JP2023503401A - 妊婦の細菌叢を改善するためのhmoの混合物 - Google Patents
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Abstract
本発明は、妊婦の食餌の補充に使用するための母乳オリゴ糖(HMO)、妊婦の食餌の補充に使用するためのHMOを含んでなる合成組成物、及び妊婦の食餌の補充により乳児の健康転帰を改善するための方法に関する。【選択図】なし
Description
[発明の分野]
本発明は、妊婦と乳児の細菌叢と健康を改善するための方法、化合物、及び組成物に関する。
本発明は、妊婦と乳児の細菌叢と健康を改善するための方法、化合物、及び組成物に関する。
[発明の背景]
共生腸内細菌叢は、新生児の健康に重要な役割を果たし、腸障壁機能と免疫系の発達に貢献し、感染症から保護する。新生児の腸のコロニー形成は出生直後に始まり、分娩様式、母体の細菌叢、及び乳児が母乳で育てられているか又は人工乳で育てられているかによって影響を受ける。腸内細菌叢が乳児の健康に及ぼす影響のために、特に乳児用調製粉乳の組成を変化させることによって細菌叢を調節するために、いくつかのアプローチが採用されてきた。例えば、乳児用調製粉乳は、主にビフィズス菌と乳酸桿菌、又は腸内細菌叢の選択的基質として機能するプレバイオティクスである、プロバイオティクス細菌で栄養補給されている。当初、プレバイオティクスは、母乳には存在しない物質であるフラクトオリゴ糖(FOS)とガラクトオリゴ糖(GOS)の形態であった。しかしながら、合成的に製造された母乳オリゴ糖(HMO)が市販され始めており、現在、特に2’-フコシル化ラクトース(2’-FL)及びラクト-N-ネオテトラオース(LNnT)が、乳児用調製粉乳に含まれている。
共生腸内細菌叢は、新生児の健康に重要な役割を果たし、腸障壁機能と免疫系の発達に貢献し、感染症から保護する。新生児の腸のコロニー形成は出生直後に始まり、分娩様式、母体の細菌叢、及び乳児が母乳で育てられているか又は人工乳で育てられているかによって影響を受ける。腸内細菌叢が乳児の健康に及ぼす影響のために、特に乳児用調製粉乳の組成を変化させることによって細菌叢を調節するために、いくつかのアプローチが採用されてきた。例えば、乳児用調製粉乳は、主にビフィズス菌と乳酸桿菌、又は腸内細菌叢の選択的基質として機能するプレバイオティクスである、プロバイオティクス細菌で栄養補給されている。当初、プレバイオティクスは、母乳には存在しない物質であるフラクトオリゴ糖(FOS)とガラクトオリゴ糖(GOS)の形態であった。しかしながら、合成的に製造された母乳オリゴ糖(HMO)が市販され始めており、現在、特に2’-フコシル化ラクトース(2’-FL)及びラクト-N-ネオテトラオース(LNnT)が、乳児用調製粉乳に含まれている。
提案されている代替アプローチは、プレバイオティクス又はプロバイオティクスによる妊婦の補給剤である(Shadid et al.Am.J.Clin.Nutr.86,1426(2007))。プレバイオティクス及びとプロバイオティクスは母体の腸内細菌叢に変化をもたらし、これは分娩時に乳児の有益な細菌のコロニー形成を増加させるのに役立ってもよいという考えである。また、母親の健康状態の改善が、乳児の健康状態の改善につながってもよい。例えば、神経発達障害(例えば、統合失調症、自閉症スペクトル障害、及び脳性麻痺)の可能性は、子宮内環境の混乱によって増加するという証拠がある。特に、妊娠中の母体の炎症は、これらの病状の病態形成において役割を果たすと考えられている。母体の免疫活性化は、高めの正常範囲内又は正常範囲を超える炎症マーカーのレベルとして定義され得る。感染症、心理社会的ストレス、母親の精神病理学、アレルギー、及び高い体型指数は、妊娠中の炎症状態に関連する一般的な状態であり、それは次に、神経発達障害の発生率の増加に関連付けられている。インターロイキン6(IL-6)、インターロイキン1α(IL-1α)、インターロイキン10(IL-10)、インターロイキン27(IL-27)、腫瘍壊死因子α(TNFα)、C反応性タンパク質(CRP)又は補体系などの炎症関連因子の発現の不均衡による恒常性の崩壊が、役割を果たしてもよい。
今日まで、これらのアプローチは部分的に成功しているが、結果は矛盾している。メタ分析は、母親のプロバイオティクス補給剤と乳児の湿疹の減少との間に関連性があることを示したが、プレバイオティクス補給剤と湿疹の減少との間の関連性は示さなかった(Garcia-Larsen et al.PLoS Med.15,e1002507(2018))。さらに、GOSと長鎖FOSの混合物は母体の細菌叢を調節したが、後日産まれた乳児の細菌叢は調節しなかった(Shadid et al.Am.J.Clin.Nutr.86,1426(2007))。同様に、妊婦に与えられたFOSは糞便中のビフィズス菌の存在量を増加させたが、乳児の細菌叢への影響は確認され得なかった。別の治験では、妊婦に低FODMAP((発酵性オリゴ糖、二糖、単糖、ポリオール))食が供給された(Iacovou et al.Aliment.Pharmacol.Ther.1(2018))。低FODMAP食は、定義上、プレバイオティクスを除外する。低FODMAP食を摂取した母親から産まれた乳児は、通常食を摂取した母親から産まれた乳児と比較して、疝痛がある乳児の泣き止み時間が大幅に短縮されたことを示した。母親の心理状態、母乳内容物、及び乳児の糞便細菌叢は、2つの食餌間で区別不能であった。
したがって、妊婦の細菌叢と健康、特に免疫の健康、ひいては乳児の健康を改善するための方法と化合物に対する必要性が、依然として存在する。
[発明の概要]
本発明の第1の側面は、
-胎児の均衡のとれた免疫系の発達を促進するため、
-胎児の脳の正常な発達を促進するため、
-後日女性に産まれた乳児の健康な胃腸系の発達を促進するため、
-後日女性に産まれた乳児の免疫関連障害の重症度及び/又は発生を低減するため、
-後日女性に産まれた乳児の神経発達障害の重症度及び/又は発生を低減するため、及び/又は
-後日女性に産まれた乳児の機能性胃腸障害の重症度及び/又は発生を低減するため
に、妊婦の食餌の補充に使用するための母乳オリゴ糖(HMO)に関する。
本発明の第1の側面は、
-胎児の均衡のとれた免疫系の発達を促進するため、
-胎児の脳の正常な発達を促進するため、
-後日女性に産まれた乳児の健康な胃腸系の発達を促進するため、
-後日女性に産まれた乳児の免疫関連障害の重症度及び/又は発生を低減するため、
-後日女性に産まれた乳児の神経発達障害の重症度及び/又は発生を低減するため、及び/又は
-後日女性に産まれた乳児の機能性胃腸障害の重症度及び/又は発生を低減するため
に、妊婦の食餌の補充に使用するための母乳オリゴ糖(HMO)に関する。
本発明の第2の態様は、
-胎児の均衡のとれた免疫系の発達を促進するため、
-胎児の脳の正常な発達を促進するため、
-後日女性に産まれた乳児の健康な胃腸系の発達を促進するため、
-後日女性に産まれた乳児の免疫関連障害の重症度及び/又は発生を低減するため、
-後日女性に産まれた乳児の神経発達障害の重症度及び/又は発生を低減するため、及び/又は
-後日女性に産まれた乳児の機能性胃腸障害の重症度及び/又は発生を低減するため
に、妊婦の食餌の補充に使用するための経腸組成物に関し、組成物は、少なくとも1つの母乳オリゴ糖(HMO)を含んでなる。
-胎児の均衡のとれた免疫系の発達を促進するため、
-胎児の脳の正常な発達を促進するため、
-後日女性に産まれた乳児の健康な胃腸系の発達を促進するため、
-後日女性に産まれた乳児の免疫関連障害の重症度及び/又は発生を低減するため、
-後日女性に産まれた乳児の神経発達障害の重症度及び/又は発生を低減するため、及び/又は
-後日女性に産まれた乳児の機能性胃腸障害の重症度及び/又は発生を低減するため
に、妊婦の食餌の補充に使用するための経腸組成物に関し、組成物は、少なくとも1つの母乳オリゴ糖(HMO)を含んでなる。
