. Em outras modalidades pre- feridas, a mistura contém, consiste essencialmente de ou consiste em i) 2'-FL e/ou DFL e ii) 3-SL e/ou 6--SL. Estas modalidades podem tam- bém incluir iii) LNnNT e/ou LNT.
[0051] Os HMOs podem ser isolados ou enriquecidos por processos bem conhecidos, de leite(s) produzido(s) por mamíferos incluindo, mas não limitados a ser humano, bovino, ovino, porcino, ou espécies de ca- prino. Os HMOs podem também ser produzidos por processos bem co- nhecidos, usando fermentação microbiana, processos enzimáticos, sín- tese química, ou combinações dessas tecnologias. Como exemplos, usando a quimica LNnNT, podem ser feitos como descrito em WO 2011/100980 e WO 2013/044928, LNT pode ser sintetizado como des- crito em WO 2012/155916 e WO 2013/044928, uma mistura de LNT e LNnNT pode ser feita como descrito em WO 2013/091660, 2'-FL pode ser feito como descrito em WO 2010/115934 e WO 2010/115935, 3-FL pode ser feito como descrito em WO 2013/139344, 6-SL e sais do mesmo podem ser feitos como descrito em WO 2010/100979, oligossacarídeos sialilados podem ser feitos como descrito em WO 2012/113404, e mis- turas de oligossacarídeos de leite humano podem ser feitas como des- crito em WO 2012/113405. Como exemplos de produção enzimática, oligossacarídeos sialilados podem ser feitos como descrito em WO 2012/007588, oligossacarídeos fucosilados podem ser feitos como des- crito em WO 2012/127410, e vantajosamente combinações diversifica- das de oligossacarídeos de leite humano, podem ser feitas como des- crito em WO 2012/156897 e WO 2012/156898. Além disso, WO 01/04341 e WO 2007/101862 descrevem como fazer oligossacarídeos essenciais do leite humano, opcionalmente substituídos por fucose ou ácido siálico, usando E. coli geneticamente modificada.
[0052] O segundo aspecto desta invenção é uma composição sin- tética compreendendo um HMO, vantajosamente um HMO neutro, para uso na prevenção secundária, tratamento ou gerenciamento dietético de SAD sintomático e assintomático, em seres humanos não infantis. O HMO comprendido na composição sintética, é como revelado no pri- meiro aspecto.
[0053] A composição sintética pode ser uma composição farmacêu- tica. A composição farmacêutica pode conter um veículo farmaceutica- mente aceitável, por exemplo, solução salina tamponada com fosfato, misturas de etanol na água, água e emulsões tais como óleo/água, ou emulsão de água/óleo, como também vários agentes ou excipientes de umidificação. A composição farmacêutica pode também conter outros materiais, que não produzem uma reação adversa, alergica ou de outra maneira não querida, quando administrado à não infantes. Os veícuos e outros materiais podem incluir solventes, dispersantes, revestimen- tois, agentes promotores de absorção, agentes de liberação controlada,
e um ou mais excipientes inertes, tais como amidos, polióis, agentes de granulação, celulose microcristallina, diluentes, lubrificantes, aglutinan- tes, e agentes diesintegrantes. Se desejado, as dosagens de comprimi- dos da composição podem ser revestidos pelas técnicas aquosas e não aquosas padrão.
[0054] As composições farmacêuticas podem ser administradas oralmente, por exemplo como um comprimido, cápsula, or pelete con- tendo uma quantidade predeterminada, ou como um pó ou grânulos contendo uma concentração predeterminada ou um gel, pasta, solução, suspensão, emulsão, xarope, pílula grande, electuário, ou pasta fluida, em um líquido aquoso ou não aquoso, contendo uma concentração pre- determinada. Composições adminstradas oralmente podem incluir aglu- tinantes, lubrificantes, diluentes inertes, agentes aromatizantes, e umec- tantes. Composições adminstradas oralmente, tais como comprimidos, podem opcionalmente ser revestidas e podem ser formuladas de ma- neira a fornecer liberação sustentada, demorada ou controlada da mis- tura aqui no presente.
[0055] As composições farmacêuticas podem também ser adminis- tradas por supositório retal, tubo de aerossol, tubo naso-gástrico, ou in- fusão direta no trato gastrointestinal.
[0056] As composições farmacêuticas podem também incluir agen- tes terapêuticos tais como agentes antivirais, antibióticos, probióticos, analgésicos, e agentes anti-inflamatórios. A dosagem apropriada des- sas composições, para um ser humano não infantil, pode ser determi- nada de uma maneira convencional, com base em fatores tais como estado imune, peso do corpo e idade. Em alguns casos, a dosagem será em uma concentração similar àquela encontrada para o HMO em leite de amamentação (materno). A quantidade requerida deverá geralmente ser na faixa de cerca de 1 g a cerca de 20 g por dia, em certas modali- dades de cerca de 2 a cerca de 15 g por dia, por exemplo, de cerca de
3 g a cerca de 7,5 g por dia. Regimes de doses apropriados podem ser determinados pelos métodos convencionais.
[0057] A composição sintética pode ser também uma composição nutritiva. Ela pode conter fontes de proteína, lipídeos e/ou carboidratos digestíveis, e pode ser nas formas de pó ou líquido. A composição pode ser projetada para ser a única fonte de nutrição ou suplemento nutritivo.
[0058] Fontes de proteína apropriadas incluem proteínas de leite, proteína de soja, proteína de arroz, proteína de ervilha e proteína de aveia, ou misturas das mesmas. As proteínas de leite podem ser na forma de concentrados de proteína de leite, isolados de proteína de leite, proteína ou caseína de soro (de leite), ou misturas de ambas. À proteína pode ser proteína total ou proteína hidrolisada, parcialmente hidrolisada, ou extensivamente hidrolisada. A proteína hidrolisada ofe- rece a vantagem de digestão mais fácil, que pode ser importante para não infantes, com tratos de GI inflamados. A proteína pode também ser fornecida na forma de aminoácidos livres. A proteína pode compreender cerca de 5 % a cerca de 30 % da energia da composição nutritiva, nor- malmente cerca de 10 % a 20 %.
[0059] A fonte de proteína pode ser uma fonte de glutamina, treo- nina, cisteína, serina, prolina, ou uma combinação destes aminoácidos. A fonte de glutamina pode ser um dipeptídeo de glutamina, e/ou uma proteína de glutamina enriquecida. A glutamina pode ser incluída devido ao uso de glutamina por enterócito, como uma fonte de energia. Treo- nina, serina e prolina são aminoácidos importantes para a produção de mucina. A mucina reveste o trato gastrointestinal, e pode fornecer res- tauração mucosal melhorada. Cisteína é um principal precursor de glu- tationa, que é importante para as defesas antioxidantes do corpo.
