KR20210016557A - 자가면역 질환 치료를 위한 hmo 혼합물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 비-영아 인간에서 증상 및 무증상 비-장내 자가면역 질환의 2차 예방, 치료 또는 식이 관리를 위한 방법, 화합물 및 조성물에 관한 것이다
Description
본 발명은 비-영아 인간에서 증상 및 무증상 비-장내 자가면역 질환의 식이 관리에 사용하기 위한 방법, 화합물 및 조성물에 관한 것이다.
자가면역 질환은 자신의 조직에 대한 비정상적 면역 반응으로 인해 발생하는 병태이다. 이러한 질환은 만성적이며, 삶의 질을 저하시킨다. 80가지를 초과하는 유형의 자가면역 장애가 존재하는 것으로 알려져 있으며, 이러한 장애로는 장내 자가면역 질환 예컨대 크론병(Crohn's disease) 및 셀리악병(Coeliac disease), 및 전신 자가면역 질환 (SAD) 예컨대 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 전신 홍반성 루푸스(Systemic Lupus Erythematosus), 그레이브 병(Grave's disease), 하시모토 갑상선염(Hashimoto's thyroiditis), 건선, 애디슨 병(Addison's disease), 쇼그렌 증후군(Sjgren's syndrome), 혈관염, 중증근무력증(myasthenia gravis), 및 제1형 당뇨 모두를 포함한다. 자가면역 질환은 미국 내 청년 및 중년 여성의 주요 사망 원인 중 하나이다. 발병률은 자가면역 질환에 따라 상이하며, 연간 100,000 명 당 추정치가 처음 진단받은 전신 경화증의 경우 1명 미만에서 성인-발병 류마티스 관절염의 경우 20명을 초과하는 범위이다. 전신 경화증, 전신 홍반성 루푸스, 및 쇼그렌 증후군 환자 중 적어도 85 %는 여성이다. 대부분의 질환이 모든 연령에서 발병할 수 있지만, 일부 질환은 주로 아동기 및 청소년기 (예를 들어, 제1형 당뇨), 중년기 (예를 들어, 다발성 경화증), 또는 노년기 (예를 들어, 쇼그렌 증후군)에 발병한다.
자가 조직 및 분자에 대한 부적절한 면역 반응은 조직-특이적 또는 전신 염증을 유발하여, 장기 손상 및 부전을 야기한다. 이러한 질환은 초기 나이브 림프구 활성화에서 T 세포 및 항체에 의해 표적화되는 자가 항원의 수가 증가하는 것을 특징으로 하는 만성 상태로 진행된다. 활성화된 자가 반응성 B 세포는 신규 펩타이드에 대한 항원 제시 세포로서 작용하며 공동 자극 분자를 발현할 수 있다. 항원이 처리되고 나이브 T 세포로 제시되어 추가적인 자가 반응성 B 세포의 활성화를 야기하는데, 이는 많은 수의 자가 항원에 대해 자가 반응성이 존재하는 지점까지 새로운 에피토프를 제시한다. 자가 항체가 생성되면, 면역 복합체의 형성, 세포용해, 또는 표적 자가-세포의 식세포작용 식균작용에 의해 조직에 손상을 유발하고, 적절한 조직 및 세포 기능을 방해한다. 자가면역 질환의 원인은 알려져 있지 않지만, 유전적 소인, 환경적 요인, 및 장내 미생물 불균형이 가능한 원인으로 확인되었다 (Opazo et al. Front. Microbiol. 9, 432 (2018)).
인간의 장에는 1013 내지 1014 개의 박테리아 세포가 존재하며, 박테리아의 수는 신체의 전체 세포 수보다 10 배 더 많은 것으로 추정된다. 인간 장의 미생물총은 복잡하고 매우 역동적인 미생물 생태계이며, 병원체에 대한 보호, 면역 조절 기능 유도, 영양분 처리 및 대사 기능을 비롯한 인간 숙주를 위한 수많은 필수적인 기능을 제공하는 것으로 간주된다. 장내 미생물총의 조성은 식이, 항생제, 미생물-미생물 상호작용, 및 숙주 유전학을 비롯한 여러 요인에 의해 영향을 받는다. 이러한 요인이 변하면 미생물총 파괴 (불균형)을 야기할 수 있다. 인간 미생물총 내 불균형은 장내 장벽에 영향을 주어, 박테리아를 내강(lumen)으로부터 장내 면역학적 구획으로 이동시킬 수 있으며, 이것은 국소 점막 염증을 유발하고 장관 투과성을 증가시킬 수 있다. 이후 염증 촉진성 림프구 및 사이토카인은 전신 순환계로 퍼져 SAD에서 볼 수 있듯이 원거리 해부학적 부위, 예컨대 관절, 조직, 눈물샘 또는 침샘의 염증 위험을 증가시킬 수 있다 (Campbell Autoimmune Dis. 152428 (2014)).
여러 연구에서 장내 미생물총과 SAD, 예컨대 전신 홍반성 루푸스 (SLE), 쇼그렌 증후군 (SS) 및 제1형 당뇨 (T1D)와의 연관성이 입증되었다. 예를 들어, SLE 환자는 건강한 대상체와 비교하여 피르미테쿠스(Firmicute) 대 박테로이데테스(Bacteroidete) 비율이 낮으며 상이한 종의 엔테로박테리아시에(Enterobacteriaceae) 조성을 가진다 (Hevia et al. mBio. 5, e01548-14 (2014)). 또한, SS 환자는 유익한 공생 박테리아, 예컨대 비피도박테리아 및 패칼리박테리움 프라우스니치 (뷰티레이트-생성 박테리아)가 상대적으로 풍부하지 않다. 게다가, SS 환자의 장내 불균형은 전신 질환 활도의 임상적 마커와 관련이 있다 (Mandl et al. Arthritis Res. Ther. 19, 237 (2017)). T1D 소아에서, 유익한 장내 박테리아, 예컨대 락토바실러스, 비피도박테리움, 및 블라우티아 코코이데스(Blautia coccoides)/유박테리움 렉탈(Eubacterium rectale) 그룹 (뷰티레이트-생성 박테리아 그룹)의 감소와 함께 유사한 미생물 변화가 관찰되었다 (Murri et al. BMC Medicine 11, 46 (2013)).
장내 미생물총의 특정 구성원은 뚜렷한 생리학적 효과를 가지는, 단쇄 지방산 (SCFA)과 같은 대사 산물을 생성할 수 있다. SCFA는 난소화성(non-digestible) 탄수화물의 발효를 통한 당화성 박테리아에 의해 결장에서 생성된다. 이의 생성은 음식 섭취 패턴 및 장내 미생물총의 식이-매개 변화에 영향을 받는다. 주 생성물은 아세테이트, 프로피오네이트 및 뷰티레이트이며, 결장에서 흡수된다. 이는 장내 환경의 형성에 기여하고 결장의 생리에 영향을 미치며, 장내 면역 반응을 조절한다. 뷰티레이트는 상피 세포의 1차 에너지원으로 작용하며, 점액 유전자를 변경하고 밀착 연접 발현 및 조립을 통해 결장 점막의 물리적 및 기능적 완전성을 조절하는 것으로 보고되었다. 또한, 뷰티레이트 및 프로피오네T-조절 세포의 분화를 유도하여, 장내 염증을 조절하는데 도움이 되는 것으로 보고되어 있다. 이러한 효과는 히스톤 탈아세틸화의 억제를 통해 매개된다. 아세테이트는 상피 세포에 의해 매개되는 장내 방어를 향상시켜, 공격으로부터 숙주를 보호할 수 있다 (Canani et al. World J. Gastroenterol. 17, 1519 (2011)).
당화성 박테리아 및 뷰티레이트 생성 박테리아의 풍부함 감소와 함께 장내 미생물총의 불균형은 SCFA의 생성 감소로 이어질 수 있으며, 이는 차례로 염증에 대한 장내 면역 균형에 영향을 미칠 수 있다. 장내 염증은 SAD에서 관찰되었다. 예를 들어, SS 환자에서 GI 염증에 대한 검증된 마커인 대변 칼 프로텍틴 수치 증가가 발견되었다. 장내 투과성의 조절 및 밀착 연접 단백질의 분해와 관련된 중요한 마커는 조눌린(zonulin)이다. 조눌린 신호전달 경로의 규제 완화 또는 파괴는 투과성을 증가시킨다. T1D 환자에서, 높은 장내 투과성은 혈청 내 조눌린 수치 상승과 관련이 있다. 이것은 또한 MS 환자에서도 발견되었다 (Fasano Clinic. Rev. Allerg. Immunol. 42, 71 (2012)).
SAD에 대한 치료법은 없다. 현재 치료는 과민성 면역 반응을 제어하고 염증을 줄이는데 초점을 맞추고 있다. 그러나, 증상의 재발을 예방할 수 없다. 치료법으로는 이부프로펜 (Motrin, Advil) 및 나프록센 (Naprosyn)과 같은 비스테로이드 항염증성 약물 (NSAID), 그리고 코르티코스테로이드, 칼시뉴린 억제제, mTOR 억제제 및 IMDH 억제제와 같은 면역 억제제를 포함한다. 최근에는, 면역 체계의 특정 측면을 표적화하는 생물제제, 예컨대 항-TNFα 항체 (Infliximab)가 치료 옵션이 되었다. 이러한 모든 치료에는 부작용이 있으며 만성적으로 사용하는 것은 문제가 있다. 이로 인해 만성적 사용에 더 적합한 치료법을 연구하고 있다. 프로바이오틱스는 이러한 접근법 중 하나이다 (Opazo et al. Front. Microbiol. 9, 432 (2018)). 예를 들어, 프로바이오틱 혼합물 VSL3은 동물 모델에서 자가면역 질환의 발병에 대한 민감성을 감소시키는 것으로 나타났다. 그러나, 다른 프로바이오틱스는 동물 모델에서 긍정적인 결과를 얻지 못했다. 또한, 인간에서 프로바이오틱 효능의 증거는 부족하다.
독점적이고 장기적인 모유 수유는 인간의 제1형 당뇨의 발병에 대한 예방 요인으로 확인되었다. 이것은 인간 모유 올리고당 (HMO)이 향후 제1형 당뇨의 발병으로부터 영아를 보호하는데 기여할 수 있다는 가설로 이어진다. HMO는 인간 모유에서 고농도로 발견되는 가용성 글리칸의 이종 혼합물이다. 이러한 가설은 인간 모유로부터 추출된 HMO 혼합물이 마우스에서 제1형 당뇨의 발병을 예방한다는 것을 보여주는 것을 어린 NOD-마우스에서의 연구에 의해 내실화되었다 (Xiao et al. Sci. Rep. 8, 3829 (2018)). 결과가 인간에게도 영향을 미칠 수 있는 경우, 영아 및 소아에게 HMO를 투여하면 향후 제1형 당뇨의 위험을 줄이는 방법을 제공할 수 있다.
