JP5850940B2 - ヒト乳児の発育速度を増大させる方法 - Google Patents
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Description
体重が2,500g未満で産まれた赤ん坊は低出生体重(LBW)とみなされ、新生児として重大な健康問題、永続的な身体障害、さらには死亡のリスクが高い。ある特定のLBW児は、1,500g未満で生まれた極低出生体重(VLBW)児および1000g未満で生まれた超低出生体重(ELBW)児にさらに分類することができる。LBW新生児の割合は世界中で異なる。例えば、世界保健機関(WHO)は、2000年、開発途上地域における新生児の16.5%がLBWであったと見積もった。対照的に、2005年に米国で生まれた12人の赤ん坊のうち約1人(8.3%)がLBWで生まれ(Martin et al, 2007; National Vital Statistics Reports, 56 (6))、イングランドおよびウェールズにおいて全LBW率は7.3%と報告されている(Doyle, 2000; BMJ, 320: 941-942)。LBW児の割合は、特に、米国などの中進地域において増加しており、主に、人工妊娠による多胎妊娠の早産の増加によるものだと考えられている。
1つの局面において、本発明は、組換えヒト胆汁酸活性化リパーゼをヒト乳児に経腸投与する工程を含む、該乳児の発育速度を増大させる方法に関する。
i.第1の量の組換えヒト胆汁酸活性化リパーゼおよび第2の量の改良されていない乳児用調合乳または改良されていない低温殺菌母乳を提供する工程;ならびに
ii.ある量の前記リパーゼを前記改良されていない乳児用調合乳または改良されていない低温殺菌母乳に添加して、前記改良された乳児用調合乳または改良された低温殺菌母乳が少なくとも約4日にわたって少なくとも1日1回の授乳のために、少なくとも約5日にわたって少なくとも1日1回の授乳のために、または少なくとも約7日にわたって少なくとも1日1回の授乳のために前記乳児に与えられた時に、ヒト乳児の発育速度を増大させるのに有効な量のリパーゼを含む、改良された乳児用調合乳または改良された低温殺菌母乳を形成する工程
を含む、方法に関する。
(a)第1の量の組換えヒト胆汁酸活性化リパーゼ、例えば、凍結乾燥製剤の形をした第1の量の組換えヒト胆汁酸活性化リパーゼを含む、少なくとも1つの第1の容器;および
(b)第2の量の改良されていない乳児用調合乳または改良されていない低温殺菌母乳を含む、第1の容器とは異なる少なくとも1つの第2の容器
を含み、
前記リパーゼおよび前記改良されていない乳児用調合乳または改良されていない低温殺菌母乳はそれぞれ、前記改良された乳児用調合乳または改良された低温殺菌母乳が前記乳児に与えられた時に、例えば、少なくとも約4日にわたって少なくとも1日1回の授乳のために、少なくとも約5日にわたって少なくとも1日1回の授乳のために、または少なくとも約7日にわたって少なくとも1日1回の授乳のために前記乳児に与えられた時に、ヒト乳児の発育速度を増大させるのに有効な量の前記リパーゼを含む、改良された乳児用調合乳または改良された低温殺菌母乳をそれぞれ調製するのに十分な量である、
キットに関する。
i.本発明の改良された乳児用調合乳もしくは改良された低温殺菌母乳を調製する工程もしくは他のやり方で提供する工程、または本発明の方法に従って、もしくは本発明のキットを使用することによって、本発明の改良された乳児用調合乳もしくは改良された低温殺菌母乳を調製する工程;
ii.このように調製された、または他のやり方で提供された改良された乳児用調合乳または改良された低温殺菌母乳を前記乳児に与える工程;および
iii.少なくとも約4日にわたって少なくとも1日1回の授乳のために、少なくとも約5日にわたって少なくとも1日1回の授乳のために、または少なくとも約7日にわたって少なくとも1日1回の授乳のために前記工程を繰り返す工程
を含む方法に関する。
i.前記改良された乳児用調合乳または改良された低温殺菌母乳が少なくとも約4日にわたって少なくとも1日1回の授乳のために、少なくとも約5日にわたって少なくとも1日1回の授乳のために、または少なくとも約7日にわたって少なくとも1日1回の授乳のために前記乳児に与えられた時に、ヒト乳児の発育速度を増大させるのに有効な量の前記リパーゼを含有する改良された乳児用調合乳または改良された低温殺菌母乳を調製する工程;および
ii.前記改良された乳児用調合乳または改良された低温殺菌母乳をヒト乳児に与えることによって、例えば、少なくとも約4日にわたって少なくとも1日1回の授乳のために、少なくとも約5日にわたって少なくとも1日1回の授乳のために、または少なくとも約7日にわたって少なくとも1日1回の授乳のために前記改良された乳児用調合乳または改良された低温殺菌母乳をヒト乳児に与えることによって、前記量のリパーゼを経腸投与する工程
について説明している説明書をさらに含む。
[本発明1001]
ヒト乳児に組換えヒト胆汁酸活性化リパーゼを経腸投与する工程を含む、ヒト乳児の発育速度を増大させる方法。
[本発明1002]
前記リパーゼが、1日当たり1〜100mgの該リパーゼ/Kg乳児体重、5〜50mgの該リパーゼ/Kg乳児体重、15〜40mgの該リパーゼ/Kg乳児体重、または約22.5〜27mgの該リパーゼ/Kg乳児体重の量で投与される、本発明1001の方法。
[本発明1003]
乳児に新鮮な母乳が与えられない、本発明1001または本発明1002の方法。
[本発明1004]
最初に前記リパーゼが乳児用調合乳または低温殺菌母乳に添加され、次いでこれが乳児に与えられ、それによって該リパーゼが経腸投与される、本発明1001〜1003のいずれかの方法。
[本発明1005]
前記リパーゼが、乳児用調合乳または低温殺菌母乳に0.03〜0.5g/L調合乳または母乳の最終濃度まで添加される、本発明1004の方法。
[本発明1006]
前記リパーゼが、乳児用調合乳または低温殺菌母乳に0.05〜0.3g/L調合乳もしくは母乳、0.1〜0.2g/L調合乳もしくは母乳、または約0.15g/L調合乳もしくは母乳の最終濃度まで添加される、本発明1004の方法。
[本発明1007]
ヒト乳児がヒト低体重児である、本発明1001〜1006のいずれかの方法。
[本発明1008]
ヒト乳児がヒト早産児である、本発明1001〜1007のいずれかの方法。
[本発明1009]
ヒト早産児が、約第37週前に生まれたヒト早産児であるか、妊娠約37週〜約32週、妊娠約32週〜約25週、または妊娠約25週〜約22週に生まれたヒト早産児である、本発明1008の方法。
[本発明1010]
前記リパーゼが、少なくとも約4日にわたって少なくとも1日1回の授乳と共に投与されるか、少なくとも約5日にわたって少なくとも1日1回の授乳と共に投与されるか、または少なくとも約7日にわたって少なくとも1日1回の授乳と共に投与される、本発明1001〜1009のいずれかの方法。
[本発明1011]
前記リパーゼが、1日当たりほとんどの授乳と共に、または全ての授乳について投与される、本発明1010の方法。
[本発明1012]
前記リパーゼが、少なくとも約2週間、少なくとも約3週間、または少なくとも約4週間の期間にわたって投与される、本発明1010または本発明1011の方法。
[本発明1013]
ヒト乳児の発育速度の増大が該乳児の体重増加速度の増大である、本発明1001〜1012のいずれかの方法。
[本発明1014]
ヒト乳児の体重増加速度が、約10〜30gの体重増加/該乳児体重Kg/日(g/Kg/日)、約15〜25g/Kg/日、または約20g/Kg/日、または約18g/Kg/日である、本発明1013の方法。
[本発明1015]
発育速度の増大が、全脂肪吸収率の増加に伴わない、全脂肪吸収率の増加によって示されない、および/または全脂肪吸収率の増加と相関しない、本発明1001〜1014のいずれかの方法。
[本発明1016]
前記リパーゼが、SEQ ID.NO.1を含むアミノ酸配列またはSEQ ID.NO.1によって示されるアミノ酸配列を有するタンパク質を含む、本発明1001〜1015のいずれかの方法。
[本発明1017]
前記リパーゼが、SEQ ID.NO.2の位置151〜2316の配列を含む核酸から発現可能である、本発明1001〜1016のいずれかの方法。
[本発明1018]
前記リパーゼが、組換えチャイニーズハムスター卵巣細胞株の発現産物から単離される、本発明1001〜1017のいずれかの方法。
[本発明1019]
以下より選択される1つまたは複数の特徴によって前記リパーゼがさらに定義される、本発明1001〜1018のいずれかの方法:
a.該リパーゼが、他の乳タンパク質または乳成分、例えば乳カシン(casin)および乳清タンパク質、例えばラクトフェリンを含まないか、または乳に固有の他の夾雑物を含まず、特に、このような乳由来タンパク質もしくは他の夾雑物がヒト、ヒツジ、もしくはマウスの乳に由来する;
b.該リパーゼが、約70%を上回る純度、例えば約80%、90%、または95%を上回る純度を有する;
c.該リパーゼが、BSSL-MAMのグリコシル化レベルより小さな、および/またはrhBSSL-OVIのグリコシル化レベルより大きなグリコシル化レベルを有する;
d.該リパーゼが、BSSL-MAMのグリコシル化パターンとは異なる、および/またはrhBSSL-OVIのグリコシル化パターンとは異なるグリコシル化パターンを有する;