[0060] Carboidratos digestíveis apropraidos incluem maltodextrina, amido hidrolisado ou modificado, ou amido de milho, polímeros de gli- cose, xarope de milho, sólidos de xarope de milho, xarope de milho de frutose alta, carboidratos derivados de arroz, carboidratos derivados de ervilha, carboidratos derivados de batata, tapioca, sacarose, glucose, frutose, sacarose, lactose, mel, alcoóis de açúcar (por exemplo, maltitol, eritritol, sorbitol), ou misturas dos mesmos. Preferivelmente a composi- ção é livre de lactose. Geralmente carboidratos digestíveis fornecem cerca de 35 % a cerca de 55 % de energia da composição nutritiva. Preferivelmente, a composição nutritiva é livre de lactose. Um carboi- drato digestivo apripriado, particularmente, é uma maltodextrina equiva- lente de dextrose baixa (DE).
[0061] Lipídeos apropriados incluem triglicerídeos de cadeia média (MCT), e triglicerídeos de cadeia longa (LCT). Preferivelmente, o lipídeo é uma mistura de MCTs e LCTs. Por exemplo, MCTs podem compreen- der cerca de 30 % a cerca de 70 % em peso dos lipídeos, mais especi- ficamente cerca de 50 % a cerca de 60 % em peso. MCTs oferecem a vantagem de digestão mais fácil, que pode ser importante para não in- fantes com tratos de GI inflamados. Geralmente, os lipídeos fornecem cerca de 35 % a cerca de 50 % da energia da composição nutritiva. Os lipídeos podem conter ácidos graxos essenciais (ácidos graxos omega- 3 e omega-6). Preferivelmente, esses ácidos graxos poliinsaturados for- necem menos do que cerca de 30 % de energia total da fontede lipídeo. É particularmente preferido que a composição contenha uma fonte de ácidos graxos poliinsaturados omega-3; por exemplo, óleo de peixe, ácido docosaexaenóico, ácido a-Linolênico, e/ou ácido eicosapenta- nóico. O ácido graxo poliinsaturado pode também ser ácido y-liolênico diomo-dietário (DGLA).
[0062] Fontes apropriadas de triglicerídeos de cadeia longa são óleo de semente de colza, óleo de semente de girassol, óleo de palma, óleo de soja, gordura de leite, óleo de milho, óleos de oleico alto, e leci- tina de soja. Óleos de coco fracionados, são uma fonte apropriada de triglicerídeos de cadeia média. O perfil de lipídeo da composição nutri- tiva é preferivelmente designado para ter um ácido graxo poliinsaturado omega-6 (n-6) a omega-3 (n-3), na proporção de cerca de 4:1 a cerca de 10:1. Por exemplo, aproporção de ácido graxo n-6 para n-3, pode ser cerca de 6:1 a cerca de 9:1.
[0063] A composição nutritiva preferivelmente também inclui vitami- nas e minerais. Se a composição nutritiva é destinada a ser uma única fonte de nutrição, ela preferivelmente inclui um perfil completo de vita- mina e mineral. Exemplos de vitaminas incluem o complexo de vitamins A, B (tais como B1, B2, B6 e B12), C, D, E e K, niacina e vitaminas de ácido, tais como ácido pantotenico, ácido fólico e biotina. Exemplos de mi- nerais incluem cálcio, ferro, zinco, magnésio, iodina, cobre, fósforo, man- ganês, potássio, cromo, molibdenio, selenio, níquel, estanho, silicone, va- nádio e boro. Uma fonte de vitamina D é particularmente preferida.
[0064] A composição nutritiva pode também incluir um carotenoide tal como luteína, licopeno, zeaxantina e beta-caroteno. A quantidade to- tal de carotenoide incluído, pode variar de cerca de 0,001 pg/ml a cerca de 10 ug/ml. Luteína pode ser incluída em uma quantidade de cerca de
0.001 pg/ml a cerca de 10 ug/ml, preferivelmente de cerca de 0.044 pg/ml a cerca de 5 g/ml de luteína. Licopeno pode ser incluído em uma quantidade de cerca de 0.001 pg/ml a cerca de 10 ug/ml, preferivel- mente cerca de 0.0185 mg/ml a cerca de 5 g/ml de licopeno. Beta-caro- teno pode compreender de cerca de 0.001 ug/ml a cerca de 10 mg/ml, por exemplo, cerca de 0.034 pg/ml a cerca de 5 ug/ml de beta-caroteno.
[0065] A composição nutritiva preferivelmente também contém con- centrações reduzidas de sódio; por exemplo, de cerca de 300 mg/l a cerca de 400 mg/l. Os eletrólitos remanescentes podem estar presentes em concentrações, estabelecidas para atender as necessidades, sem fornecer uma carga de soluto renal indevida na função do rim. Por exem- plo, potássio está preferivelmente presente em uma faixa de cerca de
1180 a cerca de 1300 mg/l; e cloreto está preferivelmente presente em uma faixa de cerca de 680 a cerca de 800 mg/l.
[0066] A composição nutritiva pode também conter vários outros in- gredientes convencionais tais como conservantes, agentes emulsifican- tes, agentes de espessamento, amortecedores, fibras e probióticos (por exemplo frutooligossacarídeos, galactoligossacarídeos), probióticos (por exemplo B. animalis subsp. lactis BB-12, B. lactis HN019, B. lactis BiO07, B. infantis ATCC 15697, L. rhamnosus GG, L. rhamnosus HNOO]|, L. acidophilus LA-5, L. acidophilus NCFM, L. fermentum CECT5716, B. longum BB536, B. longum AH1205, B. longum AH1206, B. breve M-16V, L. reuteri ATCC 55730, L. reuteri ATCC PTA-6485, L. reuteri DSM 17938), compostos antioxidantes/anti-inflamatórios incluindo tocoferóis, carotenóides, ascórbato/vitamina C, ascorbil palmitato, polifenóis, gluta- tiona e superóxido dismutase (melão), outros fatores bioativos (por exemplo, hormônios do crescimento, citocinas, TFG-B), corantes, sabo- res, e estabilizaadores, lubrificantes, e assim por diante.
[0067] A composição nutritiva pode ser na forma de um pó solúvel, um líquido concentrado, ou uma fórmula pronta para uso. A composição pode sr alimentada para um não infante, através de um tubo nasogás- trico ou oralmente. Vários sabores, fibras e outros aditivos podem tam- bém estar presentes.