그러나, 여전히 인간에서 SAD의 치료 또는 2차 예방을 위해 안전하며, 내성이 좋은 해결책에 대한 필요성이 존재한다.
본 발명의 제1 양태는 비-영아 인간에서 증상 및 무증상 전신 자가면역 질환 (SAD)의 2차 예방, 치료 또는 식이 관리에 사용하기 위한, 인간 모유 올리고당 (HMO)에 관한 것이다.
본 발명의 제2 양태는 비-영아 인간에서 증상 및 무증상 전신 자가면역 질환 (SAD)의 2차 예방, 치료 또는 식이 관리에 사용하기 위한 합성 조성물로서, 적어도 하나의 인간 모유 올리고당 (HMO)을 포함하는 조성물에 관한 것이다.
바람직하게, 합성 조성물은 1 g 내지 15 g, 더욱 바람직하게 2 g 내지 10 g 양의 HMO를 함유한다. 예를 들어, 합성 조성물은 3 g 내지 7 g의 HMO를 함유할 수 있다.
본 발명의 제3 양태는 비-영아 인간에서 증상 및 무증상 전신 자가면역 질환 (SAD)의 2차 예방, 치료 또는 식이 관리에 사용하기 위한 팩으로서, 적어도 하나의 인간 모유 올리고당 (HMO), 유리하게는 중성 HMO의 유효량의 적어도 14개의 개별 일일 복용량을 포함하는 팩에 관한 것이다. 바람직하게, 각각의 복용량은 약 1 g 내지 약 15 g, 더욱 바람직하게 약 2 g 내지 약 10 g의 HMO를 함유한다. 예를 들어, 합성 조성물은 약 3 g 내지 약 7.5 g의 HMO를 함유할 수 있다. 바람직하게, 팩은 적어도 약 21개의 일일 복용량, 예를 들어 약 28개의 일일 복용량를 포함한다. 팩은 사용 설명서를 포함할 수 있다.
합성 조성물 또는 팩은 비피도박테리아, 예를 들어 비피도박테리움 롱굼(Bifidobacterium longum) 및/또는 비피도박테리움 비피듐(Bifidobacterium bifidum)을 포함할 수 있다. 합성 조성물 또는 팩은 D의 공급원을 포함할 수 있다. 게다가, 합성 조성물 또는 팩은 오메가-3 다중불포화된 지방산의 공급원을 포함할 수 있다.
본 발명의 제4 양태는 비-영아 인간에서 증상 및 무증상 전신 자가면역 질환 (SAD)의 2차 예방, 치료 또는 식이 관리 방법으로서, 비-영아 인간에게 적어도 하나의 인간 모유 올리고당 (HMO)의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다.
바람직하게, 비-영아 인간은 HMO가 적어도 2 주, 더욱 바람직하게 적어도 3 주 동안 투여된다. 예를 들어, HMO는 4 주 이상 투여될 수 있다.
바람직하게, 비-영아 인간은 하루에 약 1 g 내지 약 15 g의 HMO, 더욱 바람직하게 하루에 약 2 g 내지 약 10 g의 HMO가 투여될 수 있다. 예를 들어, 비-영아 인간은 하루에 약 3 g 내지 약 7.5 g가 투여될 수 있다. 비-영아 인간은 초기 단계 동안 고용량으로 투여되고 두 번째, 유지 단계 동안 저용량으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 비-영아 인간은 하루에 약 3 g 내지 약 10 g (예를 들어, 하루에 약 4 g 내지 약 7.5 g)의 치료 용량으로 투여된 후, 하루에 약 2 g 내지 약 7.5 g (예를 들어, 하루에 약 2 g 내지 약 5 g)의 유지 또는 2차 예방 용량으로 투여될 수 있다.
본 발명의 제5 양태는, 전신 자가면역 질환 (SAD)을 가지는 비-영아 인간의 식이 관리에서,
- 하나 이상의 인간 모유 올리고당 (HMO),
- 하나 이상의 인간 모유 올리고당 (HMO)을 포함하는 합성 조성물, 또는
- 하나 이상의 인간 모유 올리고당의 유효량의 적어도 14 개의 개별 일일 복용량을 포함하는 팩,
의 용도이다.
상기 개시된 모든 양태에서, HMO는 중성 HMO 또는 산성 HMO일 수 있다. 중성 HMO는 하나 이상의 퓨코실화 중성 HMO 또는 하나 이상의 비-퓨코실화 중성 HMO일 수 있다. 바람직하게, HMO는 2'-FL, 3-FL, DFL, LNT, LNnT, 3'-SL, 6'-SL, LNFP-I 또는 이의 혼합물로부터 선택된다. 바람직하게, HMO는 다음 중 하나를 포함한다: 2'-FL와 LNnT 및 LNT 중 적어도 하나; 2'-FL, DFL와 LNnT 및 LNT 중 적어도 하나; 2'-FL 및 6'-SL; 2'-FL, DFL 및 6'-SL; 2'-FL, 6'-SL와 LNnT 및 LNT 중 적어도 하나; 및 2'-FL, DFL, 6'-SL와 LNnT 및 LNT 중 적어도 하나.
비-영아 SAD 환자는 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 전신 홍반성 루푸스, 그레이브 병, 하시모토 갑상선염, 건선, 건선성 관절염, 강직성 척추염, 애디슨 병, 쇼그렌 증후군, 혈관염, 중증근무력증, 및 제1형 당뇨와 같은 병태 중 하나 이상으로 고통받을 수 있다. 게다가, 비-영아 인간은 추가로 "의식 혼탁"/"의식 장애", 피로, 위장관 통증, 변비, 설사, 피부 발진, 불안 및 우울증 중 하나 이상으로 고통받을 수 있다.
하나의 구체예에서, 증상 및 무증상 전신 자가면역 질환 (SAD)은 쇼그렌 증후군이다. 바람직하게, 본 발명에 따른 합성 조성물 및/또는 팩의 HMO는, 또한 2'-FL, DFL 및 6'-SL, 유사 2'-FL 및 DFL, 2'-FL 및 6'-SL 또는 2'-FL, DFL 및 6'-SL 중 하나 이상을 포함하거나, 이로 본질적으로 구성되거나, 또는 이로 구성된다. 예를 들어, 쇼그렌 증후군 환자는 침샘 및/또는 눈물샘의 염증을 고통받을 수 있다.
또 다른 구체예에서, 증상 및 무증상 전신 자가면역 질환 (SAD)은 제1형 당뇨이다. 바람직하게, 본 발명에 따른 합성 조성물 및/또는 팩의 HMO는, 또한 2'-FL, DFL 및 6'-SL, 유사 2'-FL 및 DFL, 2'-FL 및 6'-SL 또는 2'-FL, DFL 및 6'-SL 중 하나 이상을 포함하거나, 이로 본질적으로 구성되거나, 또는 이로 구성된다. 예를 들어, 제1형 당뇨 환자는 췌장의 췌도염을 고통받을 수 있다.
게다가, 비-영아 SAD 환자는 장내 불균형, 장벽 기능 장애, 및 위장관 염증 중 하나 이상으로 고통받을 수 있다.
도 1은 근위 결장 (PC) 및 원위 결장(DC) 반응기에서 2'-FL 치료와 관련된 아세트산 (AA), 프로피온산 (PA), 뷰티르산 (BA) 및 전체 SCFA (전체)의 절대값을 도시한다. 샘플은 2주의 대조 주, 2주의 치료 주 및 2주의 세척 주 동안 채취하였다. 매주 동안, 대사 분석을 위해 3가지 샘플 (A, B, 및 C, 각각 주어진 주의 제1일, 제3일 및 제5일에 해당)을 수집하였다.
놀랍게도, 전신 자가면역 질환으로 고통받는 인간에게 하나 이상의 인간 모유 올리고당 (HMO)을 경구 또는 장내 투여하면 병태의 증상이 감소하거나, 또는 재발의 재발생을 지연된다는 것이 발견되었다. 그러므로, 인간 모유 올리고당은 인간에서 전신 자가면역 질환의 치료, 식이 관리 또는 2차 예방으로서 사용될 수 있다. HMO는 또한 장내에 비피도박테리아, 특히 B. 아돌레센티스(B. adolescentis) 계통발생 그룹의 비피도박테리아, 비피도박테리움 롱굼 및/또는 비피도박테리움 비피듐의 풍부함을 증가시킴으로써 불균형을 이루는 장내 미생물총을 우선적으로 복구한다. 이러한 박테리아는 락테이트 및 아세테이트를 생성하며, 이는 다시 뷰티레이트-생성 박테리아에 의해 뷰티레이트로 전환될 수 있다. 또한, 인간 모유 올리고당을 비-영아 인간에게 투여하면 유익한 장내 미생물총이 우선적으로 생성된다. 결과적으로, 위장 투과성과 장내 및 전신 염증 모두 감소된다.
단쇄 지방산 (SCFA)과 같은 유익한 대사산물이 유도되면, 하나 이상의 지표 또는 증상, 예컨대 "의식 혼탁"/"의식 장애", 피로, 위장관 통증, 관절 통증, 구강 및 안구 건조증, 불안, 우울증 및/또는 피부 발진과 같은 증상에서 개선을 감지할 수 있다.
인간 모유 올리고당 (HMO)은 인간 모유에서 발견되는 가용성 글리칸의 이종 혼합물이다. 이는 인간 모유에서 유당 및 지질 다음으로 세 번째로 풍부한 고체 성분이며, 5-25 g/l의 농도로 존재한다 (Bode L et al 2013; pp. 515-32. Wageningen Academic Publishers (2013)). HMO는 소장에서 효소 가수분해에 내성이 있으므로, 대부분 소화되지 않고 흡수되지 않으며, 대부분 결장에 온전하게 도달한다. 결장에 도달하는 HMO의 대부분은 특정 박테리아의 성장을 선택적으로 자극하여 장내 생태계를 형성하는 기질 역할을 한다. HMO는 영아의 장내 미생물총을 실질적으로 조절하며, 분유-수유 및 모유-수유 영아의 미생물총의 차이에서 결정적인 역할을 하는 것으로 여겨진다. 이러한 차이는, 분유-수유 영아에서 더욱 다양한 장내 미생물총과 비교하여 모유-수유 영아의 장내에 비피도박테리움이 우세함을 포함한다. 이것은 비피도박테리움 종의 균주가 장 건강에 긍저적인 영향을 미치는 것으로 여겨지기 때문에 영아에게 유익한 것으로 간주된다.
