CN115868632A - 含母乳低聚糖和益生菌的营养组合物、食品及用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及营养组合物。所述营养组合物包括如下或由如下组成：母乳低聚糖，优选中性岩藻糖基化的母乳低聚糖，优选2’‑岩藻糖基乳糖、3’‑岩藻糖基乳糖、乳糖‑N‑岩藻五糖I、乳糖‑N‑二岩藻六糖I、乳糖‑N‑二岩藻六糖II中的一种或多种，优选2’‑岩藻糖基乳糖；和益生菌，优选婴儿双歧杆菌、长双歧杆菌、两歧双歧杆菌、青春双歧杆菌、乳双歧杆菌、短双歧杆菌、嗜酸乳杆菌和鼠李糖乳杆菌中的一种或多种，优选乳双歧杆菌，更优选乳双歧杆菌Bb12。本发明还涉及包含所述营养组合物的食品。本发明还涉及母乳低聚糖、益生菌或者包含两者的营养组合物或食品在经由人或动物母体食用摄入而促进其后代免疫系统发育和改善其后代肠道菌群中的非治疗目的的用途。
Description
技术领域
本发明总体上涉及食品领域。具体地，本发明涉及一种用于促进免疫系统发育和/或改善免疫系统功能、和改善肠道菌群的营养组合物，包含该营养组合物的食品，以及该营养组合物或其营养成分、或包含该营养组合物的食品的用途。更具体地，本发明涉及一种包含母乳低聚糖和益生菌的营养组合物，包含该营养组合物的食品，以及所述母乳低聚糖或益生菌或所述营养组合物或者所述食品用于经由母体食用摄入而促进其后代免疫系统发育和改善其后代肠道菌群的非治疗目的的用途。
背景技术
“生命早期1000天”指的是从受孕开始至2周岁这段时间。这一时期，细胞处于旺盛的分裂、增殖、分化状态，组织、器官开始形成。该时期的营养暴露影响着机体代谢模式的建立，这种代谢模式会持续终生，影响儿童期乃至成年期代谢性疾病的发生风险。生命早期1000天可分为3个阶段：胎儿期(宫内营养)、母乳或婴儿配方食品期、辅食添加及早期饮食期。
“胎源假说(fetal origin hy-othesis)”认为胎儿时期对营养素的供给敏感性极高，当母体不能摄入足够的营养或子宫发育不良时，胎儿可对其做出适应性的改变，包括：减少如肾脏等内脏组织的血流而保证心脑的血液供应，减少激素的分泌从而降低机体对激素的敏感性等。这种改变可能通过对基因的表观修饰而导致机体的表型发生永久性改变，造成后续疾病的产生，并可遗传给下一代。其表观遗传调节主要包括:组蛋白共价修饰、DNA甲基化、基因组印记以及非编码RNA等。许多营养素如叶酸，维生素B12的成分中含有甲基结构，参与DNA的甲基化过程，造成agouti蛋白表达减少，而使机体在基因型不变的情况下表现为不同的表型。因此，母体摄入适当的营养素后可以有效地降低后代发生肥胖的风险。以上均表明虽然营养素不能改变DNA的编码序列，但可以通过对DNA的修饰作用而改变基因表型。生命早期营养不良会影响胎儿和儿童的生长发育，对成年后健康水平与生活质量产生长远的影响。有人就曾经减少母鼠孕间和哺乳期间α-亚麻酸的摄入，探究生命早期n-3PUFAs缺乏对成年期代谢综合征及帕金森易感性的影响。
肠道菌群在生命早期发挥着重要作用。通常认为，婴儿在出生前，其胃肠道是无菌的，出生后48小时之内开始有菌定殖。新生儿胃肠道内最初的细菌来自于母亲的产道、环境以及母乳。自然分娩比剖腹产的婴幼儿胃肠道微生态更早建立。母乳喂养儿与人工喂养儿最初的胃肠道微生态有所不同。母乳喂养的足月儿微生态以双歧杆菌为主，人工喂养儿肠道菌群多样性增加，伴随有拟杆菌数量的显著上升。
母乳低聚糖(human milk oligosaccharides,HMOs)是母乳中含量仅次于乳糖和脂肪的第三大营养素。HMO不仅能抑制婴儿肠道内有害菌的生长，提高婴儿免疫力，同时能促进肠道内益生菌的生长，改善胃肠道微生态。目前文献功能主要集中在调节肠道菌群组成、预防病原体粘附肠道、免疫调节作用、抗病毒活性、预防坏死性小肠结肠炎、促进大脑发育，从未有研究显示母体补充母乳低聚糖对子代免疫或者肠道菌群的影响。
现有技术已经表明，即使营养物质被认为有益于胎儿/婴儿发育和健康，其也未必能够在母体食用摄入的情况下经由母婴传递途径而促进后代的发育和健康。
例如，R.J.Boyle等人在“Lactobacillus GG treatment during pregnancy forthe prevention of eczema:a randomized controlled trial”，Allergy 2011；66:509–516中指出，虽然通常认为益生菌鼠李糖乳杆菌GG(LGG)被认为可以治疗湿疹，但是研究结果却表明，用鼠李糖乳杆菌GG进行产前治疗不足以预防湿疹：对于发生过敏性疾病的高风险婴儿，从妊娠36周到分娩对其孕妇进行LGG治疗并没有降低湿疹风险。产前LGG对新生儿免疫反应没有任何影响，并导致母乳sCD14和IgA水平降低。
Karen M Switkowski等人在“Higher Maternal Protein Intake duringPregnancy Is Associated with Lower Cord Blood Concentrations ofInsulin-likeGrowth Factor(IGF)-II,IGF Binding Protein 3,and Insulin,but Not IGF-I,in aCohort of Women with High Protein Intake”,The Journal of NutritionNutritional Epidemiology,2017年6月7日；doi:https://doi.org/10.3945/jn.117.250589中指出，虽然通常认为产前接触膳食蛋白质可能会调节生长调节激素，从而影响生命早期的生长模式和后期相关慢性疾病的风险，但是研究结果却表明，在一组平均蛋白质摄入量相对较高的孕妇中，较高的摄入量却与脐带血中较低浓度的促生长激素相关。
Xiaochen Wei等人在“Association between probiotic supplementation andasthma incidence in infants:a meta-analysis of randomized controlled trials”，JOURNAL OF ASTHMA，2019，DOI:10.1080/02770903.2018.1561893中指出，虽然通常认为益生菌可以降低婴儿患哮喘的风险，但是研究结果却表明，在怀孕期间或生命早期补充益生菌与降低婴儿哮喘或喘鸣的发生率没有显著相关性。
因此，需要找到一种能够经由母体食用摄入而促进后代免疫系统发育和/或改善后代免疫系统功能、和改善后代肠道菌群的方法。
发明内容
本发明是鉴于上述问题而完成的。
本发明的一个目的是提供一种用于促进免疫系统发育和/或改善免疫系统功能、和改善肠道菌群的营养组合物。特别地，所述营养组合物能够经由(人或动物)母体食用摄入而促进其后代免疫系统发育和改善其后代肠道菌群。
本发明的另一目的是提供一种含有该营养组合物的食品。
本发明的另一目的是提供所述营养组合物或其所限定营养成分或包含所述营养组合物的食品在经由(例如人或动物)母体食用摄入而促进其后代免疫系统发育和改善其后代肠道菌群中的非治疗目的(营养和/或保健)的用途。
本发明人研究发现，通过在母体孕期和/或哺乳期、例如孕期补充母乳低聚糖(例如选自2’-岩藻糖基乳糖(2’-FL)、3’-岩藻糖基乳糖(3’-FL)、乳糖-N-岩藻五糖I(LNFP I)、乳糖-N-二岩藻六糖I(LNDFH I)、乳糖-N-二岩藻六糖II(LNDFH II)的中性岩藻糖基化的母乳低聚糖(HMO)，例如2’-岩藻糖基乳糖(2’-FL))、益生菌(例如婴儿双歧杆菌(Bifidobacteriuminfantis)、长双歧杆菌(Bifidobacteriumlongum)、两歧双歧杆菌(Bifidobacteriumbifidum)、青春双歧杆菌(Bifidobacteriumadolescentis)、乳双歧杆菌(Bifidobacteriumlactis)、短双歧杆菌(Bifidobacteriumbreve)、嗜酸乳杆菌(Lactobacillus acidophilus)和鼠李糖乳杆菌(Lactobacillus rhamnosus)中的一种或多种；优选乳双歧杆菌，更优选乳双歧杆菌Bb12)、或者母乳低聚糖与益生菌的组合，能够(经由母婴传递而)促进其后代免疫系统发育和改善其后代肠道菌群。