[0068] As composições nutritivas podem ser preparadas por quais- quer técnicas de manufatura comumente usadas, para preparar compo- sições nutritivas em forma sólida ou líquida. Por exemplo, a composição pode ser preparada combinando várias soluções de alimentação. Uma solução alimentar de proteína em gordura pode ser preparada por aque- cimento e misturando a fonte de lipídeo, e depois adicionando um emul- sificante (por exemplo, lecitina), vitaminas solúveis em gordura, e pelo menos uma porção da fonte de proteína, enquanto aquecendo e agi-
tando. Uma solução alimentar de carboidrato é depois preparada adici- onando minerais, minerais de traço e ultra-traço, agentes de espessa- mento ou suspensão para água, enquanto aquecendo e agitando. A so- lução resultante é mantida por 10 minutos com calor e agitação contí- nuos, antes de adicionar carboidratos (por exemplo, os HMOs e as fon- tes de carboidrato digestível). As soluções de alimentação resultantes são depois misturadas juntas, enquanto aquecendo e agitando, e o pH ajustado para 6.6-7.0, depois do que a composição é submetida ao pro- cessamento em temperatura alta e tempo curto, processamento durante o qual a composição é tratada por calor, emulsificada e homogeneizada, e depois deixada para refrigerar. Vitaminas solúveis na água e ácido ascórbico são adicionadas, o pH é ajustado para a faixa desejada, se necessário, sabores são adicionados, e água é adicionada para alcan- çar o nível sólido total desejado.
[0069] Para um produto líquido, a solução resultante pode depois ser assepticamente embalada, a fim de formar uma composição nutri- tiva assepticamente embalada. Dessa maneira, a composição nutritiva pode ser na forma pronta para comer, ou líquida concentrada. Alterna- tivamente, a composição pode ser secada por atomizador e processada e embalada como um pó reconstituível.
[0070] Quando o produto nutritivo é um líquido nutritivo, pronto para se alimentar (comer), a concentração total de HMOs no líquido, em peso do líquido, é de cerca de 0.0001 % a cerca de 2.0 %, incluindo de cerca de 0.001 % a cerca de 1.5 %, incluindo de cerca de 0.01 % a cerca de
1.0 %. Quando o produto nutritivo é um líquido nutritivo concentrado, a concentração total dos HMOs no líquido, em peso do líquido, é de cerca de 0.0002 % a cerca de 4.0 %, incluindo de cerca de 0.002 % a cerca de 3.0 %, incluindo de cerca de 0.02 % a cerca de 2.0 %.
[0071] A composição sintética, preferivelmente a composição nutri- tiva, pode também ser em uma forma de unidade de dosagem tals como uma cápsula, comprimido ou sachê/embalagem de cartucho (stick pack). Por exemplo, a composição sintética, preferivelmente a compo- sição nutritiva, podeser emu ma forma de comprimido ou formade pó compreendendo os HMOs, e um ou mais componentes adicionais para ajudar a formulação e a administraçao, tais como diluentes, excipientes, antioxidantes, lubrificantes, corantes, aglutinantes, desintegrantes e si- milares.
[0072] Diluentes, excipientes, lubrificantes, corantes, aglutinantes e desintegrantes apropriados incluem polietileno, cloreto de polivinila, etil celulose, polímeros de acrilato e seus copolímeros, hidroxietil-celulose, hidroxipropilmetil-celulose (HPMC), carboximetilcelulose de sódio, polii- droxietil metilacrilato (PHEMA), polivinil álcool (PVA), polivinil pirrolidona (PVP), polietileno óxido (PEO), ou poliacrilamida (PA), carragenina, al- ginato de sódio, policarbófilo, ácido poliacrílico, tragacanto, metil celu- lose, pectina, gomas naturais, goma de xantano, goma de guar, goma de karaia, hipromelose, estearato de magnésio, celulose microcristalina e dióxido de silicone coloidal. Antioxidantes apropriados são vitamina A, carotenóides, vitamina C, vitamina E, selênio, flavonoides, polifenóis, li- copeno, luteína, lignano, coenzima Q10 ("CoQIO") e glutationa.
[0073] As formas de dosagem unitária, especialmente aquelas em sachê ou na forma de embalagede cartuchos, podem também incluir vários nutrientes incluindo macronutrientes. Nutrientes particularmente preferidos são uma fonte de vitamina D, ácidos graxos poliinsaturados de omega-3 e probióticos como descrito acima.
[0074] A dosagem apropriada de HMO ou composição sintética, pode ser determinada de uma maneira convencional, baseada em fato- res tais como estado imune, peso do corpo e idade. Em alguns casos, a dosagem será em uma concentração similar àquela descoberta para os HMOs no leite humano. A quantidade requerida seria geralmente na faixa de cerca de 1 g a cerca de 20 g por dia, em certas modalidades de cerca de 1 g a cerca de 15 g por dia, por exemplo de cerca de 2g a cerca de 10 g por dia, em certas modalidades de cerca de 3 g a cerca de 7,5 g por dia. Regimes de doses apropriados, podem ser determina- dos por métodos convencionais. De maneira ideal, uma dose de cerca de 2 g a cerca de 10 g por dia é administrada com a quantidade exata, selecionada, dependendo de se os sintoms estão sendo tratados (ge- ralmente uma dose maior), ou é destinada para uma prevenção secun- dária (dose menor).
[0075] O HMO ou a composição sintética pode ser apresentado na forma de uma embalagem, compreendendo pelo menos 14 doses diá- rias individuais, de uma dose eficaz do oligossacarídeo de leite humano. As doses diárias são preferivelmente em sacê/embalagem de cratucho, mas podem ser em qualquer forma apropriada. Cada dose preferivel- mente contém cerca de 1 g a cerca de 20 g do oligossacarídeo de leite humano, mais preferivelmente cerca de 2 g a cerca de 15 g, por exemplo cerca de 2 g a cerca de 10 g. Preferivelmente, a embalagem compre- ende pelo menos 21 doses diárias, mais preferivelmente pelo menos 28 doses diárias. Embalagens mais apropriadas contêm o suficiente para 4 semanas ou um mês inteiro. A embalagem pode incluir instruçõens para uso.
[0076] Uma dose apropriada pode ser determinada com base em diversos fatores, incluindo, por exemplo, peso do corpo e/ou condição, a gravidade dos sintomas, a incidência e/ou a gravidade de efeitos co- laterais, e a maneira da administração. Limites de doses apropriados, podem ser determinados pelos métodos conhecidos daqules versados na ténica. Durante uma fase de tratamento inicial, a dosagem pode ser maior (por exemplo, 3 g a 15 g por dia, preferivelmente 4 g a 10 g por dia, mais preferivelmente 4 g a 7,5 g por dia). Durante uma fase de ma- nutenção, a dosagem pode ser reduzida (por exemplo, 1 a 10 g por dia, preferivelmente 2 mg a 5 g por dia, mais preferivelmente 2 g a 5 g por dia).
[0077] A duração do tratamento pode ser determinada com base em diversos fatores, incluindo, por exemplo, peso do corpo e/ou condição, a gravidade dos sintomas, a incidência e/ou a gravidade dos efeitos co- laterais. Preferivelmente, a duração é de pelo menos 14 dias, mais pre- ferivelmente pelo menos 3 semanas; ainda mais preferivelmente mais do que 4 semanas. A composição sintética ou HMOs pode também ser tomada cronicamente.