e.該リパーゼが、90KDa〜75KDa、約84〜86KDa、または約85KDaの分子量を有する;ならびに/あるいは
f.SEQ ID.NO.1に示した配列によって示される完全長型と比較してC末端において1アミノ酸または2アミノ酸短い形態で存在するリパーゼ分子の量が、SEQ ID.NO.1に示した配列によって示される完全長型で存在するリパーゼ分子の量の50%より多い、例えば、約100%〜500%、約200%〜400%、または約300%である。
[本発明1020]
前記乳児が、発育速度を増大させるための治療的処置を医学的に必要とし、かつ、投与される前記リパーゼの量が治療的有効量である、本発明1001〜1019のいずれかの方法。
[本発明1021]
医学的に必要とする乳児に組換えヒト胆汁酸活性化リパーゼを経腸投与する工程を含む、低体重または早産のヒト乳児を治療するための治療方法。
[本発明1022]
i.第1の量の組換えヒト胆汁酸活性化リパーゼおよび第2の量の改良されていない乳児用調合乳または改良されていない低温殺菌母乳を提供する工程;ならびに
ii.改良された乳児用調合乳または改良された低温殺菌母乳を形成するように、ある量の該リパーゼを該改良されていない乳児用調合乳または改良されていない低温殺菌母乳に添加する工程
を含む、ヒト乳児の発育速度を増大させるための改良された乳児用調合乳または改良された低温殺菌母乳を調製する方法であって、
該改良された乳児用調合乳または改良された低温殺菌母乳が、少なくとも約4日にわたって少なくとも1日1回の授乳について、少なくとも約5日にわたって少なくとも1日1回の授乳について、または少なくとも約7日にわたって少なくとも1日1回の授乳について該乳児に与えられた時に、ヒト乳児の発育速度を増大させるのに有効な量のリパーゼを含む改良された乳児用調合乳または改良された低温殺菌母乳を形成する、前記方法。
[本発明1023]
前記リパーゼが凍結乾燥製剤として提供される、本発明1022の方法。
[本発明1024]
工程(ii.)の前に、前記凍結乾燥製剤が例えば滅菌水で可溶化される、本発明1023の方法。
[本発明1025]
前記リパーゼが、1.5〜75mg、5〜45mg、または約10mg、15mg、20mg、もしくは25mgの量の該リパーゼを含む単位用量で提供される、本発明1022〜1024のいずれかの方法。
[本発明1026]
前記リパーゼが、1.5〜150mg/mL、7.5〜30mg/mL、または約15mg/mLの濃度で溶液で提供される、本発明1022の方法。
[本発明1027]
改良された乳児用調合乳または改良された低温殺菌母乳を、少なくとも約4日にわたって少なくとも1日1回の授乳と共に、少なくとも約5日にわたって少なくとも1日1回の授乳と共に、または少なくとも約7日にわたって少なくとも1日1回の授乳と共にヒト乳児に与える工程をさらに含む、本発明1022〜1026のいずれかの方法。
[本発明1028]
前記工程が、1日当たりほとんどの授乳または全ての授乳について繰り返される、本発明1027の方法。
[本発明1029]
少なくとも約4日にわたって少なくとも1日1回の授乳について、少なくとも約5日にわたって少なくとも1日1回の授乳について、または少なくとも約7日にわたって少なくとも1日1回の授乳について乳児に与えられた時に、ヒト乳児の発育速度を増大させるのに有効な量の組換えヒト胆汁酸活性化リパーゼを含む、改良された乳児用調合乳。
[本発明1030]
少なくとも約4日にわたって少なくとも1日1回の授乳について、少なくとも約5日にわたって少なくとも1日1回の授乳について、または少なくとも約7日にわたって少なくとも1日1回の授乳について乳児に与えられた時に、ヒト乳児の発育速度を増大させるのに有効な量の組換えヒト胆汁酸活性化リパーゼを含む、改良された低温殺菌母乳。
[本発明1031]
以下の成分:
a.第1の量の組換えヒト胆汁酸活性化リパーゼを、例えば凍結乾燥製剤中に含む、少なくとも1つの第1の容器;および
b.第2の量の改良されていない乳児用調合乳または改良されていない低温殺菌母乳を含む、第1の容器とは異なる少なくとも1つの第2の容器
を含む、ヒト乳児の発育速度を増大させるための改良された乳児用調合乳または改良された母乳を調製するためのキットであって、
該リパーゼおよび該改良されていない乳児用調合乳または改良されていない低温殺菌母乳はそれぞれ、該改良された乳児用調合乳または改良された低温殺菌母乳が該乳児に与えられた時に、例えば、少なくとも約4日にわたって少なくとも1日1回の授乳について、少なくとも約5日にわたって少なくとも1日1回の授乳について、または少なくとも約7日にわたって少なくとも1日1回の授乳について該乳児に与えられた時に、ヒト乳児の発育速度を増大させるのに有効な量の該リパーゼを含む、改良された乳児用調合乳または改良された低温殺菌母乳をそれぞれ調製するのに十分な量である、前記キット。
[本発明1032]
i.改良された乳児用調合乳または改良された低温殺菌母乳をそれぞれ形成するために、例えばある量の前記リパーゼを改良されていない乳児用調合乳または改良されていない低温殺菌母乳に添加することによって、改良された乳児用調合乳または改良された低温殺菌母乳を調製する工程;および
ii.該改良された乳児用調合乳または改良された低温殺菌母乳を、少なくとも約4日にわたって少なくとも1日1回の授乳について、少なくとも約5日にわたって少なくとも1日1回の授乳について、または少なくとも約7日にわたって少なくとも1日1回の授乳についてヒト乳児に与える工程
について説明している説明書をさらに含む、本発明1031のキット。
[本発明1033]
以下の工程を含む、ヒト乳児の発育速度を増大させる方法:
i.本発明1029の改良された乳児用調合乳もしくは本発明1030の改良された低温殺菌母乳を調製もしくは他のやり方で提供する工程、あるいは本発明1022〜1028のいずれかの方法に従って、または本発明1031もしくは1032のキットを使用することによって、改良された乳児用調合乳もしくは改良された低温殺菌母乳を調製する工程;
ii.このように調製または他のやり方で提供された、改良された乳児用調合乳または改良された低温殺菌母乳を該乳児に与える工程;および
iii.少なくとも約4日にわたって少なくとも1日1回の授乳について、少なくとも約5日にわたって少なくとも1日1回の授乳について、または少なくとも約7日にわたって少なくとも1日1回の授乳について、前記工程を繰り返す工程。
[本発明1034]
ある量の組換えヒト胆汁酸活性化リパーゼを含む薬学的組成物を含み、以下の工程について説明している説明書をさらに含む、包装された薬学的製品:
i.改良された乳児用調合乳または改良された低温殺菌母乳が少なくとも約4日にわたって少なくとも1日1回の授乳について、少なくとも約5日にわたって少なくとも1日1回の授乳について、または少なくとも約7日にわたって少なくとも1日1回の授乳についてヒト乳児に与えられた時に、該乳児の発育速度を増大させるのに有効な量の該リパーゼを含有する改良された乳児用調合乳または改良された低温殺菌母乳を調製する工程;ならびに
ii.該改良された乳児用調合乳または改良された低温殺菌母乳を、例えば、少なくとも約4日にわたって少なくとも1日1回の授乳について、少なくとも約5日にわたって少なくとも1日1回の授乳について、または少なくとも約7日にわたって少なくとも1日1回の授乳について、ヒト乳児に与えることによって、該量のリパーゼを経腸投与する工程。
[本発明1035]
乳児が低体重もしくは未熟児であるか、または乳児が低体重もしくは未熟児だとすると説明書が説明している、本発明1034の包装された薬学的製品。
[本発明1036]
改良された乳児用調合乳または改良された低温殺菌母乳が、(A)ヒト乳児の発育速度を増大させる;ならびに/あるいは(B)(X)損傷からヒト乳児の小腸粘膜を保護する;(Y)完全に消化されていないおよび/もしくは過剰な脂肪および/もしくは脂質の有害作用からヒト乳児の未熟腸上皮を保護する;ならびに/または(Z)ヒト乳児の回腸における完全に消化されていないおよび/もしくは過剰な脂肪および/もしくは脂質の蓄積を限定するためのものであるか、あるいはそのために有効であるか、あるいはそのために臨床試験において有効かつ安全だと示されている/証明されていると、説明書が説明している、本発明1034または1035の包装された薬学的製品。
[本発明1037]
乳児用調合乳または低温殺菌母乳をさらに含む、本発明1034〜1036のいずれかの包装された薬学的製品。
[本発明1038]
前記リパーゼが、1.5〜75mg、5〜45mg、または約10mg、15mg、20mg、もしくは25mgの量のリパーゼを含む単位用量の中にある、本発明1034〜1037のいずれかの包装された薬学的製品。
[本発明1039]
0.1〜100mgの組換えヒト胆汁酸活性化リパーゼ、例えば、1.5〜75mgの該リパーゼ、5〜45mgの該リパーゼ、または約20mgの該リパーゼを含む単位用量の中にある、薬学的組成物。
[本発明1040]
単位用量が経腸投与および/またはヒト乳児への投与に適合された形態にある、本発明1039の薬学的組成物。
[本発明1041]
