BRPI0708701A2 - uso de um sacarìdeo não digerìvel solúvel em água - Google Patents

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BRPI0708701A2
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Jan Knol
Martine Sandra Alles
Bernd Stahl
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Abstract

USO DE UM SACARIDEO NãO DIGERIVEL SOLúVEL EM áGUA. é descrito um alimento ou suplemento para as mulheres grávidas que compreende sacarídeos não digeríveis solúveis em água. A composição é utilizada para melhorar a flora e/ou o sistema imune das mulheres grávidas, para melhorar o sistema imune do bebê e para melhorar a flora intestinal do bebê após o nascimento.

Description

"USO DE UM SACARÍDEO NÃO DIGERTVEL SOLÚVEL EM ÁGUA"
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção se refere a uma composição para oestímulo da saúde de um bebê mediante a administração da composição a umamulher grávida.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
Para a mãe é particularmente importante que o bebê sedesenvolva bem durante a gravidez e consiga um começo ideal quandonascer. Por isso, as mulheres grávidas freqüentemente ingerem composiçõesnutricionais que visam melhorar o crescimento e desenvolvimento do bebêainda não nascido.
Os ácidos graxos poliinsaturados de cadeia longa (LC-PUFA)têm sido descritos de estimular o desenvolvimento cerebral do bebê ainda nãonascido. Por esta razão, as mulheres grávidas (e lactantes) ingeremcomposições nutricionais com LC-PUFA. A EP705539 descreve uma talcomposição.
A EP1296694 diz respeito a profilaxia de alergias, e se refereespecificamente à prevenção primária de doenças atópicas mediante aadministração de bactérias probióticas, micróbios benéficos presentes em umaflora intestinal saudável, pré- e pós-natal em bebês com risco elevado dedoenças atópicas.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Os inventores observaram que a administração de umsacarídeo não digerível solúvel em água em mulheres grávidas melhora osistema imune do bebê ainda não nascido. Foi observado que o bebê aindanão nascido possui uma expressão acentuada dos receptores CDl4 e TLR 2quando presentes na membrana de enterócitos e monócitos. Adicionalmente,foi observado que o desenvolvimento da flora intestinal do bebê submetido aoparto por uma mãe que tinha ingerido o presente sacarídeo é melhoradocomparado com o desenvolvimento da flora intestinal de um bebê submetidoao parto por uma mãe que não ingeriu o presente sacarídeo.
Os inventores observaram que o desenvolvimento da floraintestinal do bebê é melhorado como um resultado de uma flora intestinal e/ouvaginal melhorada da mãe que ingere o presente sacarídeo. Após a ingestãodos presentes sacarídeos, o desenvolvimento de bifidobactérias e lactobacilosno trato gastrintestinal da mãe é estimulado. Subseqüentemente, mediante acolonização cruzada, a flora vaginal da mãe também é beneficamente mudadacom respeito a um teor elevado e diversidade das bifidobactérias elactobacilos. Durante o parto, o intestino neonatal é primeiro inoculado pelamicroflora vaginal e intestinal maternal. Em conseqüência, uma flora vaginale intestinal vantajosa da mãe resulta em uma flora melhorada do bebê noprimeiro período de vida.
Como um resultado do sistema imune estimulado e floraintestinal ideal dominada pelos gêneros Bifidobacterium e Lactobacillus obebê possui possibilidades reduzidas de desenvolver distúrbios relacionadosimunes, tais como doenças atópicas, mas também distúrbios gastrintestinais,tais como infecções, inflamação intestinal, diarréia ou constipação.
Em um outro aspecto foi surpreendentemente observado que aadministração deste sacarídeo não digerível beneficamente afetou o sistemaimune das mulheres grávidas e/ou dos bebês. Foi observado que o sistemaimune do bebê antes do parto é preparado com respeito a uma resposta de Thlmais rápida após o nascimento. Como um resultado as possibilidades dedesenvolver distúrbios relacionados imunes, tais como doenças atópicas, sãoainda mais reduzidas.
DESCRIÇÃO DETALHADA DAS FORMAS DE REALIZAÇÃO
PREFERIDAS
A presente invenção fornece o uso de um sacarídeo nãodigerível solúvel em água para a fabricação de uma composição parai) melhorar o desenvolvimento da flora intestinal de um bebêapós o nascimento;
ii) reforçar o sistema imune de um bebê antes do nascimento;e/ou;
iii) reforçar o sistema imune e/ou prevenção de distúrbiosrelacionados com o sistema imune do bebê após o nascimento;
em que a composição é administrada a uma mulher grávida dedito bebê.
A presente invenção ainda fornece o uso de sacarídeo nãodigerível solúvel em água para a fabricação de uma composição para
i) reforçar o sistema imune de uma mulher grávida;
ii) melhorar a flora intestinal de uma mulher grávida; e/ou
iii) melhorar a flora vaginal de uma mulher grávida;
em que a composição é administrada na mulher grávida.
Sacarídeo não digerível solúvel em água
A composição usada no presente método compreendesacarídeos não digeríveis solúveis em água. O termo "não digerível" comousado na presente invenção se refere aos sacarídeos que não são digeridos nointestino pela ação dos ácidos ou enzimas digestivas presentes no tratodigestivo superior humano (intestino delgado e estômago), mas que sãofermentados pela flora intestinal humana. Os mono- e dissacarídeos tais comoglicose, galactose, frutose, sacarose e lactose são digeríveis. O termo"fermentável" como aqui usado se refere à capacidade de sofrer conversãopor microorganismos na parte inferior do trato gastrintestinal (por exemplo,cólon) em moléculas menores, em particular ácidos graxos de cadeia curta elactato. O presente sacarídeo é solúvel em água, que pode ser determinadocom o método descrito por L. Prosky et al, J. Assoc. Anal. Chem 71: 1017-1023, 1988.