特别地，当将母乳低聚糖(例如选自2’-岩藻糖基乳糖(2’-FL)、3’-岩藻糖基乳糖(3’-FL)、乳糖-N-岩藻五糖I(LNFP I)、乳糖-N-二岩藻六糖I(LNDFH I)、乳糖-N-二岩藻六糖II(LNDFH II)的中性岩藻糖基化的母乳低聚糖(HMO)，例如2’-岩藻糖基乳糖(2’-FL))与益生菌(例如婴儿双歧杆菌、长双歧杆菌、两歧双歧杆菌、青春双歧杆菌、乳双歧杆菌、短双歧杆菌、嗜酸乳杆菌和鼠李糖乳杆菌中的一种或多种；优选乳双歧杆菌，更优选乳双歧杆菌Bb12)组合使用时，两者之间存在协同作用，可以经由母体(例如人(即孕妇)或动物(即怀孕雌性))食用摄入而协同地促进其后代免疫系统发育，并且可以改善其后代肠道菌群。
特别地，本发明通过如下实现：
1.一种营养组合物，其包括如下或者由如下组成：
-母乳低聚糖；和
-益生菌。
2.如条目1所述的营养组合物，其中母乳低聚糖为中性岩藻糖基化的母乳低聚糖。
3.如条目1-2任一项所述的营养组合物，其中母乳低聚糖选自2’-岩藻糖基乳糖、3’-岩藻糖基乳糖、乳糖-N-岩藻五糖I、乳糖-N-二岩藻六糖I、乳糖-N-二岩藻六糖II中的一种或多种。
4.如条目1-3任一项所述的营养组合物，其中母乳低聚糖为2’-岩藻糖基乳糖。
5.如条目1-4任一项所述的营养组合物，其中益生菌为选自婴儿双歧杆菌、长双歧杆菌、两歧双歧杆菌、青春双歧杆菌、乳双歧杆菌、短双歧杆菌、嗜酸乳杆菌和鼠李糖乳杆菌中的一种或多种。
6.如条目1-5任一项所述的营养组合物，其中益生菌为乳双歧杆菌。
7.如条目1-6任一项所述的营养组合物，其中益生菌为乳双歧杆菌Bb12。
8.如条目1-7任一项所述的营养组合物，其中母乳低聚糖为2’-岩藻糖基乳糖，并且益生菌为乳双歧杆菌Bb12。
9.如条目1-8任一项所述的营养组合物，其中母乳低聚糖以天然来源，和/或合成来源，和/或细菌发酵来源的形式提供。
10.如条目1-9任一项所述的营养组合物，其中：
相对于1mg的母乳低聚糖，益生菌的量为5×102～5×1010、优选5×103～5×109、优选5×104～5×108、优选105～108、优选105～2×107cfu。
11.食品，其包含如条目1-10任一项所述的营养组合物。
12.如条目11所述的食品，其中所述食品为粉末或者液体形式。
13.如条目11-12任一项所述的食品，其为婴幼儿食品、儿童食品、青少年食品、或成人食品；优选地所述食品是婴幼儿配方奶粉、婴儿辅食、儿童配方奶粉、儿童零食、产妇调制奶粉、孕妇调制奶粉、中老年奶粉、或者营养或膳食补充剂；优选地所述食品是产妇调制奶粉或孕妇调制奶粉。
14.如条目11-13任一项所述的食品，其中所述营养组合物的添加量使得，相对于所述食品的总质量：
母乳低聚糖的质量含量为至少0.02mg/g、优选至少0.1mg/g、优选至少0.2mg/g，且优选至多200mg/g、优选至多100mg/g、优选至多20mg/g，和
益生菌的含量为至少105cfu/g、优选至少5×105cfu/g、优选至少106cfu/g，且优选至多109cfu/g、优选至多5×108cfu/g、优选至多108cfu/g。
15.如条目11-14任一项所述的食品，其中所述营养组合物的添加量使得，相对于所述食品的总质量：
母乳低聚糖的质量含量为至少0.2mg/g且至多20mg/g，
益生菌的量为至少106cfu/g且至多108cfu/g，和
相对于1mg的母乳低聚糖，益生菌的量为5×104～5×108、优选105～108、优选105～2×107cfu。
16.如条目1-10任一项中限定的母乳低聚糖、益生菌或营养组合物或者如条目11-15任一项所述的食品在经由人或动物母体食用摄入而促进其后代免疫系统发育和改善其后代肠道菌群中的非治疗目的的用途。
附图说明
图1显示母鼠典型的实验过程图，其中A为母鼠交配前阴道涂片；B为交配成功照片；C为子鼠出生12天状态的照片。
图2显示巨噬细胞吞噬鸡红细胞代表图，其中下方箭头代表为巨噬细胞吞噬鸡红细胞；上文箭头为未吞噬的鸡红细胞。
图3为乳酸杆菌标准曲线及样品扩增曲线，其中A为标准曲线；B为质粒扩增曲线；C为样品扩增曲线。
图4为双歧杆菌标准曲线及样品扩增曲线，其中A为标准曲线；B为质粒扩增曲线；C为样品扩增曲线。
具体实施方式
如无特殊说明，本说明书中的科技术语的含义与本领域技术人员一般理解的含义相同，但如有冲突，则以本说明书中的定义为准。
如本文所用，下列术语具有如下含义。
术语“婴儿”是指0～6月龄的人。
术语“较大婴儿”是指6～12月龄的人。
术语“幼儿”是指12～36月龄的人。
术语“婴幼儿”是指0-36个月龄的人。
术语“儿童”是指3-6岁年龄的人。
术语“少年”是指7-17岁年龄的人。
术语“成人”是指18岁以上年龄的人。
术语“青年人”是指18-40岁年龄的人。
术语“青少年”是指7-40岁年龄的人。
术语“中年人”是指41-65岁年龄的人。
术语“老人”或“老年人”指的是65岁年龄以上的人。
本文中使用的术语“婴幼儿配方食品”涵盖婴儿配方食品、较大婴儿配方食品和幼儿配方食品。通常，婴儿配方食品从婴儿出生起作为母乳替代品，较大婴儿配方食品是从婴儿出生后的6-12个月作为母乳替代品，幼儿配方食品指从婴儿出生后的12-36个月作为母乳替代品。
术语“婴儿配方食品”是指以乳类及乳蛋白制品或大豆及大豆蛋白制品为主要原料，加入适量维生素、矿物质和/或其它成分，仅用物理方法生产加工制成的液态或粉状产品。适用于正常婴儿食用，其能量和营养成分能够满足0-6个月婴儿的正常营养需要。
术语“较大婴儿配方食品”是指以乳类及乳蛋白制品或大豆及大豆蛋白制品为主要原料，加入适量维生素、矿物质和/或其它成分，仅用物理方法生产加工制成的液态或粉状产品。适用于较大婴儿食用，其能量和营养成分能够满足6-12个月正常较大婴儿的部分营养需要。
术语“幼儿配方食品”是指以乳类及乳蛋白制品或大豆及大豆蛋白制品为主要原料，加入适量维生素、矿物质和/或其它成分，仅用物理方法生产加工制成的液态或粉状产品。适用于幼儿食用，其能量和营养成分能够满足12-36个月正常幼儿的部分营养需要。
术语“母乳”应理解为母亲的母乳或初乳。
术语“完全用母乳喂养的婴儿或幼儿”具有通常的含义，指绝大部分营养物质和/或能量源于人类母乳的婴儿。
术语“主要用婴幼儿配方食品喂养的婴儿/较大婴儿/幼儿”具有通常的含义，指营养物质和/或能量的营养源主要源于物理方法生产加工制成的婴幼儿配方食品、较大婴儿乳或成长乳的婴儿或幼儿。术语“主要”是指至少50％、例如至少75％的那些营养物质和/或能量。
另外，在本发明的上下文中，术语“包含”或“包括”不排除其它可能的要素。本发明的组合物(包括本文所述的多个实施方式)可包含下列要素、由下列要素组成或基本上由下列要素组成：本文所述的本发明的基本要素和必要限制，以及本文所述的或另外视需求而定的任何其它或任选的成分、组分或限制。
本发明所述个体适用于正常人类，可以是婴儿和/或较大婴儿、和/或幼儿、和/或儿童、和/或青年人、和/或中年人、和/或老年人。
除非另外指明，否则所有百分比均按质量计。
现在开始更详细描述本发明。应当注意，本申请描述的各个方面、特征、实施方式、实施例以及其优点可以相容和/或可以组合在一起。