본 명세서에서, 다음의 용어의 의미는 다음과 같다:
"비-영아 인간" 또는 "비-영아"는 3세 이상의 인간을 의미한다. 비-영아 인간은 유아, 청소년, 성인 또는 노인 (65 세 이상)일 수 있다.
"인간 모유 올리고당" 또는 "HMO"는 인간 모유에서 발견되는 복합 탄수화물을 의미한다 (Urashima et al.: Milk Oligosaccharides. Nova Science Publisher (2011); Chen Adv. Carbohydr. Chem. Biochem. 72, 113 (2015)). HMO는 환원 말단에 락토스 단위를 포함하는 코어 구조를 가져, 이는 하나 이상의 α-N-아세틸렌-락토사미닐 및/또는 하나의 또는 β 이상의 락토-N-바이오실 단위에 의해 연장될 수 있으며, 이러한 코어 구조는 α L-퓨코피라노실 및/또는 α-N-아세틸렌-뉴라미닐 (시알릴) 모이어티에 의해 치환될 수 있다. 이와 관련하여, 비-산성 (또는 중성) HMO는 시알릴 잔기를 가지지 않으며, 산성 HMO는 구조에 적어도 하나의 시알릴 잔기를 가진다. 비-산성 (또는 중성) HMO는 퓨코실화 또는 비-퓨코실화될 수 있다. 이러한 중성 비-퓨코실화 HMO의 예로는 락토-N-테트라오스 (LNT), 락토-N-네오테트라오스 (LNnT), 락토-N-네오헥사오스 (LNnH), 파라-락토-N-네오헥사오스 (pLNnH), 파라-락토-N-헥사오스 (pLNH) 및 락토-N-헥사오스 (LNH)를 포함한다. 중성 퓨코실화 HMO의 예로는 2'-퓨코실락토스 (2'-FL), 락토-N-퓨코펜타오스 I (LNFP-I), 락토-N-다이퓨코헥사오스 I (LNDFH-I), 3-퓨코실락토스 (3-FL), 다이퓨코실락토스 (DFL), 락토-N-퓨코펜타오스 II (LNFP-II), 락토-N-퓨코펜타오스 III (LNFP-III), 락토-N-다이퓨코헥사오스 III (LNDFH-III), 퓨코실-락토-N-헥사오스 II (FLNH-II), 락토-N-퓨코펜타오스 V (LNFP-V), 락토-N-다이퓨코헥사오스 II (LNDFH-II), 퓨코실-락토-N-헥사오스 I (FLNH-I), 퓨코실-파라-락토-N-헥사오스 I (FpLNH-I), 퓨코실-파라-락토-N-네오헥사오스 II (F-pLNnH II) 및 퓨코실-락토-N-네오헥사오스 (FLNnH)를 포함한다. 산성 HMO의 예로는 3'-시알릴락토스 (3'-SL), 6'-시알릴락토스 (6'-SL), 3-퓨코실-3'-시알릴락토스 (FSL), LST a, 퓨코실-LST a (FLST a), LST b, 퓨코실-LST b (FLST b), LST c, 퓨코실-LST c (FLST c), 시알릴-LNH (SLNH), 시알릴-락토-N-헥사오스 (SLNH), 시알릴-락토-N-네오헥사오스 I (SLNH-I), 시알릴-락토-N-네오헥사오스 II (SLNH-II) 및 다이시알릴-락토-N-테트라오스 (DSLNT)를 포함한다.
"합성 조성물"은 인공적으로 제조된 조성물을 의미하며, 바람직하게 생체 외에서 화학적으로 및/또는 생물학적으로, 예를 들어, 화학 반응, 효소 반응 또는 재조합을 통해 생성된 적어도 하나의 화합물을 포함하는 조성물을 의미한다. 일부 구현예에서 합성 조성물은 자연 발생 조성물과 동일할 수 있지만, 바람직하게는 동일하지 않다. 합성 조성물은 일반적으로 위장의 미생물총에서 비피도박테리아, 예를 들어 비피도박테리움 롱굼 및/또는 비피도박테리움 비피듐의 풍부함을 증가시킬 수 있는 하나 이상의 HMO를 포함하며, 약 14 일의 기간 동안 투여되는 경우 위장관 내 뷰티레이트 생성을 증가시킨다. 일부 구현예에서 합성 조성물은 비-영아 인간 대상체 생체 내 미생물총의 비피도박테리아 또는 염증 상태에 영향을 미칠 수 있는 HMO 이외의 하나 이상의 화합물 또는 성분, 예를 들어, 난소화성 올리고당 또는 프리바이오틱스, 비타민 D 및/또는 오메가-3 다중불포화된 지방산을 포함할 수 있다. 또한, 일부 구현예에서, 합성 조성물은 상기 언급된 화합물의 효능에 악영향을 미치지 않는 하나 이상의 영양학적 또는 약제학적 활성 성분을 포함할 수 있다. 본 발명의 합성 조성물의 일부 비제한적인 구현예가 하기에 또한 기재된다.
"미생물총(microbiota)", "미생물상(microflora)" 및 "미생물총집(microbiome)"은 일반적으로 신체 기관 또는 일부분, 특히 비-영아 인간의 위장 장기에 서식하는 살아있는 미생물의 군집을 의미한다. 위장내 미생물총 중 가장 지배적인 구성원으로는 피르미테쿠스(Firmicutes), 박테리오이데테스(Bacteroidetes), 액티노박테리아(Actinobacteria), 프로테오박테리아(Proteobacteria), 시네르기스테테스(Synergistetes), 베루코마이크로비아(Verrucomicrobia), 푸소박테리아(Fusobacteria), 및 유리아케오타(Euryarchaeota)의 문(phyla)의 미생물; 속(genus) 수준에서, 박테로이데스(Bacteroides), 패칼리박테리움(Faecalibacterium), 비피도박테리움(Bifidobacterium), 로제부리아(Roseburia), 알리스티페스(Alistipes), 콜린셀라(Collinsella), 블라우티아(Blautia), 코프로코쿠스(Coprococcus), 루미노코쿠스(Ruminococcus), 유박테리움(Eubacterium) 및 도레아(Dorea); 종의 수준에서, 박테로이데스 유니포미스(Bacteroides uniformis), 알리스티페스 퓨트레디니스(Alistipes putredinis), 파라박테로이데스 메르대(Parabacteroides merdae), 루미노코쿠스 브로미이(Ruminococcus bromii), 도레아 로지카테나(Dorea longicatena), 박테로이데스 카캐(Bacteroides caccae), 박테로이데스 테타이오타오미크론(Bacteroides thetaiotaomicron), 유박테리움 할리(Eubacterium hallii), 루미노코쿠스 토르퀴스(Ruminococcus torques), 패칼리박테리움 프라우스니치이(Faecalibacterium prausnitzii), 루미노코커스 락타리스(Ruminococcus lactaris), 콜린셀라 아에로파시엔스(Collinsella aerofaciens), 도레아 포미시게네란스(Dorea formicigenerans), 박데로이데스 불가투스(Bacteroides vulgatus) 및 로제부리아 인테스티날리스(Roseburia intestinalis)를 포함한다. 위장내 미생물총은 위장관의 상피를 덮는 점액층에 위치하거나 이에 부착된 점막-관련 미생물총, 및 위장관의 내강에서 발견되는 내강-관련 미생물총을 포함한다.
"경장 투여(enteral administration)"는 비-영아에게 조성물을 전달하여 위장관 (위 포함)에서 조성물이 침착되도록 하는 임의의 통상적인 형태를 의미한다. 경장 투여 방법으로는 비위관(naso-gastric tube) 또는 공장관 (jejunum tube), 구강, 설하 및 직장을 통한 공급을 포함한다.
"구강 투여"는 입을 통해 비-영아에게 조성물을 전달하기 위한 임의의 통상적인 형태를 의미한다. 따라서, 경구 투여는 경장 투여의 한 형태이다.
"유효량"은 비-영아 인간에서 원하는 치료 효과를 제공하기에 충분한 양의 HMO를 제공하는 조성물의 양을 의미한다. 유효량은 원하는 치료 결과를 달성하기 위해 하나 이상의 용량으로 투여될 수 있다.
"비피도박테리움 롱굼 및/또는 비피도박테리움 비피듐의 상대적 풍부함"은 비-영아 인간의 위장관 내 미생물총에서 다른 비피도박테리아에 대한 비피도박테리움 롱굼 및/또는 비피도박테리움 비피듐의 풍부함을 의미한다.
"비피도박테리움 롱굼 및/또는 비피도박테리움 비피듐의 상대적 성장"은 비-영아 인간의 위장관 내 미생물총에서 다른 비피도박테리아에 대한 비피도박테리움 롱굼 및/또는 비피도박테리움 비피듐의 성장을 의미한다.
"B. 아돌레센티스(B. adolescentis) 계통발생 그룹"은 비피도박테리움 아돌레센티스(Bifidobacterium adolescentis), 비피도박테리움 안굴라툼(Bifidobacterium angulatum), 비피도박테리움 카테눌라툼(Bifidobacterium catenulatum), 비피도박테리움 슈도카테눌라툼(Bifidobacterium pseudocatenulatum), 비피도박테리움 카시와노헨스(Bifidobacterium kashiwanohense), 비피도박테리움 덴툼(Bifidobacterium dentum) 및 비피도박테리움 스테코리스(Bifidobacterium stercoris)로 구성된 그룹으로부터 선택된 박테리아를 의미한다 (Duranti et al. Appl. Environ. Microbiol. 79, 336 (2013), Bottacini et al. Microbial Cell Fact. 13:S4 (2014)). 바람직하게 B. 아돌레센티스 계통발생 그룹의 비피도박테리움은 비피도박테리움 아돌레센티스 및/또는 비피도박테리움 슈도카테눌라툼이다.
"B. 아돌레센티스 계통발생 그룹의 비피도박테리움의 상대적 풍부함"은 비-영아의 위장관 내 미생물총에서 다른 비피도박테리아에 대해 B. 아돌레센티스 계통발생 그룹의 비피도박테리움의 풍부함을 의미한다.
"B. 아돌레센티스 및/또는 B. 슈도카테눌라툼의 상대적 풍부함"은 비-영아의 위장관 내 미생물총에서 다른 비피도박테리아에 대한 B. 아돌레센티스 및/또는 B. 슈도카테눌라툼의 풍부함을 의미한다.
"B. 아돌레센티스 계통발생 그룹의 비피도박테리움의 상대적 성장"은 비-영아의 위장관 내 미생물총에서 다른 비피도박테리아에 대해 B. 아돌레센티스 계통발생 그룹의 비피도박테리움의 성장을 의미한다.