[0078] Os HMOs, a composição sintética e a embalagem podem ser usadas em um método para a prevenção secundária, tratamento ou ge- renciamento dietético de uma doença autoimune sistêmica (SAD) sinto- mática e assintomática, em um ser humano não infantil. Os HMOs, a composição sintética e a embalagem estão reveladas acima.
[0079] Um certo aspecto da invenção é um uso de - umourmais oligossacarídeos de leite humano (HMOs), - uma composição sintética, compreendendo um ou mais oligossacarídeos de leite humano (HMOs), ou - "uma embalagem compreendendo pelo menos 14 doses diárias individuais de uma quantidade eficaz, de um ou mais oligossa- carídeos de leite humano, no gerenciamento dietético de um ser humano não infantil, que tem uma doença autoimune sistêmica (SAD). Os HMOs, a compo- sição sintética e a embalagem estão divulgadas acima.
EXEMPLOS
[0080] Os exemplos de trabalho descritos aqui no presente são para fins de ilustração somente, e não deem ser considerados como limitan- tes. Exemplo 1
[0081] Um total de 100 adultos sadios, homens e mulheres, é recru- tado para participar no estudo. Depois de uma visita de triagem, e um período de experiência de 1-2 semanas, os participantes são seleciona- dos e randomizados em dez grupos, cada um de 10 pessoas. Para um grupo é administrado um produto de placebo, contendo 2 gramas de glicose. Para os 9 grupos remanescentes é administrado um produto de tratamento contendo a) 20 g de 2'-FL, b) 10 g de 2'-FL, c) 5g de 2-FL, d) 20 g de LNnT, e) 10 gde LNnT, f) 5g de LNnNT, g) 20 g de uma mistura de 2:1 de 2-FL e LNNT em peso, h) 10 g de uma mistura de 2:1 de 2”- FL e LNNT em peso, e i) 5g de uma mistura de 2:1 de 2-FL e LNNT em peso por 4 semanas. O placebo e os produtos de tratamento são em forma de pó, em um recipiente de dosagem unitária.
[0082] Os adultos saudáveis são qualificados para participar, se eles são de uma idade entre 18-60 anos. Todos os participantes recru- tados são capazes e prontos para compreender e agir de acordo com os procedimentos do estudo. Os participantes são excluidos se: eles tiverem participado de um estudo clínico um mês antes da vistia de tria- gem; eles tiveram resultados anormais nos testes de triagem, que foram clinicamente relevantes para a participação no estudo; eles estão so- frendo de uma doença grave tal como malignidade, diabetes, doença coronariana grave, doença dos rins, doença neurológica, ou doença psi- quiátrica grave, ou qualquer condição que pode confundir os resultados do estudo; usando suplementos probióticos (iogurte permitido) em do- sagem alta por 3 meses antes do estudo; eles consumiram drogas anti- bióticas 6 meses antes do estudo; eles consumiram em uma base regu- lar qualquer medicação que poderia ter interferido na avaliação dos sin- tomas, 2 semanas antes do estudo; e estão grávidas ou amamentando.
[0083] Na visita de triagem, história médica e medição concomitante são registradas, e uma amostra de sangue é coletada para a análise da segurança. Um kit de amostra fecal é distribuído. Os participantes são instruídos para manter as amostras na unidade de congelador até a pró- xima visita.
[0084] Na segunda visita, os critérios de qualificação são verifica- dos, e as pessoas qualificadas são randomisadas para os dez ramos na experiência (grupos de tratamento e grupo de placebo). As amostras fecais são coletadas e equipamentos para novas amostras são distribu- ídos. Os participantes são familiarizados com um sistema habilitado de internet interativa, que registrou os dados diariamente, e providos com tratamento e produtos de controle. As pessoas foram lembradas de não mudar suas dietas usuais durante o estudo. Amostras de sangue são coletadas para estudos de biomarcador. As amostras fecais são arma- zenadas a -80º C até a análise.
[0085] O estudo é executado por 4 semanas, com os participantes consumindo um placebo ou um produto de tratamento, diariamente. Os participantes são instruídos para consumir os produtos pela manhã, com o café da manhã. A concordância é monitorada através do sistema de habilitação da internet interativa.
[0086] Os participantes também usam o sistema para regitrar: . Informações da Escala de Forma de Fezes de Bristol (Bristol Stool Form Scale) (BSFS).
. Informações de sintomas tais como dor abdominal, des- conforto abdominal, cólica abdominal, inchaço abdominal e amplitude (volume) abdominal.
. Informação adicional, Escala de Classificação de Sinto- mas Gastrointestinais (Gastrontestinal Symptom Rating Scale) (GSRS).
[0087] Este questionário inclui 15 itens cobrindo cinco dimensões (dor abdominal, indigestão, refluxo, diarréia, constipação), e usa uma escala Likert de sete graus.
[0088] Depois de 2 semanas, cada participante tem uma visita com a equipe médica. Amostras fecais e amostras de sangue são coletadas.
As amostras fecais são armazenadas a -80º C até análise. Equipamen- tos para novas amostras são distribuídos. As pessoas são lembradas de não mudarem suas dietas usuais durante o estudo.
[0089] Depois de 4 semanas, cada participante tem uma visita de saída com a equipe médica. Amostras fecais e amostras de sangue são coletadas. As amostras fecais são armazenadas a -80º C até análise.
[0090] As amostras de sangue são analisadas simultaneamente em um formato de multiplexação, ou uma plataforma de eletroquimiolumi- nescência. Os analitos a seguir são incluídos no painel: BUN, colesterol! LDL, colesterol HDL, ferro, triglicerídeos, ApoA1, ApoB, insulina, FFAs, glucagono, IL-10, IL-6 e TNF-a.
[0091] Para acessar o perfil da microbiota, o DNA é extraído das amostras fecais usando um 96-well PowerSoil DNA Isolation Kit (MO- BIO). No mínimo um depósito de amostra por placa é mantido vazio, a fim de servir como um controle negativo durante o PCR. O PCR é feito com o iniciador para a frente S-D-Bact-0341-b-S-17 e o iniciador reverso S-D-Bact-0785-a-A-21, com adaptadores de iluminação (Ilumina) aco- plados (Klindworth et al. Nucleic Acids Res. 41, e1 (2013)). Esses são iniciadores de bactérias universais16S rDNA, que alvejam a região V3- VA4. O programa PCR a seguir é usado: 98º C por 30 sec, 25x (98º C por s, 55º C por 20 s, 72º C por 20 s), 72º C por 5 minutos. A ampliaçãoo é verificada executando os produtos em 1 % de um gel de agarose. Bar- codes são adicionados em um PCR encaixado, usando o Nextera Index Kit V2 (Illumina) com o programa PCR a seguir: 98º C por 30 sec, 8x (98º C por 10 s, 55º C por 20 s, 72º C por 20 s), 72º C por 5 minutos. O acoplamento de iniciadores é verificado, executando os produtos em 1 % de gel de agarose. Os produtos do PCR encaixado, são normalizados usando o SequalPrep Normalization Plate Kit (Kit da Placa de Normali- zação SequalPrep) e agrupados. As bibliotecas agrupadas são concen- tradas atravé de evaporação, e a concentração de DNA de bibliotecas agrupadas é medida em um fluorômetro Qubit, usando o Kit de Ensaio de Alta Sensibilidade Qubit (Qubit High Sensitivity Assay Kit) (Thermo
Fisher Scientific). O sequenciamento (classificação) é feito em um se- quenciador da área de trabalhho (desktop) MiSeq, usando o MiSeq Re- agent Kit V3 (Ilumina) por 2 x 300 bp de sequeciamento por pares. À versão de 64-bit de USEARCH (Edgar, Nature Methods 10, 996 (2013)) é usada para análise de bioinformática dos dados da sequência.