现在开始更详细描述本发明。应当注意，本申请描述的各个方面、特征、实施方式、实施例以及其优点可以相容和/或可以组合在一起。
本发明涉及一种用于促进免疫系统发育和/或改善免疫系统功能、和改善肠道菌群，特别是能够经由母体食用摄入而促进其后代免疫系统发育和改善其后代肠道菌群的营养组合物，包含该营养组合物的食品，所述营养组合物或其营养成分或包含所述营养组合物的食品在经由人或动物母体食用摄入而促进其后代免疫系统发育和改善其后代肠道菌群中的非治疗目的的用途。
以下将对本发明进行具体说明。
营养组合物
在一个方面中，本发明提供了一种营养组合物，其包括：
-母乳低聚糖(HMO)；和
-益生菌。
母乳低聚糖(HMO)是母乳中含量仅次于乳糖和脂类的第三大类固体成分。母乳低聚糖HMO是母乳中天然存在的聚合度≥3的低聚糖的统称。它是在乳糖分子的基础上终端位置由5种单体进行修饰，即葡萄糖(Glc)、半乳糖(Gal)、N-乙酰氨基葡萄糖(GlcNAc)、岩藻糖(Fuc)和N-乙酰神经氨酸(Neu5Ac)。HMO每个分子包含3至32个单糖，这些单糖通过不同的糖苷键加以连接，构成了HMO的多样性和复杂性。HMO基于其核心结构可分为中性岩藻糖基化HMO(其在末端位置含有岩藻糖)、中性非岩藻糖基化的HMO(末端含有N-乙酰氨基葡萄糖)、和酸性或唾液酸化的HMO(末端含有唾液酸)三种类型，其在母乳低聚糖中的比率通常分别为35-50％、42-55％、和12-14％。
在一种实施方式中，母乳低聚糖(HMO)为中性岩藻糖基化的母乳低聚糖(HMO)。
在一种实施方式中，母乳低聚糖(HMO)为选自2’-岩藻糖基乳糖(2’-FL)、3’-岩藻糖基乳糖(3’-FL)、乳糖-N-岩藻五糖I(LNFP I)、乳糖-N-二岩藻六糖I(LNDFH I)、乳糖-N-二岩藻六糖II(LNDFH II)中的一种或多种或全部，例如一种、两种、三种、四种或五种。
在一种实施方式中，母乳低聚糖(HMO)为2’-岩藻糖基乳糖(2’-FL)。
2’-岩藻糖基乳糖(2’-FL)为由L-岩藻糖、D-半乳糖和D-葡萄糖单元组成的中性三糖，其中单糖L-岩藻糖通过α(1→2)键与二糖D-乳糖相连。其分子式为C18H31O15，分子量为488.439g/mol，分子结构如下。
3’-岩藻糖基乳糖(3’-FL)为由L-岩藻糖、D-半乳糖和D-葡萄糖单元组成的中性三糖，其中单糖L-岩藻糖通过α(1→3)键与D-葡萄糖相连。其分子式为C18H32O15，分子量为488.44g/mol，分子结构如下。
乳糖-N-岩藻五糖I(LNFP I)为由L-岩藻糖、D-葡萄糖、2分子D-半乳糖、N-乙酰氨基葡萄糖单元组成的中性五糖，其中单糖L-岩藻糖通过α(1→3)键与D-葡萄糖相连。其分子式为C32H55NO25，分子量为853.77g/mol，分子结构如下。
乳糖-N-二岩藻六糖I(LNDFH I)为由2分子L-岩藻糖、D-葡萄糖、D-半乳糖、N-乙酰氨基葡萄糖单元组成的中性六糖，其中单糖L-岩藻糖通过α(1→2)键、α(1→4)键分别与D-半乳糖、N-乙酰氨基葡萄糖相连。其分子式为C38H65NO29，分子量为999.91g/mol，分子结构如下。
乳糖-N-二岩藻六糖II(LNDFH II)为由2分子L-岩藻糖、D-葡萄糖、D-半乳糖、N-乙酰氨基葡萄糖单元组成的中性六糖，其中单糖L-岩藻糖通过α(1→3)键、α(1→4)键分别与D-葡萄糖、N-乙酰氨基葡萄糖相连。其分子式为C38H65NO29，分子量为999.91g/mol，分子结构如下。
益生菌是通过定殖在人体内，改变宿主某一部位菌群组成的一类对宿主有益的活性微生物。通过调节宿主黏膜与系统免疫功能或通过调节肠道内菌群平衡，促进营养吸收保持肠道健康的作用，从而产生有利于健康作用的单微生物或组成明确的混合微生物。
在一种实施方式中，益生菌为选自婴儿双歧杆菌、长双歧杆菌、两歧双歧杆菌、青春双歧杆菌、乳双歧杆菌、短双歧杆菌、嗜酸乳杆菌和鼠李糖乳杆菌中的一种或多种。
在一种实施方式中，益生菌为乳双歧杆菌。
在一种实施方式中，益生菌或乳双歧杆菌为乳双歧杆菌Bb12。
乳双歧杆菌Bb12(本文中有时也称作如双歧杆菌Bb12或Bb12)隶属于放线菌门，双岐杆菌属、动物双歧杆菌种、乳双歧杆菌亚种。其是革兰阳性，多形态杆菌。菌体形态呈弯曲棒状或分支杆状，Bb12不形成芽孢，无运动性，专性厌氧，最适合生长温度为36至38℃，最适合生长的ph值为6.5至7.0。
本发明人惊讶地发现，当将母乳低聚糖(HMO)(其优选为选自2’-岩藻糖基乳糖(2’-FL)、3’-岩藻糖基乳糖(3’-FL)、乳糖-N-岩藻五糖I(LNFP I)、乳糖-N-二岩藻六糖I(LNDFH I)、乳糖-N-二岩藻六糖II(LNDFH II)中的一种或多种的中性岩藻糖基化的母乳低聚糖，优选2’-岩藻糖基乳糖(2’-FL))与益生菌(例如婴儿双歧杆菌、长双歧杆菌、两歧双歧杆菌、青春双歧杆菌、乳双歧杆菌、短双歧杆菌、嗜酸乳杆菌和鼠李糖乳杆菌中的一种或多种；优选乳双歧杆菌，更优选乳双歧杆菌Bb12)组合使用时，两种组分之间协同作用，它们能够经由母体(例如人(即孕妇)或动物(即怀孕雌性))食用摄入而协同地促进其后代免疫系统发育，并且可以改善其后代肠道菌群。
在一种实施方式中，所述营养组合物由如下组成：
-母乳低聚糖(HMO)，优选中性岩藻糖基化的母乳低聚糖(HMO)，其优选地选自2’-岩藻糖基乳糖(2’-FL)、3’-岩藻糖基乳糖(3’-FL)、乳糖-N-岩藻五糖I(LNFP I)、乳糖-N-二岩藻六糖I(LNDFH I)、乳糖-N-二岩藻六糖II(LNDFH II)中的一种或多种，优选2’-岩藻糖基乳糖(2’-FL)；和
-益生菌，其优选地选自婴儿双歧杆菌、长双歧杆菌、两歧双歧杆菌、青春双歧杆菌、乳双歧杆菌、短双歧杆菌、嗜酸乳杆菌和鼠李糖乳杆菌中的一种或多种；优选乳双歧杆菌，更优选乳双歧杆菌Bb12。
在一种实施方式，所述母乳低聚糖(HMO)为中性岩藻糖基化的母乳低聚糖(HMO)，其优选地选自2’-岩藻糖基乳糖(2’-FL)、3’-岩藻糖基乳糖(3’-FL)、乳糖-N-岩藻五糖I(LNFP I)、乳糖-N-二岩藻六糖I(LNDFH I)、乳糖-N-二岩藻六糖II(LNDFH II)中的一种或多种，优选2’-岩藻糖基乳糖(2’-FL)。
在一种实施方式中，所述母乳低聚糖为2’-岩藻糖基乳糖(2’-FL)。
在一种实施方式中，所述母乳低聚糖(HMO)(例如选自2’-岩藻糖基乳糖(2’-FL)、3’-岩藻糖基乳糖(3’-FL)、乳糖-N-岩藻五糖I(LNFP I)、乳糖-N-二岩藻六糖I(LNDFH I)、乳糖-N-二岩藻六糖II(LNDFH II)的中性岩藻糖基化的母乳低聚糖(HMO)，例如2’-岩藻糖基乳糖(2’-FL))可以如下来源形式提供：天然来源，和/或合成来源，和/或细菌发酵来源。例如，对于2’-岩藻糖基乳糖，各来源中2’-岩藻糖基乳糖含量通常可以为60-99.9％质量、或者任何其它含量。
在一种实施方式中，益生菌为乳双歧杆菌。
在一种实施方式中，益生菌为乳双歧杆菌Bb12。
在一种实施方式中，所述营养组合物包括如下或者由如下组成：
-2’-岩藻糖基乳糖(2’-FL)；和
-乳双歧杆菌Bb12。