"B. 아돌레센티스 및/또는 B. 슈도카테눌라툼의 상대적 성장"은 비-영아의 위장관 내 미생물총에서 다른 비피도박테리아에 대한 B. 아돌레센티스 및/또는 B. 슈도카테눌라툼의 성장을 의미한다.
"치료"는 치료받는 사람의 결과를 개선하거나 안정화하려는 목적으로 의학적 병태 또는 질환을 해결하는 것을 의미한다. 치료로는 치료받는 사람의 영양학적 요구 사항을 해결하여 의학적 병태 또는 질환의 식이 또는 영양학적 관리를 포함한다. "치료하는" 및 "치료"는 문법적으로 상응하는 의미를 가진다.
"2차 예방"은 무증상 질환이 증상 질환으로 진행되는 것을 방지하거나, 또는 증상 질환이 악화되거나 또는 재발하는 것을 방지하는 것을 의미한다. 질환 또는 병태가 발생하는 것을 방지하고자 하는 1차 예방과는 대조적으로, 2차 예방은 질환 또는 병태가 악화되거나, 또는 다시 발생하는 것을 방지하고자 한다. 질환은 개인/환자가 질환에 대한 보균자이지만 증상이 없는 경우 무증상으로 간주된다. 일반적으로 연관된 눈에 띄는 증상을 나타내지 않으면, 증상이 없는 상태일 수 있다.
바람직하게, 본 발명은 비-영아 인간에서 증상 또는 무증상 SAD의 식이 관리 및/또는 식이 2차 예방에 관한 것이다.
용어 "식이 관리"는 질환, 장애 또는 의학적 병태로 인해 다음으로 고통받는 환자에게 독점적인 또는 부분적인 섭식을 의미한다:
― 일반 식품 또는 포함된 특정 영양소, 또는 대사산물을 섭취, 소화, 흡수, 대사 또는 배설할 수 있는 능력에 제한, 장애, 방해를 받거나, 또는
― 다른 의학적으로-결정된 기타 영양소 요건을 가지는 환자.
(참조: Commission Notice on the classification of Food for Special Medical Purposes of the European Commission, Official Journal of the European Union C 401, 25.11.2017, p. 10-11).
본 발명에 따르면, HMO를 전신 자가면역 질환으로 고통받는 비-영아 인간에게 투여하는 경우 질환/병태의 증상을 감소시키고 및/또는 재발의 재발생을 지연시키는 것으로 발견되었다. 그러므로, 인간 모유 올리고당은 인간에서 전신 자가면역 질환의 치료, 식이 관리 또는 2차 예방으로서 사용될 수 있다. 이러한 이유로, HMO는 비-영아 인간에서 SAD의 치료 또는 2차 예방에 사용될 수 있다. 따라서, HMO는 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 전신 홍반성 루푸스, 그레이브 병, 하시모토 갑상선염, 건선, 애디슨 병, 쇼그렌 증후군, 혈관염, 중증근무력증 및 제1형 당뇨와 같은 병태의 치료 및/또는 2차 예방에 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명의 제1 양태는 비-영아 인간에서 증상 및 무증상 전신 자가면역 질환 (SAD)의 2차 예방, 치료 또는 식이 관리에 사용하기 위한 HMO에 관한 것이다.
HMO는 하나 이상의 퓨코실화 중성 HMO, 하나 이상의 비-퓨코실화 중성 HMO, 및/또는 하나 이상의 시알릴화 HMO일 수 있다. 하나의 구체예에서, HMO는 중성 HMO의 혼합물, 바람직하게는, 퓨코실화 및 비-퓨코실화 중성 HMO을 포함하거나, 이로 본질적으로 구성되거나, 또는 이로 구성된 혼합물이다. 구체적으로, 하나 이상의 퓨코실화 중성 HMO는 2'-FL, 3-FL, DFL, LNFP-I, LNFP-II, LNFP-III, LNFP-V, LNDFH-I, LNDFH-II, LNDFH-III, FLNH-I, FLNH-II, FLNnH, FpLNH-I 및 F-pLNnH II, 바람직하게 2'-FL, 3-FL 및 DFL으로부터 선택된다. 바람직하게 하나 이상의 비-퓨코실화 중성 HMO는 LNT, LNnT, LNH, LNnH, pLNH 및 pLNnH, 바람직하게 LNnT 및 LNT으로부터 선택된다. 하나 이상의 시알릴화 HMO는 바람직하게 3'-SL, 6'-SL, LST a, LST b, LST c, DS-LNT, S-LNH 및 S-LNnH I, 더욱 바람직하게 3'-SL 및 6'-SL으로부터 선택된다. 퓨코실화 및 시알릴화 모이어티 모두를 포함하는 HMO, 예를 들어 FSL가 또한 사용될 수 있다. 일부 바람직한 구현예에서, 혼합물은 i) 2'-FL 및/또는 DFL 및 ii) LNnT 및/또는 LNT를 포함하거나, 이로 본질적으로 구성되거나, 또는 이로 구성된다 (2'-FL 및 DFL 중 적어도 하나, 그리고 LNnT 및 LNT 중 적어도 하나를 포함하거나, 이로 본질적으로 구성되거나, 또는 이로 구성된 혼합물, 예를 들어 혼합물 2'-FL와 LNnT을 포함하거나, 이로 본질적으로 구성되거나, 또는 이로 구성된 혼합물을 의미). 혼합물은 또한 2'-FL 및 DFL을 포함하거나, 이로 본질적으로 구성되거나, 또는 이로 구성될 수 있다. 특정 구현예에서, 혼합물 내 i) 2'-FL 및/또는 DFL 및 ii) LNnT 및/또는 LNT의 질량비는 5:1 내지 1:1의 범위이며, 예를 들어 2'-FL와 LNnT를 포함하거나, 이로 본질적으로 구성되거나, 또는 이로 구성된 혼합물 내 2'-FL와 LNnT 비율은 2:1 또는 4:1이다. 다른 바람직한 구현예에서, 혼합물은 i) 2'-FL 및/또는 DFL 및 ii) 3'-SL 및/또는 6'-SL을 포함하거나, 이로 본질적으로 구성되거나, 또는 이로 구성된다. 이러한 구현예는 또한 iii) LNnT 및/또는 LNT를 포함할 수 있다.
HMO는 인간, 소, 양, 돼지 또는 염소 종을 포함하지만 이에 제한되지 않는 포유 동물에 의해 분비되는 우유(들)로부터 잘 알려진 공정에 의해 분리 또는 농축될 수 있다. HMO는 또한 미생물 발효, 효소 공정, 화학적 합성 또는 이러한 기술의 조합을 사용하는 잘 알려진 공정에 의해 생산될 수 있다. 예를 들어, 화학반응을 사용하여, LNnT는 WO 2011/100980 및 WO 2013/044928에 기재된 바와 같이 제조될 수 있고, LNT는 WO 2012/155916 및 WO 2013/044928에 기재된 바와 같이 합성될 수 있고, LNT 및 LNnT의 혼합물은 WO 2013/091660에 기재된 바와 같이 제조될 수 있고, 2'-FL은 WO 2010/115934 및 WO 2010/115935에 기재된 바와 같이 제조될 수 있고, 3-FL은 WO 2013/139344에 기재된 바와 같이 제조될 수 있고, 6'-SL 및 이의 염은 WO 2010/100979에 기재된 바와 같이 제조될 수 있고, 시알릴화 올리고당은 WO 2012/113404에 기재된 바와 같이 제조될 수 있고, 인간 모유 올리고당의 혼합물은 WO 2012/113405에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 효소 생성의 예로서, 시알릴화 올리고당은 WO 2012/007588에 기재된 바와 같이 제조될 수 있고, 퓨코실화 올리고당은 WO 2012/127410에 기재된 바와 같이 제조될 수 있고, 인간 모유 올리고당의 유익한 다양한 블렌드는 WO 2012/156897 및 WO 2012/156898에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 게다가, WO 01/04341 및 WO 2007/101862는 유전자 변형된 대장균을 사용하여 퓨코스 또는 시알산에 의해 임의 치환된 코어 인간 모유 올리고당의 제조 방법을 기재한다.
본 발명의 제2 양태는 비-영아 인간에서 증상 및 무증상 SAD의 2차 예방, 치료 또는 식이 관리에 사용하기 위한, HMO, 유리하게는 중성 HMO를 포함하는 합성 조성물이다. 합성 조성물에 포함된 HMO는 제1 양태에 개시된 바와 같다.
합성 조성물은 약제학적 조성물일 수 있다. 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체, 예를 들어, 포스페이트 완충 식염수, 물 중의 에탄올, 물 및 에멀전의 혼합물, 예컨대 오일/물 또는 물/오일 에멀전, 뿐만 아니라 다양한 습윤제 또는 부형제를 포함할 수 있다. 약제학적 조성물은 또한 비-영아에게 투여될 때 부작용, 알레르기 또는 원치 않는 반응을 일으키지 않는 다른 물질을 포함할 수있다. 담체 및 기타 물질은 용매, 분산제, 코팅제, 흡수 촉진제, 제어 방출제 및 하나 이상의 불활성 부형제, 예컨대 전분, 폴리올, 과립화제, 미세 결정질 셀룰로스, 희석제, 윤활제, 결합제 및 붕해제를 포함할 수 있다. 원하는 경우, 조성물의 정제 투여량은 표준 수성 또는 비수성 기법에 의해 코팅될 수 있다.
약제학적 조성물은 경구, 예를 들어, 미리 결정된 양을 함유하는 정제, 캡슐, 또는 펠렛으로서, 또는 미리 결정된 농도를 함유하는 분말 또는 과립 또는 미리 결정된 농도를 함유하는 수성 또는 비수성 액체에 겔, 페이스트, 용액, 현탁액, 에멀전, 시럽, 볼루스, 연약, 또는 슬러리로서 경구로 투여될 수 있다. 경구 투여된 조성물은 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 착향료, 및 습윤제를 포함할 수 있다. 정제와 같은 경구 투여된 조성물은 임의로 코팅될 수 있고, 그 안의 혼합물의 지속, 지연 또는 제어 방출을 제공하기 위해 제형화될 수 있다.
약제학적 조성물은 또한 직장 좌약, 에어로졸 튜브, 비위관 또는 위장관으로의 직접 주입에 의해 투여될 수 있다.
약제학적 조성물은 또한 항바이러스제, 항생제, 프로바이오틱스, 진통제 및 항염증제와 같은 치료제를 포함할 수 있다. 비-영아 인간에 대한 이러한 조성물의 적절한 투여량은 면역 상태, 체중 및 연령과 같은 요인에 기초하여 통상적인 방식으로 결정될 수 있다. 일부 경우에, 복용량은 인간 모유의 HMO에서 발견되는 농도와 유사한 농도일 것이다. 요구되는 양은 일반적으로 하루에 약 1 g 내지 약 20 g의 범위, 특정 구체예에서 하루에 약 2 내지 약 15 g, 예를 들어 하루에 약 3 g 내지 약 7.5 g의 범위일 것이다. 적절한 용량 체계는 종래의 방법에 의해 결정될 수 있다.