[0092] Para avaliar a comunidade de Bifidobacterium, o perfil ITS amostras de DNA é realizado.
[0093] Os resultados do traçado da comunidade de Bifidobacterium mostram que, para as 2 primeiras semanas, a abundância de B. adoles- centis aumenta, quando consumindo um único HMO, em que a abun- dância de B. pseudocatenulatum aumenta quando consumindo uma mistura de dois HMOs. Ambos, B. adolescentis e B. pseudocatenulatum são membros do grupo filogenético B. adolescentis. Em 4 semanas, a abundância de membros do grupo filogênico B. adolescentis reduz, en- quanto a abundância de Bifidobacterium longum e/ou Bifidobacterium bifidum aumenta. Pode ser visto que a ingestão oral de HMOs por mais de 14 dias, claramente aumenta a abundância de Bifidobacterium lon- gum e/ou Bifidobacterium bifidum, na microbiota de adultos saudáveis, como também sua abundância relativa em comparação à totalidade de outras espécies de Bifidobacterium. A análise de SCFA indica que os adulots consumindo HMO, têm um aumento inicial em acetato e propio- nato, seguido por e aumentando em butirato, depois de cerca de 14 dias. Exemplo 2
[0094] O efeito anti-inflamatório de HMOs, é investigado no modelo de diabetes de camundongo diabético não obeso (NOD) e no Síndrome de Sjôgren.
[0095] Os camundongos são divididos em quatro grupos (n= 8), com um grupo de controle recebendo água de torneira padrão, e os três grupos de tratamento recebendo suplementação com 2”-FL, mistura de
2'-FL e DFL (em um cociente de 4:1 em peso), ou 6”-SL na água de beber, correspondendo à uma dose diária humana de cerca de 10 gra- mas (calculada pela taxa metabólica e o consumo de água diário de linhagens de camundongos NOD).
[0096] Os camundongos recebem o tratamento por 12 semanas, com mudanças de água bi-semanal. A partir de 12 semanas de idade, os níveis de glicose no sangue dos caundongos são verificados sema- nalmente. Camundngos com níveis de glicose acima de 7 mmol/l, são monitorados de perto e eutanasiados (e excluídos do estudo), se os ní- veis de glicose do sangue deles aumenta para 212 mmol/|l e duas medi- das consecutivas.
[0097] Depois de 12 semanas de tratamento os camundongos são eutanasiados, e os a seguir são amostrados; soro, pâncreas, glândulas salivares, glândulas lacrimais Haarderian, glândulas lacrimais extraorbi- tais, como também ceco (parte do intestino grosso) e teor de cólon.
[0098] As glândulas salivar e lacrimal são analisadas medindo a área total de focos inflamatórios, em relação ao tamanho total de glân- dula em oito (glândulas salivares) e duas (glândulas lacrimais), seções embebidas de hematoxilina e parafina manchada de eosina por camun- dongo. O pâncreas é similarmente analisado, usando seções histológi- cas, registrando um mínimo de 25 (preferivelmente 50) ilhotas de Lan- gerhans, para o grau de insulite, com uma pontuação variando de 0-3 (0 = sem insulite, 1 = peri-insulite, 2 = insulite infiltradora, comprome- tendo <50% da ilhota, 3 = insulite infiltradora comprometendo 250% da ilhota).
[0099] Teores de ceco e soro são usados para medir a concentra- ção de ácidos graxos de cadeia pequena, a saber acetato, propionato e butirato. As mostras fecais obtidas, na referência junto com o teor de cólon, amostrado depois da eutanásia, são usadas para o sequencia- mento genômioco de 168 rRNA da microbiota.
[0100] Amostras de soro são também usadas para medir inflama- ção sistêmica, medindo concetrações de citoeina, usando o V-plex Mouse Cytokine 19-Plex Kit de Mesoscala.
[0101] Os resultados mostram que os camundongos tratados com 2'-FL, 6/-SL e uma mistura de 2-FL e DFL, têm inflamação reduzida das glândulas salivar e lacrimal, como também, insulite do pâncreas re- duzida em comparação aos camundongos de controle.
[0102] As medições de ácido graxo de cadeia curta, em que a su- plementação de 2'-FL e 2-FL + DFL aumenta a concentração de ace- tato no soro, quando comparada aos animais de controle. O tratamento com 6”-SL leva a um aumento na concentração de acetato, em ambos, ceco e soro, e um aumento na concentração de butirato de ceco.
[0103] Os dados mostram que a suplementação diária com 2'-FL, 6”-SL, ou uma mistura de 2-FL e DFL, em doses correspondentes a uma dose de cerca de 10 g/dia, reduz a inflamação em glândula exócri- nas nos camundongos NOD. Exemplo 3
[0104] O impacto dos HMOs na microbiota foi investigado no M- SHIMEGO (M-TripleSHIMEO) in vitro no moldelo gastrointestinal (Prodi- gest). A montagem típica do típica do M-TripleSHIMEG, consistiu em uma sucessão de quatro reatores, simulando as diferentes partes do trato gastrointestinal de ser humano. Os dois primeiros reatores foram do princípio preencher e desenhar, para simular diferentes etapas de ingestão e digestão de alimento, com bombas peristálticas adicionando uma quantidade definida de alimentação SHIME (140 ml 3x/dia) e lí- quido pancreático e bile (60 ml 3x/dia), respectivamente, para o com- partimento de estomago e intestino delgado, e esvaziando os respecti- vos reatores depois de intervalos específicos. Os dois últimos compar- timentos foram reatores continuamente agitados, com volume constante e controle do pH. O tempo de retenção e o pH dos diferentes vasos,
foram escolhidos para parecer condições in vivo nas diferentes partes do cólon. O cólon proximal foi definido como pH 5.4-5.6 e o tempo de retenção = 12 h, e o cólon distal foi definido como pH 6.0-6.5 e o tempo de retenção = 20 h. 2-FL, LNnNT ou Mix (2-FL:LNnNT em 4:1 de propor- ção de peso) foi adicionado para a alimentação de SHIME, em uma con- centração que é igual a 10 gramas por dia.