在一种实施方式中，所述营养组合物中，相对于1mg的母乳低聚糖，益生菌的量为5×102～5×1010、优选5×103～5×109、优选5×104～5×108、优选105～108、优选105～2×107cfu，例如，可以为(5.0、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7.0、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9、8.0、8.1、8.2、8.3、8.4、8.5、8.6、8.7、8.8、8.9、9.0、9.1、9.2、9.3、9.4、9.5、9.6、9.7、9.8、或9.9)×102、或(1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5.0、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7.0、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9、8.0、8.1、8.2、8.3、8.4、8.5、8.6、8.7、8.8、8.9、9.0、9.1、9.2、9.3、9.4、9.5、9.6、9.7、9.8、或9.9)×103、或(1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5.0、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7.0、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9、8.0、8.1、8.2、8.3、8.4、8.5、8.6、8.7、8.8、8.9、9.0、9.1、9.2、9.3、9.4、9.5、9.6、9.7、9.8、或9.9)×104、或(1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5.0、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7.0、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9、8.0、8.1、8.2、8.3、8.4、8.5、8.6、8.7、8.8、8.9、9.0、9.1、9.2、9.3、9.4、9.5、9.6、9.7、9.8、或9.9)×105、或(1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5.0、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7.0、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9、8.0、8.1、8.2、8.3、8.4、8.5、8.6、8.7、8.8、8.9、9.0、9.1、9.2、9.3、9.4、9.5、9.6、9.7、9.8、或9.9)×106、或(1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5.0、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7.0、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9、8.0、8.1、8.2、8.3、8.4、8.5、8.6、8.7、8.8、8.9、9.0、9.1、9.2、9.3、9.4、9.5、9.6、9.7、9.8、或9.9)×107、或(1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5.0、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7.0、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9、8.0、8.1、8.2、8.3、8.4、8.5、8.6、8.7、8.8、8.9、9.0、9.1、9.2、9.3、9.4、9.5、9.6、9.7、9.8、或9.9)×108、或(1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5.0、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7.0、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9、8.0、8.1、8.2、8.3、8.4、8.5、8.6、8.7、8.8、8.9、9.0、9.1、9.2、9.3、9.4、9.5、9.6、9.7、9.8、或9.9)×109、或(1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、或5.0)×1010cfu、或者由其任意两者限定的范围。
所述营养组合物可以经由母体(例如人(即孕妇)或动物(即怀孕雌性))食用摄入而协同地促进其后代免疫系统发育，并且可以改善其后代肠道菌群。当营养组合物中母乳低聚糖(例如选自2’-岩藻糖基乳糖(2’-FL)、3’-岩藻糖基乳糖(3’-FL)、乳糖-N-岩藻五糖I(LNFP I)、乳糖-N-二岩藻六糖I(LNDFH I)、乳糖-N-二岩藻六糖II(LNDFH II)的中性岩藻糖基化的母乳低聚糖(HMO)，例如2’-岩藻糖基乳糖(2’-FL))与益生菌(例如选自婴儿双歧杆菌、长双歧杆菌、两歧双歧杆菌、青春双歧杆菌、乳双歧杆菌、短双歧杆菌、嗜酸乳杆菌和鼠李糖乳杆菌中的一种或多种；例如乳双歧杆菌，例如乳双歧杆菌Bb12)的比率在上述范围内时，经由母体(例如人(即孕妇)或动物(即怀孕雌性))食用摄入能够更显著地、特别是协同地促进其后代免疫系统发育，并且可以改善其后代肠道菌群。
食品
在另一方面中，本发明还涉及包含所述营养组合物的食品(包括保健品)。
本发明的食品可以是粉末形式，也可以是液体形式。
本发明的食品可以是婴幼儿食品、儿童食品、青少年食品、或成人食品；优选地所述食品是婴幼儿配方奶粉、婴儿辅食、儿童配方奶粉、儿童零食、产妇调制奶粉、孕妇调制奶粉、中老年奶粉、或者营养或膳食补充剂；优选地所述食品是产妇调制奶粉或孕妇调制奶粉。
在一种实施方式中，所述营养组合物的添加量使得，相对于所述食品的总质量，母乳低聚糖(例如选自2’-岩藻糖基乳糖(2’-FL)、3’-岩藻糖基乳糖(3’-FL)、乳糖-N-岩藻五糖I(LNFP I)、乳糖-N-二岩藻六糖I(LNDFH I)、乳糖-N-二岩藻六糖II(LNDFH II)的中性岩藻糖基化的母乳低聚糖(HMO)，例如2’-岩藻糖基乳糖(2’-FL))的质量含量为至少0.02mg/g、优选至少0.1mg/g、优选至少0.2mg/g，且优选至多200mg/g、优选至多100mg/g、优选至多20mg/g。例如，相对于所述食品的总质量，母乳低聚糖(例如选自2’-岩藻糖基乳糖(2’-FL)、3’-岩藻糖基乳糖(3’-FL)、乳糖-N-岩藻五糖I(LNFP I)、乳糖-N-二岩藻六糖I(LNDFH I)、乳糖-N-二岩藻六糖II(LNDFH II)的中性岩藻糖基化的母乳低聚糖(HMO)，例如2’-岩藻糖基乳糖(2’-FL))的质量含量可以为0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0、9.5、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、195、200mg/g、或者由其任意两者限定的范围。