합성 조성물은 또한 영양학적 조성물일 수 있다. 조성물은 단백질, 지질 및/또는 소화성 탄수화물의 공급원을 포함할 수 있으며, 분말 또는 액체 형태일 수 있다. 조성물은 유일한 영양소 공급원 또는 영양 보충제가 되도록 설계될 수 있다.
적합한 단백질 공급원으로는 우유 단백질, 콩 단백질, 쌀 단백질, 완두콩 단백질 및 귀리 단백질, 또는 이의 혼합물을 포함한다. 우유 단백질은 우유 단백질 농축물, 우유 단백질 분리물, 유청 단백질 또는 카제인, 또는 두 가지의 혼합물의 형태일 수 있다. 단백질은 전체 단백질 또는 가수분해된 단백질일 수 있으며, 부분적으로 가수분해된 또는 광범위하게 가수분해된 단백질 수 있다. 가수분해된 단백질은 소화가 용이하다는 이점을 제공하며, 이는 위장관에 염증이 있는 비-영아에게 중요할 수 있다. 단백질은 또한 유리 아미노산의 형태로 제공될 수 있다. 단백질은 영양학적 조성물의 에너지 중 약 5 % 내지 약 30 %, 일반적으로 약 10 % 내지 20 %를 포함할 수 있다.
단백질 공급원은 글루타민, 트레오닌, 시스테인, 세린, 프롤린, 또는 상기 아미노산의 조합의 공급원일 수 있다. 글루타민 공급원은 글루타민 다이펩타이드 및/또는 글루타민 농축 단백질일 수 있다. 에너지 공급원으로서 장세포에 의한 글루타민을 사용하기 때문에 글루타민이 포함될 수 있다. 트레오닌, 세린 및 프롤린은 뮤신 생산에 있어 중요한 아미노산이다. 뮤신은 위장관을 코팅하며, 점막 치유를 개선할 수 있다. 시스테인은 신체의 항산화 방어에 중요한 글루타티온의 주요 전구체이다.
적합한 소화성 탄수화물로는 말토덱스트린, 가수분해된 또는 변성 전분 또는 옥수수 전분, 포도당 중합체, 옥수수 시럽, 옥수수 시럽 고형물, 고과당 옥수수 시럽, 쌀 유래 탄수화물, 완두콩 유래 탄수화물, 감자 유래 탄수화물, 타피오카, 자당, 포도당, 과당, 자당, 유당, 꿀, 당 알코올 (예를 들어, 말티톨, 에리스리톨, 소르비톨), 또는 이의 혼합물을 포함한다. 조성물은 바람직하게 유당을 포함하지 않는다. 일반적으로 소화성 탄수화물은 영양학적 조성물의 에너지 중 약 35 % 내지 약 55 %를 제공한다. 영양학적 조성물은 바람직하게 유당을 포함하지 않는다. 구체적으로 적합한 소화성 탄수화물은 당화율(dextrose equivalent, DE)이 낮은 말토덱스트린이다.
적합한 지질은 중쇄 트라이글리세라이드 (MCT) 및 장쇄 트라이글리세라이드 (LCT)를 포함한다. 지질은 바람직하게 MCT 및 LCT의 혼합물이다. 예를 들어, MCT는 지질의 약 30 중량% 내지 약 70 중량%, 보다 구체적으로 약 50 중량% 내지 약 60 중량%을 포함할 수 있다. MCT는 소화가 용이하다는 이점을 제공하며, 이는 위장관에 염증이 있는 비-영아에게 중요할 수 있다. 일반적으로 지질은 영양학적 조성물의 에너지 중 약 35 % 내지 약 50 %를 제공한다. 지질은 필수 지방산 (오메가-3 및 오메가-6 지방산)을 포함할 수 있다. 바람직하게 이러한 다중불포화된 지방산은 지질 공급원의 전체 에너지 중 약 30 % 미만을 제공한다. 조성물이 오메가-3 다중불포화된 지방산의 공급원; 예를 들어 어유, 도코사헥사엔산, α리놀렌산 및/또는 에이코사펜타엔산을 포함하는 것이 특히 바람직하다. 다중불포화된 지방산은 또한 다이호모-식이 λ 리놀렌산 (DGLA)일 수 있다.
장쇄 트라이글리세라이드의 적절한 공급원으로는 유채씨유, 해바라기씨유, 팜유, 대두유, 유지방, 옥수수유, 고올레산유 및 대두 레시틴이다. 분별 코코넛 오일은 중쇄 트라이글리세라이드의 적절한 공급원이다. 영양학적 조성물의 지질 프로파일은 바람직하게 다중불포화된 지방산 오메가-6 (n-6) 대 오메가-3 (n-3) 비율이 약 4:1 내지 약 10:1이 되도록 설계된다. 예를 들어, n-6 대 n-3 지방산 비율은 약 6:1 내지 약 9:1일 수 있다.
영양학적 조성물은 바람직하게 또한 비타민 및 미네랄을 포함한다. 영양학적 조성물이 유일한 영양소 공급원으로 의도된 경우, 비타민 및 미네랄 프로파일을 포함하는 것이 바람직하다. 비타민의 예로는 비타민 A, B-복합체 (예컨대 B1, B2, B6 및 B12), C, D, E 및 K, 니아신 및 산성 비타민, 예컨대 펜토텐산, 엽산 및 비오틴을 포함한다. 미네랄의 예로는 칼슘, 철, 아연, 마그네슘, 아이오딘, 구리, 인, 망간, 포타슘, 크로뮴, 몰리브데넘, 셀레늄, 니켈, 주석, 실리콘, 바나듐 및 보론을 포함한다. 비타민 D의 공급원이 특히 바람직하다.
영양학적 조성물은 또한 루테인, 리코펜, 제아잔틴 및 베타-카로틴과 같은 카로티노이드를 포함할 수 있다. 포함된 카로티노이드의 총량은 약 0.001 μg/ml 내지 약 10 μg/ml으로 달라질 수 있다. 루테인은 약 0.001 μg/ml 내지 약 10 μg/ml, 바람직하게 약 0.044 μg/ml 내지 약 5 g/ml의 루테인의 양으로 포함될 수 있다. 리코펜은 약 0.001 μg/ml 내지 약 10 μg/ml, 바람직하게 약 0.0185 mg/ml 내지 약 5 g/ml의 리코펜의 양으로 포함될 수 있다. 페타-카로텐은 약 0.001 μg/ml 내지 약 10 mg/ml, 예를 들어 약 0.034 μg/ml 내지 약 5 μg/ml의 베타-카로텐을 포함할 수 있다.
또한 영양학적 조성물은 바람직하게 감소된 농도의 나트륨; 예를 들어, 약 300 mg/l 내지 약 400 mg/l의 나트륨을 포함한다. 나머지 전해질은 신장 기능에 과도한 신장 용질 부담을 제공하지 않으면서 필요에 맞게 설정된 농도로 존재할 수 있다. 예를 들어, 칼륨은 바람직하게 약 1180 내지 약 1300 mg/l의 범위로 존재하고; 염화물은 바람직하게 약 680 내지 약 800 mg/l 범위로 존재한다.
영양학적 조성물은 또한 다양한 다른 종래의 성분 예컨대 보존제, 유화제, 증점제, 완충액, 섬유질 및 프리바이오틱스 (예를 들어, 프럭토올리고당, 갈락토올리고당), 프로바이오틱스 (예를 들어, B. 아니말리스 하위종 락티스 BB-12, B. 락티스 HN019, B. 락티스 Bi07, B. 인판티스 ATCC 15697, L. 람노서스 GG, L. 람노서스 HNOOl, L. 애시도필러스 LA-5, L. 애시도피러스 NCFM, L. 퍼멘툼 CECT5716, B. 롱굼 BB536, B. 롱굼 AH1205, B. 롱굼 AH1206, B. 브레브 M-16V, L. 루테리 ATCC 55730, L. 루테리 ATCC PTA-6485, L. 루테리 DSM 17938), 산화 방지제/항염증성 화합물, 예를 들어 토코페롤, 카로티노이드, 아스코브산염/비타민 C, 아스코빌 팔미테이트, 폴리페놀, 글루타치온, 및 초과산화물 불균등화효소(superoxide dismutase) (메론), 기타 생리활성 인자 (예를 들어, 성장 호르몬, 사이토카인, TFG-), 착색제, 향로, 및 안정제, 윤활제 등을 포함할 수 있다.
영양학적 조성물은 가용성 분말, 액체 농축물, 또는 즉시 사용 가능한 제형의 형태일 수 있다. 조성물은 비위관 또는 경구를 통해 비-영아에게 공급될 수 있다. 다양한 맛, 섬유질 및 기타 첨가제가 또한 존재할 수 있다.
영양학적 조성물은 일반적으로 사용되는 고체 또는 액체 형태의 영양학적 조성물을 제조하는 임의의 제조 기법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 조성물은 다양한 공급 용액을 혼합함으로써 제조될 수 있다. 지방 중 단백질 공급 용액은 지질 공급원을 가열 및 혼합한 후, 가열 및 교반하면서 유화제 (예를 들어, 레시틴), 지용성 비타민, 및 단백질 공급원의 적어도 일부를 첨가함으로써 제조할 수 있다. 그 다음, 가열 및 교반하면서 미네랄, 미량 및 초미량의 미네랄, 농축제 또는 현탁제를 물에 첨가하여 탄수화물 공급 용액을 제조한다. 생성된 용액은 계속 열과 교반으로 10 분 동안 유지한 후 탄수화물 (예를 들어, HMO 및 소화 가능한 탄수화물 공급원)을 추가한다. 생성된 공급 용액을 가열 및 교반하면서 함께 블렌딩하고 pH를 6.6-7.0로 조정한 후, 조성물은 고온 단시간 처리하여, 그 동안 조성물은 열처리, 유화 및 균질화하고, 이후 냉각시킨다. 수용성 비타민 및 아스코르브산을 첨가하고, 필요한 경우 pH를 원하는 범위로 조정하고, 항료를 첨가하고, 원하는 전체 고형분 수준을 달성하기 위해 물을 첨가한다.
액체 제품의 경우, 생성된 용액을 무균 포장하여 무균 포장된 영양학적 조성물을 형성할 수 있다. 이러한 형태에서, 영양학적 조성물은 즉시 공급 형태 또는 농축된 액체 형태일 수 있다. 택일적으로, 조성물은 분무-건조하고 가공하여 재구성 가능한 분말로서 포장될 수 있다.