Os presentes sacarídeos preferivelmente possuem um grau depolimerização (DP) de pelo menos 2 e preferivelmente abaixo de 100unidades de monossacarídeo, preferivelmente abaixo de 60, ainda maispreferivelmente abaixo de 40, o mais preferível abaixo de 10.Preferivelmente, o presente sacarídeo não digerível solúvel em água é umasacarídeo compreendendo galactose. Um sacarídeo com um graurelativamente baixo de polimerização possui uma capacidade de fermentaçãomelhorada por lactobacilos e/ou bifidobactérias e ainda não possui adesvantagem tecnológica para aumentar a viscosidade.
Sacarídeo compreendendo galactose não diserível solúvel em água
O presente sacarídeo é preferivelmente um sacarídeo contendogalactose não digerível solúvel em água (em seguida referido como "GAL-oligo"), que preferivelmente compreende pelo menos 50% de unidades degalactose com base no número total de unidades de monossacarídeo dosacarídeo. O GAL-oligo possui um efeito bifidogênico melhorado comparadocom outros sacarídeos não digeríveis solúveis em água. O leito de mamahumano também compreende uma alta concentração de GAL-oligo e os bebêsalimentadas com leite de mama humano possuem uma flora intestinal maisrica em bifidobactérias do que os bebês alimentados com uma fórmula de leiteinfantil padrão. Preferivelmente o presente GAL-oligo contém pelo menos60% de unidades de galactose com base no número total de unidades demonossacarídeo presentes no sacarídeo, mais preferivelmente, pelo menos65%.
O presente GAL-oligo preferivelmente compreende pelomenos duas unidades de sacarídeo terminais, em que pelo menos uma unidadede sacarídeo terminal é selecionada do grupo consistindo de glicose egalactose; e pelo menos uma unidade de sacarídeo terminal é selecionada dogrupo consistindo de galactose e fucose. Preferivelmente pelo menos 75% dossacarídeos do GAL-oligo são β-ligados, preferivelmente 100%.
O termo "sacarídeo terminal" se refere a um sacarídeo que éligado a uma outra unidade de sacarídeo (por exemplo, galactose, glicose,frutose ou fiicose). O presente GAL-oligo preferivelmente contém não maisdo que 4 sacarídeos terminais, preferivelmente não mais do que 2. Em umaforma de realização preferida, o GAL-oligo compreende pelo menos umagalactose terminal e uma selecionada de pelo menos uma glicose terminal euma fucose terminal. Ainda mais preferivelmente, o presente GAL-oligocompreende pelo menos uma galactose terminal e pelo menos uma glicoseterminal. Preferivelmente o presente GAL-oligo contém 2 unidades desacarídeo terminal e possui um grau de polimerização (DP) de 2 a 60.
Preferivelmente o GAL-oligo é selecionado do grupoconsistindo de transgalctooligossacarídeos, galactooligossacarídeos, Iacto-N-tetraose (LNT), lacto-N-neotetraose (neo-LNT), fucosil-lactose, LNTfucosilada e neo-LNT fucosilada. Preferivelmente o GAL-oligo é submetido asialila. Preferivelmente o GAL-oligo é selecionado do grupo consistindo desialilactose, sialilfucosilactose, sialilactosamina e sialil-LNT e sialil-neo-LNT, mais preferivelmente sialilactose. Em uma forma de realizaçãoparticularmente preferida o presente método compreende a administração detransgalactooligossacarídeos ([galactose]n-glicose; em que η é um númerointeiro entre 1 e 60, isto é, 2, 3, 4, 5, 6,......., 59, 60; preferivelmente η éselecionado de 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10). Preferivelmente os sacarídeos dostransgalactooligossacarídeos são β-ligados. Os transgalactooligossacarídeos(TOS) estão, por exemplo, presentes em uma composição vendida sob amarca comercial Vivinal™ (Borculo Domo Ingredients, Países Baixos).Outras fontes adequadas de TOS são Cup-oligo e Bi2muno.
Sacarídeos não diseríveis solúveis em àsua diferentes
De modo a obter um efeito ainda melhor com respeito a floraintestinal e/ou (melhora do) ao sistema imune do bebê ou a flora intestinal,flora vaginal e/ou (melhora do) ao sistema imune da mulher grávida, apresente composição preferivelmente compreende dois sacarídeos nãodigeríveis solúveis em água diferentes, que diferem um do outro na estrutura.Cada sacarídeo não digerível solúvel em água é fermentado por espéciesdiferentes de microorganismos na flora intestinal e/ou vaginal e/ou em umlocal diferente no trato intestinal, resultando em uma flora melhorada e maiordiversidade de bactérias.
A presente invenção fornece uma composição quepreferivelmente compreende sacarídeo não digerível solúvel em água A esacarídeo não digerível solúvel em água Β. O sacarídeo Aeo sacarídeo Bpossuem diferentes ligações glicosídicas, um grau diferente de polimerizaçãoe/ou uma composição de monossacarídeo diferente. Preferivelmente, osacarídeo A é um GAL-oligo.