在一种实施方式中，所述营养组合物的添加量使得，相对于所述食品的总质量，益生菌(例如选自婴儿双歧杆菌、长双歧杆菌、两歧双歧杆菌、青春双歧杆菌、乳双歧杆菌、短双歧杆菌、嗜酸乳杆菌和鼠李糖乳杆菌中的一种或多种；例如乳双歧杆菌，例如乳双歧杆菌Bb12)的含量为至少105cfu/g、优选至少5×105cfu/g、优选至少106cfu/g，且优选至多109cfu/g、优选至多5×108cfu/g、优选至多108cfu/g。例如，相对于所述食品的总质量，益生菌的含量可以为(1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5.0、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7.0、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9、8.0、8.1、8.2、8.3、8.4、8.5、8.6、8.7、8.8、8.9、9.0、9.1、9.2、9.3、9.4、9.5、9.6、9.7、9.8、或9.9)×105、或(1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5.0、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7.0、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9、8.0、8.1、8.2、8.3、8.4、8.5、8.6、8.7、8.8、8.9、9.0、9.1、9.2、9.3、9.4、9.5、9.6、9.7、9.8、或9.9)×106、或(1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5.0、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7.0、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9、8.0、8.1、8.2、8.3、8.4、8.5、8.6、8.7、8.8、8.9、9.0、9.1、9.2、9.3、9.4、9.5、9.6、9.7、9.8、或9.9)×107、或(1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5.0、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7.0、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9、8.0、8.1、8.2、8.3、8.4、8.5、8.6、8.7、8.8、8.9、9.0、9.1、9.2、9.3、9.4、9.5、9.6、9.7、9.8、或9.9)×108、或1.0×109cfu/g、或者由其任意两者限定的范围。
当所述食品中母乳低聚糖(例如选自2’-岩藻糖基乳糖(2’-FL)、3’-岩藻糖基乳糖(3’-FL)、乳糖-N-岩藻五糖I(LNFP I)、乳糖-N-二岩藻六糖I(LNDFH I)、乳糖-N-二岩藻六糖II(LNDFH II)的中性岩藻糖基化的母乳低聚糖(HMO)，例如2’-岩藻糖基乳糖(2’-FL))和益生菌(例如选自婴儿双歧杆菌、长双歧杆菌、两歧双歧杆菌、青春双歧杆菌、乳双歧杆菌、短双歧杆菌、嗜酸乳杆菌和鼠李糖乳杆菌中的一种或多种；例如乳双歧杆菌，例如乳双歧杆菌Bb12)的含量在上述范围内时，当经由母体(例如人(即孕妇)或动物(即怀孕雌性))食用摄入时，能够显著地、特别是协同地促进其后代免疫系统发育，并且可以改善其后代肠道菌群，并且同时，还能够平衡例如人体或动物体(包括母体和后代)所需要的(其它)各方面营养。
在一种优选实施方式中，所述营养组合物的添加量使得，相对于所述食品的总质量，母乳低聚糖(例如选自2’-岩藻糖基乳糖(2’-FL)、3’-岩藻糖基乳糖(3’-FL)、乳糖-N-岩藻五糖I(LNFP I)、乳糖-N-二岩藻六糖I(LNDFH I)、乳糖-N-二岩藻六糖II(LNDFH II)的中性岩藻糖基化的母乳低聚糖(HMO)，例如2’-岩藻糖基乳糖(2’-FL))的质量含量为至少0.2mg/g且至多20mg/g、或者上文中提及的在此范围内的任何其它值或范围，和益生菌(例如选自婴儿双歧杆菌、长双歧杆菌、两歧双歧杆菌、青春双歧杆菌、乳双歧杆菌、短双歧杆菌、嗜酸乳杆菌和鼠李糖乳杆菌中的一种或多种；例如乳双歧杆菌，例如乳双歧杆菌Bb12)的量为至少106cfu/g且至多108cfu/g、或者上文中提及的在此范围内的任何其它值或范围，并且相对于1mg的母乳低聚糖，益生菌的量为5×104～5×108、优选105～108、优选105～2×107cfu、或者上文中提及的在此范围内的任何其它值或范围。当母乳低聚糖例如2’-岩藻糖基乳糖(2’-FL))与益生菌(例如双歧杆菌Bb12)的比例以及用量在上述范围内或者优选范围内时，当经由母体(例如人(即孕妇)或动物(即怀孕雌性))食用摄入时，能够更显著地、特别是协同地促进其后代免疫系统发育，并且可以改善其后代肠道菌群，并且可同时还能够平衡例如人体或动物体(包括母体和后代)所需要的(其它)各方面营养。
除了以上对于所述营养组合物中所描述的组分之外，所述食品还可以包含其它成分，例如蛋白质/氨基酸、碳水化合物、脂肪、维生素、矿物质等在配方食品例如婴幼儿配方食品如奶粉中经常含有的成分。
用途
在另一方面中，本发明涉及上述母乳低聚糖或益生菌(例如选自婴儿双歧杆菌、长双歧杆菌、两歧双歧杆菌、青春双歧杆菌、乳双歧杆菌、短双歧杆菌、嗜酸乳杆菌和鼠李糖乳杆菌中的一种或多种；例如乳双歧杆菌，例如乳双歧杆菌Bb12)或营养组合物或者上述食品在经由母体食用摄入而促进其后代免疫系统发育和改善其后代肠道菌群中的非治疗目的(营养和/保健)的用途。
在一种实施方式中，本发明涉及母乳低聚糖在经由母体食用摄入而促进其后代免疫系统发育和改善其后代肠道菌群中的非治疗目的(营养和/保健)的用途。
在一种实施方式中，本发明涉及益生菌(例如选自婴儿双歧杆菌、长双歧杆菌、两歧双歧杆菌、青春双歧杆菌、乳双歧杆菌、短双歧杆菌、嗜酸乳杆菌和鼠李糖乳杆菌中的一种或多种；例如乳双歧杆菌，例如乳双歧杆菌Bb12)在经由母体食用摄入而促进其后代免疫系统发育和改善其后代肠道菌群中的非治疗目的(营养和/保健)的用途。
在一种实施方式中，本发明涉及包含母乳低聚糖和益生菌(例如选自婴儿双歧杆菌、长双歧杆菌、两歧双歧杆菌、青春双歧杆菌、乳双歧杆菌、短双歧杆菌、嗜酸乳杆菌和鼠李糖乳杆菌中的一种或多种；例如乳双歧杆菌，例如乳双歧杆菌Bb12)的上述营养组合物或食品在经由母体食用摄入而促进其后代免疫系统发育和改善其后代肠道菌群中的非治疗目的(营养和/保健)的用途。
本领域技术人员容易理解，所述促进是在通过母胎营养传递(即孕期)或者母婴(即哺乳期)营养传递而进行的。
实施例
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。除非特别说明，本发明采用的试剂、方法和设备为本技术领域常规的试剂、方法和设备。
1.实验材料
1.1.实验主要试剂
1.2.主要实验仪器
2.实验方法
为了验证各实验的效果，设计了如下动物(小鼠)实验。
2.1.实验动物
性成熟ICR小鼠雌性75只及雄鼠25只，体质量20±2g。北京华阜康生物科技股份有限公司，许可证号：SCXK(京)2019-0008。饲养条件：室内温度25±1℃，湿度45±5％，标准12h光照/12h黑暗节律。饲料、饮水等均统一匹配，保持室内环境良好通风，每天清洁，维持笼内良好卫生环境；动物福利：在进行实验的全部处理过程中，对小鼠进行合理手段，符合实验动物伦理委员会的相关规定，具体按IAC类及其他相关标准操作规程(SOP)进行；处死方法：实验结束及剔除的小鼠均先进行麻醉腹动脉放血处死，然后将尸体存放专用冰柜容器，最后无害化统一处理。
2.2.实验分组与给药
取SPF级75只雌性小鼠，室温饲养，自由采食饮水。适应饲养1周后，再将雌鼠和雄鼠按一定比例合笼(2:1或3:1)，每日早晨(8:00)检查雌鼠阴道。在阴道处发现黄白色的栓子表示是精液的凝聚，即为阴栓，有阴栓表示有过交配行为，发现阴栓的早上8:00定为妊娠第0天，0-6d观察交配鼠的妊娠情况，发现没有受孕鼠剔除并进行补充，共产生孕鼠55只。图1显示典型的实验过程图，其中A为母鼠交配前阴道涂片；B为交配成功照片；C为子鼠出生12天状态的照片。