영양 제품이 즉시 섭취가능한 영양 액체인 경우, 액체 중 HMO의 전체 농도는, 액체의 중량으로, 약 0.0001 % 내지 약 2.0 %, 예를 들어 약 0.001 % 내지 약 1.5 %, 예를 들어 약 0.01 % 내지 약 1.0 %이다. 영양 제품이 농축된 영양 액체인 경우, 액체 중 HMO의 전체 농도는, 액체의 중량으로, 약 0.0002 % 내지 약 4.0 %, 예를 들어 약 0.002 % 내지 약 3.0 %, 예를 들어 약 0.02 % 내지 약 2.0 %이다.
또한 합성 조성물, 바람직하게 영양학적 조성물은 캡슐, 정제 또는 사쉐/스틱 팩과 같은 단위 투여 형태일 수 있다. 예를 들어, 합성 조성물, 바람직하게 영양학적 조성물은 HMO, 및 제형화 및 투여를 돕는 하나 이상의 추가적인 성분, 예컨대 희석제, 부형제, 산화 방지제, 윤활제, 착색제, 결합제, 붕해제, 등을 포함하는 정제 형태 또는 분말 형태일 수 있다.
적합한 희석제, 부형제, 윤활제, 착색제, 결합제, 및 붕해제로는 폴리에틸렌, 폴리비닐 클로라이드, 에틸 셀룰로스, 아크릴레이트 중합체 및 이의 공중합체, 하이드록시에틸-셀룰로스, 하이드록시프로필메틸-셀룰로스 (HPMC), 소듐 카복시메틸셀룰로스, 폴리하이드록시에틸 메틸아크릴레이트 (PHEMA), 폴리비닐 알코올 (PVA), 폴리비닐 피롤리돈 (PVP), 폴리에틸렌 옥사이드 (PEO), 또는 폴리아크릴아마이드 (PA), 카라기닌, 소듐 알지네이트, 폴리카르보필, 폴리아크릴산, 트래거캔스, 메틸 셀룰로스, 펙틴, 천연 검, 잔틴 검, 구아 검, 카라야 검, 하이프로멜로스, 마그네슘 스테아레이트, 미정질 셀룰로스, 및 콜로이드성 실리콘 다이옥사이드를 포함한다. 적합한 항산화 제는 비타민 A, 카로티노이드, 비타민 C, 비타민 E, 셀레늄, 플라보노이드, 폴리페놀, 리코펜, 루테인, 리그난, 코엔자임 Q10 ("CoQIO") 및 글루타치온이 있따.
단위 투여 형태, 특히 사쉐 또는 스틱 팩 형태는 또한 다량 영양소를 포함한 다양한 영양소를 포함할 수 있다. 특히 바람직한 영양소는 상기 기재된 바와 같은 비타민 D, 오메가-3 다중불포화된 지방산, 및 프로바이오틱스의 공급원이다.
비-영아 인간에 대한 HMO 또는 합성 조성물의 적절한 투여량은 면역 상태, 체중 및 연령과 같은 요인에 기초하여 통상적인 방식으로 결정될 수 있다. 일부 경우에, 복용량은 인간 모유의 HMO에서 발견되는 농도와 유사한 농도일 것이다. 요구되는 양은 일반적으로 하루에 약 1 g 내지 약 20 g의 범위, 특정 구체예에서 하루에 약 1 내지 약 15 g, 예를 들어 하루에 약 2 g 내지 약 10 g, 특정 구체예에서 하루에 약 3 g 내지 약 7.5 g의 범위일 것이다. 적절한 용량 체계는 종래의 방법에 의해 결정될 수 있다. 이상적으로는, 하루 약 2 g 내지 약 10 g의 용량은 증상이 치료되고 있는지 여부 (일반적으로 고용량) 또는 2차 예방이 의도되었는지 여부 (저용량)에 따라 선택되는 정확한 양으로 투여된다.
HMO 또는 합성 조성물은 인간 모유 올리고당의 유효량의 적어도 14 개의 개별 일일 복용량을 포함하는 팩의 형태로 존재할 수 있다. 일일 복용량은 바람직하게 사쉐/스틱 팩 형태지만, 임의의 적합한 형태일 수 있다. 복용량은 바람직하게 약 1 g 내지 약 20 g의 인간 모유 올리고당, 더욱 바람직하게 약 2 g 내지 약 15 g, 예를 들어 약 2 g 내지 약 10 g의 인간 모유 올리고다을 함유한다. 바람직하게, 팩은 적어도 21개의 일일 복용량, 더욱 바람직하게 적어도 28개의 일일 복용량를 포함한다. 가장 적합한 팩은 4 주 또는 한 달 동안 충분하다. 팩은 사용 설명서를 포함할 수 있다.
적절한 용량은 예를 들어, 체중 및/또는 병태, 증상의 중증도, 부작용의 발생 및/또는 중증도 및 투여 방식을 비롯한 여러 요인에 기초하여 결정될 수 있다. 적절한 용량 범위는 당업자에게 공지된 방법에 의해 결정될 수 있다. 초기 치료 단계 동안, 투여량은 높을 수 있다 (예를 들어 하루에 3 g 내지 15 g, 바람직하게 하루에 4 g 내지 10 g, 더욱 바람직하게 하루에 4 g 내지 7.5 g). 유지 단계 동안, 투여량은 감소될 수 있다 (예를 들어, 하루에 1 내지 10 g, 바람직하게 하루에 2 mg 내지 5 g, 더욱 바람직하게 하루에 2 g 내지 5 g).
치료 기간은 예를 들어, 체중 및/또는 병태, 증상의 중증도, 부작용의 발생 및/또는 중증도를 비롯한 여러 요인에 기초하여 결정될 수 있다. 바람직하게, 치료 기간은 적어도 14 일, 더욱 바람직하게 적어도 3 주; 더욱 더 바람직하게 4 주 이상이다. 합성 조성물 또는 HMO는 또한 만성적으로 섭취될 수 있다.
HMO, 합성 조성물 및 팩은 비-영아 인간에서 증상 및 무증상 전신 자가면역 질환 (SAD)의 2차 예방, 치료 또는 식이 관리 방법에 사용될 수 있다. HMO, 합성 조성물 및 팩은 상기 개시되어 있다.
본 발명의 특정 양태는, 전신 자가면역 질환 (SAD)을 가지는 비-영아 인간의 식이 관리에,
- 하나 이상의 인간 모유 올리고당 (HMO),
- 하나 이상의 인간 모유 올리고당 (HMO)을 포함하는 합성 조성물, 또는
- 하나 이상의 인간 모유 올리고당의 유효량의 적어도 14 개의 개별 일일 복용량을 포함하는 팩,
의 용도이다. HMO, 합성 조성물 및 팩은 상기 개시되어 있다.
실시예
본 명세서에 기재된 실시예는 오직 예시를 위한 것이며 제한적인 것으로 간주되어서는 안된다.
실시예 1
연구를 위해 총 100 명의 건강한 성인 남성 및 여성을 모집한다. 선별 방문 및 1-2주의 실행 기간 후, 참가자를 선정하여 10명의 대상체의 10 개의 그룹으로 무작위 배정한다. 하나의 그룹에는 2g의 포도당을 포함하는 위약 제품을 투여한다. 나머지 9개의 그룹은 다음을 포함하는 치료 제품을 4 주 동안 투여한다: a) 20 g의 2'-FL, b) 10 g의 2'-FL, c) 5 g의 2'-FL, d) 20 g의 LNnT, e) 10 g의 LNnT, f) 5 g의 LNnT, g) 중량으로 2:1의 2'-FL와 LNnT의 혼합물 20 g, h) 중량으로 2:1의 2'-FL와 LNnT의 혼합물 10 g, alc i) 중량으로 2:1의 2'-FL와 LNnT의 혼합물. 위약 및 치료 제품은 단위 용량 용기에 분말 형태로 제공된다.
건강한 성인은 18-60 세 사이인 경우 참여할 수 있다. 모집된 모든 참가자는 연구 절차를 이해할 수 있으며, 준수할 의향이 있다. 다음과 같은 경우 참가자는 제외된다: 선별 방문 1 개월 전에 임상 연구에 참가한 경우; 연구 참가와 임상적으로 관련된 선별 검사에서 비정상적 결과를 보이는 경우; 중증 질환 예컨대 악성 종양, 당뇨, 중증 관상 동맥 질환, 신장 질환, 신경계 질환, 또는 중증 정신 질환 또는 연구의 결과를 혼란스럽게 할 수 있는 임의의 병태로 고통받고 있는 경우; 연구 3 개월 전에 고용량의 프로바이오틱 보충제 (요거트 허용)를 사용한 경우; 연구 6 개월 전에 항생제를 섭취한 경우; 연구 2 주 전에 증상 평가를 방해할 수도 있는 임의의 의약품을 정기적으로 섭취한 경우; 및 임신 또는 수유중인 경우.
선별 방문 시, 병력 및 병용 약물을 등록하고 안전성 분석을 위해 혈액 샘플을 수집한다. 대변 샘플 키트를 배포한다. 참가자는 다음 방문까지 샘플을 냉동실에 보관하도록 안내한다.
두 번째 방문에서, 적격성 기준을 확인하고 적격한 대상을 시험의 10 개의 군 (치료군 및 위약군)으로 무작위 배정한다. 대변 샘플을 수집하고 새로운 샘플을 위한 장비를 배포한다. 참가자는 매일 데이터를 기록하고, 치료 또는 대조군이 제공되는 대화형 인터넷 사용 시스템에 친숙해진다. 대상체가 연구 중 일상적인 식단을 변경하지 않도록 상기시킨다. 바이오마커 연구를 위해 혈액 샘플을 수집한다. 대변 샘플은 분석 전까지 -80 ℃에 보관한다.
연구는 참가자가 매일 위약이나 치료 제품을 섭취하면서 4 주 동안 진행된다. 참가자는 아침에 아침 식사와 함께 제품을 섭취하도록 지시한다. 준수 여부는 대화형 인터넷 지원 시스템을 통해 모니터링한다.
참가자는 또한 시스템을 사용하여 다음을 기록한다:
· 브리스톨 대변 형태 척도 (Bristol Stool Form Scale, BSFS) 정보.
· 복통, 복부 불편감, 복부 경련, 복부 팽만감, 및 복부 충만과 같은 증상 정보.
· 추가적으로, 위장관 증상 등급 척도 (Gastrointestinal Symptom Rating Scale, GSRS) 정보.
이러한 설문지는 5 가지 차원 (복통, 소화 불량, 역류, 설사, 변비)을 다루는 15 개 항목을 포함하고 7 단계 리커트(Likert) 척도를 사용한다.