(X)損傷からヒト乳児の小腸粘膜を保護するための;(Y)完全に消化されていないおよび/もしくは過剰な脂肪および/もしくは脂質の有害作用からヒト乳児の未熟腸上皮を保護するための;ならびに/または(Z)ヒト乳児の回腸における完全に消化されていないおよび/もしくは過剰な脂肪および/もしくは脂質の蓄積を制限するための方法であって、それぞれの場合において、組換えヒト胆汁酸活性化リパーゼを該乳児に経腸投与する工程を含む、方法。
[本発明1042]
前記リパーゼの投与が、完全に消化されていないまたは過剰な脂肪および/または脂質の有害作用から小腸粘膜を保護する、本発明1041の方法。
[本発明1043]
乳児に乳児用調合乳が与えられ、かつ/または完全に消化されていないもしくは過剰な脂肪および/もしくは脂質が乳児用調合乳に由来する、本発明1041または本発明1042の方法。
[本発明1044]
乳児に低温殺菌母乳が与えられ、かつ/または完全に消化されていないもしくは過剰な脂肪および/もしくは脂質が低温殺菌母乳に由来する、本発明1041または本発明1043の方法。
[本発明1045]
前記リパーゼの投与が、乳児の空腸および/または回腸の粘膜を損傷から保護する、本発明1041〜1044のいずれかの方法。
[本発明1046]
前記リパーゼの投与が、乳児の絨毛上皮を損傷から保護する、本発明1041〜1045のいずれかの方法。
[本発明1047]
前記リパーゼの投与が、粘膜および/または経粘膜の壊死および/または炎症から乳児の小腸粘膜を保護する、本発明1041〜1046のいずれかの方法。
[本発明1048]
前記リパーゼの投与が、壊死性腸炎および/もしくは回腸穿孔から乳児を保護する、ならびに/あるいは該乳児における壊死性腸炎および/もしくは回腸穿孔を予防する、または壊死性腸炎および/もしくは回腸穿孔の可能性、重篤度、および/もしくは有病率を小さくする、本発明1041〜1047のいずれかの方法。
[本発明1049]
経腸管または胃管によって乳児が授乳される、本発明1041〜1048のいずれかの方法。
[本発明1050]
乳児に新鮮な母乳が与えられない、本発明1041〜1049のいずれかの方法。
[本発明1051]
最初に前記リパーゼが乳児用調合乳または低温殺菌母乳に添加され、次いでこれが乳児に与えられ、それによって該リパーゼが経腸投与される、本発明1041〜1050のいずれかの方法。
[本発明1052]
前記リパーゼが、乳児用調合乳または低温殺菌母乳に0.03〜0.5g/L調合乳または母乳の最終濃度まで添加される、本発明1051の方法。
[本発明1053]
前記リパーゼが、乳児用調合乳または殺菌母乳に0.05〜0.3g/L調合乳もしくは母乳、0.1〜0.2g/L調合乳もしくは母乳、または約0.15g/L調合乳もしくは母乳の最終濃度まで添加される、本発明1051の方法。
[本発明1054]
ヒト乳児がヒト低体重児である、本発明1041〜1053のいずれかの方法。
[本発明1055]
ヒト乳児がヒト早産児である、本発明1041〜1054のいずれかの方法。
[本発明1056]
ヒト早産児が、約第37週前に生まれたヒト早産児であるか、妊娠約37週〜約32週、妊娠約32週〜約25週、または妊娠約25週〜約22週に生まれたヒト早産児である、本発明1055の方法。
[本発明1057]
前記リパーゼが少なくとも約4日にわたって少なくとも1日1回の授乳と共に、少なくとも約5日にわたって少なくとも1日1回の授乳と共に、または少なくとも約7日にわたって少なくとも1日1回の授乳と共に投与される、本発明1041〜1056のいずれかの方法。
[本発明1058]
前記リパーゼが1日当たりほとんどの授乳と共に、または全ての授乳について投与される、本発明1057の方法。
[本発明1059]
前記リパーゼが、少なくとも約2週間、少なくとも約3週間、または少なくとも約4週間の期間にわたって投与される、本発明1057または本発明1058の方法。
[本発明1060]
保護効果または蓄積を制限する効果が、ヒト乳児の発育速度の増大、例えば該乳児の体重増加速度の増大と同時に起こる、本発明1041〜1059のいずれかの方法。
[本発明1061]
ヒト乳児の体重増加速度が、約10〜30gの体重増加/該乳児体重Kg/日(g/Kg/日)、約15〜25g/Kg/日、または約20g/Kg/日、または約18g/Kg/日である、本発明1060の方法。
[本発明1062]
発育速度の増大が、全脂肪吸収率の増加と同時に起こらない、全脂肪吸収率の増加によって示されない、および/または全脂肪吸収率の増加と相関しない、本発明1060または1061の方法。
[本発明1063]
前記リパーゼが、SEQ ID.NO.1を含むアミノ酸配列またはSEQ ID.NO.1によって示されるアミノ酸配列を有するタンパク質を含む、本発明1041〜1062のいずれかの方法。
[本発明1064]
前記リパーゼが、SEQ ID.NO.2の位置151〜2316の配列を含む核酸から発現可能である、本発明1041〜1063のいずれかの方法。
[本発明1065]
前記リパーゼが、組換えチャイニーズハムスター卵巣細胞株の発現産物から単離される、本発明1041〜1064のいずれかの方法。
[本発明1066]
前記リパーゼが、以下より選択される1つまたは複数の特徴によってさらに定義される、本発明1041〜1065のいずれかの方法:
a.該リパーゼが、他の乳タンパク質または乳成分、例えば乳カシンおよび乳清タンパク質、例えばラクトフェリンを含まないか、または乳に固有の他の夾雑物を含まず、特に、このような乳由来タンパク質もしくは他の夾雑物がヒト、ヒツジ、もしくはマウスの乳に由来する;
b.該リパーゼが、約70%を上回る純度、例えば約80%、90%、または95%を上回る純度を有する;
c.該リパーゼが、BSSL-MAMのグリコシル化レベルより小さい、および/またはrhBSSL-OVIのグリコシル化レベルより大きなグリコシル化レベルを有する;
d.該リパーゼが、BSSL-MAMのグリコシル化パターンとは異なる、および/またはrhBSSL-OVIのグリコシル化パターンとは異なるグリコシル化パターンを有する;
e.該リパーゼが、90KDa〜75KDa、約84〜86KDa、または約85KDaの分子量を有する;ならびに/あるいは
f.SEQ ID.NO.1に示した配列によって示される完全長型と比較してC末端において1アミノ酸または2アミノ酸短い形態で存在するリパーゼ分子の量が、SEQ ID.NO.1に示した配列によって示される完全長型で存在するリパーゼ分子の量の50%より多い、例えば、約100%〜500%、約200%〜400%、または約300%である。
[本発明1067]
乳児が、(X)損傷から小腸粘膜を保護するため;(Y)完全に消化されていないおよび/もしくは過剰な脂肪および/もしくは脂質の有害作用から未熟腸上皮を保護するため;ならびに/または(Z)回腸における完全に消化されていないおよび/もしくは過剰な脂肪および/もしくは脂質の蓄積を制限するため、治療的処置を医学的に必要とし、それぞれの場合において、投与されるリパーゼの量が治療的有効量である、本発明1041〜1066のいずれかの方法。
[本発明1068]
(X)損傷からヒト乳児の小腸粘膜を保護するため;(Y)完全に消化されていないおよび/もしくは過剰な脂肪および/もしくは脂質の有害作用からヒト乳児の未熟腸上皮を保護するため;ならびに/または(Z)ヒト乳児の回腸における完全に消化されていないおよび/もしくは過剰な脂肪および/もしくは脂質の蓄積を制限するための治療方法であって、それぞれの場合において、それを医学的に必要とする乳児に組換えヒト胆汁酸活性化リパーゼを経腸投与する工程を含む、治療方法。
[本発明1069]
(X)損傷からヒト乳児の小腸粘膜を保護するため;(Y)完全に消化されていないおよび/もしくは過剰な脂肪および/もしくは脂質の有害作用からヒト乳児の未熟腸上皮を保護するため;ならびに/または(Z)ヒト乳児の回腸における完全に消化されていないおよび/もしくは過剰な脂肪および/もしくは脂質の蓄積を制限するための改良された乳児用調合乳または改良された低温殺菌母乳を調製する方法であって、それぞれの場合において、以下の工程:
i.第1の量の組換えヒト胆汁酸活性化リパーゼおよび第2の量の改良されていない乳児用調合乳または改良されていない低温殺菌母乳を提供する工程;ならびに
ii.改良された乳児用調合乳または改良された低温殺菌母乳を形成するために、ある量の該リパーゼを該改良されていない乳児用調合乳または改良されていない低温殺菌母乳に添加する工程を含み、
それぞれの場合において、該改良された乳児用調合乳または改良された低温殺菌母乳が少なくとも約4日にわたって少なくとも1日1回の授乳について、少なくとも約5日にわたって少なくとも1日1回の授乳について、または少なくとも約7日にわたって少なくとも1日1回の授乳について該乳児に与えられた時に、(X)損傷からヒト乳児の小腸粘膜を保護する;(Y)完全に消化されていないおよび/もしくは過剰な脂肪および/もしくは脂質の有害作用からヒト乳児の未熟腸上皮を保護する;ならびに/または(Z)ヒト乳児の回腸における完全に消化されていないおよび/もしくは過剰な脂肪および/もしくは脂質の蓄積を制限するのに有効な量のリパーゼを含む改良された乳児用調合乳または改良された低温殺菌母乳を形成する、方法。
[本発明1070]
前記リパーゼが凍結乾燥製剤として提供される、本発明1069の方法。
[本発明1071]
工程(ii.)の前に、凍結乾燥製剤が例えば滅菌水で可溶化される、本発明1070の方法。