将妊娠小鼠随机分为10组，每组5只。分别为空白对照组，受试物2～10组，称重并做标记。每只小鼠分别按照体重100g/mL灌胃给予受试物(受试物采用纯化水配制成对应剂量)；空白对照组灌胃纯化水，直至自然分娩子代小鼠。
注：双歧杆菌根据0.75mg灌胃30g小鼠换算，灌胃剂量为25mg/kg。
2.3.一般情况的观察
灌胃期间观察所有母鼠体重、进食饮水、活动情况、大小便等情况。母鼠分娩后，记录每窝子代小鼠数及有无畸形及子代小鼠的发育情况。
2.4.免疫指标检测
将10组子代小鼠在其出生后10～12天处死，收集脾脏及血液样本，用于免疫指标检测，具体指标检测如下：
2.4.1.子鼠免疫器官系数的测定
每组取9只子鼠，分别取子鼠胸腺、脾脏，用生理盐水洗净后，滤纸吸干，电子天平称重，带入公式计算。
脏器系数计算公式：脏器系数(mg/g)＝脏器重量/对应子鼠体重×100％
2.4.2.子鼠脾淋巴细胞增殖的检测
每组取6只子鼠，将称重过的脾脏迅速置于含有2mL的Hanks液中剪成三段，研磨脾脏获取细胞悬液，经200目尼龙网过滤细胞悬液并将其移至1.5mL无菌离心管中，1500r/min4℃离心5min，弃上清液；加入红细胞裂解液混匀静置5min，再离心，弃上清液；用1mLHanks液清洗两遍，离心后弃上清液；用完全培养基(45ml 1640培养基+5ml胎牛血清)将其制成细胞悬液，并用PBS调整其细胞浓度至2.5×106个/mL。将细胞悬液加入96孔培养板中，100μL/孔，2个复孔。配制1mg/mL LPS培养基，第二天早上8:30其中一孔加100μL含LPS的培养基，另一孔不加，只加空白培养液作为对照。于37℃，5％CO2培养箱培养72h。培养结束后，每孔加10μL CCK8试剂，酶标仪测OD值，波长490nm，结果以OD值表示。
2.4.3.子鼠巨噬细胞吞噬功能测定
每组取6只10天生的子鼠，每只小鼠腹腔注射5％蛋白胨淀粉混悬液0.8mL。3天后，再腹腔注射1％的鸡红细胞悬液0.8mL，按摩小鼠腹部。30分钟后处死小鼠，用移液枪吸取腹腔内液体，制作涂片。待涂片完全晾干后，瑞氏染液染色5min，晾干、中性树脂封片。计数巨噬细胞吞噬鸡红细胞情况，计算吞噬百分率。
吞噬百分率(％)＝吞噬有鸡红细胞的巨噬细胞数/总巨噬细胞数*100％2.4.4.血清中免疫球蛋白(Ig G、Ig A、Ig M)的含量测定
每组取6只子鼠，断头取血，收集血液样本，37℃水浴1h后，3500r/min分别离心10min，6min，吸取制备血清，血清存放在-80℃冰箱统一测定。每组挑取3只子鼠血清采用酶联免疫分析法(ELISA)测定血清中Ig G、Ig A、Ig M含量。具体操作方法如下：
1)检测之前请将所有的试剂、样本平衡至室温。准备好所有需要的试剂及工作浓度标准品。
2)浸泡酶标板：加入300μL 1×洗液静置浸泡30秒。为了获得理想的实验结果浸泡是必须的。弃掉洗液之后，在吸水纸上将微孔板拍干。洗板完成之后，请立即使用微孔板，不要让微孔板干燥。
4)加标准品：标准品孔加入100μL 2倍倍比稀释的标准品。空白孔加入100μL1×检测缓冲液(血清/血浆样本)或培养基(细胞培养上清样本)。
5)加样本：血清/血浆：样本孔加入90μL 1×检测缓冲液和10μl预稀释样本(所有样本稀释10000倍)。细胞培养上清：样本孔加入100μL细胞培养上清。保证步骤4、5连续加样，不要间断。加样过程在15分钟内完成。
6)孵育：使用封板膜封板。300转/分钟振荡，室温孵育2小时。
7)洗涤：弃掉液体，每孔加入300μL洗液洗板，洗涤6次。每次洗板，在吸水纸上拍干。为获得理想的实验性能，必须彻底移除残留液体。
8)加检测抗体：每孔加入100μL(1:100稀释)稀释的检测抗体。
9)孵育：使用新的封板膜封板。300转/分钟振荡，室温孵育1小时。
10)洗涤：重复步骤7。
11)加底物显色：每孔加入100μL显色底物TMB，避光，室温孵育5-30分钟。
12)加终止液：每孔加入100μL终止液。颜色由蓝色变为黄色。如果颜色呈现绿色或者颜色的变化明显不均匀，请轻轻叩击板框，充分混匀。
13)检测读数：在30分钟之内，使用酶标仪进行双波长检测，测定450nm最大吸收波长和570nm参考波长下的OD值。校准后的OD值为450nm的测定值减去570nm测定值。
2.5.RT-PCR检测子鼠粪便中乳酸杆菌、双歧杆菌绝对含量。
2.5.1.实验试剂
2×SYBR Green pro TaqHS Premix(艾科瑞，A0147)；DNase,RNase-free Water(Thermo Fisher，R0581)
2.5.2.实验仪器
离心机(Thermofisher，Legend Micro 21R)、微量紫外分光光度计(Thermofisher，Nanodrop 2000)、荧光定量PCR仪(ABI，7900HT)。
2.5.3.载体构建
插入基因信息
计算用量
载体用量(ng)＝3*(PCR产物长度(bp)/2974)*17.5
| 基因名称 | Bifidobacterium |
| PCR产物长度(bp) | 511 |
| 载体用量(ng) | 17.5 |
| 载体长度(bp) | 2974 |
| 最佳使用量(ng) | 9.02 |
| 插入基因体积(μl) | 0.66 |
连接反应
转化、单克隆挑选及摇菌
1)取部分连接产物加到50-100μl TOP10感受态细胞中(感受态细胞应刚从-70℃冰箱取出放于冰浴上，待刚刚解冻时加入连接产物，连接产物的加入量不超过感受态细胞体积的十分之一)，轻弹混匀，冰浴30min；
2)将离心管置于42℃恒温90sec，取出管后立即置于冰浴中放置2-3min，其间不要摇动离心管；
3)向离心管中加入250-500μl 37℃预热的LB(不含抗生素)培养基，150rpm、37℃振荡培养45min，目的是使质粒上相关的抗性标记基因表达，使菌体复苏；
4)将离心管中的菌液混匀，吸取100μl加到含氨苄青霉素的LB固体琼脂培养基上，用无菌的弯头玻棒轻轻的将细胞均匀涂开。待平板表面干燥后，倒置平板，37℃培养12-16h。
5)在超净工作台中，挑选单个肉眼能见的菌落，挑入含氨苄青霉素的LB培养基里，一个菌落一只管，150rpm，37℃振荡培养过夜(12-16h，以菌体浑浊为佳)。
质粒提取：用TIANprep Rapid Mini Plasmid Kit试剂盒提取质粒。
2.5.4.双歧杆菌、乳杆菌RT-PCR检测
①标准曲线制备：将克隆质粒进行10倍梯度稀释，45μL稀释液+5μL质粒，一般选择4-7个点通过预实验选取合适标准品用于制备标准曲线。克隆质粒拷贝数计算公式(copies/μL)＝[质粒浓度(ng/ul)×10-9×6.02×1023]/[克隆产物碱基数×660(g/mol)
②粪便DNA样本提取：每组收集6份4～5只混合子鼠肠道粪便，置于无菌EP管中，称重。用粪便DNA小量纯化试剂盒抽提粪便内所有细菌基因组DNA，于-80℃保存。将子鼠粪便样品DNA抽提液按按照标准品反应体系和反应条件进行实时荧光定量PCR反应。
③乳酸杆菌、双歧杆菌16S rDNA基因序列设计：根据文献查询乳酸杆菌、双歧杆菌属特异性PCR扩增引物对。
表2RT-PCR扩增引物序列
④定量PCR测定：双歧杆菌、乳酸杆菌冻干菌粉也采用Takara细菌基因组DNA小量纯化试剂盒抽提。10μL标准PCR反应体系，按照PCR试剂盒依次滴加试剂2×SYBR Green proTaqHS Premix5.0μL，上、下引物0.4μL，ROX试剂0.2μL，DNATemplate 1.0μL及DNase,RNase-free Water 3.0μL进行反应检测。相应的反应条件：95℃预变性60s，40个循环(95℃变性10s，60℃退火30s,72℃延伸30s)，最后72℃延伸10min收集信号。