De acordo com uma forma de realização preferida da presenteinvenção, a porcentagem de pelo menos uma unidade de monossacarídeoselecionada do grupo consistindo de glicose, frutose e galactose no sacarídeo
A é de pelo menos 40% mais elevada do que a porcentagem da mesmaunidade de monossacarídeo no sacarídeo B, preferivelmente pelo menos 50%,mais preferivelmente pelo menos 75%, ainda mais preferivelmente pelomenos 90%. Uma diversidade aumentada de unidades de monossacarídeoestimula uma população mais ampla de bactérias intestinais (benéficas),resultando em uma flora melhorada. A porcentagem de uma unidade demonossacarídeo no sacarídeo pode ser simplesmente calculada pela divisãodo número das respectivas unidades de monossacarídeo (por exemplo,glicose) presente no sacarídeo pelo número total de unidades demonossacarídeo presente neste sacarídeo.
Preferivelmente os sacarídeos não digeríveis solúveis em águaAeB possuem um grau de polimerização (DP) entre 2 e 200, Preferivelmentepelo menos 80% em peso, mais preferivelmente pelo menos 95% em peso, omais preferível pelo menos 98% em peso do peso cumulativo de sacarídeosnão digeríveis solúveis em água AeB possui um grau de polimerização (DP)abaixo de 100, mais preferivelmente abaixo de 60, o mais preferível abaixo de40. O DP mais baixo vantajosamente reduz a viscosidade e aumenta acapacidade de fermentação dos sacarídeos não digeríveis solúveis em água.
Preferivelmente, pelo menos 50% em peso, mais preferivelmente pelo menos75% em peso do peso cumulativo dos sacarídeos não digeríveis solúveis emágua AeB possui um DP de 2 a 8. Mediante o uso de uma mistura com umaporcentagem de peso elevada de sacarídeos com um DP baixo a capacidadede fermentação e o efeito estimulador sobre o desenvolvimento das bactériasde ácido láctico e bifidobactérias serão aumentados.
De acordo com uma forma de realização preferida da presenteinvenção, o DP do sacarídeo não digerível solúvel em água A é de pelo menos5 unidades de monossacarídeo mais baixo do que o DP do sacarídeo nãodigerível solúvel em água B, preferivelmente pelo menos 10, ainda maispreferivelmente pelo menos 15. Incluindo um sacarídeo com um grauaumentado de polimerização reduz a carga osmótica, e resulta em umafermentação prolongada ao longo do cólon. Preferivelmente, o sacarídeo nãodigerível solúvel em água A possui um DP de 2 a 10, mais preferivelmente de2 a 8. Preferivelmente o sacarídeo não digerível solúvel em água B possui umDP de 11 a 100. Os sacarídeos não digeríveis solúveis em água AeB comuma DP diferente podem ter a mesma composição de monossacarídeo ouligeiramente diferente, preferivelmente composições de monossacarídeodiferentes.
Em uma forma de realização preferida da presente invenção aporcentagem de pelo menos uma ligação glicosídica de sacarídeo nãodigerível solúvel em água A com base nas ligações glicosídicas totais dopresente em sacarídeo A é de pelo menos 40% mais elevada do que aporcentagem da mesma ligação glicosídica no sacarídeo não digerível solúvelem água B, preferivelmente pelo menos 50%, ainda mais preferivelmente pelomenos 75%. O termo "ligação glicosídica" como usado na presente invençãose refere a uma ligação C-O-C formada entre os anéis de duas unidades demonossacarídeo cíclicas pela eliminação de água. Uma diversidadeaumentada nas ligações glicosídicas estimula uma ampla faixa de bactériasbenéficas. As ligações glicosídicas diferem em que elas covalentemente seligam aos átomos de carbono nas unidades de monossacarídeo em posiçõesdiferentemente numeradas, e/ou que elas formam ligações α e β. Exemplos dediferentes ligações glicosídicas que ocorrem em sacarídeos não digeríveissolúveis em água são ligações β(1,3), α(1,4), β(2,1), α(1,2) e β(1,4).
Preferivelmente as ligações glicosídicas em sacarídeo não digerível solúvelem água A compreendem pelo menos 40% de ligações glicosídicas β(1,4),mais preferivelmente pelo menos 75%. As ligações glicosídicas em sacarídeonão digerível solúvel em água B preferivelmente compreendem pelo menos40% de ligações glicosídicas β(2,1), mais preferivelmente pelo menos 75%.
Em uma forma de realização preferida a presente composiçãocontém uma combinação de Gal-oligo e um sacarídeo não digerível solúvelem água selecionado do grupo consistindo de fructopolissacarídeos (tais comoinulina), mais preferivelmente uma combinação de Gal-oligo que possui umDP médio entre 2 e 10 e um sacarídeo não digerível solúvel em águaselecionado do grupo consistindo de fructopolissacarídeos efructooligossacarídeos, mais preferivelmente uma combinação detransgalactooligossacarídeos e inulina.
Preferivelmente o sacarídeo Aeo sacarídeo B estão em umarelação de peso de 3/97 a 97/3, mais preferivelmente de 5/95 a 95/5. Tendoambos os sacarídeos AeB presentes em uma proporção relativa suficiente seterá um melhor efeito sobre a flora. Mais preferivelmente a relação de peso desacarídeo A para B é de 2/3 a 95/5. Um leve excesso de sacarídeo A, sendopreferivelmente Gal-oligo e/ou um oligossacarídeo, é ainda mais preferívelquando este terá um melhor efeito sobre a flora.