好ましくは、合成組成物は、1g~15g、より好ましくは2g~10gの量のHMOを含有する。例えば、合成組成物は、3g~7gのHMOを含有してもよい。
合成組成物は、例えば、ビフィドバクテリウム・ロングム(Bifidobacterium longum)及び/又はビフィドバクテリウム・ビフィダム(Bifidobacterium bifidum)などのビフィズス菌を含有してもよい。
本発明の第3の態様は、
-胎児の均衡のとれた免疫系の発達を促進するため、
-胎児の脳の正常な発達を促進するため、
-後日女性に産まれた乳児の健康な胃腸系の発達を促進するため、
-後日女性に産まれた乳児の免疫関連障害の重症度及び/又は発生を低減するため、
-後日女性に産まれた乳児の神経発達障害の重症度及び/又は発生を低減するため、及び/又は
-後日女性に産まれた乳児の機能性胃腸障害の重症度及び/又は発生を低減するため
に、妊婦の食餌の補充に使用するためのパックに関し、パックは、有効量の少なくとも1つの母乳オリゴ糖(HMO)の少なくとも14回分の個別の1日量を含んでなる。
-胎児の均衡のとれた免疫系の発達を促進するため、
-胎児の脳の正常な発達を促進するため、
-後日女性に産まれた乳児の健康な胃腸系の発達を促進するため、
-後日女性に産まれた乳児の免疫関連障害の重症度及び/又は発生を低減するため、
-後日女性に産まれた乳児の神経発達障害の重症度及び/又は発生を低減するため、及び/又は
-後日女性に産まれた乳児の機能性胃腸障害の重症度及び/又は発生を低減するため
に、妊婦の食餌の補充に使用するためのパックに関し、パックは、有効量の少なくとも1つの母乳オリゴ糖(HMO)の少なくとも14回分の個別の1日量を含んでなる。
好ましくはパック中の各用量は、約1g~15g、好ましくは2g~10g、より好ましくは3g~7gの母乳オリゴ糖を含有する。
パックは、好ましくは、例えば、約28回分の1日量など、少なくとも約21回分の1日量を含んでなる。
パックは、例えば、ビフィドバクテリウム・ロングム(Bifidobacterium longum)及び/又はビフィドバクテリウム・ビフィダム(Bifidobacterium bifidum)などのビフィズス菌を含有してもよい。
本発明の第4の態様は、胎児の均衡のとれた免疫系の発達を促進するための方法に関し、方法は、妊婦に有効量の少なくとも1つの母乳オリゴ糖(HMO)を投与することを含んでなる。
本発明の第5の態様は、胎児の脳の正常な発達を促進するための方法に関し、方法は、妊婦に有効量の少なくとも1つの母乳オリゴ糖(HMO)を投与することを含んでなる。
本発明の第6の態様は、乳児の健康な胃腸系の発達を促進するための方法に関し、方法は、妊婦に有効量の少なくとも1つの母乳オリゴ糖(HMO)を投与することを含んでなる。
本発明の第7の態様は、乳児の免疫関連障害の重症度及び/又は発生を低減するための方法に関し、方法は、有効量の少なくとも1つの母乳オリゴ糖(HMO)を妊婦に投与することを含んでなる。
免疫関連障害は、アレルギー関連障害、セリアック病などの自己免疫障害などであり得る。
本発明の第8の態様は、乳児の神経発達障害の重症度及び/又は発生を低減するための方法に関し、方法は、有効量の少なくとも1つの母乳オリゴ糖(HMO)を妊婦に投与することを含んでなる。
神経発達障害は、統合失調症、自閉症スペクトル障害、脳性麻痺などであり得る。
本発明の第9の態様は、乳児の機能性胃腸障害の重症度及び/又は発生を低減するための方法に関し、方法は、有効量の少なくとも1つの母乳オリゴ糖(HMO)を妊婦に投与することを含んでなる。
機能性胃腸障害は、乳児疝痛、逆流症などであり得る。
投与されるHMOの量は、好ましくは、妊婦の腸内の酪酸産生細菌及び/又はビフィズス菌の存在量を増加させるのに効果的である。さらに、投与されるHMOの量は、好ましくは、特に結腸において、妊婦の腸障壁特性を改善するのに効果的である。
好ましくは、妊婦は、1日当たり1g~15g、より好ましくは1日当たり2g~10gの量のHMOを投与される。例えば、妊婦は、1日当たり3g~7gを投与されてもよい。好ましくは、妊婦は、少なくとも1週間、より好ましくは少なくとも2週間にわたりHMOを投与される。
好ましくは、妊婦は、妊娠第三期の間に、より好ましくは妊娠第三期の間毎日、HMOを投与される。妊婦はまた、妊娠第一期及び/又は第二期の間に、HMOを投与されてもよい。
妊婦は、初期には高用量を投与され、維持期には低用量を投与されてもよい。好ましくは、妊婦は、初期の間、少なくとも1週間、より好ましくは少なくとも2週間にわたりHMOを投与される。妊婦は、維持期の間、少なくとも4週間、より好ましくは少なくとも8週間にわたり、HMOを投与されてもよい。初期に投与される量は、好ましくは1日当たり約3g~約10g(例えば、1日当たり約4g~約7.5g)であり、維持期に投与される量は、好ましくは1日当たり約2g~約7.5g(例えば、1日当たり約2g~約5g)である。
特定の実施形態では、HMOは、中性HMO又は酸性HMOであり得る。中性HMOは、1つ又は複数のフコシル化HMOであるか、又は1つ又は複数の非フコシル化HMOであり得る。好ましくはHMOは、2’-FL、3-FL、DFL、LNT、LNnT、3’-SL、6’-SL、LNFP-I又はそれらの混合物から選択される。好ましくはHMOは、2’-FL、及びLNnTとLNTの少なくとも1つ;2’-FLとDFLの少なくとも1つ、及びLNnTとLNTの少なくとも1つ(例えば、2’-FL、DFL、及びLNnTとLNTの少なくとも1つ);2’-FL及び6’-SL;DFL及び6’-SL;2’-FL、DFL、及び6’-SL;2’-FL、6’-SL、及びLNnTとLNTの少なくとも1つ;2’-FL、DFL、6’-SL、及びLNnT及び/又はLNTの少なくとも1つを含んでなる。
[発明の詳細な説明]
妊婦への1つ又は複数の母乳オリゴ糖(HMO)の経腸投与が、後日産まれた乳児の健康状態に有益であることが今や驚くべきことに判明した。特に、均衡のとれた免疫系、正常に機能している脳、及び健康な胃腸系の発達が、後日産まれた乳児において促進される。これは、乳児の免疫関連障害、神経発達障害、及び/又は機能性胃腸障害の減少につながる。さらに、HMOの投与は、消化を改善し、便を柔らかくし、炎症を低減し、倦怠感を低減することによって、妊婦の健康に有益な影響を及ぼす。
妊婦への1つ又は複数の母乳オリゴ糖(HMO)の経腸投与が、後日産まれた乳児の健康状態に有益であることが今や驚くべきことに判明した。特に、均衡のとれた免疫系、正常に機能している脳、及び健康な胃腸系の発達が、後日産まれた乳児において促進される。これは、乳児の免疫関連障害、神経発達障害、及び/又は機能性胃腸障害の減少につながる。さらに、HMOの投与は、消化を改善し、便を柔らかくし、炎症を低減し、倦怠感を低減することによって、妊婦の健康に有益な影響を及ぼす。
HMOはまた、妊婦の胃腸管内のビフィズス菌、特にB.アドレッセンティス(B.adolescentis)系統学群のビフィズス菌である、ビフィドバクテリウム・ロングム(Bifidobacterium longum)及び/又はビフィドバクテリウム・ビフィダム(Bifidobacterium bifidum)の存在量を優先的に増加させる。ビフィドバクテリウム・ロングム(Bifidobacterium longum)は、ビフィドバクテリウム・ロングム・ロングム(Bifidobacterium longum longum)又はビフィドバクテリウム・ロングム・インファンチス(Bifidobacterium longuminfantis)であり得る。これらの細菌は、乳酸及び酢酸などの短鎖脂肪酸を産生し、これらは次に、酪酸産生バクテリアによって酪酸に変換される。短鎖脂肪酸の増加は、消化器の健康を改善し、腸障壁に栄養を与える。不十分な腸障壁は、妊婦の免疫活性化の原因となることもある。
本明細書では、以下の用語は以下の意味を有する:
「均衡のとれた免疫系」とは、脅威が提示された場合に適切な免疫応答を支援でき、活性化された場合に適切な調節応答を有する、機能性免疫システムを意味する。