[0105] Mediante inoculação com microbiota fecal, esses reatores si- mularam o cólon ascendente, transversal e descendente. Depois de duas semanas de adaptação das comunidades microbians, nas diferen- tes regiões do cólon, uma comunidade microbiana representativa foi es- tabelecida nos três compartimentos do cólon, que diferem em ambas, em composição e funcionalidades, nas diferentes regiões do cólon.
[0106] Além disso, mucina suína foi incluída nos reatores, simu- lando o cólon para levar em conta a colonização da camada da mucosa. Desse modo, o M-SHIMEQG permitiu cultivar ambas as comunidades, lu- minal e a associada à mucosa, durante períodos de diversas semanas.
[0107] O M-SHIMEO foi realizado em quatro estágios:
1. Estabilização: Depois da inoculação dos reatores com uma amostra fecal fresca, colhida de um adulto saudável, um perído de estabilização de duas semanas possibilitou a comunidade microbiana diferenciar nos diferentes reatores, dependendo das condições ambien- tais locais. Durante esse período a matriz nutritiva básica foi fornecida, a fim de suportar a diversidade máxima da microbiota do intestino, ori- ginalmente presente no inóculo fecal.
2. Controle: Durante esse perído de duas semanas (C1 e C2), uma matriz de nutrientes padrão foi dosada no modelo, por um pe- ríodo de 14 dias. A composição da comunidade microbiana de referên- cia, e a atividade nos diferentes reatores, foram determinadas pela aná- lise de amostras e foram usadas com uma referência.
3. Tratamento: O sistema de SHIME foi operado sob condi- ções normais por 3 semanas (T1, T2 e T3), mas com a matriz de nutri- entes padrão suplementada com os HMOs. Os HMOs testados foram 2'-FL, LNNT e uma mistura 4:1 de 2-FL e LNnNT.
4. Lavagem: Durante este período de duas semanas (W1 e W2), o sistema SHIME é novamente executado somente com a matriz de nutrientes padrão.
[0108] As amostras dos líquidos em cada reator foram coletadas re- gularmente (o primeiro, terceiro e quinto dia em uma semana, corres- pondem à A, B, C, respectivamente, na Figura 1), e foram analisados para metabólitos microbianos, e a composição da comunidade micro- bina residente. Em particular, a composição de bifidobactéria foi anali- sada usando traçar o perfil de ITS.
[0109] A Figura 1 apresenta valores absolutos de ácido acético (AA), ácido propiônico (PA), ácido butírico (BA) e SCFA total (total), as- sociados com o tratamento de 2'-FL no reator de cólon proximal (PC) e distal (DC).
[0110] Os resultados do sistema de fermentação mostraram que HMOs impactaram o consumo de ácido base, significando que os HMOs foram fermentados em ambos, o cólon proximal e até um ponto menor, o cólon distal. A análise metabólita bacteriana mostrou que o tratamento de HMO, induziu um aumento imediato na produção de SCFA total, em ambas as regiões do cólon, principalmente devido ao aumento na pro- dução de acetato e propionato. Durante a terceira semana de trata- mento HMO, o butirato foi aumentado. Isto foi associado com uma diminuição em acetato.
[0110] O perfil da comunidade de Bifidobacterium mostrou que, para as primeiras 2 semanas (T1 e T2), a abundância de B. adolescentis auentou, quando consumindo HMOs. Entretanto, na semana 3 (13), a abundância relativa de membros do grupo filogênico de B. adolescen- tes, reduziu enquanto a abundância e a abundância relativa de Bifido- bacterium longum e/ou Bifidobacterium bifidum aumentarm.
[0111] Pode ser visto que a alimentação de M-SHIME com HMOs impacta a produção de SCFA, e o tratamento por mais de 14 dias au- menta a concentração de butirato em ambas as regiões de cólon. Exemplo 4
[0112] Um total de 180 participantes machos e fêmeas, tendo uma condição autoimune sistêmica, é recrutado para participar no estudo. Mediante inclusão no estudo, cada participante completa uma pesquisa eletrônica, em que eles reportam várias codições gastrointestinais e não gastrointestinais, antes de começar o tratamento. Uma escla de Likert do ponto 5, em que 1 é igual a sem sintomas e 5 é igual a sitoma graves, é usada. Os paciete depois consomem cerca de 4 g de 2-FL ou uma mistura 4:1 de 2-FL e LNnNT (em peso).
[0113] A cada 3 semans depois disso, os pacientes completam uma pesquisa adicional, novamente reportando várias condições gastroin- testinais e não gastrointestinais. Pacientes que completam a pesquisa, são fornecidos com um suprimeto adicional de 3 semans do HMO. Pa- cientes que não completam a pesquisa são excluidois do estudo.
[0114] Depois de 3 semanas, pacientes com sintomas iniciais rela- tam melhora na dor gastrointestinal, constipação, diarréia, níveis de energia, capacidade de concentrar, depressão, ansiedade e enxa- queca/dor de cabeça. Depois de 12 semanas, os escores médios de sintomas dos pacientes caem para níveis da população de exeripência saudáveis. Além disso, pacientes sem sintomas iniciais, não mostram um aumeno nos escores da média de sintomas.

Claims (30)

REIVINDICAÇÕES
1. Oligossacarídeo de leite humano (HMO), caracterizado pelo fato de que é para uso na prevenção secundária, tratamento ou gerenciamento dietético de uma doença autoimune sistêmica (SAD) sin- tomática e assintomática, em um ser humano não infantil.
2. Composição sintética para o uso na prevenção secundá- ria, caracterizada pelo fato de que é para tratamento ou gerenciamento dietético de uma doença autoimune sistêmica (SAD) sintomática e as- sintomática, em um ser humano não infantil, a composição compreen- dendo pelo menos um oligossacarídeo de leite humano (HMO).
3. Composição sintética para o uso, de acordo com a reivin- dicação 2, caracterizada pelo fato de que contém uma quantidade de 1 g a 15 g do oligossacarídeo de leite humano, mais preferivelmente 2 g a 109.
4. Embalagem para uso na prevenção secundária, caracteri- zada pelo fato de que é para tratamento ou gerenciamento dietético de uma doença autoimune sistêmica (SAD) sintomática e assintomática, em um ser humano não infantil, a embalagem compreendendo pelo me- nos 14 doses diárias individuais de uma quantidade eficaz, de pelo me- nos um oligossacarídeo de leite humano (HMO).
5. Embalagem para o uso, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que cada dose contém cerca de 1 g a cerca de 15 g do HMO; mais preferivelmente cerca de 2 g a cerca de 10 g.
6. Embalagem para o uso, de acordo com a reivindicação 4 ou 5, caracterizada pelo fato de que compreende pelo menos cerca de 21 doses diárias, por exemplo cerca de 28 doses diárias.