⑤计算：将各样本得到的Ct值带入标准曲线，计算每微克DNA中乳酸杆菌属、双歧杆菌属的基因的拷贝数。
2.6.统计学处理
实验结果用均数±标准差
表示，并采用SPSS 15.0统计软件对实验数据进行差异分析，单因素方差分析(ANOVA)方差齐性采用LSD检验；方差不齐采用非参数秩和检验或两样本独立T检验。P<0.05表示有统计学意义。
3.实验结果
3.1.一般情况观察
母鼠整个孕期正常饮食饮水，体重前期增长平缓，后期快速增加。子鼠出生后未见畸形，生长状态良好。
3.2.对小鼠免疫器官系数的影响
3.2.1.对子鼠脾脏指数的影响
研究了2’-FL和/或双歧杆菌Bb12不同剂量对子鼠免疫器官指数的影响。结果见表3-1。
表3-1各组子鼠脾脏、胸腺指数
注：与空白对照组相比，*P<0.05、**P<0.01、***P<0.001；采用T检验。
免疫器官的发育直接反映机体的免疫情况，脾脏和胸腺作为机体重要的免疫中枢，是T细胞和B细胞的分化、发育和成熟的主要场所，也是机体细胞免疫和体液免疫的中心，因此脾脏和胸腺指数能够反映出机体免疫能力。实验进行期间各组实验状态良好。
从表3-1可知，ICR孕鼠在2’-FL不同剂量干预下，与空白对照组相比，各组别子鼠的脾脏和胸腺指数均升高，说明通过2’-FL干预母体，对子鼠的免疫器官增长具有一定的促进作用，可以提高子鼠的免疫器官指数，促进免疫系统的发育。
ICR孕鼠在双歧杆菌Bb12不同剂量干预下，与空白对照组相比，各组别子鼠的脾脏和胸腺指数升高，说明通过双歧杆菌Bb12干预母体，对子鼠的免疫器官增长具有一定的促进作用，可以提高小鼠的免疫器官指数，促进免疫系统的发育。
3.3.对子鼠血清免疫球蛋白的影响
免疫球蛋白是一种有抗体活性的蛋白质，存在于血液或体液中，可以在补体协同作用下杀死病原微生物，是机体体液免疫中重要的一部分。IgG是血清中含量最高的免疫球蛋白，是唯一能够通过胎盘的免疫球蛋白，是介导体液免疫的主要的免疫球蛋白，同时也是血清学诊断检测的主要免疫球蛋白。IgA含量仅次于IgG。IgM是机体最早产生的免疫球蛋白，机体免疫水平高低可以通过血清中免疫球蛋白含量反映出来。
3.3.1.对子鼠血清免疫球蛋白IgG的影响
表3-2各组子鼠血清免疫球蛋白IgG含量变化
注：与空白对照组相比，*P<0.05、**P<0.01、***P<0.001；组间采用t检验
ICR孕鼠在2’-FL不同剂量干预下，与空白对照组相比，各组别子鼠IgG升高，说明通过2’-FL干预母体，对子鼠的免疫球蛋白增长具有一定的促进作用，可以提高小鼠的体液免疫。
ICR孕鼠在双歧杆菌Bb12不同剂量干预下，与空白对照组相比，各组别子鼠IgG升高，说明通过双歧杆菌Bb12干预母体，对子鼠的免疫球蛋白增长具有一定的促进作用，可以提高小鼠的体液免疫。
本发明人进一步发现，当将2’-FL和双歧杆菌Bb12组合使用时，能够显著提高IgG的含量，二者之间可以存在协同作用。
特别地，就使用的组分以及用量而言，
-组别7相当于组别2和6的组合，相对于空白对照组而言，组别7、2、6分别使得IgG的含量增加了6.98、0.66、6.28，组别7中IgG的增量(6.98)大于组别2和6各自的增量之和(6.94)。
-组别8相当于组别4和5的组合，相对于空白对照组而言，组别8、4、5分别使得IgG的含量增加了6.95、2.13、1.33，组别8中IgG的增量(6.95)大于组别4和5各自的增量之和(3.46)。
-组别10相当于组别3和5的组合，相对于空白对照组而言，组别10、3、5分别使得IgG的含量增加了5.88、1.07、1.33，组别10中IgG的增量(5.88)大于组别3和5各自的增量之和(2.40)。
3.3.2.对子鼠血清免疫球蛋白IgA的影响
表3-3各组子鼠血清免疫球蛋白IgA含量变化
注：与空白对照组相比，*P<0.05、**P<0.01、***P<0.001；组间采用t检验
ICR孕鼠在2’-FL不同剂量干预下，与空白对照组相比，各组别子鼠IgA升高，说明通过2’-FL干预母体，对子鼠的免疫球蛋白增长具有一定的促进作用，可以提高小鼠的体液免疫。
ICR孕鼠在双歧杆菌Bb12不同剂量干预下，与空白对照组相比，各组别子鼠IgA升高，说明通过双歧杆菌Bb12干预母体，对子鼠的免疫球蛋白增长具有一定的促进作用，可以提高小鼠的体液免疫。
本发明人进一步发现，当将2’-FL和双歧杆菌Bb12组合使用时，能够显著提高IgA的含量，二者之间可以存在协同作用。
特别地，就使用的组分以及用量而言，
-组别8相当于组别4和5的组合，相对于空白对照组而言，组别8、4、5分别使得IgA的含量增加了0.08、0.03、0.01，组别8中IgA的增量(0.08)大于组别4和5各自的增量之和(0.04)。
-组别9相当于组别3和6的组合，相对于空白对照组而言，组别9、3、6分别使得IgA的含量增加了0.08、0.01、0.05，组别9中IgA的增量(0.08)大于组别3和6各自的增量之和(0.06)。
-组别10相当于组别3和5的组合，相对于空白对照组而言，组别10、3、5分别使得IgA的含量增加了0.05、0.01、0.01，组别10中IgA的增量(0.05)大于组别3和5各自的增量之和(0.02)。
3.3.3对子鼠血清免疫球蛋白IgM的影响
表3-4各组子鼠血清免疫球蛋白IgM含量
注：与空白对照组相比，*P<0.05、**P<0.01、***P<0.001；组间采用t检验
ICR孕鼠在2’-FL不同剂量干预下，与空白对照组相比，各组别子鼠IgM升高，说明通过2’-FL干预母体，对子鼠的免疫球蛋白增长具有一定的促进作用，可以提高小鼠的体液免疫。
ICR孕鼠在双歧杆菌Bb12不同剂量干预下，与空白对照组相比，各组别子鼠IgM升高，说明通过双歧杆菌Bb12干预母体，对子鼠的免疫球蛋白增长具有一定的促进作用，可以提高小鼠的体液免疫。
本发明人进一步发现，当将2’-FL和双歧杆菌Bb12组合使用时，能够显著提高IgM的含量，二者之间可以存在协同作用。
特别地，就使用的组分以及用量而言，
-组别7相当于组别2和6的组合，相对于空白对照组而言，组别7、2、6分别使得IgM的含量增加了0.04、0.01、0.01，组别7中IgM的增量(0.04)大于组别2和6各自的增量之和(0.02)。
-组别10相当于组别3和5的组合，相对于空白对照组而言，组别10、3、5分别使得IgM的含量增加了0.05、0.01、0.01，组别10中IgM的增量(0.05)大于组别3和5各自的增量之和(0.02)。
3.4对子鼠脾淋巴细胞增殖的影响
表3-5各组子鼠脾淋巴细胞增殖百分率变化
注：与空白对照组相比，*P<0.05、**P<0.01；组间采用t检验
脾脏是T、B淋巴细胞的免疫应答场所，其淋巴细胞的增殖能力反应着机体免疫能力的强弱。ConA具有非特异性地诱导T细胞活化的能力，未经ConA刺激时的小鼠T淋巴细胞处于G0期，ConA可以使其从G0期进入G1期(DNA合成前期)，同时表达IL-2受体，进而使T细胞活化增殖，脾淋巴细胞转化实验目前已经成为研究免疫调节剂对淋巴细胞作用的常用方法，也是反映机体细胞免疫状况的基本指标，淋巴细胞受到抗原或促有丝分裂原刺激时增殖能力的强弱反应了淋巴细胞功能的高低。
从上表可以看出，ICR孕鼠在2’-FL不同剂量干预下，与空白对照组相比，各组别子鼠脾淋巴细胞不断增殖，说明通过2’-FL干预母体，对子鼠的脾淋巴细胞增殖具有一定的促进作用，可以提高小鼠的细胞免疫。
ICR孕鼠在双歧杆菌Bb12不同剂量干预下，与空白对照组相比，各组别子鼠脾淋巴细胞不断增殖，说明通过双歧杆菌Bb12干预母体，对子鼠的脾淋巴细胞增殖具有一定的促进作用，可以提高小鼠的细胞免疫。
本发明人进一步发现，当将2’-FL和双歧杆菌Bb12组合使用时，能够显著提高脾淋巴细胞增殖，二者之间可以存在协同作用。