「均衡のとれた免疫系」とは、脅威が提示された場合に適切な免疫応答を支援でき、活性化された場合に適切な調節応答を有する、機能性免疫システムを意味する。
「B.アドレッセンティス(B.adolescentis)系統学群のビフィドバクテリウム属(Bifidobacterium)」は、ビフィドバクテリウム・アドレスセンチス(Bifidobacterium adolescentis)、ビフィドバクテリウム・アンギュラツム(Bifidobacterium angulatum)、ビフィドバクテリウム・カテヌラツム(Bifidobacterium catenulatum)、ビフィドバクテリウム・シュードカテヌラツム(Bifidobacterium pseudocatenulatum)、ビフィドバクテリウム・カシワノヘンセ(Bifidobacterium kashiwanohense)、ビフィドバクテリウム・デンチウム(Bifidobacterium dentium)(dentum)、及びビフィドバクテリウム・ステルコリス(Bifidobacterium stercoris)からなる群から選択される細菌を意味する(Duranti et al.Appl.Environ.Microbiol.79、336(2013)、Bottacini et al.Microbial Cell Fact.13:S4(2014))。好ましくは、B.アドレッセンティス(B.adolescentis)系統学群のビフィドバクテリウム属(Bifidobacterium)は、ビフィドバクテリウム・アドレスセンチス(Bifidobacterium adolescentis)及び/又はビフィドバクテリウム・シュードカテヌラツム(Bifidobacterium pseudocatenulatum)である。
「有効量」とは、ヒトに望ましい結果をもたらすのに十分なHMOの量を意味する。有効量は1回又は複数回の用量で投与されて、所望の結果が達成され得る。
「経腸投与」とは、胃腸管(胃を含む)に組成物の沈着を引き起こす、患者に組成物を送達するための任意の従来の形態を意味する。経腸投与の方法としては、経鼻胃管又は空腸管、経口、舌下、及び直腸を介した栄養補給が挙げられる。
「機能性胃腸障害」とは、症状を説明できる構造的又は生化学的原因のない、通常は慢性的な腹部愁訴を意味する。症状は通常、内臓の過敏症及び/又は異常な腸の運動性を伴う。乳児では、一般的な機能性胃腸障害としては、逆流症、乳児疝痛、機能性便秘、機能性下痢、周期性嘔吐症候群、乳児失調症、及び乳児反芻症候群が挙げられる。それらはまた、腸脳相互作用の障害と称されることもある。
「母乳オリゴ糖」又は「HMO」は、ヒト母乳に見られる複合糖質を意味する(Urashima et al.:Milk Oligosaccharides.Nova Science Publisher(2011);Chen Adv.Carbohydr.Chem.Biochem.72,113(2015))。HMOは、1つ又は複数のβ-N-アセチル-ラクトサミニル及び/又は1つ又は複数の(one or β-more)β-ラクト-N-ビオシル単位によって伸長され得る還元末端に、ラクトース単位を含んでなるコア構造を有し、そのコア構造は、α-L-フコピラノシル及び/又はα-N-アセチル-ニューラミニル(シアリル)部分で置換されている。この点において、非酸性(又は中性)HMOはシアリル残基を欠いており、酸性HMOの構造は少なくとも1つのシアリル残基を有する。非酸性(又は中性)HMOは、フコシル化HMO又は非フコシル化HMOであり得る。このような中性非フコシル化HMOの例としては、ラクト-N-テトラオース(LNT)、ラクト-N-ネオテトラオース(LNnT)、ラクト-N-ネオヘキサオース(LNnH)、パラ-ラクト-N-ネオヘキサオース(pLNnH)、パラ-ラクト-N-ヘキサオース(pLNH)、及びラクト-N-ヘキサオース(LNH)が挙げられる。中性フコシル化HMOの例としては、2’-フコシルラクトース(2’-FL)、ラクト-N-フコペンタオースI(LNFP-I)、ラクト-N-ジフコヘキサオースI(LNDFH-I)、3-フコシルラクトース(3-FL)、ジフコシルラクトース(DFL)、ラクト-N-フコペンタオースII(LNFP-II)、ラクト-N-フコペンタオースIII(LNFP-III)、ラクト-N-ジフコヘキサオースIII(LNDFH-III)、フコシル-ラクト-N-ヘキサオースII(FLNH-II)、ラクト-N-フコペンタオースV(LNFP-V)、ラクト-N-ジフコヘキサオースII(LNDFH-II)、フコシル-ラクト-N-ヘキサオースI(FLNH-I)、フコシル-パラ-ラクト-N-ヘキサオースI(FpLNH-I)、フコシル-パラ-ラクト-N-ネオヘキサオースII(FpLNnHII)、及びフコシル-ラクト-N-ネオヘキサオース(FLNnH)が挙げられる。酸性HMOの例としては、3’-シアリルラクトース(3’-SL)、6’-シアリルラクトース(6’-SL)、3-フコシル-3’-シアリルラクトース(FSL)、LSTa、フコシル-LSTa(FLSTa)、LSTb、フコシル-LSTb(FLSTb)、LSTc、フコシル-LSTc(FLSTc)、シアリル-LNH(SLNH)、シアリル-ラクト-N-ヘキサオース(SLNH)、シアリル-ラクト-N-ネオヘキサオースI(SLNH-I)、シアリル-ラクト-N-ネオヘキサオースII(SLNH-II)、及びジシアリル-ラクト-N-テトラオース(DSLNT)が挙げられる。
「免疫関連障害」とは、免疫系の機能不全によって引き起こされ、正常な身体部分に対する異常な免疫応答、又は通常は無害な抗原に対する異常な免疫反応を引き起こす障害を意味する。正常な身体部分に対する異常な免疫応答の一般的な例は、ループス、I型糖尿病、グレーブス病、リウマチ様関節炎、及び腸管疾患などの疾患である。通常は無害な抗原に対する異常な免疫反応の一般的な例としては、季節性アレルギー、食物アレルギー、アレルギー性鼻炎、及びアトピー性皮膚炎などが挙げられる。
「細菌叢」、「マイクロフローラ」、及び「マイクロバイオーム」とは、典型的には、身体の器官又は部分、特にヒトの胃腸器官に生息する、生きている微生物の群落を意味する。胃腸内細菌叢の最も優勢な構成員としては、フィルミクテス門(Firmicutes)、バクテロイデス門(Bacteroidetes)、放線菌門(Actinobacteria)、プロテオバクテリア門(Proteobacteria)、シネルギステス門(Synergistetes)、ベルコミクロビウム門(Verrucomicrobia)、フソバクテリウム門(Fusobacteria)、及びユリアーキオータ門(Euryarchaeota)の微生物;属レベルでは、バクテロイデス属(Bacteroides)、フィーカリバクテリウム属(Faecalibacterium)、ビフィドバクテリウム属(Bifidobacterium)、ロゼブリア属(Roseburia)、アリスチペス属(Alistipes)、コリンゼラ属(Collinsella)、ブラウティア属(Blautia)、コプロコッカス属(Coprococcus)、ルミノコッカス属(Ruminococcus)、ユウバクテリウム属(Eubacterium)、及びドレア属(Dorea);種レベルでは、バクテロイデス・ユニフォルミス(Bacteroides uniformis)、アリスチペス・ピュトレディニス(Alistipes putredinis)、Parabacteroides merdae、ルミノコッカス・ブローミイ(Ruminococcus bromii)、ドレア・ロンギカテナ(Dorea longicatena)、バクテロイデス・カカエ(Bacteroides caccae)、バクテロイデス・シータイオタオミクロン(Bacteroides thetaiotaomicron)、ユウバクテリウム・ハリイ(Eubacterium hallii)、ルミノコッカス・トルキース(Ruminococcus torques)、フィーカリバクテリウム・プラウスニッツィイ(Faecalibacterium prausnitzii)、ルミノコッカス・ラクタリス(Ruminococcus lactaris)、コリンゼラ・アエロファシエンス(Collinsella aerofaciens)、ドレア・フォルミシゲネランス(Dorea formicigenerans)、バクテロイデス・ブルガータス(Bacteroides vulgatus)、及びロゼブリア・インテスチナーリス(Roseburia intestinalis)が挙げられる。胃腸内細菌叢としては、胃腸管の上皮を覆う粘膜層に位置するか、又は付着している粘膜関連細菌叢、及び胃腸管の内腔に見られる管腔関連細菌叢が挙げられる。