7. Composição sintética ou embalagem para o uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 6, caracterizada pelo fato de que compreende uma bifidobacteria; por exemplo, Bifidobacterium lon- gum e/ou Bifidobacterium bifidum, uma fonte de vitamina D, e/ou uma fonte de um ácido graxo poliinsaturado omega-3.
8. HMO, composição sintética ou embalagem para o uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizados pelo fato de que o oligossacarídeo de leite humano compreende, consiste essencialmente em, ou consiste em: 2-FL e pelo menos um de LNnNT e LNT; 2'-FL, DFL e pelo menos um de LNnT e LNT; 2'-FL e 6º-SL; 2'-FL, DFL e 6"-SL; 2'-FL, 6-SL e pelo menos um de LNnT e LNT; ou 2”-FL, DFL, 6"-SL e pelo menos um de LNnT e LNT.
9. Método de prevenção secundária, tratamento ou gerenci- amento dietético de uma doença autoimune sistêmica (SAD) sintomá- tica e assintomática, em um ser humano não infantil, o método caracte- rizado pelo fato de que compreende administrar para o ser humano não infantil, uma quantidade eficaz de pelo menos um oligossacarídeo de leite humano (HMO).
10. Método, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que para o ser humano não infantil é administrado o HMO por um período de pelo menos 2 semanas, mais preferivelmente por pelo menos 3 semanas.
11. Método, de acordo com a reivindicação 9 ou 10, caracte- rizado pelo fato de que é administrado para o ser humano não infantil uma quantidade de cerca de 1 g a cerca de 15 g por dia do HMO; mais preferivelmente cerca de 2 g a cerca de 10 g por dia.
12. Método, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que pode ser administrado para o ser humano não infantil, uma dose maior durante uma fase inicial, e uma dose menor durante uma segunda fase de manutenção.
13. Método, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que é administrado para o ser humano não infantil uma dose de tratamento de cerca de 3 g a cerca de 10 g por dia, por exemplo cerca de 4 g a cerca de 7,5 g por dia, seguida por uma dose de manu- tenção ou prevenção secundária de cerca de 2 g a cerca de 7,5 g por dia, por exemplo cerca de 2 g a cerca de 5 g por dia.
14. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a 13, caracterizado pelo fato de que o oligossacarídeo de leite humano compreende, consiste essencialmente em, ou consiste de: 2-FL e/ou DFL e LNnT e/ou LNT; 2”-FL e 6º-SL; 2"-FL, DFL e 6'-SL; 2"-FL, 6-SL e LNnNT e/ou LNT; ou 2'-FL, DFL, 6"-SL e LNnNT e/ou LNT.
15. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a 14, caracterizado pelo fato de que o paciente SAD não infantil sofre de uma ou mais, artrite reumatoide, esclerose múltipla, Lupus Eritema- toso Sistêmico, doença de Grave, tireoidite de Hashimoto, psoríase, do- ença de Addison, síndrome de Sjôgren, vasculite, miastenia gravis, e diabetes tipo 1.
16. Método, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que o ser humano não infantil sofre de um ou mais de tur- vação da consciência/perturbação da consciência, fadiga, dor gastroin- testinal, erupção cutânea, ansiedade e depressão.
17. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a 16, caracterizado pelo fato de que o ser humano não infantil adicio- nalmente sofre de um ou mais de disbiose, função de barreira intestinal prejudicada, e inflamação gastrointestinal.
18. HMO, composição sintética ou embalagem para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizadas pelo fato de que a SAD é síndrome de Sjógren.
19. HMO, composição sintética ou embalagem para o uso, de acordo com a reivindicação 18, caracterizados pelo fato de que o HMO compreende, consiste essencialmente em, ou consiste em um ou mais de 2'-FL, DFL e 6”-SL.
20. HMO, composição sintética ou embalagem para o uso,
de acordo com reivindicação 18 ou 19, caracterizado pelo fato de que é também para o uso na prevenção secundária, tratamento ou gerencia- mento dietético de inflamação das glândulas salivar e/ou lacrimal.
21. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a 17, caracterizado pelo fato de que o SAD é síndrome de Sjógren.
22. Método, de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que o HMO compreende, consiste essencialmente em, ou consiste em um ou mais de 2'-FL, DFL e 6º-SL.
23. Método, de acordo com a reivindicação 21 ou 22, carac- terizado pelo fato de que é para a prevenção secundária, tratamento ou gerenciamento dietético de inflamação das glândulas salivar e/ou lacri- mal.
24. HMO para o uso, de acordo com a reivindicação 1 ou 8, composição sintética para o uso de acordo com qualquer uma das rei- vindicações 2, 3, 7 ou 8, ou embalagem para o uso de acordo com qual- quer uma das reivindicações 4 a 8, caracterizado pelo fato de que o SAD é diabetes tipo 1.
25. HMO, composição sintética ou embalagem para o uso, de acordo com a reivindicação 24, caracterizados pelo fato de que o HMO compreende, consiste essencialmente em, ou consiste em um ou mais de 2'-FL, DFL e 6”-SL.
26. HMO, composição sintética ou embalagem para uso, de acordo com a reivindicação 24 ou 25, caracterizados pelo fato de que é para o uso na prevenção secundária, tratamento ou gerenciamento die- tético de insulite do pâncreas.
27. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a 17, caracterizado pelo fato de que o SAD é diabetes tipo 1.
28. Método, de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo fato de que o HMO compreende, consiste essencialmente em, ou consiste em um ou mais de 2'-FL, DFL e 6º-SL.
29. Método, de acordo com a reivindicação 27 ou 28, carac- terizado pelo fato de que é para a prevenção secundária, tratamento ou gerenciamento dietético de insulite do pâncreas.
30. Uso de um oligossacarídeo de leite humano (HMO), ca- racterizado pelo fato de que é na fabricação de uma composição sinté- tica ou medicamento ou embalagem para prevenção secundária, trata- mento ou gerenciamento dietético de uma doença autoimune sistêmica (SAD) sintomática e assintomática em um ser humano não infantil.