[本発明1072]
前記リパーゼが、1.5〜75mg、5〜45mg、または約10mg、15mg、20mg、もしくは25mgの量の該リパーゼを含む単位用量で提供される、本発明1069〜1071のいずれかの方法。
[本発明1073]
前記リパーゼが、1.5〜150mg/mL、7.5〜30mg/mL、または約15mg/mLの濃度で溶液で提供される、本発明1069の方法。
[本発明1074]
改良された乳児用調合乳または改良された低温殺菌母乳を、少なくとも約4日にわたって少なくとも1日1回の授乳と共に、少なくとも約5日にわたって少なくとも1日1回の授乳と共に、または少なくとも約7日にわたって少なくとも1日1回の授乳と共にヒト乳児に与える工程をさらに含む、本発明1069〜1073のいずれかの方法。
[本発明1075]
前記工程が、1日当たりほとんどの授乳と共に、または全ての授乳について繰り返される、本発明1074の方法。
[本発明1076]
それぞれの場合において、改良された乳児用調合乳が少なくとも約4日にわたって少なくとも1日1回の授乳について、少なくとも約5日にわたって少なくとも1日1回の授乳について、または少なくとも約7日にわたって少なくとも1日1回の授乳について乳児に与えられた時に、(X)損傷からヒト乳児の小腸粘膜を保護する;(Y)完全に消化されていないおよび/もしくは過剰な脂肪および/もしくは脂質の有害作用からヒト乳児の未熟腸上皮を保護する;ならびに/または(Z)ヒト乳児の回腸における完全に消化されていないおよび/もしくは過剰な脂肪および/もしくは脂質の蓄積を制限するのに有効な量の組換えヒト胆汁酸活性化リパーゼを含む、改良された乳児用調合乳。
[本発明1077]
それぞれの場合において、改良された低温殺菌母乳が少なくとも約4日にわたって少なくとも1日1回の授乳について、少なくとも約5日にわたって少なくとも1日1回の授乳について、または少なくとも約7日にわたって少なくとも1日1回の授乳について乳児に与えられた時に、(X)損傷からヒト乳児の小腸粘膜を保護する;(Y)完全に消化されていないおよび/もしくは過剰な脂肪および/もしくは脂質の有害作用からヒト乳児の未熟腸上皮を保護する;ならびに/または(Z)ヒト乳児の回腸における完全に消化されていないおよび/もしくは過剰な脂肪および/もしくは脂質の蓄積を制限するのに有効な量の組換えヒト胆汁酸活性化リパーゼを含む、改良された低温殺菌母乳。
[本発明1078]
(X)損傷からヒト乳児の小腸粘膜を保護するため;(Y)完全に消化されていないおよび/もしくは過剰な脂肪および/もしくは脂質の有害作用からヒト乳児の未熟腸上皮を保護するため;ならびに/または(Z)ヒト乳児の回腸における完全に消化されていないおよび/もしくは過剰な脂肪および/もしくは脂質の蓄積を制限するための改良された乳児用調合乳または改良された母乳を調製するためのキットであって、以下の成分:
a.第1の量の組換えヒト胆汁酸活性化リパーゼを、例えば凍結乾燥製剤の形で含む、少なくとも1つの第1の容器;および
b.第2の量の改良されていない乳児用調合乳または改良されていない低温殺菌母乳を含む、第1の容器とは異なる少なくとも1つの第2の容器
を含み、
該リパーゼおよび該改良されていない乳児用調合乳または改良されていない低温殺菌母乳はそれぞれ、それぞれの場合において、該改良された乳児用調合乳または改良された低温殺菌母乳が該乳児に与えられた時に、例えば、少なくとも約4日にわたって少なくとも1日1回の授乳について、少なくとも約5日にわたって少なくとも1日1回の授乳について、または少なくとも約7日にわたって少なくとも1日1回の授乳について該乳児に与えられた時に、(X)損傷からヒト乳児の小腸粘膜を保護する;(Y)完全に消化されていないおよび/もしくは過剰な脂肪および/もしくは脂質の有害作用からヒト乳児の未熟腸上皮を保護する;ならびに/または(Z)ヒト乳児の回腸における完全に消化されていないおよび/もしくは過剰な脂肪および/もしくは脂質の蓄積を制限するのに有効な量の該リパーゼを含む、改良された乳児用調合乳または改良された低温殺菌母乳をそれぞれ調製するのに十分な量である、キット。
[本発明1079]
i.それぞれ改良された乳児用調合乳または改良された低温殺菌母乳を形成するために、例えばある量のリパーゼを、改良されていない乳児用調合乳または改良されていない低温殺菌母乳に添加することによって、改良された乳児用調合乳または改良された低温殺菌母乳を調製する工程;および
ii.該改良された乳児用調合乳または改良された低温殺菌母乳を、少なくとも約4日にわたって少なくとも1日1回の授乳について、少なくとも約5日にわたって少なくとも1日1回の授乳について、または少なくとも約7日にわたって少なくとも1日1回の授乳についてヒト乳児に与える工程
について説明している説明書をさらに含む、本発明1078のキット。
[本発明1080]
(X)損傷からヒト乳児の小腸粘膜を保護する;(Y)完全に消化されていないおよび/もしくは過剰な脂肪および/もしくは脂質の有害作用からヒト乳児の未熟腸上皮を保護する;ならびに/または(Z)ヒト乳児の回腸における完全に消化されていないおよび/もしくは過剰な脂肪および/もしくは脂質の蓄積を制限する方法であって、それぞれの場合において以下の工程を含む、方法:
i.本発明1076の改良された乳児用調合乳または本発明1077の改良された低温殺菌母乳を調製または他のやり方で提供する工程、あるいは本発明1069〜1075のいずれかの方法に従って、または本発明1078または1079のキットを使用することによって、改良された乳児用調合乳または改良された低温殺菌母乳を調製する工程;
ii.このように調製または他のやり方で提供された、改良された乳児用調合乳または改良された殺菌母乳を該乳児に与える工程;および
iii.少なくとも約4日にわたって少なくとも1日1回の授乳について、少なくとも約5日にわたって少なくとも1日1回の授乳について、または少なくとも約7日にわたって少なくとも1日1回の授乳について前記工程を繰り返す工程。
[本発明1081]
ある量の組換えヒト胆汁酸活性化リパーゼを含む薬学的組成物を含み、以下の工程について説明している説明書をさらに含む、包装された薬学的製品:
i.それぞれの場合において、該改良された乳児用調合乳または改良された低温殺菌母乳が少なくとも約4日にわたって少なくとも1日1回の授乳について、少なくとも約5日にわたって少なくとも1日1回の授乳について、または少なくとも約7日にわたって少なくとも1日1回の授乳について該乳児に与えられた時に、(X)損傷からヒト乳児の小腸粘膜を保護する;(Y)完全に消化されていないおよび/もしくは過剰な脂肪および/もしくは脂質の有害作用からヒト乳児の未熟腸上皮を保護する;ならびに/または(Z)ヒト乳児の回腸における完全に消化されていないおよび/もしくは過剰な脂肪および/もしくは脂質の蓄積を制限するのに有効な量の前記リパーゼを含有する改良された乳児用調合乳または改良された低温殺菌母乳を調製する工程;ならびに
ii.該改良された乳児用調合乳または改良された低温殺菌母乳を、例えば、少なくとも約4日にわたって少なくとも1日1回の授乳について、少なくとも約5日にわたって少なくとも1日1回の授乳について、または少なくとも約7日にわたって少なくとも1日1回の授乳について、ヒト乳児に与えることによって、前記量のリパーゼを経腸投与する工程。
[本発明1082]
乳児が低体重もしくは未熟児であるか、あるいは乳児が低体重もしくは未熟児だとする、ならびに/あるいは乳児が経腸管もしくは胃管によって授乳される、または乳児が経腸管もしくは胃管によって授乳されるものとすると説明書が説明している、本発明1081の包装された薬学的製品。
[本発明1083]
改良された乳児用調合乳または改良された低温殺菌母乳が、(X)損傷からヒト乳児の小腸粘膜を保護する;(Y)完全に消化されていないおよび/もしくは過剰な脂肪および/もしくは脂質の有害作用からヒト乳児の未熟腸上皮を保護する;ならびに/または(Z)ヒト乳児の回腸における完全に消化されていないおよび/もしくは過剰な脂肪および/もしくは脂質の蓄積を制限するためのものであるか、あるいはそれに効果的であるか、あるいはそのために臨床試験において有効かつ安全だと証明されていると説明書が説明している、本発明1081または1082の包装された薬学的製品。
[本発明1084]
乳児用調合乳または低温殺菌母乳をさらに含む、本発明1081〜1083のいずれかの包装された薬学的製品。
[本発明1085]
前記リパーゼが、1.5〜75mg、5〜45mg、または約10mg、15mg、20mg、もしくは25mgの量のリパーゼを含む単位用量の中にある、本発明1081〜1084のいずれかの包装された薬学的製品。
[本発明1086]
(X)損傷からのヒト乳児の小腸粘膜の保護;(Y)完全に消化されていないおよび/もしくは過剰な脂肪および/もしくは脂質の有害作用からのヒト乳児の未熟腸上皮の保護;ならびに/または(Z)ヒト乳児の回腸における完全に消化されていないおよび/もしくは過剰な脂肪および/もしくは脂質の蓄積の制限において使用するための、組換えヒト胆汁酸活性化リパーゼを含む改良された低温殺菌母乳。
[本発明1087]