「細菌叢を調節する」とは、又は例えば、ビフィドバクテリウム属(Bifidobacterium)、バルネシエラ属(Barnesiella)、フィーカリバクテリウム属(Faecalibacterium)及び/又はその他の酪酸産生細菌の常在性腸内存在量の増加につながる影響など、細菌叢を改変するか、又は制御の影響を与えることを意味する。別の例では、影響は、ルミノコッカス・グナバス(Ruminococcus gnavus)及び/又はプロテオバクテリア門(Proteobacteria)の腸内存在量の減少をもたらしてもよい。「プロテオバクテリア門(Proteobacteria)」はグラム陰性細菌の門であり、エシェリキア属(Escherichia)、サルモネラ属(Salmonella)、ビブリオ属(Vibrio)、ヘリコバクター属(Helicobacter)、エルシニア属(Yersinia)、及びその他の多くの顕著な属などの多種多様な病原菌が含まれる。
「神経発達障害」とは、神経系の発達に影響を及ぼし、異常な脳機能を引き起こす障害を意味する。これは、情動、学習能力、自己制御、行動、記憶に影響を与えることもある。一般的な神経発達障害としては、知的障害、失読症又は計算力障害などの学習障害、アスペルガー症候群又は自閉症などの自閉症スペクトル障害、脳性麻痺、統合失調症などの行動障害が挙げられる。
「正常な脳の発達」とは、妊娠中の胎児の脳が、神経発生とグリア新生、神経細胞とグリアの増殖と移動、神経細胞分岐、機能的で効率的なシナプスの形成(formulation)、神経細胞の刈り込み、及び髄鞘形成を通じて発達し、その結果出生時に正常に機能する中枢神経系となるプロセスを意味する。
「経口投与」とは、口を介してヒトに組成物を送達するための任意の従来の形態を意味する。したがって、経口投与は経腸投与の一形態である。
本文脈における「予防的治療」又は「予防」とは、疾患の発症又は再発のリスクを低減するために与えられる治療又は取られる措置を意味する。
「症状の重症度及び/又は発生を予防的に低減する」とは、後日の時点で症状の重症度及び/又は発生を低減することを意味する。
「ビフィズス菌の相対存在量」とは、ヒトの胃腸管の細菌叢中のその他のビフィズス菌と比較したビフィズス菌種の存在量を意味する。
「ビフィズス菌の相対増殖」とは、ヒトの胃腸管の細菌叢中のその他のビフィズス菌と比較したビフィズス菌種の増殖を意味する。
「二次予防」とは、高リスクの患者の症状の発症を予防することを意味し、又は既に症状を有する患者の症状の再発を予防することを意味する。「高リスク」の患者とは、例えば、病状の家族歴がある人など、症状を発症する素因がある個人である。
「合成組成物」とは、人工的に調製される組成物を意味し、好ましくは、例えば化学反応、酵素反応又は組換えによって生体外化学的及び/又は生物学的に生成される少なくとも1つの化合物を含有する、組成物を意味する。いくつかの実施形態では、本発明の合成組成物は、天然に存在する組成物と同一であってもよいが、好ましくは同一ではない。合成組成物は、典型的には、妊婦に投与されると、胎児の均衡のとれた免疫系発達を促進でき、胎児の脳の正常な発達を促進でき、後日女性に産まれた乳児の健康な胃腸系の発達を促進でき、後日女性に産まれた乳児の免疫関連障害低減でき、後日女性に産まれた乳児の神経発達障害を低減でき、及び/又は後日女性に産まれた乳児の機能性胃腸障害を低減できる、1つ又は複数のHMOをはじめとする、1つ又は複数の化合物を含んでなる。また、いくつかの実施形態では、合成組成物は、上記の化合物の有効性に悪影響を及ぼさない1つ又は複数の栄養的又は薬学的に活性な成分を含んでなってもよい。本発明の合成組成物のいくつかの非限定的な実施形態もまた、以下に記載される。
「治療する」とは、治療を受けている人の予後を改善又は安定させること、又は根底にある栄養上のニーズに対処することを目的として、病状又は疾患に対処することを意味する。したがって、治療には、治療を受けている人の栄養上のニーズに対処することによる、病状又は疾患の食餌又は栄養管理が含まれる。「治療する」及び「治療」は、文法的に対応する意味を有する。
「治療法」とは、疾患又は病的状態の症状を低減又は排除するために行われる、治療又は取られる措置を意味する。
HMOは、ヒト、ウシ、ヒツジ、ブタ、又はヤギの種をはじめとするが、これらに限定されるものではない哺乳類によって分泌されるミルクから、良く知られている工程によって単離又は濃縮され得る。HMOはまた、微生物発酵、酵素プロセス、化学合成、又はこれらの技術の組み合わせを使用した、良く知られている工程によっても製造され得る。例として、LNnTは、化学作用を使用して、国際公開第2011/100980号パンフレット及び国際公開第2013/044928号パンフレットに記載されているように製造され得て、LNTは、国際公開第2012/155916号パンフレット及び国際公開第2013/044928号パンフレットに記載されるように合成され得て、LNTとLNnTの混合物は、国際公開第2013/091660号パンフレットに記載されるように製造され得て、2’-FLは、国際公開第2010/115934号パンフレット及び国際公開第2010/115935号パンフレットに記載されるように製造され得て、3-FLは、国際公開第2013/139344号パンフレットに記載されるように製造され得て、6’-SL及びその塩は、国際公開第2010/100979号パンフレットに記載されるように製造され得て、シアル化オリゴ糖は、国際公開第2012/113404号パンフレットに記載されるように製造され得て、母乳オリゴ糖の混合物は、国際公開第2012/113405号パンフレットに記載されるように製造され得る。酵素的製造の例として、シアル化オリゴ糖は、国際公開第2012/007588号パンフレットに記載されるように製造され得て、フコシル化オリゴ糖は、国際公開第2012/127410号パンフレットに記載されるように製造され得て、有利に多様化した母乳オリゴ糖の配合物は、国際公開第2012/156897号パンフレット及び国際公開第2012/156898号パンフレットに記載されるように製造され得る。遺伝子組み換え大腸菌を使用して、任意選択的にフコース又はシアル酸で置換されているコア(非フコシル化中性)母乳オリゴ糖を製造する方法を説明する生物工学的方法は、国際公開第01/04341号パンフレット及び国際公開第2007/101862号パンフレットに見いだし得る(con)。
HMOは、本発明の目的に適した単一のHMO又は任意のHMOの混合物であってもよい。
一実施形態では、混合物は、中性HMO、好ましくは1つ又は複数のフコシル化中性HMOを含んでなり、それからなり、又は本質的にそれからなる。混合物は、1つ又は複数のコアHMO(非フコシル化中性HMOとも称される)を含んでもよい。特に、HMOの混合物は、2’-FL、3-FL、DFL、LNFP-I、LNFP-II、LNFP-III、LNFP-V、LNDFH-I、LNDFH-II、LNDFH-III、FLNH-I、FLNH-II、FLNnH、FpLNH-I、及びF-pLNnHIIからなるリストから選択されるフコシル化HMOを含有してもよい。HMOの混合物は、LNT、LNnT、LNH、LNnH、pLNH、及びpLNnHからなるリストから選択される、コアHMOを含有してもよい。より好ましくは、中性HMOの混合物は、2’-FL、3-FL、及びDFLからなるリストから選択される、フコシル化HMOを含有し、それからなり、又は本質的にそれからなる。コアHMOは、LNT及びLNnTからなるリストから選択されてもよく:有利には、混合物は、2’-FL及びDFLを含んでなり、それからなり、又は本質的にそれからなる。混合物は、LNnTとLNTの少なくとも1つを含んでもよい。