2 주 후, 각 참가자는 의료진을 방문한다. 대변 샘플과 혈액 샘플을 수집한다. 대변 샘플은 분석 전까지 -80 ℃에 보관한다. 새로운 샘플을 위한 장비를 배포한다. 대상체가 연구 중 일상적인 식단을 변경하지 않도록 상기시킨다.
4 주 후, 각 참가자는 의료진을 종료 방문한다. 대변 샘플과 혈액 샘플을 수집한다. 대변 샘플은 분석 전까지 -80 ℃에 보관한다.
혈액 샘플은 전기 화학 발광 플랫폼에서 멀티플렉싱 형식으로 동시에 분석한다. 패널에는 다음 분석 물질이 포함된다: BUN, LDL 콜레스테롤, HDL 콜레스테롤, 철, 트라이글리세라이드, ApoA1, ApoB, 인슐린, FFA, 글루카곤, IL-10, IL-6 및 TNF-α.
미생물총 프로필을 평가하기 위해, 96 웰 PowerSoil DNA 단리 키트 (MO-BIO)를 사용하여 대변 샘플에서 DNA를 추출한다. PCR 동안 음성 대조군으로 사용하기 위해 플레이트 당 최소 하나의 샘플 웰을 비워둔다. PCR은 Illumina 어댑터가 부착된 정방향 프라이머 SD-Bact-0341-bS-17 및 역방향 프라이머 SD-Bact-0785-aA-21로 수행된다 (Klindworth et al. Nucleic Acids Res. 41, e1 (2013)). 이는 V3-V4 영역을 표적으로 하는 범용 박테리아 16S rDNA 프라이머이다. 다음의 PCR 프로그램이 사용된다: 30 초간 98 ℃, 25x (10 초간 98 ℃, 20 초간 55 ℃, 20 초간 72 ℃), 5 분간 72 ℃. 제품을 1 % 아가로스 젤에서 실행하여 증폭을 확인한다. 바코드는 다음의 PCR 프로그램과 함께 Nextera Index Kit V2 (Illumina)를 사용하여 중첩된 PCR에 추가한다: 30 초간 98 ℃, 8x (10 초간 98 ℃, 20 초간 55 ℃, 20 초간 72 ℃), 5 분간 72 ℃. 제품을 1 % 아가로스 젤에서 실행하여 프라이머의 부착을 확인한다. 중첩된 PCR의 제품은 SequalPrep 정규화 플레이트 키트를 사용하여 정규화되고 풀링된다. 풀링된 라이브러리는 증발에 의해 농축되고, 풀링된 라이브러리의 DNA 농도는 Qubit 고감도 분석 키트 (Thermo Fisher Scientific)를 사용하여 Qubit 형광계에서 측정한다. 시퀀싱은 2 x 300bp 페어드-엔드(paired-end) 시퀀싱을 위해 MiSeq 시약 키트 V3 (Illumina)를 사용하여 MiSeq 데스크톱 시퀀서에서 수행된다. 64-비트 버전의 USEARCH (Edgar, Nature Methods 10, 996 (2013))는 서열 데이터의 생물 정보학적 분석에 사용된다.
비피도박테리움 군집을 평가하기 위해 DNA 샘플의 ITS 프로파일 링을 수행한다.
비피도박테리움 군집의 프로파일링 결과는 처음 2 주 동안 단일 HMO를 섭취할 때 B. 아돌레센티스의 풍부도가 증가하고, 두 HMO를 혼합하여 섭취하면 B. 슈도카테눌라툼의 풍부도가 증가함을 보여준다. B. 아돌레센티스 및 B. 슈도카테눌라툼 모두 B. 아돌레센티스 계통발생 그룹의 구성원이다. 4 주에, B. 아돌레센티스 계통발생 그룹의 구성원의 풍부도가 감소하는 반면,비피도박테리움 롱굼 및/또는 비피도박테리움 비피듐의 풍부도가 증가한다. 14 일 이상 동안 HMO를 경구 섭취하면 건강한 성인의 미생물총 내 비피도박테리움 롱굼 및/또는 비피도박테리움 비피듐 의 풍부도, 뿐만 아니라 다른 비피도박테리움 종의 총체와 비교하여 상대적인 풍부도가 증가하는 것을 알 수 있다. SCFA 분석에 따르면 HMO를 섭취하는 성인은 아세테이트와 프로피오네이트가 초기에 증가하고 약 14 일 후에 뷰티레이트가 증가한다.
실시예 2
HMO의 항염증 효과는 당뇨병과 쇼그렌 증후군의 비-비만 당뇨병 (NOD) 마우스 모델에서 조사한다.
마우스를 4 개의 그룹 (n= 8)으로 나누고, 대조군에는 표준 수돗물이 수여되고,3개의 치료군에는 식수 중에 2´-FL, 2´-FL 및 DFL의 혼합물 (중량으로 4:1 비율), 또는 6´-SL 보충제를 수여되며, 이는 약 10 g의 인간 일일 복용량에 해당한다 (NOD 마우스 균주의 대사율 및 일일 물 소비량으로 계산).
마우스는 격주로 물을 갈아 주면서 12 주 동안 치료를 받는다. 생후 12 주부터, 마우스의 혈당 수치를 매주 확인한다. 혈당 수치가 7mmol/l 이상인 마우스는 면밀히 모니터링되며, 두 번의 연속 측정에서 혈당 수치가 12mmol/l 이상으로 증가하는 경우 안락사된다 (연구에서 제외).
12 주의 치료 후, 마우스를 안락사시키고 다음을 샘플링한다: 혈청, 췌장, 침샘, 하드리안 눈물샘(Harderian lacrimal glands), 안와 외 눈물샘, 맹장 및 결장 내용물.
마우스 당 8 개 (침샘) 및 2 개 (눈물샘)의 헤마톡실린 및 에오신-염색 파라핀 포매-섹션에서 전체 샘 크기와 관련된 염증 부위의 전체 면적을 측정하여 침샘 및 눈물샘을 분석한다. 이와 유사하게 췌장은 조직학적 섹션을 사용하여 랑게르한스(Langerhans) 소도(islet) 중 최소 25 개 (바람직하게 50 개)를 췌도염의 정도에 대해 0-3의 점수 범위 (0 = 췌도염 없음, 1 = 주변-췌도염, 2 = 50% 이하의 소도를 포함하는 침윤성 췌도염, 3 = 50% 이상의 소도를 포함하는 침윤성 췌도염)로 분석한다.
맹장 내용물 및 혈청은 단쇄 지방산, 즉 아세테이트, 프로피오네이트 및 뷰티레이트의 농도를 측정하는데 사용한다. 안락사 후 샘플링된 결장 내용물과 함께 기준선에서 얻은 대변 샘플은 미생물총의 16S rRNA 게놈 시퀀싱에 사용한다.
혈청 샘플은 또한 Mesoscale의 V-plex Mouse Cytokine 19-Plex Kit를 사용하여 사이토카인 농도를 측정하여 전신 염증을 측정하는데 사용한다.
결과에 따르면 2´-FL, 6´-SL 및 2´-FL 및 DFL의 혼합물로 처리된 마우스는 대조군 마우스와 비교하여 침샘 및 눈물샘의 염증 뿐만 아니라 췌장의 췌도염 염증이 감소되는 것으로 나타났다.
단쇄 지방산 측정치는 2´-FL 및 2´-FL + DFL 보충제가 대조군 동물과 비교하여 혈청 중 아세테이트 농도를 증가시키는 것으로 나타났다. 6´-SL으로 처리하면 맹장 및 혈청 모두의 아세테이트 농도가 증가하고, 맹장 뷰티레이트의 농도가 증가한다.
데이터에 따르면 약 10 g/일의 인간 복용량에 해당하는 복용량으로 2´-FL, 6´-SL 또는 2´-FL 및 DFL의 혼합물을 매일 보충하면 NOD 마우스의 외분비선 염증을 감소시키는 것으로 나타났다.
실시예 3
HMO가 미생물총에 미치는 영향은 M-SHIME® (M-TripleSHIME®) 시험관 내 위장 모델 (Prodigest)에서 조사하였다. M-TripleSHIME®의 일반적인 반응기 설정은 인간 위장관의 다른 부분을 시뮬레이션하는 4 개의 연속 반응기로 구성된다. 처음의 2 개의 반응기는 유입 배출(fill-and-draw) 원리로 음식 섭취 및 소화의 상이한 단계를 시뮬레이션하여, 연동 펌프는 정의된 양의 SHIME 피드 (140 ml 3x/일) 및 췌장 및 담즙액 (60 ml 3x/일)를 각각 위와 소장 구획에 첨가하고, 지정된 휴지기간 이후 각 반응기를 비운다. 마지막 2 개의 구획은 일정한 부피 및 pH 조절이 가능한 연속 교반 반응기였다. 다른 혈관의 머무름 시간과 pH는 결장의 다른 부분에서 생체 내 조건과 유사하도록 선택하였다. 근위 결장은 pH 5.4-5.6 및 머무름 시간 = 12 시간으로 설정하였고, 원위 결장은 pH 6.0-6.5 및 머무름 시간 = 20 시간으로 설정하였다. 2'-FL, LNnT 또는 혼합물 (4:1 중량비의 2'-FL:LNnT)을 하루에 10 g과 동일한 농도로 SHIME 피드에 첨가하였다.
대변 미생물총을 접종했을 때, 이러한 반응기는 상승, 횡단 및 하강 결장을 시뮬레이션하였다. 결장의 다른 영역에서, 미생물 군집을 2 주간 적응시킨 후, 대표 미생물 군집이 3 개의 결장 구획에 자리를 잡았으며, 이는 다른 결장 영역에서의 구성과 기능이 모두 상이하다.
또한, 점액층의 집락화를 고려하여 결장을 시뮬레이션하는 반응기에 돼지 뮤신을 포함시켰다. 이에 따라, M-SHIME®은 몇 주에 걸쳐 내강 및 점액 관련 미생물 군집을 모두 배양하였다.
M-SHIME®은 다음의 4 단계로 진행된다:
1. 안정화: 건강한 성인에게서 채취한 신선한 대변 샘플을 반응기에 접종한 후, 2 주 간의 안정화 기간을 통해 미생물 군집이 국부 환경 조건에 따라 상이한 반응기에서 분화하였다. 상기 기간 동안 기본 영양분 매트릭스는 대변 접종원에 원래 존재하는 장내 미생물총의 최대 다양성을 지원하기 위해 제공되었다.
2. 대조: 상기 2 주 기간 (C1 및 C2) 동안, 표준 영양소 매트릭스를 14 일 동안 모델에 투여하였다. 상이한 반응기에서의 기준 미생물 군집 구성 및 활성은 샘플 분석에 의해 결정되고 참조로 사용되었다.