(X)損傷からのヒト乳児の小腸粘膜の保護;(Y)完全に消化されていないおよび/もしくは過剰な脂肪および/もしくは脂質の有害作用からのヒト乳児の未熟腸上皮の保護;ならびに/または(Z)ヒト乳児の回腸における完全に消化されていないおよび/もしくは過剰な脂肪および/もしくは脂質の蓄積の制限において使用するための、組換えヒト胆汁酸活性化リパーゼを含む改良された乳児用調合乳。
[本発明1088]
(X)損傷からのヒト乳児の小腸粘膜の保護;(Y)完全に消化されていないおよび/もしくは過剰な脂肪および/もしくは脂質の有害作用からのヒト乳児の未熟腸上皮の保護;ならびに/または(Z)ヒト乳児の回腸における完全に消化されていないおよび/もしくは過剰な脂肪および/もしくは脂質の蓄積の制限において使用するための、組換えヒト胆汁酸活性化リパーゼを含む薬学的組成物。
[本発明1089]
(X)損傷からのヒト乳児の小腸粘膜の保護;(Y)完全に消化されていないおよび/もしくは過剰な脂肪および/もしくは脂質の有害作用からのヒト乳児の未熟腸上皮の保護;ならびに/または(Z)ヒト乳児の回腸における完全に消化されていないおよび/もしくは過剰な脂肪および/もしくは脂質の蓄積の制限において使用するための、組換えヒト胆汁酸活性化リパーゼ。
[本発明1090]
それぞれの場合において、(V)粘膜および/または経粘膜の壊死および/または炎症からの乳児の小腸粘膜の保護において使用するための、ならびに/あるいは(W)壊死性腸炎および/または回腸穿孔からのヒト乳児の保護、ならびに/あるいは該乳児における壊死性腸炎および/もしくは回腸穿孔の予防、または壊死性腸炎および/もしくは回腸穿孔の可能性、重篤度、および/もしくは有病率の低下において使用するための、本発明1086の改良された低温殺菌母乳、本発明1087の改良された乳児用調合乳、本発明1088の薬学的組成物、または本発明1089の組換えヒト胆汁酸活性化リパーゼ。
[本発明1091]
いずれの場合でも、ヒト乳児への経腸投与に適合されている、本発明1088もしくは1090の薬学的組成物または本発明1089もしくは1090の組換えヒト胆汁酸活性化リパーゼ。
[本発明1092]
それぞれの場合において、乳児が経腸管もしくは胃管によって授乳される、乳児に乳児用調合乳が与えられる、および/または乳児が未熟児である、本発明1086もしくは1090の改良された低温殺菌母乳、本発明1087もしくは1090の改良された乳児用調合乳、本発明1088、1090、もしくは1091の薬学的組成物、または本発明1089、1090、もしくは1091の組換えヒト胆汁酸活性化リパーゼ。
[本発明1093]
(X)損傷からヒト乳児の小腸粘膜を保護するための;(Y)完全に消化されていないおよび/もしくは過剰な脂肪および/もしくは脂質の有害作用からヒト乳児の未熟腸上皮を保護するための;ならびに/または(Z)ヒト乳児の回腸における完全に消化されていないおよび/もしくは過剰な脂肪および/もしくは脂質の蓄積を制限するための医用薬剤を製造するための、組換えヒト胆汁酸活性化リパーゼの使用。
[本発明1094]
(V)粘膜および/または経粘膜の壊死および/または炎症から乳児の小腸粘膜を保護するための;ならびに/あるいは(W)壊死性腸炎および/もしくは回腸穿孔から乳児を保護するための、ならびに/あるいは該乳児における壊死性腸炎および/もしくは回腸穿孔を予防するための、または該乳児における壊死性腸炎および/もしくは回腸穿孔の可能性、重篤度、および/もしくは有病率を小さくするための医用薬剤を製造するための、本発明1093の使用。
[本発明1095]
組換えヒト胆汁酸活性化リパーゼが乳児への経腸投与に適合されている、本発明1093または1094の使用。
[本発明1096]
乳児が経腸管もしくは胃管によって授乳される、乳児に乳児用調合乳が与えられる、および/または乳児が未熟児である、本発明1093〜1095いずれかの使用。
1つの局面において、本発明は、ヒト乳児の発育速度を増大させる方法であって、前記乳児に組換えヒト胆汁酸活性化リパーゼを経腸投与する工程を含む、方法に関する。
i.第1の量の組換えヒト胆汁酸活性化リパーゼおよび第2の量の改良されていない乳児用調合乳または改良されていない低温殺菌母乳を提供する工程;ならびに
ii.ある量の前記リパーゼを、前記改良されていない乳児用調合乳または改良されていない低温殺菌母乳に添加して、改良された乳児用調合乳または改良された低温殺菌母乳を形成して、本明細書の他の場所において説明または定義された投与レジメンにわたって、前記改良された乳児用調合乳または改良された低温殺菌母乳が前記乳児に与えられた時に、ヒト乳児の発育速度を増大させるのに有効な量のリパーゼを含む、改良された乳児用調合乳または改良された低温殺菌母乳を形成する工程
を含む。
a.第1の量の組換えヒト胆汁酸活性化リパーゼ、例えば、凍結乾燥製剤または溶液製剤の形をした第1の量の組換えヒト胆汁酸活性化リパーゼを含む、少なくとも1つの第1の容器;および
b.第2の量の改良されていない乳児用調合乳または改良されていない低温殺菌母乳を含む、第1の容器とは異なる少なくとも1つの第2の容器
を含み、前記リパーゼおよび前記改良されていない乳児用調合乳または改良されていない低温殺菌母乳はそれぞれ、例えば、前記改良された乳児用調合乳または改良された低温殺菌母乳が、本明細書の他の場所において説明または定義された投与レジメンにわたって前記乳児に与えられた時に、ヒト乳児の発育速度を増大させるのに有効な量の前記リパーゼを含む、改良された乳児用調合乳または改良された低温殺菌母乳をそれぞれ調製するのに十分な量である。
i.改良された乳児用調合乳または改良された低温殺菌母乳を調製する工程、例えば、ある量の組換えヒト胆汁酸活性化リパーゼを改良されていない乳児用調合乳または改良されていない低温殺菌母乳を添加して、それぞれ、改良された乳児用調合乳または改良された低温殺菌母乳を形成することによって、改良された乳児用調合乳または改良された低温殺菌母乳を調製する工程;
ii.前記改良された乳児用調合乳または改良された低温殺菌母乳をヒト乳児に与える工程、例えば、本明細書の他の場所において説明または定義された投与レジメンにわたって前記改良された乳児用調合乳または改良された低温殺菌母乳をヒト乳児に与える工程について説明してもよい。
i.改良された乳児用調合乳もしくは改良された低温殺菌母乳を調製する工程もしくは他のやり方で提供する工程であって、それぞれの場合において、改良された乳児用調合乳もしくは改良された低温殺菌母乳がrhBSSLを含むか、または前記方法によって、もしくは前記キットを使用することによって調製されている、工程;
ii.このように調製された、または他のやり方で提供された改良された乳児用調合乳または改良された低温殺菌母乳を前記乳児に与える工程;および
iii.本明細書において説明または定義された投与レジメンにわたって前述の工程を繰り返す工程
を含む、方法に関する。
i.前記改良された乳児用調合乳または改良された低温殺菌母乳が少なくとも約4日にわたって少なくとも1日1回の授乳のために、少なくとも約5日にわたって少なくとも1日1回の授乳のために、または少なくとも約7日にわたって少なくとも1日1回の授乳のために前記乳児に与えられた時に、ヒト乳児の発育速度を増大させるのに有効な量のrhBSSLを含有する改良された乳児用調合乳または改良された低温殺菌母乳を調製する工程;ならびに
ii.本明細書において説明または定義された投与レジメンにわたって前記改良された乳児用調合乳または改良された低温殺菌母乳をヒト乳児に与えることによって、前記量のrhBSSLを経腸投与する工程
について説明している説明書をさらに含む、包装された薬学的製品に関する。
実施された実験および達成された結果を含む以下の例示は本発明における特定の様々な本発明の態様も例示し、例示のためだけに提供され、本発明を限定すると解釈してはならない。
標準的な手順に従って、SEQ ID.NO.1に示した予測アミノ酸配列を有する原薬であるヒト胆汁酸活性化リパーゼを、ヒトBSSLをコードするヌクレオチド配列を含む核酸発現系を含有する組換えチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞から発現させることによって産生した。簡単に述べると、(Nilsson et al., 1990; Eur J Biochem, 192: 543-550に記載のように)リーダー配列を含む完全長hBSSLをコードする2.3Kb cDNA配列を、pS146(Hansson et al., 1993; J Biol Chem, 268: 26692-26698)から入手し、遺伝子発現用のCMVプロモーター/SV40ポリAシグナルおよび選択/増幅用のdhfr遺伝子を含むpBRベースのプラスミドである発現ベクターpAD-CMV1(Boehringer Ingelheim)にクローニングして、pAD-CMV-BSSLを形成した。次いで、DHFR陰性CHOss細胞(Boehringer Ingelheim)のトランスフェクションと、ジェネティシン(G418)耐性を選択するネオマイシン耐性をコードするプラスミドpBR3127SV/Neo pAのコトランスフェクションのためにpAD-CMV-BSSLを用いて、DHFR陽性BSSL産生CHO細胞を作製した。結果として生じたCHO細胞を、多量のrhBSSLを発現する条件およびスケールで培養した。例えば、マスター細胞バンク(MCB)からの細胞を解凍し、グルタミンおよびグルコースを含まないEx-Cell 302培地(SAFC)を使用し、後でグルタミンおよびグルコースを添加したEx-Cell 302培地を使用して振盪フラスコの中で増やし、15Lおよび100Lバイオリアクターに入れて増殖させた後に、BSSLが流加培養プロセスで構成的に発現および産生される700L製造用バイオリアクターに接種した。培養物をシングルバッチとして収集し、陰イオン交換クロマトグラフィー工程を含む多数の下流工程を介して、成熟rhBSSLポリペプチド(すなわち、リーダー配列を含まない)を細胞、細胞破片、および他の夾雑物から精製した。夾雑ウイルスを低pH処理および乾熱処理工程によって不活化してもよい。rhBSSL原薬(DS)バルクを適切な製剤になるまでダイアフィルター(diafilter)に供し、濃縮した。処方後、凍結乾燥および熱処理のために材料を1〜3つのバッチに分けて、1〜3つのDSバッチを作製した。