その他の実施形態では、混合物は、少なくとも第1の(酸性)HMOを含んでなり、それからなり、又は本質的にそれからなる。第1の(酸性)HMOは、好ましくは3’-SL、6’-SL、及びFSLからなるリストから選択される。混合物はまた、上記のように、1つ又は複数のフコシル化中性HMO及び1つ又は複数のコアHMOを含んでもよい。1つ又は複数のフコシル化中性HMO及び1つ又は複数のコアHMOは、2’-FL、3-FL、DFL、LNT、及びLNnTからなるリストから選択されてもよく;混合物は、有利には2’-FL及び6’-SL;又は6’-SL、及び2’-FLとDFLの少なくとも1つ;又は2’-FL、6’-SL、及びLNnTとLNTの少なくとも1つ;又は2’-FL、DFL、6’-SL、又はLNnT及び/又はLNTの少なくとも1つを含んでなり、それからなり、又は本質的にそれからなる。
一実施形態では、合成組成物は、栄養組成物の形態であり得る。例えば、栄養組成物は、食品組成物、再水和溶液、医療食品又は特別な医療目的のための食品、栄養補助食品などであり得る。栄養組成物は、タンパク質、脂質、及び/又は消化可能な炭水化物の供給源を含有し得て、粉末又は液体の形態であり得る。組成物は、唯一の栄養源として、又は栄養補助食品として設計され得る。
適切なタンパク質源としては、乳タンパク質、大豆タンパク質、米タンパク質、エンドウ豆タンパク質、及びオート麦タンパク質、又はそれらの混合物が挙げられる。乳タンパク質は、乳タンパク質濃縮物、乳タンパク質単離物、ホエータンパク質又はカゼイン、或いはその双方の混合物の形態であり得る。タンパク質は、タンパク質全体であり得て、又は部分的な加水分解又は広範な加水分解のどちらかを受けた、加水分解タンパク質であり得る。加水分解タンパク質は、妊婦にとって重要であり得る容易な消化という利点を提供する。タンパク質はまた、遊離アミノ酸の形態で供給され得る。タンパク質は、栄養組成物のエネルギーの約5%~約30%、通常は約10%~20%を構成し得る。理想的には、タンパク質源は、過剰な量のラクトースを含まない。
タンパク質源は、グルタミン、スレオニン、システイン、セリン、プロリン、又はこれらのアミノ酸の組み合わせの供給源であり得る。グルタミン源は、グルタミンジペプチド及び/又はグルタミン濃縮タンパク質であり得る。腸細胞がエネルギー源としてグルタミンを使用するため、グルタミンを含め得る。スレオニン、セリン、及びプロリンは、ムチンの産生に重要なアミノ酸である。ムチンは消化管を覆い、腸障壁機能を改善し、粘膜の治癒を促進し得る。システインは、身体の抗酸化防御の鍵であるグルタチオンの主要な前駆体である。
適切な可消化炭水化物としては、マルトデキストリン、加水分解又は修飾デンプン又はコーンスターチ、グルコースポリマー、コーンシロップ、コーンシロップ固形物、高フルクトースコーンシロップ、米由来炭水化物、エンドウ豆由来炭水化物、ジャガイモ由来炭水化物、タピオカ、スクロース、グルコース、フルクトース、スクロース、蜂蜜、砂糖アルコール(例えば、マルチトール、エリスリトール、ソルビトール)、又はそれらの混合物が挙げられる。好ましくは、組成物は、ラクトース又はその他のFODMAP炭水化物の添加が低減されているか、又は添加されていない。一般的に可消化炭水化物は、栄養組成のエネルギーの約35%~約55%を供給する。好適な可消化水化物は、低デキストロース当量(DE)マルトデキストリンである。
適切な脂質としては、中鎖トリグリセリド(MCT)及び長鎖トリグリセリド(LCT)が挙げられる。好ましくは、脂質はMCTとLCTの混合物である。例えば、MCTは、脂質の約30重量%~約70重量%、より具体的には約50重量%~約60重量%を構成し得る。MCTは、妊婦にとって重要であり得る容易な消化という利点を提供する。一般的に脂質は、栄養組成のエネルギーの約35%~約50%を供給する。脂質は、必須脂肪酸(ω-3及びω-6脂肪酸)を含有し得る。好ましくは、これらの多価不飽和脂肪酸は、脂質源の総エネルギーの約30%未満を供給する。
長鎖トリグリセリドの適切な供給源は、ナタネ油、ヒマワリ種子油、パーム油、大豆油、乳脂肪、コーン油、高オレイン酸油、及び大豆レシチンである。分画ココナツ油は、中鎖トリグリセリドの適切な供給源である。栄養組成物の脂質プロファイルは、好ましくは、約4:1~約10:1の多価不飽和脂肪酸ω-6(n-6)対ω-3(n-3)比を有するように設計される。例えば、n-6対n-3脂肪酸比は、約6:1~約9:1であり得る。
栄養組成物はまた、ビタミン及びミネラルを含んでもよい。栄養組成物が唯一の栄養源であることが意図される場合、それは好ましくは完全なビタミン及びミネラルプロファイルを含む。ビタミンの例としては、ビタミンA、B複合体(B1、B2、B6、B9、及びB12など)、C、D、E、及びK、ナイアシン、パントテン酸などの酸性ビタミン、葉酸、及びビオチンが挙げられる。ミネラルの例としては、カルシウム、鉄、亜鉛、マグネシウム、ヨウ素、銅、リン、マンガン、カリウム、クロム、モリブデン、セレン、ニッケル、スズ、シリコン、バナジウム、及びホウ素が挙げられる。
栄養組成物はまた、ルテイン、リコピン、ゼアキサンチン、及びβカロチンなどのカロテノイドを含み得る。含まれるカロテノイドの総量は、約0.001μg/ml~約10μg/mlまで変動し得る。ルテインは、約0.001μg/ml~約10μg/ml、好ましくは約0.044μg/ml~約5μg/mlのルテインの量で含まれ得る。リコピンは、約0.001μg/ml~約10μg/ml、好ましくは約0.0185μg/ml~約5μg/mlのリコピンの量で含まれ得る。ベータカロチンは、例えば、約0.034μg/ml~約5μg/mlなど、約0.001μg/ml~約10mg/mlのベータカロチンを構成し得る。
栄養組成物はまた、好ましくは、例えば、約300mg/l~約400mg/lなどの低濃度のナトリウムを含有する。残りの電解質は、腎機能に過度の腎溶質負荷を与えることなく、ニーズを満たすように設定された濃度で存在し得る。例えば、カリウムは、好ましくは、約1180~約1300mg/lの範囲で存在し;塩化物は、好ましくは、約680~約800mg/lの範囲で存在する。
栄養組成物はまた、保存料、乳化剤、増粘剤、緩衝剤、繊維、及びプレバイオティクス(例えば、フラクトオリゴ糖、ガラクトオリゴ糖);プロバイオティクス(例えば、B.アニマリス(B.animalis)亜株ラクチス(lactis)BB-12、B.ラクチス(B.lactis)HN019、B.ラクチス(B.lactis)Bi07、B.インファンチス(infantis)ATCC15697、L.ラムノーサス(L.rhamnosus)GG、L.ラムノーサス(L.rhamnosus)HNOOl、L.アシドフィルス(L.acidophilus)LA-5、L.アシドフィルス(L.acidophilus)NCFM、L.ファーメンタム(L.fermentum)CECT5716、B.ロングム(B.longum)BB536、B.ロングム(B.longum)AH1205、B.ロングム(B.longum)AH1206、B.ブレビ(B.breve)M-16V、L.ロイテリー(L.reuteri)ATCC55730、L.ロイテリー(L.reuteri)ATCCPTA-6485、L.ロイテリー(L.reuteri)DSM17938);トコフェロール、カロテノイド、アスコルビン酸/ビタミンC、パルミチン酸アスコルビル、ポリフェノール、グルタチオン、及び超酸化物ジスムターゼ(メロン)をはじめとする抗酸化剤/抗炎症化合物;その他の生理活性因子(例えば、ホルモン、サイトカイン、TFG-β);着色剤、フレーバー、及び安定剤、潤滑剤などなどのその他の様々な従来の成分を含有し得る。