3. 치료: SHIME 시스템은 3 주 동안 (T1, T2 및 T3) 정상 조건에서 작동되었지만, HMO가 보충된 표준 영양소 매트릭스를 사용하였다. 테스트된 HMO는 2'-FL, LNnT 및 4:1의 2'-FL와 LNnT의 혼합물이었다.
4. 세척: 상기 2 주 기간 (W1 및 W2) 동안, SHIME 시스템은 표준 영양소 매트릭스만으로 다시 실행된다.
각각 반응기의 액체 샘플을 정기적으로 수집하고 (1 주일 중 제1일, 제3일 및 제5일, 도 1에서 각각 A, B, C에 해당) 미생물 대사산물 및 상주 미생물 군집의 구성을 분석하였다. 특히, 비피도박테리아 조성물은 ITS 프로파일링을 사용하여 분석하였다.
도 1은 근위 결장 (PC) 및 원위 결장(DC) 반응기에서 2'-FL 치료와 관련된 아세트산 (AA), 프로피온산 (PA), 뷰티르산 (BA) 및 전체 SCFA (전체)의 절대값을 도시한다.
발효 시스템의 결과는 HMO가 염기-산 소비에 영향을 미치는 것으로 나타났으며, 즉, HMO가 근위 결장과, 더 적은 정도로, 원위 결장에서 발효되었음을 의미한다. 박테리아 대사산물 분석은 HMO 처리가 주로 아세테이트와 프로피오네이트의 생산 증가로 인해 두 결장 영역에서 전체 SCFA 생산을 즉각적으로 증가시키는 것으로 나타났다. HMO 치료 3 주 동안, 뷰티레이트가 증가하였다. 이것은 아세테이트의 감소와 연관이 있다.
비피도박테리움 군집의 프로파일링에 따르면, 처음 2 주 (T1 및 T2) 동안, HMO를 섭취할 때 B. 아돌레센티스의 풍부도가 증가하였다. 그러나, 3주 (T3)에는, B. 아돌레센티스 계통발생 그룹의 구성원의 상대적 풍부도가 감소한 반면, 비피도박테리움 롱굼 및/또는 비피도박테리움 비피듐의 풍부도 및 상대적 풍부도가 증가하였다.
M-SHIME에 HMO를 공급하면 SCFA 생산에 영향을 미치며 14 일 이상 처리하면 두 결장 영역 모두에서 뷰티레이트의 농도가 증가 함을 알 수 있다.
실시예 4
연구에 참여하기 위해 전신 자가면역 질환을 가진 총 180 명의 남성 및 여성 참가자를 모집하였다. 연구에 포함되면, 각 참가자는 치료를 시작하기 전에 다양한 위장 및 비위장 질환을 보고하는 전자 설문 조사를 완료한다. 1은 증상 없음, 5는 심각한 증상인, 5점의 리커트 척도가 사용된다. 환자는 약 4 g의 2'-FL 또는 2'-FL와 LNnT의 (중량 기준) 4:1 혼합물을 섭취한다.
그 후 3 주 마다, 환자는 다양한 위장 및 비위장 질환을 보고하는 추가 조사를 다시 완료한다. 설문 조사를 완료한 환자에게는 추가로 3 주 분량의 HMO가 제공한다. 설문 조사를 완료하지 않은 환자는 연구에서 제외한다.
3 주 후, 초기 증상이 있는 환자는 위장 통증, 변비, 설사, 에너지 수준, 집중력, 우울증, 불안 및 편두통/두통이 개선되었다고 보고한다. 12 주 후, 환자의 평균 증상 점수는 건강한 배경 집단 수준으로 떨어진다. 또한 초기 증상이 없는 환자는 평균 증상 점수가 증가하지 않았다.
Claims (29)
- 비-영아 인간에서 증상 및 무증상 전신 자가면역 질환 (SAD)의 2차 예방, 치료 또는 식이 관리에 사용하기 위한 인간 모유 올리고당(human milk oligosaccharide, HMO).
- 비-영아 인간에서 증상 및 무증상 전신 자가면역 질환 (SAD)의 2차 예방, 치료 또는 식이 관리에 사용하기 위한 합성 조성물로서, 상기 조성물은 적어도 하나의 인간 모유 올리고당 (HMO)을 포함하는 것인 조성물.
- 제2항에 있어서, 1 g 내지 15 g, 더욱 바람직하게 2 g 내지 10 g 양의 인간 모유 올리고당을 함유하는 것인 합성 조성물.
- 비-영아 인간에서 증상 및 무증상 전신 자가면역 질환 (SAD)의 2차 예방, 치료 또는 식이 관리에 사용하기 위한 팩으로서, 상기 팩은 적어도 하나의 인간 모유 올리고당 (HMO)의 유효량의 적어도 14개의 개별 일일 복용량을 포함하는 것인 팩.
- 제4항에 있어서, 각각의 복용량은 약 1 g 내지 약 15 g, 더욱 바람직하게 약 2 g 내지 약 10 g의 HMO를 함유하는 것인 팩.
- 제4항 또는 제5항에 있어서, 적어도 약 21개의 일일 복용량, 예를 들어 약 28개의 일일 복용량를 포함하는 것인 팩.
- 제2항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 비피도박테리아; 예를 들어, 비피도박테리움 롱굼(Bifidobacterium longum) 및/또는 비피도박테리움 비피듐(Bifidobacterium bifidum), 비타민 D의 공급원, 및/또는 오메가-3 다중불포화된 지방산의 공급원을 포함하는 것인 합성 조성물 또는 팩.
- 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 인간 모유 올리고당은
2'-FL와 LNnT 및 LNT 중 적어도 하나; 2'-FL, DFL와 LNnT 및 LNT 중 적어도 하나; 2'-FL 및 6'-SL; 2'-FL, DFL 및 6'-SL; 2'-FL, 6'-SL와 LNnT 및 LNT 중 적어도 하나; 또는 2'-FL, DFL, 6'-SL와 LNnT 및 LNT 중 적어도 하나
를 포함하거나, 이로 본질적으로 구성되거나, 또는 이로 구성된 것인 HMO, 합성 조성물 또는 팩. - 비-영아 인간에서 증상 및 무증상 전신 자가면역 질환 (SAD)의 2차 예방, 치료 또는 식이 관리 방법으로서, 상기 방법은 비-영아 인간에게 적어도 하나의 인간 모유 올리고당 (HMO)의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법.
- 제9항에 있어서, 비-영아 인간은 HMO가 적어도 2 주, 더욱 바람직하게 적어도 3 주 동안 투여되는 것인 방법.
- 제9항 또는 제10항에 있어서, 비-영아 인간은 하루에 약 1 g 내지 약 15 g, 더욱 바람직하게 하루에 약 2 g 내지 약 10 g의 HMO가 투여되는 것인 방법.
- 제11항에 있어서, 비-영아 인간은 초기 단계 동안 고용량으로 투여되고 두 번째, 유지 단계 동안 저용량으로 투여될 수 있는 것인 방법.
- 제12항에 있어서, 비-영아 인간은 하루에 약 3 g 내지 약 10 g, 예를 들어, 하루에 약 4 g 내지 약 7.5 g의 치료 용량으로 투여된 후, 하루에 약 2 g 내지 약 7.5 g, 예를 들어, 하루에 약 2 g 내지 약 5 g의 유지 또는 2차 예방 용량으로 투여되는 것인 방법.
- 제9항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 인간 모유 올리고당은
2'-FL 및/또는 DFL와 LNnT 및/또는 LNT; 2'-FL 및 6'-SL; 2'-FL, DFL 및 6'-SL; 2'-FL, 6'-SL와 LNnT 및/또는 LNT; 또는 2'-FL, DFL, 6'-SL와 LNnT 및/또는 LNT
을 포함하거나, 이로 본질적으로 구성되거나, 또는 이로 구성된 것인 방법. - 제9항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 비-영아 SAD 환자는 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 전신 홍반성 루푸스, 그레이브 병, 하시모토 갑상선염, 건선, 애디슨 병, 쇼그렌 증후군, 혈관염, 중증근무력증, 및 제1형 당뇨 중 하나 이상으로 고통받는 것인 방법.
- 제15항에 있어서, 비-영아 인간은 추가적으로 의식 혼탁/의식 장애, 피로, 위장관 통증, 피부 발진, 불안 및 우울증 증 하나 이상으로 고통받는 것인 방법.
- 제9항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 비-영아 인간은 추가적으로 장내 불균형, 장벽 기능 장애, 및 위장관 염증 중 하나 이상으로 고통받는 것인 방법.
- 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, SAD는 쇼그렌 증후군인 것인 HMO, 합성 조성물 또는 팩.
- 제18항에 있어서, HMO는 2'-FL, DFL 및 6'-SL 중 하나 이상을 포함하거나, 이로 본질적으로 구성되거나, 또는 이로 구성된 것인 합성 조성물 또는 팩.
- 제18항 또는 제19항에 있어서, 침샘 및/또는 눈물샘 염증의 2차 예방, 치료 또는 식이 관리에 사용하기 위한 것인 HMO, 합성 조성물 또는 팩.
- 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, SAD는 쇼그렌 증후군인 것인 방법.
- 제21항에 있어서, HMO는 2'-FL, DFL 및 6'-SL 중 하나 이상을 포함하거나, 이로 본질적으로 구성되거나, 또는 이로 구성된 것인 방법.
- 제21항 또는 제22항에 있어서, 침샘 및/또는 눈물샘 염증의 2차 예방, 치료 또는 식이를 관리하기 위한 것인 방법.
- SAD는 제1형 당뇨인 것인, 제1항 또는 제8항에 따른 HMO, 제2항, 제3항, 제7항 또는 제8항 중 어느 한 항의 합성 조성물 또는 제4항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 팩.
- 제24항에 있어서, HMO는 2'-FL, DFL 및 6'-SL 중 하나 이상을 포함하거나, 이로 본질적으로 구성되거나, 또는 이로 구성된 것인 합성 조성물 또는 팩.
- 제24항 또는 제25항에 있어서, 췌장의 췌도염 염증의 2차 예방, 치료 또는 식이 관리에 사용하기 위한 것인 HMO, 합성 조성물 또는 팩.
- 제9항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, SAD는 제1형 당뇨인 것인 방법.
- 제27항에 있어서, HMO는 2'-FL, DFL 및 6'-SL 중 하나 이상을 포함하거나, 이로 본질적으로 구성되거나, 또는 이로 구성된 것인 방법.
- 제27항 또는 제28항에 있어서, 췌장의 췌도염의 2차 예방, 치료 또는 식이 관리를 위한 것인 방법.
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