Ácidos çraxos poliinsaturados de cadeia lonpa (LC-PUFA)Preferivelmente, a presente composição adicionalmentecompreende ácidos graxos poliinsaturados de cadeia longa e/ou cadeias deacila graxa poliinsaturada de cadeia longa (LC-PUFA). O termo LC-PUFA napresente invenção diz respeito a um ácido graxo ou cadeia de acila graxa comum comprimento de 20 carbonos ou mais e pelo menos duas ligaçõesinsaturadas. Preferivelmente, a composição compreende um LC-PUFAselecionado do grupo consistindo de ácidos eicosapentaenóico e/ou cadeia deacila (EPA), ácido decosaexaenóico e/ou cadeia de acila (DHA) e ácidoaraquidônico e/ou cadeia de acila (AA). Em uma forma de realização acomposição compreende DHA. Em uma outra forma de realização acomposição compreende AA. Mais preferivelmente a composiçãocompreende DHA e AA. O LC-PUFA vantajosamente reforça o sistemaimune do bebê a nascer. Por isso, a administração de uma composiçãocompreendendo tanto um oligossacarídeo não digerível solúvel em águaquanto LC-PUFA a uma mulher grávida terá um efeito melhorado sobre osistema imune do bebê comparado com o sacarídeo não digerível solúvel emágua isoladamente.
A relação de peso de EPA/DHA é preferivelmente 1 ou maisbaixo, mais preferivelmente abaixo de 0,5. O LC-PUFA pode ser fornecidocomo ácidos graxos livres, na forma de triglicerídeo, na forma defosfolipídeo, ou como uma mistura de um ou mais dos acima. A presentecomposição preferivelmente compreende pelo menos um de AA e DHA naforma de fosfolipídeo. Preferivelmente a relação de peso de DHA para A estáentre 0,1 e 20, mais preferivelmente entre 0,5 e 5.
Preferivelmente a composição compreende de 50 a 3000 mgde LC-PUFA per dose diária, mais preferivelmente de 100 a 1500 mg, o maispreferível de 200 a 500 mg.
Outros componentes
Em uma forma de realização a composição adicionalmentecompreende probióticos. Os probióticos na presente invenção se referem amicroorganismos, que após a administração exercem um efeito benéfico sobreo hospedeiro. Os probióticos possuem efeitos benéficos sobre a floraintestinal, flora vaginal e/ou o sistema imune das mulheres grávidas e seusbebês a serem nascidos, por isso a combinação de um sacarídeo não digerívelsolúvel em água e probióticos terá um efeito superior sobre a flora intestinale/ou sistema imune de ambos. Preferivelmente, os probióticos sãoselecionados do grupo consistindo de Lactobacillus e Bifidobacterium. Maispreferivelmente, o probiótico é selecionado do grupo consistindo do grupo deLactobacillus aeeidophilus, L. rhamnosus, L. casei, L. paraeasei, L.plantarum, L. reuteri, L. fermentum, Bifidobaeterium infantis, B. animalissubsp. Laetis, B. breve, B. Iongum e B. bifidum. Ainda mais preferivelmente,os probióticos são L. Paraeasei e/ou B. breve, visto que a administração desacarídeo não digerível solúvel em água estimula a maioria das espécies depopulação de Lactobacillus e Bifidobaeterium em uma extensão igual, masestimula B. breve e L. paraeasei em uma extensão menor. Visto que asbifidobactérias são mais dominantes na flora intestinal infantil do que oslactobacilos, B. breve é o mais preferível. Preferivelmente, os probióticosestão presentes em uma dose diária de 1 χ IO6 unidades de formação decolônia (cfu) a 1 χ IO13 cfu, mais preferivelmente de IxlO alxlO ,o maispreferível de 1 χ IO8 a 1 χ IO10 de cada probiótico diferente.
A composição compreende adicionalmente vitaminas eminerais benéficos para as mulheres grávidas. Freqüentemente, ossuplementos compreendendo vitaminas e minerais são ingeridos pelasmulheres grávidas para o seu benefício ou do feto. A inclusão destasvitaminas e minerais na presente composição convenientemente reduz aquantidade de composições a serem tomadas pelas mulheres grávidas.Preferivelmente, a composição compreende pelo menos um componente, maispreferivelmente pelo menos três componentes, o mais preferível pelo menosseis componentes selecionados do grupo consistindo de ácido fólico, vitaminaBI, vitamina B2, vitamina B6, vitamina A, vitamina D, ferro, zinco e iodo.Preferivelmente, estes componentes estão presentes em uma dose diária de 25a 100% da aprovação diária recomendada (RDA), mais preferivelmente entre45 a 100%, Preferivelmente a vitamina A é fornecida como β-caroteno.
A composição
A composição compreendendo o sacarídeo não digerívelsolúvel em água pode ser administrada nas mulheres grávidas na forma deuma barra, uma cápsula, um tablete, um líquido ou um pó.