栄養組成物は、可溶性粉末、液体濃縮物、又は即時使用可能な調合物として調合され得る。組成物は、経鼻胃管を介して、又は経口的に、必要としているヒトに供給され得る。様々なフレーバー及びその他の添加物もまた、存在し得る。
栄養組成物は、固体又は液体の形態で栄養組成物を調製するために一般的に使用される、任意の製造技術によって調製され得る。例えば、組成物は、様々な供給液を組み合わせることによって調製され得る。脂肪中タンパク質供給溶液は、脂質源を加熱して混合し、次に乳化剤(例えば、レシチン)、脂溶性ビタミン、及びタンパク質源の少なくとも一部を加熱して撹拌しながら添加することによって調製され得る。次に、加熱して撹拌しながら、水にミネラル、微量ミネラル、超微量ミネラル、増粘剤又は懸濁剤を添加して、炭水化物供給液が調製される。得られた溶液は、炭水化物(例えば、HMO及び可消化炭水化物源)を添加する前に、加熱と撹拌を続けながら10分間保持される。次に、得られた供給液を加熱して撹拌しながら共に混合し、pHを6.6~7.0に調整し、その後、組成物を高温短時間処理に供し、その間に組成物を熱処理し、乳化して均質化し、次に放冷する。水溶性ビタミン及びアスコルビン酸を添加し、必要に応じてpHを所望の範囲に調整し、フレーバーを添加し、水を添加して所望の全固形分レベルを達成する。
液体製品の場合、次に、得られた溶液を無菌的に充填し、無菌的に包装された栄養組成物が形成され得る。この形態では、栄養組成物は、すぐに供給できる液体形態又は濃縮液体形態であり得る。代案としては、組成物は、噴霧乾燥されて処理され、再構成可能な粉末として包装され得る。
栄養製品がすぐに供給できる栄養液である場合、液体中のHMOの総濃度は、液体の重量比で、例えば、約0.3%~約0.7%など、約0.2%~約1.0%をはじめとして、約0.1%~約1.5%であることが好ましくあってもよい。栄養製品が濃縮栄養液である場合、液体中のHMOの総濃度は、液体の重量比で、例えば、約0.6%~約1.5%など、約0.4%~約2.0%をはじめとして、約0.2%~約3.0%であることが好ましくあってもよい。
別の実施形態では、栄養組成物は単位用量剤形である。単位用量剤形は、例えば、リン酸塩緩衝食塩水、水中エタノール混合物、水、及び油/水又は水/油エマルションなどのエマルション、並びに種々の湿潤剤又は賦形剤などの許容可能な食品等級の担体を含有し得る。単位用量剤形はまた、ヒトに投与されたときに有害な、アレルギー性の、又はそうでなければ望ましくない反応を引き起こさない、その他の材料を含有し得る。担体及びその他の材料は、溶媒、分散剤、コーティング剤、吸収促進剤、放出制御剤、及び1つ又は複数の不活性賦形剤(デンプン、ポリオール、造粒剤、微結晶セルロースなど)、希釈剤、潤滑剤、結合剤、及び崩壊剤を含み得る。好ましくは、単位用量剤形は、主に、最小量の結合剤及び/又は賦形剤を有するHMOを含んでなる。単位用量剤形は、上記のように、長鎖多価不飽和脂肪酸及びビタミン及びミネラルなどの追加的な栄養素を含んでもよい。単位剤形はまた、上記のようにプレバイオティクス及びプロバイオティクスを含んでもよい。単位用量剤形は、栄養的に不完全であるか、又は唯一の栄養源として意図されていない場合に特に適している。
単位用量剤形は、例えば、所定量の混合物を含有する錠剤、カプセル、又はペレットとして、又は混合物の所定濃度を含有する粉末又は顆粒として、又は、所定濃度の混合物を含有する水性又は非水性液体中のゲル、ペースト、溶液、懸濁液、エマルション、シロップ、ボーラス、舐剤、又はスラリーとして、経口投与され得る。経口投与される組成物は、1つ又は複数の結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、香味剤、及び保湿剤を含み得る。錠剤などの経口投与される組成物は、任意選択的にコーティングされ得て、HMOの持続放出、遅延放出、又は制御放出を提供するように調合され得る。
単位用量剤形はまた、経鼻胃管によって、又は消化管又は胃への直接注入によって投与され得る。
単位用量剤形はまた、抗生物質、プロバイオティクス、鎮痛剤、及び抗炎症剤などの治療薬を含み得る。
ヒトの栄養組成物の適切な用量は、HMOの濃度、女性の健康状態、免疫状態、体重、及び年齢などの要因に基づいて、従来の様式で決定され得る。場合によっては、HMOがヒト母乳中に見られる濃度と同様の濃度で送達されるような用量である。必要なHMOの量は、一般に、1日当たり約1g~約15gの範囲であり、特定の実施形態では、例えば、1日当たり約3g~約7gなど、1日当たり約2g~約10gである。適切な投与計画は、当業者に知られている方法によって決定され得る。
さらなる実施形態では、HMOは、医薬組成物として調合され得る。医薬組成物は、例えば、リン酸緩衝食塩水、水中エタノール混合物、水、及び油/水又は水/油エマルションなどのエマルション、並びに種々の湿潤剤又は賦形剤などの薬学的に許容可能な担体を含有し得る。医薬組成物はまた、ヒトに投与されたときに有害な、アレルギー性の、又はそうでなければ望ましくない反応を引き起こさない、その他の材料を含有し得る。担体及びその他の材料は、溶媒、分散剤、コーティング剤、吸収促進剤、放出制御剤、及び1つ又は複数の不活性賦形剤(デンプン、ポリオール、造粒剤、微結晶セルロースなど)、希釈剤、潤滑剤、結合剤、及び崩壊剤を含み得る。
医薬組成物は、例えば、所定量を含有する錠剤、カプセル、又はペレットとして、又は所定濃度を含有する粉末又は顆粒として、又は所定濃度を含有する水性又は非水性液体中のゲル、ペースト、溶液、懸濁液、エマルション、シロップ、ボーラス、舐剤、又はスラリーとして、経口投与され得る。経口投与される組成物は、結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、香味剤、及び保湿剤を含み得る。錠剤などの経口投与される組成物は、任意選択的にコーティングされ得て、その中の混合物の持続放出、遅延放出、又は制御放出を提供するように調合され得る。
医薬組成物はまた、直腸坐剤、エアロゾル管、経鼻胃管によって、又は消化管又は胃への直接注入によって投与され得る。
医薬組成物はまた、抗生物質、プロバイオティクス、鎮痛剤、及び抗炎症剤などの治療薬を含み得る。医薬組成物の適切な用量は、HMOの濃度、女性の健康状態、免疫状態、体重、及び年齢などの要因に基づいて、従来の様式で決定され得る。場合によっては、HMOがヒト母乳中に見られる濃度と同様の濃度で送達されるような用量である。必要なHMOの量は、一般に、1日当たり約1g~約15gの範囲であり、特定の実施形態では、例えば、1日当たり約3g~約7gなど、1日当たり約2g~約10gである。適切な投与計画は、当業者に知られている方法によって決定され得る。
胎児の均衡のとれた免疫系の発達を促進するため、胎児の脳の正常な発達を促進するため、後日妊婦に産まれた乳児の健康な胃腸系の発達を促進するため、後日女性に産まれた乳児の免疫関連障害を低減するため、後日女性に産まれた乳児の神経発達を低減するため、及び/又は後日女性に産まれた乳児の機能性胃腸障害を低減するために、投与される必要があるHMOの量は、任意の基礎となる病状又は疾患のリスクと重症度、年齢、組成物の形態、及び投与されているその他の薬剤などの要因に応じて変動する。さらに、HMOが予防的に使用されているか(用量がより高くあってもよい場合)、又はHMOが維持中に使用されているか(用量がより低くあってもよい場合)に応じて、量が変動してもよい。しかしながら、必要な量は、開業医によって容易に設定され得て、一般に、1日当たり約1g~約15gの範囲であり、特定の実施形態では、例えば、1日当たり約3g~約7gなど、1日当たり約2g~約10gである。適切な用量は、例えば、体重及び/又は健康状態、その他の病気及び/又は疾患、副作用の発生率及び/又は重症度、及び投与様式をはじめとする、いくつかの要因に基づいて決定され得る。適切な用量範囲は、当業者に知られている方法によって決定され得る。初期の間、投与量はより高くなり得る(例えば、1日当たり3g~15g、好ましくは1日当たり3mg~10g)。維持期の間、投与量は低減され得る(例えば、1日当たり1g~10g、好ましくは1日当たり2g~7.5g)。