*rhBSSL-OVI材料中のグルコサミンを分析した時に、クロマトグラムに小さなピークが見られた。しかしながら、較正曲線の交点の方が大きく、交点が差し引かれたために、このような少ない量はマイナス値として計算されたので、値を報告しなかった。絶対/未修正の推定値は1.8モルのグルコセアミン(glucoseamine)/モルBSSLであった。
** (絶対/未修正)グルコサミンを含む合計は12モル/モルBSSLであった。
プロトコル番号:BVT.BSSL-020
EUDRACT番号:2007-002423-33
Clinicaltrials.gov識別子:NCT00658905
在胎齢32週前に生まれた早産児における1週間の治療中に、乳児用調合乳に添加された0.15g/L rhBSSLとプラセボを比較する、前向き無作為化二重盲式クロスオーバー試験
および
プロトコル番号:BVT.BSSL-021
EUDRACT番号:2007-002434-10
Clinicaltrials.gov識別子:NCT00659243
在胎齢32週前に生まれた早産児における1週間の治療中に、低温殺菌母乳に添加された0.15g/L rhBSSLとプラセボを比較する、前向き無作為化二重盲式クロスオーバー試験
早産児においてrhBSSLを用いた2つの第II相試験、試験BVT.BSSL-020および-021が実施された。両試験の主要目的は、調合乳(試験-020)または低温殺菌母乳(試験-021)に入れて投与された時の、rhBSSLを用いた治療後の早産児における脂肪吸収(脂肪吸収率、CFA)を、プラセボを用いた治療後の早産児における脂肪吸収(脂肪吸収率、CFA)と比較することであった。副次的目的は、乳児用調合乳/低温殺菌母乳に入れて投与された時の、rhBSSLを用いた治療後の早産児における身長および体重を、プラセボを用いた治療後の早産児における身長および体重と比較すること、ならびに乳児用調合乳/低温殺菌母乳に入れて投与された時のrhBSSLの安全性を試験することであった。
2.1主要目的
複合解析の主要目的は、乳児用調合乳または低温殺菌母乳に入れて投与された時の、プラセボと比較した組換えヒト胆汁酸活性化リパーゼ(rhBSSL)を用いた治療後の発育の改善を証明することであった。
副次的目的は以下の通りであった。
・乳児用調合乳または低温殺菌母乳に入れて投与された時の、プラセボと比較したrhBSSLを用いた治療後の早産児における脂肪吸収の改善を証明する。
・乳児用調合乳または低温殺菌母乳に入れて投与された時の、rhBSSLを用いた治療後の早産児における膝から踵までの長さを、プラセボを用いた治療後の早産児における膝から踵までの長さと比較する。
・乳児用調合乳または低温殺菌母乳に入れて投与された時の、早産児におけるrhBSSLの安全性および忍容性を評価する。
2つの試験の試験デザインおよび手順は授乳法以外は同一であった(試験BVT.BSSL-020では調合乳を使用し、試験BVT.BSSL-021では低温殺菌乳を使用した)。従って、2つの試験からのデータの複合は適切である。それぞれの試験は、評価可能な26人の患者を得るために32人の患者を登録する計画を立てた。
*来診1および来診2は同時に行うことができた。全てのベースライン評価は試験薬物投与前に実施され、CRFに記録された。
**糞便の収集は第1の色素が現れてから、第2の色素が現れるまで続けた。第2のマーカーを含有する糞便は収集しなかった。
***試験用調合乳または乳の摂取は、第2の色素が糞便中に現れるまで続けた。
#通常の看護の中で入手可能な時だけ記録した。試験のために、余分な血液試料もECGも採取しなかった。
##来診17は、第2の追跡色素が現れるまで、必要であれば16日目を過ぎて延長した。
###生命徴候は、第2の追跡色素が現れるまで毎日収集した。
これらの試験ために選択された患者は、在胎齢32週前に生まれ、かつ登録時に妊娠32週間6日(推定年齢)以下であった乳児であった。これらの試験に登録した乳児には、非経口栄養(グルコースを除く)を与えなかった。
試験に組み入れるために、患者は以下の基準を満たさなければならない。
1.妊娠32週前に生まれ、かつ登録時に妊娠32週6日(推定年齢)以下であった早産児
2.在胎齢に適した早産児(それぞれの実施施設は、その実施施設の発育曲線または手順を使用し、使用された発育曲線または手順のコピーを試験責任者のファイルに保管しなければならない。1箇所の実施施設にいる全ての患者に同じ発育曲線を使用しなければならない)
3.母乳を与えようと考えていない母親をもつ、乳児用調合乳が与えられている早産児
4.経口栄養または経腸栄養(哺乳瓶または経鼻チューブ)が与えられている早産児
以下が存在すれば、試験への組み入れから患者が排除される:
1.非経口栄養(グルコースを除く)が与えられている乳児
2.BVT.BSSL-020の場合:乳強化剤(例えば、Enfamil、Nutriprem、Milupa Eoprotin(商標登録))が与えられている乳児
・初回投与の2日前に強化剤の使用が中断されるのであれば、乳強化剤が与えられている他の点で資格のある乳児が登録されることがある。
BVT.BSSL-021の場合:Eoprotin(登録商標)(例えば、Enfamil、Nutriprem)以外の乳強化剤が与えられている乳児
・初回投与の2日前に強化剤の使用が中断されるのであれば、Eoprotin(登録商標)以外の乳強化剤が与えられた他の点で資格のある乳児が登録されることがある。
3.機械的換気を必要とする乳児
4.胎内発育遅延(SGA)児
5.>30%O2を必要とする乳児
6.光線療法を受けている乳児(光線療法を完了し、他の点で試験資格のある赤ん坊が登録されることがある)
7.グレードIIIもしくはIVの脳室周囲出血もしくは脳室内出血、髄膜炎または水頭症、グレードIIIもしくはIVの頭蓋内出血、脳室周囲白質軟化症を含む重篤な脳疾患をもつ乳児
8.発育および発達に影響を及ぼす可能性のある重大な異形症または先天性異常
9.血行力学的に重大な動脈管遺残(PDA)をもつ乳児
10.敗血症の臨床エビデンス(少量もしくは多量の白血球数および/または少量の血小板数、ならびに細菌学的に証明された全身感染エビデンスを含む)
11.先天性感染症(例えば、CMV)の記録
12.壊死性腸炎の存在
13.出血性肺事象
14.ヒドロコルチゾン以外のコルチコステロイドを用いた前治療または併用治療
15.試験責任者の意見によって患者が組み入れに不適切になる任意の状態
16.スクリーニング来診の2日以内から追跡調査来診が完了するまで、同時に行われている別の臨床研究に登録していること
試験責任者の意見で医学的に必要であれば、または患者の親もしくは法的な保護者の希望があれば、患者は試験薬物から脱落した。
治療からの脱落の他の理由は以下を含んでもよい。
・試験への不正確な組み入れ
・重大なプロトコル違反
・有害事象
5.1投与された治療
投与された調合乳または乳の量は、毎朝、CRFに記録された時の患者の体重に基づいた。調合乳または低温殺菌母乳の中のrhBSSL濃度は0.15g/Lで一定していた。無作為化計画に応じて、rhBSSLを含む、rhBSSLを含まない調合乳(試験020)または低温殺菌母乳(試験021)を7日間、患者に与えた。患者がプラセボに割り当てられた時に、対応する量の滅菌注射用水(WFI)を、rhBSSLを含まない低温殺菌母乳に添加した。毎朝、投与された調合乳/乳の量をCRFに記録した。
*乳児には約150〜180mLの乳/kg体重/日を与えた。特定の乳児に対するmL/kg単位での授乳量は両期間とも一定であった。
例示のセクション1(前記)に記載のように、組換えヒトBSSL原薬および治験薬製品(IMP)を調製した。
低温殺菌乳および調合乳に添加されるrhBSSLの濃度は、母乳に通常存在する0.1〜0.2g/Lのレベルに基づいて選択された。
無作為化計画は、Biovitrumの委任された者によって安全で施錠された場所において維持され、データベースのロックがなされるまで病院職員にも、試験責任者にも、Biovitrum従業員にも、親にも明らかにされなかった。調合乳または低温殺菌母乳へのrhBSSL/プラセボの添加は、治療の割り付けを知っており、患者の評価に関与しない薬剤師または委任された者によって行われた。
試験責任者の自由裁量で、患者の幸福に必要とみなされた他の療法を与えることができた。このような全ての療法をCRFに記録した。非経口栄養(グルコースを除く)、最初の治験薬投与の2日以内から最後の投与の2日後までの乳強化剤(前記の試験021におけるEoprotinを除く)、およびヒドロコルチゾンを除くコルチコステロイドの併用投与が試験中に禁止された。試験中の他の薬物は試験薬物と併用されなかった。患者は、別の臨床研究に同時参加することが許されなかった。