Preferivelmente, a composição é um líquido com base emleite, compreendendo gorduras, proteínas e carboidratos digeríveis.Preferivelmente o teor de gordura do líquido com base em leite é menor doque 2 g/l de modo a manter a quantidade de calorias a ser consumida baixa.Preferivelmente este liquido com base em leite é acondicionado em umagarrafa ou tetrapack com um volume de 50 a 1000 ml, mais preferivelmentede 60 a 500, o mais preferível de 75 a 125 ml. Preferivelmente, a composiçãoé uma barra, isto é, um sólido, composição mastigável com uma atividade deágua abaixo de 0,8, preferivelmente abaixo de 0,65. Preferivelmente, acomposição é um pó, acondicionado em sache compreendendo de 1 a 10 g,mais preferivelmente de 1,5 a 7 g, o mais preferível de 2 a 5 g.
Dose
No presente método, preferivelmente o presente sacarídeo éadministrado nas mulheres grávidas em uma quantidade entre 0,5 e 50 g perdia, preferivelmente entre 3 e 25 g per dia, mais preferivelmente entre 6 e 12g per dia. Preferivelmente, esta dose diária é administrada em uma porção perdia. Preferivelmente, esta dose diária é dividida por 2 ou 3 ou 4 porções, quesão consumidas 2, 3 ou 4 vezes por dia, respectivamente.
Preferivelmente, a composição é administrada nas mulheresgrávidas pelo menos 2 semanas antes ao parto previsto, mais preferivelmentepelo menos 6 semanas, o mais preferível pelo menos 12 semanas.
Aplicações
Dependendo da jurisdição deve ficar entendido que na partemais abaixo onde um método de um certo tratamento é mencionado, ditométodo compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de umacomposição como descrito mais acima ou administração de uma quantidadeeficaz de pelo menos um sacarídeo não digerível solúvel em água à umamulher grávida, este também ser refere ao uso de pelo menos um sacarídeonão digerível solúvel em água para a preparação de uma composição para ditopropósito. Ambas as maneiras de expressar a presente invenção com palavrassão também cobertas pelas fraseologias tais como a presente composição éusada para um certo propósito ou a administração da presente composição éusada para um certo propósito.
Um método para melhorar a flora intestinal e/ou o sistemaimune de um bebê é fornecido, dito método compreendendo a administraçãoda composição da presente invenção, isto é, uma composição que compreendesacarídeos não digeríveis solúveis em água, a uma mulher grávida de ditobebê.
Em uma forma de realização o sistema imune do bebê éreforçado. O reforço do sistema imune na presente invenção se refere àmelhora, estimulação e/ou intensificação do sistema imune. Preferivelmente amelhora, estimulação e/ou intensificação é com respeito a um grupo decontrole, que no contexto desta invenção significa com respeito a uma mulhergrávida que não ingeriu o sacarídeo não digerível solúvel em água. Osinventores observaram a administração de um sacarídeo não digerível solúvelem água direcionado ao sistema imune neonatal com respeito a uma respostaThl e/ou equilíbrio Thl/Th2 melhorado. Foi observado que antes do parto osistema imune do bebê ainda não nascido é preparado pela intensificação dosreceptores CD14 e TLR 2.Em uma forma de realização, a administração de sacarídeo nãodigerível solúvel em água em mulheres grávidas é usada para a prevenção doinício de doenças atópicas no bebê. Em uma forma de realização acomposição é administrada nas mulheres grávidas de modo a impedir aincidência e/ou reduzir a gravidade de alergia (isto é, alergia alimentícia),eczema (isto é, dermatite atópica), asma, rinite, febre do feno,rinoconjuntivite, e/ou respiração asmática no bebê, mais preferivelmentealergia e/ou dermatite atópica. O eczema, isto é, dermatite atópica, écaracterizado por uma pele seca e/ou vermelha e/ou sarnenta.
Em uma forma de realização a administração do sacarídeo nãodigerível solúvel em água nas mulheres grávidas, é usada para melhorar aflora intestinal do bebê. A administração da presente composição é em umaforma de realização para a intensificação da porcentagem de bifidobactériase/ou lactobacilos no cólon e/ou fezes com base nas bactérias totais presentesna flora e/ou fezes do bebê após o nascimento. Uma flora rica embifidobactérias e/ou lactobacilos fortalece o sistema imune do bebê e melhoraa saúde gastrintestinal. Uma saúde gastrintestinal melhorada se refere a umaincidência reduzida de infecções gastrintestinais, uma duração mais curta deinfecções intestinais, uma incidência e gravidade reduzidas de inflamaçãogastrintestinal, uma incidência e/ou gravidade reduzidas de diarréia,constipação reduzida, ou cólicas reduzidas comparadas com a saúdegastrintestinal de um bebê do qual a mãe durante a gravidez não ingeriu apresente composição compreendendo sacarídeo não digerível solúvel emágua. Reforço ou reforçado e melhora ou melhorado no contexto destainvenção é relativo para um bebê do qual a mãe durante a gravidez nãoingeriu a presente composição que compreende o sacarídeo não digerívelsolúvel em água ou relativo a uma mulher grávida que não ingeriu a presentecomposição compreendendo o sacarídeo não digerível solúvel em água. Umsistema imune reforçado terá um efeito preventivo sobre as doenças atópicase/ou infecções respiratórias. Em uma forma de realização a administração dapresente composição a uma mulher grávida é usada para prevenir e/ou reduzira gravidade dos distúrbios selecionados do grupo consistindo de alergia (istoé, alergia alimentícia), eczema (isto é, dermatite atópica), asma, rinite, febredo feno, rinoconjuntivite, e/ou respiração asmática, infecções intestinais,infecções vaginais, infecções respiratórias, diarréia, constipação, cólicas einflamação intestinal no bebê após o nascimento. Em uma forma de realizaçãoa administração da presente composição a uma mulher grávida é usada paraprevenir os distúrbios selecionados do grupo consistindo de infecçõesintestinais, infecções respiratórias, diarréia, constipação, cólicas e/ouinflamação intestinal do bebê após o nascimento.