[実施例]
[実施例1]
16匹の雄(9週齢)と48匹の雌(8週齢)のNC/Ngaマウスを、20.00時~08.00時の暗期で温度管理された(23~28℃)部屋の標準的なプラスチックケージ内に収容する。マウスには無制限に餌と水にアクセスさせ、AIN-93Gガイドラインに従って調製した合成飼料、又は同じ飼料に、2’-FL、2’-FL、及びDFL、LNnT、LNT、3’-SL、6’-SL、及びLNFP-Iから選択したHMOで栄養補給したものを給餌する。HMOは、デンプンを代償にして50g HMO/kg飼料の濃度で標準試料に添加する。
[実施例1]
16匹の雄(9週齢)と48匹の雌(8週齢)のNC/Ngaマウスを、20.00時~08.00時の暗期で温度管理された(23~28℃)部屋の標準的なプラスチックケージ内に収容する。マウスには無制限に餌と水にアクセスさせ、AIN-93Gガイドラインに従って調製した合成飼料、又は同じ飼料に、2’-FL、2’-FL、及びDFL、LNnT、LNT、3’-SL、6’-SL、及びLNFP-Iから選択したHMOで栄養補給したものを給餌する。HMOは、デンプンを代償にして50g HMO/kg飼料の濃度で標準試料に添加する。
マウスは7つのグループに分けられる:標準飼料を与えられるグループ1、2’-FLで栄養補給した飼料を与えられるグループ2、約85:15の比率の2’-FLとDFLで栄養補給した飼料を与えられるグループ3、LNnTを栄養補給した飼料を与えられるグループ4、LNTを栄養補給した飼料を与えられるグループ5、3’-SLを栄養補給した飼料を与えられるグループ6、6’-SLを栄養補給した飼料を与えられるグループ7、及びLNFP1を栄養補給した飼料を与えられるグループ8。各グループには雄2匹、雌6匹のマウスがいる。1つのケージ内で、3匹の雌を1匹の雄と交尾させる。妊娠したマウスは個別に収容し、次に出産まで毎日モニターする。子孫は、21日目に母畜から引き離す。
次に、雌の子孫をそれぞれ6匹のマウスのグループに分ける。子孫に安定した皮膚炎を誘発するために、重度の皮膚病変を有する2~3匹の13週齢の雌NC/Ngaマウスと一緒に、各グループの2~3匹の子孫を1つのケージ内に収容する。腸内細菌叢の分析のために、出生後14、35、及び98日目に新鮮な糞便を採取する。98日齢でマウスに麻酔をかけ、頸動脈から全血を採取し、血清サンプルを保存する。各マウスの右耳介を切除し、液体窒素中で急速凍結して保存する。
マウスのAD様皮膚病変の重症度を(1)発赤出血、(2)浮腫、(3)表皮剥離と糜爛、及び(4)瘡蓋と乾皮症の存在について毎週スコア付けする。これらの症状のそれぞれについて、スコアを次のように割り当てる:0、徴候なし;1、軽度;2、中程度;又は3、重度。個々のスコアの合計を皮膚炎スコアとして採用する。さらに、91日齢の各マウスで10分間にわたり、後足での鼻、耳、及び背部皮膚の引っ掻きなどの引っ掻き行動の頻度を測定する。
結果は、HMOを母体に供給することで、70、77、84、91、及び98日齢の子孫の臨床皮膚重症度スコアが、標準飼料と比較して有意に減少することを示す。また、母体へのHMOの供給は、引っ掻き行動の頻度を有意に減少させる。さらに、Th2応答を示唆する総IgG1の濃度は、母親がHMOを供給されたマウスの方がより低い。
[実施例2]
合併症のない妊娠で経膣分娩が予定されている、18~40歳の健康な妊婦を治験のために募集する。女性は、募集時に妊娠24週を超えておらず、母乳育児を意図している場合に採用する。女性が急性又は慢性の病気、慢性炎症性腸疾患、及び妊娠糖尿病に罹患している場合、又は抗生物質又は抗炎症薬を服用している場合、及び市販のプロバイオティクス補給剤を定期的に摂取している場合は除外する。新生児が帝王切開で産まれた場合、明らかな奇形、周産期仮死、出産時の新生児又は母体感染の臨床的又は検査的徴候がある場合、又は退院前に母乳育児が開始されていない場合は除外する。
合併症のない妊娠で経膣分娩が予定されている、18~40歳の健康な妊婦を治験のために募集する。女性は、募集時に妊娠24週を超えておらず、母乳育児を意図している場合に採用する。女性が急性又は慢性の病気、慢性炎症性腸疾患、及び妊娠糖尿病に罹患している場合、又は抗生物質又は抗炎症薬を服用している場合、及び市販のプロバイオティクス補給剤を定期的に摂取している場合は除外する。新生児が帝王切開で産まれた場合、明らかな奇形、周産期仮死、出産時の新生児又は母体感染の臨床的又は検査的徴候がある場合、又は退院前に母乳育児が開始されていない場合は除外する。
女性らはスクリーニング受診に参加して、それぞれ研究に関する書面と口頭の双方の情報が与えられ、包含基準と除外基準がチェックされ、告知に基づく同意書に署名するよう求められる。女性らは糞便サンプル採取キットを与えられ、その操作について訓練を受ける。さらに、女性らは、ブリストル便性状スケール(Bristol Form Stool Scale)(BSFS)、便通日記、胃腸症状評価スケール(GSRS)、PHQ-12身体症状スケール、PH4精神的健康スケール、及び健康関連の生活の質(HRQOL)質問票を含む、一連のオンライン質問票に回答するように訓練を受ける。治験開始受診(受診1)は、妊娠26週目に対応するように予定され、女性らは、受診1まで毎日排便とBSFS質問票に記入するように指示される。また、受診1の直前にオンラインでその他の質問票に記入し、受診1に可能な限り近くで糞便サンプルを採取するように指示される。女性らは、糞便サンプルを冷凍庫内で保管し、凍結状態で運ぶように指示される。
受診1では、包含基準と除外基準がチェックされ、100人の女性が研究に登録される。理学的検査を実施して、質問票に関する質問又は問題に対応し、糞便サンプルを集める。バイオマーカーと免疫研究及びバイオバンキングのために、血液サンプルを採取する。血液サンプルからの血清をクライオチューブに移し入れ、-80℃で保存する。女性らは2つのグループ、すなわち、プラセボグループと介入グループの1つに割り当てられる。プラセボグループの女性らは、それぞれ5gを含有する1日量のスティックパック内に包装されたデキストロースの30日分の供給を受ける。介入グループの女性らは、それぞれ5gを含有する1日量のスティックパック内に包装された30日分の母乳オリゴ糖の供給を受ける。母乳オリゴ糖は、質量基準で約85:15の比率の2’-FLとDFLの製剤である。女性らには、さらにもう1つの糞便サンプル採取キットが与えられる。女性らは、受診1の約28日後にオンラインで様々な質問票に回答することを忘れないように、受診1の約21日後に電子メール、テキストメッセージ、又は電話を受けるように指示される。
要求される時間内に質問票に回答した女性には、グループに応じて、プラセボ又は介入製品のどちらかがさらに30日間分送付される。女性らは、製品発送の約28日後の2回目の受診(受診2)の直前にオンラインで様々な質問票に回答することを忘れないように、製品発送の約21日後に、電子メール、テキストメッセージ、又は電話を受けるように指示される。女性らはまた、受診2の可能な限り近くで、糞便サンプルを採取することを忘れないように注意される。
受診2では、女性らは理学的検査を受け、バイオマーカーと免疫研究及びバイオバンキングのために、血液サンプルを採取する。糞便サンプルを集め、さらに別のサンプル採取キットを支給する。次に、女性らに、乳児が出産するまで、1日量を摂取できるようにするのに十分なプラセボ又は介入製品のどちらかの製品が供給される。