特别地，就使用的组分以及用量而言，
-组别8相当于组别4和5的组合，相对于空白对照组而言，组别8、4、5分别使得脾淋巴细胞增殖了4.34％、4.23％、0.06％，组别8中脾淋巴细胞增殖的增量(4.34％)大于组别4和5各自的增量之和(4.29％)。
-组别9相当于组别3和6的组合，相对于空白对照组而言，组别9、3、6分别使得脾淋巴细胞增殖了9.25％、1.51％、1.21％，组别9中脾淋巴细胞增殖的增量(9.25％)大于组别3和6各自的增量之和(2.72％)。
-组别10相当于组别3和5的组合，相对于空白对照组而言，组别10、3、5分别使得脾淋巴细胞增殖了3.47％、1.51％、0.06％，组别10中脾淋巴细胞增殖的增量(3.47％)大于组别3和5各自的增量之和(1.57％)。
3.5对子鼠巨噬细胞吞噬功能的影响
表3-6各组子鼠巨噬细胞吞噬功能的变化
注：与空白对照组相比，*P<0.05、**P<0.01、***P<0.001；组间采用t检验
在非特异性免疫方面，单核巨噬细胞是非特异性免疫的重要执行者，它有利于病原微生物的吞噬，自身衰老损伤细胞的清除，且有利于对抗原的摄取、加工、处理、提呈并激发免疫反应。
图2显示巨噬细胞吞噬鸡红细胞代表图。其中下方箭头代表为巨噬细胞吞噬鸡红细胞；上文箭头为未吞噬的鸡红细胞。
ICR孕鼠在2’-FL不同剂量干预下，与空白对照组相比，各组别子鼠巨噬细胞吞噬能力不断增强，说明通过2’-FL干预母体，对子鼠巨噬细胞吞噬能力具有一定的促进作用。
ICR孕鼠在双歧杆菌Bb12不同剂量干预下，与空白对照组相比，巨噬细胞吞噬能力不断增强，说明通过双歧杆菌Bb12干预母体，对子鼠巨噬细胞吞噬能力具有一定的促进作用，可以提高小鼠的非特异性免疫。
本发明人进一步发现，当将2’-FL和双歧杆菌Bb12组合使用时，能够显著提高对子鼠巨噬细胞吞噬能力，二者之间可以存在协同作用。
特别地，就使用的组分以及用量而言，
-组别8相当于组别4和5的组合，相对于空白对照组而言，组别8、4、5分别使得巨噬细胞吞噬能力增加了6.89％、5.08％、-1.78％，组别8中巨噬细胞吞噬率增量(6.89％)大于组别4和5各自的增量之和(3.3％)。
-组别10相当于组别3和5的组合，相对于空白对照组而言，组别10、3、5分别使得巨噬细胞吞噬能力增加了1.2％、0.36％、-1.78％，组别10中巨噬细胞吞噬率增量(1.2％)大于组别3和5各自的增量之和(-1.42％)。
3.6对子鼠粪便乳酸杆菌、双歧杆菌含量的影响
3.6.1对子鼠粪便乳酸杆菌的影响
图3为乳酸杆菌标准曲线及样品扩增曲线，其中A为标准曲线；B为质粒扩增曲线；C为样品扩增曲线。以拷贝数(Copies)为横坐标，CT值为纵坐标绘制标准曲线，双歧杆菌线性标准曲线为y＝-3.3537462logx+34.52568，R2＝0.9989。
表3-7各组子鼠粪便乳酸杆菌含量
注：与空白对照组相比，*P<0.05、**P<0.01、***P<0.001；组间采用t检验
ICR孕鼠在2’-FL不同剂量干预下，与空白对照组相比，各剂量均能够增加乳酸杆菌的丰度，说明通过2’-FL干预母体，对子鼠的肠道菌群具有一定的改善作用。
ICR孕鼠在双歧杆菌Bb12不同剂量干预下，与空白对照组相比，各剂量均能够增加乳酸杆菌的丰度，说明通过双歧杆菌Bb12干预母体，对子鼠的肠道菌群具有一定的改善作用。
3.6.2对子鼠粪便双岐杆菌的影响
图4双歧杆菌标准曲线及样品扩增曲线，其中A为标准曲线；B为质粒扩增曲线；C为样品扩增曲线。以宝贝树为横坐标，CT值为纵坐标绘制标准曲线，双歧杆菌线性标准曲线为y＝-3.5246546logx+39.383186，R2＝0.9981。
表3-8各组子鼠粪便双歧杆菌含量变化
注：与空白对照组相比，*P<0.05、**P<0.01、***P<0.001；组间采用t检验
ICR孕鼠在2’-FL不同剂量干预下，与空白对照组相比，中、高剂量能够增加双歧杆菌的丰度，说明通过2’-FL干预母体，对子鼠的肠道菌群具有一定的改善作用。
ICR孕鼠在双歧杆菌Bb12不同剂量干预下，与空白对照组相比，各剂量均能够增加双歧杆菌的丰度，说明通过双歧杆菌Bb12干预母体，对子鼠的肠道菌群具有一定的改善作用
本发明的有益效果：本发明提供了母乳低聚糖(例如2’-FL)、益生菌(选自婴儿双歧杆菌、长双歧杆菌、两歧双歧杆菌、青春双歧杆菌、乳双歧杆菌、短双歧杆菌、嗜酸乳杆菌和鼠李糖乳杆菌中的一种或多种；优选乳双歧杆菌，更优选乳双歧杆菌Bb12)、以及母乳低聚糖(例如2’-FL)与益生菌(例如乳双歧杆菌Bb12)的组合在母婴传递功能方面的研究，为未来功能性食品的的开发提供了新思路。母乳低聚糖(例如2’-FL)、益生菌(例如乳双歧杆菌Bb12)在机体改善免疫发育方面的前景广阔。
以上所述的仅是本发明的示例性实施方式。在此应当指出，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明创造构思的前提下，还可以对本发明做出改进，但这些均属于本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种营养组合物，其包括如下或者由如下组成：
-母乳低聚糖；和
-益生菌。
2.如权利要求1所述的营养组合物，其中母乳低聚糖为中性岩藻糖基化的母乳低聚糖，其优选地选自2’-岩藻糖基乳糖、3’-岩藻糖基乳糖、乳糖-N-岩藻五糖I、乳糖-N-二岩藻六糖I、乳糖-N-二岩藻六糖II中的一种或多种，优选2’-岩藻糖基乳糖。
3.如权利要求1或2所述的营养组合物，其中益生菌为选自婴儿双歧杆菌、长双歧杆菌、两歧双歧杆菌、青春双歧杆菌、乳双歧杆菌、短双歧杆菌、嗜酸乳杆菌和鼠李糖乳杆菌中的一种或多种；优选乳双歧杆菌，更优选乳双歧杆菌Bb12。
4.如权利要求1-3任一项所述的营养组合物，其中母乳低聚糖以天然来源，和/或合成来源，和/或细菌发酵来源的形式提供。
5.如权利要求1-4任一项所述的营养组合物，其中：
相对于1mg的母乳低聚糖，益生菌的量为5×102～5×1010、优选5×103～5×109、优选5×104～5×108、优选105～108、优选105～2×107cfu。
6.食品，其包含如权利要求1-5任一项所述的营养组合物，优选地所述食品为粉末或者液体形式。
7.如权利要求6所述的食品，其为婴幼儿食品、儿童食品、青少年食品、或成人食品；
优选地所述食品是婴幼儿配方奶粉、婴儿辅食、儿童配方奶粉、儿童零食、产妇调制奶粉、孕妇调制奶粉、中老年奶粉、或者营养或膳食补充剂；
优选地所述食品是产妇调制奶粉或孕妇调制奶粉。
8.如权利要求6或7所述的食品，其中所述营养组合物的添加量使得，相对于所述食品的总质量：
母乳低聚糖的含量至少0.02mg/g、优选至少0.1mg/g、优选至少0.2mg/g，且优选至多200mg/g、优选至多100mg/g、优选至多20mg/g；和
益生菌的含量为至少105cfu/g、优选至少5×105cfu/g、优选至少106cfu/g，且优选至多109cfu/g、优选至多5×108cfu/g、优选至多108cfu/g。
9.如权利要求6-8任一项所述的食品，其中所述营养组合物的添加量使得，相对于所述食品的总质量：
母乳低聚糖的质量含量为至少0.2mg/g且至多20mg/g，
益生菌的量为至少106cfu/g且至多108cfu/g，和
相对于1mg的母乳低聚糖，益生菌的量为5×104～5×108、优选105～108、优选105～2×107cfu。
10.如权利要求1-5任一项中限定的益生菌或营养组合物或者如权利要求6-9任一项所述的食品在经由人或动物母体食用摄入而促进其后代免疫系统发育和改善其后代肠道菌群中的非治疗目的的用途。
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