As embalagens compreendendo a presente composição deacordo com a invenção com um texto mencionando que após o consumo dacomposição uma mulher grávida fornecerá a seu bebê o melhor começo apóso nascimento, por exemplo, com respeito a colonização intestinal, floraintestinal, composição da flora e/ou sistema imune, por exemplo, defesaimunológica ou imunidade reforçada ou melhorada ou intensificada ouestimulada também são incluídas.
A administração da composição da invenção é uma forma derealização usada para melhorar o sistema imune das mulheres grávidas.
A administração da composição da presente invenção,compreendendo os sacarídeos não digeríveis solúveis em água,preferivelmente compreendendo dois diferentes sacarídeos não digeríveissolúveis em água, é uma forma de realização usada para reforçar o sistemaimune, a flora intestinal e/ou flora vaginal de uma mulher grávida. Em umaforma de realização vantajosa a administração da presente composição,preferivelmente compreendendo dois sacarídeos não digeríveis solúveis emágua, é usada para intensificar a porcentagem de lactobacilos e/oubifidobactérias com base no total de bactérias presentes no intestino e/ouvagina das mulheres grávidas. Isto é de importante visto que uma floravaginal perturbada é freqüentemente observada durante a gravidez e ocrescimento excessivo de patógenos e o desarranjo do microambientemicrobiano vaginal podem ser impedidos por uma colonização estável comlactobacilos.
EXEMPLOS
Exemplo 1 de Teste Clínico
Estudo em perspectiva CA, duplo cego, escolhido a esmo,controlado por placebo com um plano de grupo paralelo foi executado comum total de 33 voluntárias saudáveis grávidas. Elas receberam o suplementoexperimental ou um placebo a partir da 25â semana de gestação até o parto. Osuplemento experimental foi baseado em oligossacarídeos não digeríveis, ecompreendia 3 g de GOS (da Vivinal GOS, Borculo Domo, Países Baixos)acrescido de inulina (RaftilinHP, Orafti, Bélgica), em uma relação de 9:1 p/pe 3 g de maltodextrina digerível. Este suplemento foi tomado 3 vezes ao dia.
O suplemento de controle foi composto de 6 g de maltodextrina digerível.
Uma amostra de fezes foi tirada antes da primeirasuplementação, na 25- semana de gestação. Uma segunda amostra de fezes foitirada na última visita rotineira padronizada ao hospital antes do parto. Noparto, uma amostra de sangue do cordão foi obtida da veia umbilicalplacentária. No dia 5, dia 20 e 6 meses após o parto as amostras de fezesforam obtidas dos recém-nascidos.
A flora microbiana das amostras de fezes maternais eneonatais foi analisada por FISH e PCR em tempo real. O sangue do cordão(CB) foi fenotipicamente caracterizada usando análise FACS e ensaios deestimulação in vitro com mitógenos e alérgenos.
Os seguintes parâmetros foram medidos usando os métodosconhecidos na técnica:
a) Resposta imune inataCélulas NKT, freqüência de receptores de célula Tmonoclonais (isto é, N-região homogênea de Va24JaQ TCR5 quantificaçãodas células de expressão de receptor semelhante a Toll (TLR2, TLR4));contagem de granulócitos. Atividade da célula NK.
b) Resposta imune adaptativa
As sub-séries de linfócito foram por citometria de quatrocores. Caracterização dos padrões de citoquina e quimiocina de mRNArelacionada com ΤΗ1/ΤΉ2 (TNF-a, INF-g, IL-4, IL-8, ILlO5 IL-12, IL-13,TGFβ, CD25, CD45RA, CD45RO, CTLA-4, CCR3, CCR4, CCR5, CXCR3)em células não estimuladas foi determinada por RT PCR em tempo real eapós a estimulação do sangue total com ConA/ PHA e LPS ex vivo. A análiseda relação de produção de THl/TH2-citoquina dentro das subséries de célulaCD4+ e CD8+T foi determinada.
As amostras de sangue cortical placentário foram obtidas de 28partos e estimuladas com ConcanavalinA (ConA) / (PHA).Lipopolissacarídeo (LPS), Staphylococus enterotoxin B (SEB)5 β-lactoglobulina (BLG)5 alérgeno de ácaro do pó doméstico principal deDermatophaoides pteronyssinus (Der pl)5 ovalbumina (Ova)5 durante 24 h.
Os linfócitos CB T (50 μΐ de amostras de sangue total) forammanchados com anticorpos monoclonais rotulados por FITC, PE5 PC5 ouAPC contra CD4, CD8, CD45RA, CD45RO, CD25, CD69, CCR4, CCR5,CD14, CCRl5 CCR2, CCR6, CCR7, CCRS5 CCR9, CXCR3, CXCR4,CXCR5, CRTH2 e controles isótipos apropriados humanos. Após omanchamento, os eritrócitos contaminantes foram submetidos a lise. Asporcentagens de receptor de quimiocina (CKR+) e de linfócitos de expressãoCKR+CD45RA dentro da população CD4+ T auxiliar (Th)5 e as porcentagemde células de expressão CKR+ dentro da população CD4+CD45RA+ foramanalisadas. O mesmo procedimento de análise foi executado dentro daspopulações citotóxicas CD8+ T e linfócitas CD8+CD45RA+. Para CXCR4 amesma intensidade de fluorescência (MFI) foi determinada. A expressãoCD4+CD25elevada sobre as células reguladoras T foi determinada.