出産時に、母体の血液及び臍帯血を採取する。初乳サンプルは、出産後の入院中に採取する。乳児の人体測定データ(体重及び体長)を収集する。女性らは、1日当たりの泣き止まない時間(分単位)、1日当たりの逆流症エピソード数、1日当たりの排便回数、ブリュッセル乳幼児便スケールに従った便の硬さなどを記録する日記の形式で、オンライン質問票に回答するように訓練を受ける。女性らには、グループに応じて、プラセボ又は介入製品のどちらかがさらに30日分供給される。女性らは、退院の約28日後の3回目の受診(受診3)の前にオンラインで乳児質問票に回答することを忘れないように、退院の約21日後に、電子メール、テキストメッセージ、又は電話を受けるように指示される。女性らはまた、受診3の可能な限り近くで、乳児の糞便サンプルを採取することを忘れないように注意される。
受診3で、乳児は理学的検査を受け、人体測定データが記録される。女性らは、母乳のサンプルを提供する。糞便サンプルを集め、さらに別のサンプル採取キットを支給する。次に女性らに、プラセボ又は介入製品のどちらかがさらに30日分供給される。女性らは、受診3の28日後の前にオンラインで乳児質問票に回答することを忘れないように、受診3の約21日後に電子メール、テキストメッセージ、又は電話を受けるように指示される。要求される時間内に質問票に回答した女性には、グループに応じて、プラセボ又は介入製品のどちらかがさらに30日間分送付される。女性らは、製品発送の約28日後の4回目の受診(受診4)の前にオンラインで様々な質問票に回答することを忘れないように、製品発送の約21日後目に、電子メール、テキストメッセージ、又は電話を受けるように指示される。女性らはまた、受診4の可能な限り近くで、乳児の糞便サンプルを採取することを忘れないように注意される。
受診4で、乳児は理学的検査を受け、人体測定データが記録される。糞便サンプルを集める。女性らは、母乳のサンプルを提供する。この受診で介入は完了する。
母親と子供は、子供が産まれてから約1年後に、フォローアップ受診(受診5)のために戻る。子供らは理学的検査を受け、人体測定データが記録される。アレルギーの発生をはじめとする病歴が記録される。
質問票の分析は、介入製品を摂取している女性が、GSRSによって示されるように胃腸症状の改善を有することを示す。さらに、便通及び便の硬さ、生活の質、及びエネルギーの知覚も改善されたことが示される。ビフィズス菌の存在量が増加する。アレルギーと感染症の発生率と重症度が低下する。
介入製品を摂取している女性らの母乳は、IgA及びTGF-β、IL-10、及びIL-27などの調節免疫因子の濃度がより高いことを示す。
介入製品を摂取している母親の乳児は、機能性胃腸問題、アトピー性皮膚炎、及びアレルギー症状の発生率及び/又は重症度が低いことを示す。
[実施例3]
2’-FLとDFLを約85:15の比率で含有する非晶質粉末を5グラムのスティックパックに充填し、パックを密封する。
2’-FLとDFLを約85:15の比率で含有する非晶質粉末を5グラムのスティックパックに充填し、パックを密封する。
Claims (23)
- -胎児の均衡のとれた免疫系の発達を促進するため、
-胎児の脳の正常な発達を促進するため、
-後日女性に産まれた乳児の健康な胃腸系の発達を促進するため、
-後日女性に産まれた乳児の免疫関連障害の重症度及び/又は発生を低減するため、
-後日女性に産まれた乳児の神経発達障害の重症度及び/又は発生を低減するため、及び/又は
-後日女性に産まれた乳児の機能性胃腸障害の重症度及び/又は発生を低減するため
の、妊婦の食餌の補充に使用するための母乳オリゴ糖(HMO)。 - -胎児の均衡のとれた免疫系の発達を促進するため、
-胎児の脳の正常な発達を促進するため、
-後日女性に産まれた乳児の健康な胃腸系の発達を促進するため、
-後日女性に産まれた乳児の免疫関連障害の重症度及び/又は発生を低減するため、
-後日女性に産まれた乳児の神経発達障害の重症度及び/又は発生を低減するため、及び/又は
-後日女性に産まれた乳児の機能性胃腸障害の重症度及び/又は発生を低減するため
の、妊婦の食餌の補充に使用するための合成組成物であって、少なくとも1つの母乳オリゴ糖(HMO)を含んでなる、組成物。 - 1g~15g、好ましくは2g~10g、より好ましくは3g~7gの量の前記母乳オリゴ糖を含有する、請求項2に記載の合成組成物。
- 例えば、ビフィドバクテリウム・ロングム(Bifidobacterium longum)及び/又はビフィドバクテリウム・ビフィダム(Bifidobacterium bifidum)などのビフィズス菌をさらに含んでなる、請求項2又は請求項3に記載の合成組成物。
- 前記母乳オリゴ糖が、2’-FL、3-FL、DFL、LNT、LNnT、3’-SL、6’-SL、LNFP-I又はそれらの混合物を含んでなる、請求項1に記載の母乳オリゴ糖又は請求項2~4のいずれか一項に記載の合成組成物。
- 前記母乳オリゴ糖が、2’-FL及びDFLの少なくとも1つと、LNnT及びLNTの少なくとも1つである、請求項5に記載の母乳オリゴ糖又はその合成組成物。
- -胎児の均衡のとれた免疫系の発達を促進するため、
-胎児の脳の正常な発達を促進するため、
-後日女性に産まれた乳児の健康な胃腸系の発達を促進するため、
-後日女性に産まれた乳児の免疫関連障害の重症度及び/又は発生を低減するため、
-後日女性に産まれた乳児の神経発達障害の重症度及び/又は発生を低減するため、及び/又は
-後日女性に産まれた乳児の機能性胃腸障害の重症度及び/又は発生を低減するため
の、妊婦の食餌の補充に使用するためのパックであって、有効量の少なくとも1つの母乳オリゴ糖(HMO)の少なくとも14回分の個別の1日量を含んでなる、パック。 - 各用量が約1g~15g、好ましくは2g~10g、より好ましくは3g~7gの前記母乳オリゴ糖を含有する、請求項7に記載のパック。
- 例えば、約28回分の1日量など、少なくとも約21回分の1日量を含んでなる、請求項7又は請求項8に記載のパック。
- 各1日用量が、例えば、ビフィドバクテリウム・ロングム(Bifidobacterium longum)及び/又はビフィドバクテリウム・ビフィダム(Bifidobacterium bifidum)などのビフィズス菌をさらに含んでなる、請求項7~9のいずれか一項に記載のパック。
- 有効量の少なくとも1つの母乳オリゴ糖(HMO)を妊婦に投与することを含んでなる、胎児の均衡のとれた免疫系の発達を促進するための方法。
- 有効量の少なくとも1つの母乳オリゴ糖(HMO)を妊婦に投与することを含んでなる、胎児の脳の正常な発達を促進するための方法。
- 有効量の少なくとも1つの母乳オリゴ糖(HMO)を妊婦に投与することを含んでなる、乳児の健康な胃腸系の発達を促進するための方法。
- 有効量の少なくとも1つの母乳オリゴ糖(HMO)を妊婦に投与することを含んでなる、乳児の免疫関連障害の重症度及び/又は発生を低減するための方法。
- 前記免疫関連障害が、アレルギー関連障害及び/又はセリアック病及び/又はI型糖尿病などの自己免疫障害である、請求項14に記載の方法。
- 有効量の少なくとも1つの母乳オリゴ糖(HMO)を妊婦に投与することを含んでなる、乳児の神経発達障害の重症度及び/又は発生を低減するための方法。
- 前記神経発達障害が、統合失調症、自閉症スペクトル障害、及び/又は脳性麻痺である、請求項16に記載の方法。
- 有効量の少なくとも1つの母乳オリゴ糖(HMO)を妊婦に投与することを含んでなる、乳児の機能性胃腸障害の重症度及び/又は発生を低減するための方法。
- 前記機能性胃腸障害が、乳児疝痛及び/又は逆流症である、請求項18に記載の方法。
- 1日当たり2g~10gの量のHMOをヒトに投与する、請求項11~19のいずれか一項に記載の方法。
- 妊娠第三期の間に、より好ましくは妊娠第三期の間毎日、前記HMOを前記妊婦に投与する、請求項11~20のいずれか一項に記載の方法。
- 前記母乳オリゴ糖が、2’-FL、3-FL、DFL、LNT、LNnT、3’-SL、6’-SL、LNFP-I又はそれらの混合物を含んでなる、請求項11~21のいずれか一項に記載の方法。
- 前記母乳オリゴ糖が、2’-FL及びDFLの少なくとも1つである、請求項21に記載の方法。
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