6.1それぞれの試験における効力評価
6.1.1体重
患者の体重を、秤を用いてグラム単位で少なくとも+/-5グラムの正確度で毎日記録し、CRFに入力した。可能な限り、毎日、ほぼ同じ時間に体重を測定した。
試験BVT.BSSL-021では4〜7日目および13〜16日目に、母乳のアリコートを採取した後にrhBSSLまたはプラセボを添加した。
糞便試料、調合乳(試験020)および乳アリコート(試験021)は中央研究所によって分析された。糞便および食品中にある長鎖多価不飽和脂肪酸DHAおよびAAを含む個々の脂肪酸を、Folch法による抽出後にガスクロマトグラフィー法によって定量した。両試験とも、脂肪酸分離のためにOmegawax 250カラム(Supelco)を使用した。しかしながら、DHAと、母乳にしか存在しないネルボン酸(C24:1)が共溶出するので、試験021からの試料のDHAを定量するために、試験021からのパー・プロトコル解析対象集団の患者からの試料をSP-2380カラム(Supelco)を用いて分析もした。このカラムを用いるとDHAおよびC24:1は良好に分離されるが、調合乳および乳の中にある他の脂肪酸を全て分離するには適していない。従って、試験021(母乳)からのこれらの試料からの個々の脂肪酸を、SP-2380カラム(DHA用)およびOmegawax 250カラム(他の全ての脂肪酸用)を(別々に)使用して分離および分析した。総脂質は個々の脂肪酸の合計として計算した(セクション7.5.1を参照されたい)。同じ分析原理を用いて、試験に使用した調合乳バッチおよび母乳アリコートのそれぞれにある脂質を測定した。
患者の脚の長さを膝から踵まで、これらの部位に提供された膝高計(knemometer)を用いて測定した。膝から踵までの長さをミリメートル単位でCRFに記録した。可能な限り、毎日、ほぼ同じ時間に、同じ人間によって長さを測定した。測定を3回行い、平均値をCRFに入力した。
それぞれの試験における有害事象(AE)報告期間は治験薬の初回投与時(1日目)から開始し、追跡調査来診(試験薬物摂取量を最後に投与して1週間±3日後)に終了した。有害事象報告期間中に患者において生じた全てのAEは、事象が薬物療法/製品に関連するとみなされたかどうかに関係なく報告された。さらに、AE報告期間後に発生し、治験製品に関連する可能性が低い、治験製品に関連する可能性が高い、または治験製品に確実に関連すると試験責任者が評価した既知の不都合な事象もAEとして報告された。
7.1解析集団
・安全性解析対象集団:無作為化治験薬(rhBSSLまたはプラセボ)が少なくとも1回投与された全ての無作為化患者。安全性変数の解析は、安全性解析対象集団を用いて実施された。
・最大の解析対象集団(FAS):無作為化治験薬が少なくとも1回投与され、両治療期間においてベースラインおよび少なくとも1回のベースライン後の体重評価を受けた、全ての無作為化患者。
・パー・プロトコル解析対象集団(PP):妥当なコンプライアンスを有し、他の重大なプロトコル違反のない、FASに組み入れられた全ての患者。
7.2.1主要効力目的および仮説
2つの試験からの複合データに対する解析の主要目的は、乳児用調合乳または低温殺菌母乳に入れて投与された時の、プラセボと比較したrhBSSLを用いた治療後の発育の改善を証明することであった。
2つの試験からの複合データに対する解析の副次的効力目的は以下の通りであった。
・乳児用調合乳または低温殺菌母乳に入れて投与された時の、プラセボと比較したrhBSSLを用いた治療後の早産児における脂肪吸収の改善を証明する。
・乳児用調合乳または低温殺菌母乳に入れて投与された時の、rhBSSLを用いた治療後の早産児における膝から踵までの長さを、プラセボを用いた治療後の早産児における膝から踵までの長さと比較する。
2つの試験からの複合データに対する解析の安全性目的は、乳児用調合乳または低温殺菌母乳に入れて投与された時の早産児におけるrhBSSLの安全性および忍容性を評価することであった。
患者の内訳は治療シークエンス(treatment sequence)によってまとめられ、両試験において無作為化された全ての患者に基づいた。要約表には、無作為化された患者の数、それぞれの試験を完了した患者の数(%)、それぞれの試験から中断した患者の数(%)、および中断のそれぞれの理由の患者の数(%)が含まれた。要約表はまた、安全性、FAS、およびPP解析対象集団に組み入れられた患者の数(%)、ならびにそれぞれの治療期間を完了した患者の数(%)も報告した。
人口統計学的特性には、治験薬の初回投与時の実際の年齢および推定在胎齢、出生時の在胎齢、性別、人種、ならびに民族が含まれた。ベースライン特性には膝から踵までの長さおよび体重が含まれた。人口統計学的特性およびベースライン特性について2つの概要表を示した。最初の表は治療シークエンスによる複合データの要約を示し、第2の表は、試験による人口統計学的特性およびベースライン特性の要約を示す。連続変数を、患者の数、平均、標準偏差(SD)、中央値、最小値、および最大値によってまとめた。カテゴリカル変数を、それぞれのカテゴリーにおける患者の数およびパーセントによってまとめた。
これらの2つの試験において収集された全ての効力データを、それぞれの試験および複合解析について記述統計学を用いてまとめた。序論で述べたように効力目的に従って個々の試験の効力解析を行った(これらの解析の結果は本報告に示さない)。
・第1段階:0.05のα有意水準を用いて、発育速度に関して治療間に差はないという帰無仮説を検定した。帰無仮説が棄却されたら、逐次検定法の第2段階を行った。
・第2段階:0.05のα有意水準を用いて、CFAに関して治療間に差はないという帰無仮説を検定した。帰無仮説が棄却されたら、CFAに関して確認主張(confirmatory claim)も行った。
主要効力変数は以下であった。
・発育速度(g/kg/日):発育速度を、第1の期間については、(第1の期間における最終評価時の体重-1日目の体重)を[1日目および(第1の期間における最終評価の日-1)の体重]で割ったものと定義し、第2の期間については、(第2の期間における最終評価時の体重-10日目の体重)を[10日目および(第2の期間における最終評価の日-10)の体重]で割ったものと定義した。
・それぞれの治療期間の最後の3日(72時間)の間、追跡マーカー間に収集された食物試料および糞便試料において測定されたCFA
であった。
それぞれの脂肪酸が検査室によってmg単位で示されたので、糞便中の脂肪(g/期間)を、以下の脂肪酸:C12:0、C14:0、C16:0、C18:0、C18:1、C18:2n-6、C18:3n-3、C20:4n-6、およびC22:6n-3の合計を1000で割ったものとして計算した。
それぞれの脂肪酸が検査室によってmg単位で示されたので、糞便中の脂肪(g/期間)を、以下の脂肪酸:C12:0、C14:0、C16:0、C16:1、C18:0、C18:1、C18:2n-6、C18:3n-3、C18:3n-6、C20:1、C20:2n-3、C20:3n-6、C20:4n-6、C22:6n-3、およびC24:1の合計を1000で割ったものとして計算した。
CFAデータの複合統計解析には、2つの個々の試験のそれぞれからの、それぞれの乳児/治療期間について計算された全CFA値が用いられた。
・長さの変化(mm):長さの変化を、第1の期間における1日目〜7日目および第2の期間における10日目〜16日目の膝から踵までの長さの変化と定義した。
主要効力解析および副次的効力解析は、2つの試験からの複合データのFASに基づいた。補助的な効力解析は、2つの試験からの複合データのPP解析対象集団に基づいた。さらに、それぞれの効力変数を、FAS解析対象集団およびPP解析対象集団に対する試験によって解析した。
全ての有害事象(AE)解析は、両試験からの複合データの安全性解析対象集団に基づく。記述統計学を用いて結果を示した。仮説検定は実施しなかった。
8.1患者の内訳
治療シークエンスによる2つの試験における患者の内訳をまとめたものを表2.2に示した。試験による患者の内訳も収集し、まとめた(本報告には示していない)。
a安全性解析対象集団は、無作為化治験薬が少なくとも1回投与された全ての患者を含む。
b最大の解析対象集団は、無作為化治験薬が少なくとも1回投与され、両治療期間においてベースラインおよび少なくとも1回のベースライン後の体重評価を受けた全ての無作為化患者を含む。
cパー・プロトコル解析対象集団は、妥当なコンプライアンスを有し、他の重大なプロトコル違反のない、FASの中の患者を含む。
d期間完了とは、治療期間において治験薬が7日間投与された患者と定義した。
治療シークエンスによる2つの試験における複合データの人口統計学的特性およびベースライン特性を以下の表2.3に示した。試験による人口統計学的特性およびベースライン特性も収集し、まとめた(本報告には示していない)。
試験BVT.BSSL-020における治療コンプライアンスを以下の表2.4にまとめ、試験BVT.BSSL-021については表2.5にまとめた。
8.4.1主要効力変数