BR112020022892-3A 2018-05-31 2019-05-31 mistura de hmos para tratamento de doenças autoi-munes BR112020022892A2 (pt)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DKPA201800247 2018-05-31
DKPA201800247 2018-05-31
DKPA201900444 2019-04-09
DKPA201900444 2019-04-09
PCT/IB2019/054522 WO2019229711A1 (en) 2018-05-31 2019-05-31 Mixture of hmos for treating autoimmune diseases

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BR112020022892A2 true BR112020022892A2 (pt) 2021-02-23

Family

ID=68697169

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BR112020022892-3A BR112020022892A2 (pt) 2018-05-31 2019-05-31 mistura de hmos para tratamento de doenças autoi-munes

Country Status (7)

Country Link
US (1) US11554131B2 (pt)
EP (1) EP3801558A4 (pt)
JP (1) JP2021526143A (pt)
KR (1) KR20210016557A (pt)
CN (1) CN112165947A (pt)
BR (1) BR112020022892A2 (pt)
WO (1) WO2019229711A1 (pt)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2022312701A1 (en) * 2021-07-13 2024-01-18 Ab-Biotics, S.A. Probiotic composition for the treatment of increased intestinal permeability
WO2023203501A1 (en) * 2022-04-22 2023-10-26 Health And Happiness (H&H) Hong Kong Ltd 2'-fucosyllactose and 6'-sialyllactose for modulating the immune system
CN115644431B (zh) * 2022-12-29 2023-04-14 内蒙古伊利实业集团股份有限公司 含有母乳低聚糖的早产儿配方食品及其制备方法与应用

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5164374A (en) * 1990-12-17 1992-11-17 Monsanto Company Use of oligosaccharides for treatment of arthritis
FR2796082B1 (fr) 1999-07-07 2003-06-27 Centre Nat Rech Scient Procede de production d'oligosaccharides
WO2001078748A2 (en) * 2000-04-14 2001-10-25 President And Fellows Of Harvard College Immunomodulatory methods using carbohydrate antigens
ES2456292T3 (es) 2006-03-09 2014-04-21 Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) Procedimiento de producción de oligosacáridos sialilados
EP2072052A1 (en) * 2007-12-17 2009-06-24 Nestec S.A. Prevention of opportunistic infections in immune-compromised subjects
KR20120022875A (ko) 2009-04-07 2012-03-12 글리콤 에이/에스 ２'-ｏ-푸코실락토오스의 합성
CN102822186A (zh) 2010-02-19 2012-12-12 格礼卡姆股份公司 6’-o-唾液乳糖的制备和中间体
US8993740B2 (en) 2010-02-19 2015-03-31 Glycom A/S Method for preparation of the tetrasaccharide lacto-N-neotetraose (LNnt) containing N-acetyllactosamine
CA2805499A1 (en) 2010-07-16 2012-01-19 Glycom A/S Derivatization of oligosaccharides
CN103402376A (zh) 2010-12-31 2013-11-20 雅培制药有限公司 促进有益细菌生长的中性人乳寡糖
US20140057868A1 (en) 2011-02-21 2014-02-27 Glycom A/S Catalytic hydrogenolysis of a composition of a mixture of oligosaccharide precursors and uses thereof
WO2012127410A1 (en) 2011-03-18 2012-09-27 Glycom A/S Synthesis of new fucose-containing carbohydrate derivatives
BR112013029208A2 (pt) 2011-05-13 2017-02-14 Glycom As método para preparar um ou mais oligossarídeos de leite humano ou derivados ou precursores dos mesmos, uso de oligossacarídeos, e, composto
WO2012155916A1 (en) 2011-05-13 2012-11-22 Glycom A/S Manufacture of lacto-n-tetraose
JP6106160B2 (ja) 2011-05-13 2017-03-29 グリコム アー／エスＧｌｙｃｏｍ Ａ／Ｓ 人乳オリゴ糖（ｈｍｏ）又はその前駆体の多様化
CN103958537A (zh) 2011-09-30 2014-07-30 格礼卡姆股份公司 Hmo核心结构的合成
WO2013091660A1 (en) 2011-12-23 2013-06-27 Glycom A/S A method for obtaining crystalline lacto-n-tetraose and lacto-n-neotetraose precursors and mixtures thereof
EP2828275B1 (en) 2012-03-20 2017-03-01 Glycom A/S Synthesis of the trisaccharide 3-o-fucosyllactose and intermediates thereof
SG11201406022YA (en) * 2012-03-27 2014-10-30 Abbott Lab Methods for modulating cell-mediated immunity using human milk oligosaccharides
US20160120915A1 (en) 2013-06-10 2016-05-05 New York University Methods for manipulating immune responses by altering microbiota
US20160243138A1 (en) * 2014-10-29 2016-08-25 Glycom A/S Composition comprising HMSs/HMOs and use thereof
ES2886951T3 (es) 2015-09-14 2021-12-21 Glycom As Composición para su uso en la modulación de la microbiota
WO2017215722A1 (en) * 2016-06-15 2017-12-21 Glycom A/S Synthetic composition comprising hmo and method for modulating emotion and mood disorders
SG11201811227QA (en) * 2016-07-01 2019-01-30 Evolve Biosystems Inc Method for facilitating maturation of the mammalian immune system
KR101773066B1 (ko) * 2017-01-23 2017-08-30 아주대학교산학협력단 3'-시알릴락토오스 또는 이의 유도체를 유효성분으로 함유하는 퇴행성관절염의 예방 또는 치료용 조성물
SG11202002325VA (en) 2017-09-13 2020-04-29 Evolve Biosystems Inc Metabolomic revision of mammalian infants
CA3076920A1 (en) * 2017-10-04 2019-04-11 The Regents Of The University Of California Immunomodulatory oligosaccharides
WO2019087140A1 (en) * 2017-11-02 2019-05-09 Glycom A/S One or more hmos for reducing or preventing fatigue and/or improving focus or concentration

Also Published As

Publication number Publication date
EP3801558A1 (en) 2021-04-14
WO2019229711A1 (en) 2019-12-05
JP2021526143A (ja) 2021-09-30
CN112165947A (zh) 2021-01-01
US20210213038A1 (en) 2021-07-15
US11554131B2 (en) 2023-01-17
KR20210016557A (ko) 2021-02-16
EP3801558A4 (en) 2022-03-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2886951T3 (es) Composición para su uso en la modulación de la microbiota
US11278558B2 (en) Synthetic composition for microbiota modulation
US11998558B2 (en) Synthetic composition for treating antibiotic associated complications
US11291677B2 (en) Synthetic composition for microbiota modulation
US20200323921A1 (en) Human milk oligosaccharides and synthetic compositions thereof for microbiota modulation
US11541067B2 (en) HMO compositions and methods for reducing detrimental proteolytic metabolites
CA3081496A1 (en) Mixture of hmos for reducing or preventing fatigue
US11554131B2 (en) Mixture of HMOs for treating autoimmune diseases
US11541068B2 (en) HMO compositions and methods for reducing autism spectrum disorder symptoms
KR20220107011A (ko) 임산부의 미생물총을 개선하기 위한 hmo의 혼합물
JP2023553548A (ja) 睡眠パターンの成熟又は改善の支援に使用するためのヒト母乳オリゴ糖
JP2022513524A (ja) 低ｆｏｄｍａｐ食を使用してヒトを治療するための組成物および方法
CN113939301A (zh) 人乳寡糖用于在患有非乳糜泻小麦和/或麸质敏感性患者中治疗症状
CN114760858A (zh) 膳食丁酸盐及其用途

Legal Events

Date Code Title Description
B350 Update of information on the portal [chapter 15.35 patent gazette]