Ensaio de estímulo do CB total
O CB submetido a heparina foi diluído de 1 a 5 em RPMI-1640. As alíquotas de 1 ml de CB diluído foram estimuladas com concavalinaA (Con A 50 μg/ml), beta-lactoglobulina (100 μg/ml BLG), ovalbumina (100μg/ml OVA), lipopolissacarídeo (0,1 μg/ml LPS), enterotoxina estafilocócicaB (0,1 μg/ml SEB), Dermatophagoides pteronyssinus (10 μg/ml Der pl) oumeio isoladamente em uma placa de cultura de 24 reservatórios. As célulasforam incubadas a 37°C em uma atmosfera de CO2 durante 24 horas ou 48horas e os sobrenadantes foram armazenados a -80°C para análises decitoquina.
Ensaio Multiplexação
As citoquinas foram quantificadas nos sobrenadantes dacultura com um ensaio citométrico de fluxo com base na partícula demultiplexação humana. As concentrações de TNF-a, IFN-γ, IL-I β, IL-2, IL-4, IL-10, GM-CSF, G-CSF nos sobrenadantes foram diretamente medidassem outra diluição. Para determinar IL-6, IL-8, MCP-I e MIP-I β ossobrenadantes foram diluídos 1:10 em TPML As diferenças na expressão decitoquina, quando comparado com o controle negativo, foram determinadas eas concentrações foram normalizadas com o número de linfócitos (para IL-2)e leucócitos totais (para todas as outras citoquinas) obtidos a partir dacontagem do sangue total (células pg/mll0E3).
A despeito das grandes variações intra-individuais nacomposição de microflora materna, a carga bacteriana total e os númerosmédios de células/ml de bifidobactérias e Lactobacilli não se diferenciaramentre ambos os grupos antes do início da suplementação. No entanto, após asuplementação com o suplemento compreendendo GOS e inulina umaporcentagem aumentada de bifidobactérias lactobacilos totais na flora fecal damulher grávida foi observada. Ver a Tabela 1. Nas amostras de fezesmaternal, B. catenulatum, B. infantis e L. acidophilus foram as espécies maisfreqüentes em ambos os grupos antes e após a suplementação.
As fezes dos bebês das mães do grupo experimentalcontinham, no dia 5 após o parto, 7,4% de lactobacilos (n = 17, s.e. 3,0),enquanto as fezes dos bebês das mães do grupo de controle, no dia 5 após oparto, continham apenas 2,4% de lactobacilos (n = 16, s.e. 0,9).
As comparações intra-grupos de bebês apresentaram umaumento significativo nos números de lactobacilos no grupo de placebo [p =0,038; pW] do dia 20 até o dia 182. Este efeito foi confirmado pelas análisesFISH [p = 0,018; pW]. A porcentagem de neonatos positivos para L.acidophilus aumentou no grupo de placebo do dia 20 ao dia 182 [p = 0,016].
Esta diferença foi confirmada pelas análises qPCR (p = 0,012).
A análise FACS do sangue do cordão revelou níveis deintensidade de fluorescência médios significativamente mais baixos de TLR2+os monócitos CD14+ no grupo experimental (p < 0,05). Os níveis deexpressão CD14+ e TLR2+ alterados indicam que o sistema imune neonatalantes do parto é direcionado rumo a uma resposta Thl mais rápida após oparto.
Tabela 1: Porcentagem de bifidobactérias e lactobacilos nas fezes demulheres grávidas que consumiram uma mistura de GOS e inulina
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a As bifidobactérias foram quantificadas com FISH, os lactobacilosforam quantificados por PCR em tempo real.
b t = 1 na 25* semana de gestação, antes do inicio da suplementação, t = 2é na última visita no hospital antes do parto.
c Diferença estatisticamente significativa, ρ < 0,05, entre t = 1 e t = 2d Diferença estatisticamente significativa, ρ < 0,05, entre o grupoexperimental e de controle.
Para testar se a suplementação prebiótica maternal afetou aimunidade fetal, uma análise da sub-série de linfócito fenotípicocompreensiva foi executada. As células CB CD4+ T auxiliares (Th) e célulasCD8+ T citotóxicas (Tc) predominantemente expressaram o fenótipo ingênuo(CD45RA+) (> 84%) embora menos do que 13% expressaram CD45RO+. Arelação de CD4+/CD8+ assim como as porcentagens de CD4+CD45RA+,CD8+CD45RA+, CD4+CD45RO+ e CD4+CD45RO+ não diferiramsignificativamente entre os grupos prebióticos e de placebo. Em contrastecom a freqüência elevada de células CCR7+ (>87,3%), todas as outras CKRsforam expressas em uma freqüência muito baixa nas células tanto CD4quanto CD8+. O MFI de CXCR4 foi elevado nas subséries tanto CD4+ quantoCD8+, enquanto a CXCR3 foi apenas expressa em uma freqüência elevadanas células CD8+. A análise da freqüência de linfócitos CKR+ dentro dassubséries celulares CD4+, CD8+, CD4+CD45RA+ e CD8+CD45RA+ CB T,assim como a relação Thl/Th2 (CXCR3/CCR4 e CCR5/CCR4) dentro dasdiferentes subséries CD4+ e CD8+, não se diferenciou significativamente entreos dois grupos. O marcador de ativação prematuro CD69 assim como oúltimo marcador de ativação CD25 foram expressos em níveis similares nasdiferentes subséries CD4+ em ambos os grupos (dados não mostrados).Nenhuma diferença na freqüência de subséries de célula CD4+ T de expressãoCD25eievada foi 0bserVada (número médio: 1,5 versus 1,4; ρ = 0,683).