複合解析における主要効力変数は発育速度であった。FAS解析対象集団およびPP解析対象集団における2つの臨床研究の複合解析に基づく発育速度の複合結果を表2.6に示した。FAS解析対象集団およびPP解析対象集団に基づく試験による発育速度解析結果を、それぞれ、表2.7aおよび表2.7bに示した。
副次的効力変数は、それぞれの治療期間の開始から終了までのCFAおよび膝から踵までの長さの変化であった。
PP解析対象集団の患者しか、CFAの決定に必須の完全/正確な糞便収集が行われなかった。従って、本報告における提示は、FAS解析対象集団およびPP解析対象集団を対象とした2つの臨床研究の複合解析のCFA結果を示した以下の表2.8aを除いて、PP解析対象集団のデータに限定される。PP解析対象集団に基づく試験によるCFA解析結果を表2.8bに示した。
図2.2は、2つの試験からのPP解析対象集団からのデータの複合解析における発育速度の差(rhBSSL-プラセボ)対CFAの差(rhBSSL-プラセボ)を示す。
FAS解析およびPP解析における2つの試験からの複合解析のために膝から踵までの長さの変化の結果を収集し、まとめた(本報告には示していない)。
8.5.1曝露の程度
治療曝露を治療時の日数としてまとめたものを以下の表2.19に示した。
[1]rhBSSLの総量(g)=0.15g/L* (rhBSSL治療期間中に摂取された食物の総量(L)-rhBSSL治療期間中の吐瀉物の総量(L))。吐瀉物を1日目、2日目、3日目、10日目、11日目、および12日目に収集しなかった。
注:食物中のrhBSSL濃度はプロトコルに従って0.15g/Lである。
TEAEの全発生率を以下の表2.21に示した。
最も一般的に報告されたTEAE(患者の>=4%において報告された)をまとめたものを以下の表2.22に示した。報告された全てのTEAEをまとめたものを収集し、まとめた(本報告には示していない)。
注:この表は、患者の>=4%において報告されたAEを含む。患者が特定の優先使用語について2回以上カウントされた場合、その優先使用語について1回カウントされる。
複合解析の結果は、以下の結論を裏付ける個々の試験の結果と一致する。
・rhBSSLは、プラセボと比較して、低温殺菌母乳または乳児用調合乳が与えられた早産児において発育を有意に改善する。
・プラセボと比較して、rhBSSL治療後、脂肪吸収の数値改善はあるが、有意な改善はない。
・プラセボと比較して、1週間のrhBSSL治療後、膝から踵までの長さの変化に関して差は観察されなかった。
・乳児用調合乳または低温殺菌母乳に添加されたrhBSSLの忍容性は高かった。
・プラセボと比較して、rhBSSL治療中に安全性プロファイルの明らかな差は観察されなかった。
・調合乳が与えられた患者は、低温殺菌母乳が与えられた患者より多くの脂肪を摂取し、体重が増加した。
乳児用調合乳の提案された組成要件-ESPGHANにより推奨された標準(Koletzko et al 2005から改訂した):
*非加水分解牛乳タンパク質とタンパク質を基本とする調合乳のタンパク質含有率の決定は、1.8〜2.0g/100kcalの真のタンパク質含有率の測定に基づかなければならない([総N-NPN]x6.25)
†タンパク質含有率が2.25g/100kcal未満の加水分解乳タンパク質を基本とする調合乳を臨床試験しなければならない。
‡スクロース(サッカロース)およびフルクトースは乳児用調合乳に添加してはならない。
§1mg RE(レチノール当量)=1mgオールトランスレチノール=3.33IUビタミンA。レチノール含有率はプリフォームドレチノールとして示されるものとする。これに対して、カロテノイド含有率はビタミンA活性の計算および表示に含めない。
&1mg a-TE(a-トコフェロール当量)=1mg d-a-トコフェロール。
{ビタミンE含有率を少なくともPUFA 1g当たり0.5mg a-TEとする。調合乳中の脂肪酸二重結合数に最小ビタミンE含有率を合わせるために以下の当量係数を使用する:0.5mg a-TE/g リノール酸(18:2n-6);0.75mg a-TE/g a-リノレン酸(18:3n-3);1.0 mg a-TE/gアラキドン酸(20:4n-6);1.25mg a-TE/gエイコサペンタエン酸(20:5n-3);1.5mg a-TE/gドコサヘキサエン酸(22:6n-3)。
#ナイアシンはプリフォームドナイアシンを指す。
**乳児に鉄欠乏リスクがある集団では、最小レベル0.3mg/100kcalを超える鉄含有率が適切な場合があり、これは国の水準で推奨される。
NS、特定せず。
Claims (14)
- ヒト乳児に組換えヒト胆汁酸活性化リパーゼを経腸投与する工程を含む、ヒト乳児の発育速度を増大させる方法における使用のための、組換えヒト胆汁酸活性化リパーゼ(rhBSSL)を含む薬学的組成物であって、該リパーゼが1日当たり1〜100mgの該リパーゼ/Kg乳児体重、5〜50mgの該リパーゼ/Kg乳児体重、または15〜40mgの該リパーゼ/Kg乳児体重の量で投与され、組換えチャイニーズハムスター卵巣細胞株の発現産物から単離される、前記薬学的組成物。
- 最初に前記リパーゼが乳児用調合乳または低温殺菌母乳に添加され、次いでこれが乳児に与えられ、それによって該リパーゼが経腸投与される、請求項1記載の薬学的組成物。
- ヒト乳児がヒト低体重児である、請求項1または2記載の薬学的組成物。
- ヒト乳児がヒト早産児である、請求項1〜3のいずれか一項記載の薬学的組成物。
- ヒト早産児が、第37週前に生まれたヒト早産児であるか、妊娠37週〜32週、妊娠32週〜25週、または妊娠25週〜22週に生まれたヒト早産児である、請求項4記載の薬学的組成物。
- 前記リパーゼが、少なくとも4日にわたって少なくとも1日1回の授乳と共に投与されるか、少なくとも5日にわたって少なくとも1日1回の授乳と共に投与されるか、または少なくとも7日にわたって少なくとも1日1回の授乳と共に投与される、請求項1〜5のいずれか一項記載の薬学的組成物。
- 前記リパーゼが、1日当たりほとんどの授乳と共に、または全ての授乳について投与される、請求項6記載の薬学的組成物。
- 発育速度の増大が、全脂肪吸収率の増加に伴わない、全脂肪吸収率の増加によって示されない、および/または全脂肪吸収率の増加と相関しない、請求項1〜7のいずれか一項記載の薬学的組成物。
- 前記リパーゼが、以下より選択される1つまたは複数の特徴によってさらに定義される、請求項1〜8のいずれか一項記載の薬学的組成物:
a.該リパーゼが、他の乳タンパク質または乳成分を含まないか、または乳に固有の他の夾雑物を含まない;
b.該リパーゼが、70%、80%、90%、または95%を上回る純度を有する;
c.該リパーゼが、BSSL-MAMのグリコシル化レベルより小さい、および/またはrhBSSL-OVIのグリコシル化レベルより大きなグリコシル化レベルを有する;
d.該リパーゼが、BSSL-MAMのグリコシル化パターンとは異なる、および/またはrhBSSL-OVIのグリコシル化パターンとは異なるグリコシル化パターンを有する;
e.該リパーゼが、90KDa〜75KDa、84〜86KDa、または85KDaの分子量を有する;ならびに/あるいは
f.SEQ ID NO: 1に示した配列によって示される完全長型と比較してC末端において1アミノ酸または2アミノ酸短い形態で存在するリパーゼ分子の量が、SEQ ID NO: 1に示した配列によって示される完全長型で存在するリパーゼ分子の量の50%より多く、100%〜500%、200%〜400%、または300%である。 - 前記リパーゼが、乳カゼインおよび乳清タンパク質を含まない、請求項9記載の薬学的組成物。
- 前記乳清タンパク質が、ラクトフェリンである、請求項10記載の薬学的組成物。
- 前記乳児が、発育速度を増大させるための治療的処置を医学的に必要とし、かつ、投与される前記リパーゼの量が治療的有効量である、請求項1〜11のいずれか一項記載の薬学的組成物。
- 少なくとも4日にわたって少なくとも1日1回の授乳について、少なくとも5日にわたって少なくとも1日1回の授乳について、または少なくとも7日にわたって少なくとも1日1回の授乳について乳児に経腸的に与えられた時に、ヒト乳児の発育速度を増大させるのに有効な量の組換えヒト胆汁酸活性化リパーゼを含む、改良された乳児用調合乳であって、該リパーゼが1日当たり1〜100mgの該リパーゼ/Kg乳児体重、5〜50mgの該リパーゼ/Kg乳児体重、または15〜40mgの該リパーゼ/Kg乳児体重の量で投与され、組換えチャイニーズハムスター卵巣細胞株の発現産物から単離される、前記乳児用調合乳。
- 少なくとも4日にわたって少なくとも1日1回の授乳について、少なくとも5日にわたって少なくとも1日1回の授乳について、または少なくとも7日にわたって少なくとも1日1回の授乳について乳児に経腸的に与えられた時に、ヒト乳児の発育速度を増大させるのに有効な量の組換えヒト胆汁酸活性化リパーゼを含む、改良された低温殺菌母乳であって、該リパーゼが1日当たり1〜100mgの該リパーゼ/Kg乳児体重、5〜50mgの該リパーゼ/Kg乳児体重、または15〜40mgの該リパーゼ/Kg乳児体重の量で投与され、組換えチャイニーズハムスター卵巣細胞株の発現産物から単離される、前記低温殺菌母乳。
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