A análise comparativa da produção do perfil de citoquinaderivada de leucócito pelas culturas de CB total estimuladas com mitógeno ealérgenos durante 24 h, revelou padrões típicos de expressão de citoquina.Nenhuma diferença significativa entre os dois grupos de suplementação foiobservada, quando se analisa as concentrações de citoquina induzidas porestímulos diferentes (à parte de G-CSF (p < 0,03 para Der pl, BLG e OVA)).Estes resultados indicam que a suplementação com sacarídeosnão digeríveis solúveis em água resultou em porcentagem aumentada debifidobactérias e lactobacilos na microflora intestinal de mulheres grávidas.Isto resulta em uma inoculação melhorada do intestino do bebê durante onascimento e colonização após o nascimento com lactobacilos e/oubifidobactérias. Especialmente a presença, de lactobacilos muito brevementeapós o nascimento é importante, visto que os lactobacilos possuem uma altacapacidade de acidificação do cólon, desse modo produzindo o ambienteintestinal subseqüentemente mais adequado para as bifidobactérias e menosadequado para os patógenos enterais. Além disso, estes resultados indicamque esta suplementação melhora o sistema imune do bebê ainda não nascido ebebê durante e após o nascimento.
Exemplo 2
100 ml de uma composição líquida com base em leiteacondicionados em uma garrafa de 100 ml compreendendo:
- 8,1 g de transgalacto-oligossacarídeo, (originários da Vivinal GOS)
- 0,9 g de fructopolissacarídeo (originário da RaftilineHP)
- 750 mg de óleo de peixe e óleo de onagra, compreendendo 300 mg de DHA
42 mg de EPA
8,4 mg de AA
8,4 mg de ácido decosapentaenóico (DPA)
15 mg de ácido gama linoleico (GLA)

Claims (10)

1. Uso de um sacarídeo não digerível solúvel em água,caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de uma composição parai) melhorar o desenvolvimento da flora intestinal de um bebêapós o nascimento;ii) reforçar o sistema imune de um bebê antes do nascimento;e/ou;iii) reforçar o sistema imune e/ou prevenção de distúrbiosrelacionados com o sistema imune do bebê após o nascimento;em que a composição é administrada a uma mulher grávida de dito bebê.
2. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelofato de que o sacarídeo é administrado em uma dose de 0,5 a 50 g/dia, durantepelo menos 2 semanas antes ao parto previsto.
3. Uso de acordo com a reivindicação precedente,caracterizado pelo fato de ser para o estímulo da colonização bacteriana dointestino do bebê após o nascimento e/ou intensificação da porcentagem debifidobactérias e/ou lactobacilos com base nas bactérias totais no cólon e/oufezes do bebê após o nascimento.
4. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes, caracterizado pelo fato de ser para a prevenção de pelo menosum distúrbio selecionado do grupo consistindo de alergia, eczema, asma,rinite, febre do feno, rinoconjuntivite, respiração asmática, infecçõesintestinais, infecções vaginais, infecções respiratórias, diarréia, constipação,cólicas e inflamação intestinal.
5. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes, caracterizado pelo fato de que o sacarídeo compreende pelomenos 50% de unidades de galactose monossacarídeo com base no númerototal de unidades de monossacarídeo presente no sacarídeo.
6. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes, caracterizado pelo fato de que o sacarídeo é selecionado dogrupo consistindo de transgalctooligossacarídeos, galactooligossacarídeos,lacto-N-tetraose (LNT)5 lacto-N-neotetraose (neo-LNT), fucosil-lactose, LNTfucosilada e neo-LNT fucosilada, e alfa-galacto-oligossacarídeo,preferivelmente transgalactooligossacarídeo.
7. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes, caracterizado pelo fato de que a composição compreendesacarídeo não digerível solúvel em água A e sacarídeo não digerível solúvelem água B, em que o sacarídeo Aeo sacarídeo B possuem i) diferentesligações glicosídicas, ii) diferente grau de polimerização, e/ou iii) composiçãode monossacarídeo diferente.
8. Uso de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelofato de que o sacarídeo A compreende pelo menos 50% de unidades degalactose com base no número total de unidades de monossacarídeo presenteno sacarídeo A e em que o sacarídeo B é selecionado do grupo consistindo defructopolissacarídeos e fructooligossacarídeos, preferivelmente inulina.
9. Uso de um sacarídeo não digerível solúvel em água,caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de uma composição parai) reforçar o sistema imune de uma mulher grávida;ii) melhorar a flora intestinal de uma mulher grávida; e/ouiii) melhorar a flora vaginal da mulher grávida;em que a composição é administrada na mulher grávida.
10. Uso de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelofato de que o sacarídeo é uma galactose compreendendo sacarídeo quecompreende pelo menos 50% de unidades de galactose com base no númerototal de unidades de monossacarídeo presente no sacarídeo, e o sacarídeo éselecionado do grupo consistindo de fructopolissacarídeos efructooligossacarídeos, preferivelmente inulina.
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