ES2957891T3 - Uso de insulina para promover el vaciamiento gástrico - Google Patents

Uso de insulina para promover el vaciamiento gástrico Download PDF

Info

Publication number
ES2957891T3
ES2957891T3 ES17771247T ES17771247T ES2957891T3 ES 2957891 T3 ES2957891 T3 ES 2957891T3 ES 17771247 T ES17771247 T ES 17771247T ES 17771247 T ES17771247 T ES 17771247T ES 2957891 T3 ES2957891 T3 ES 2957891T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
insulin
aspects
composition
subject
gastric
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES17771247T
Other languages
English (en)
Inventor
Tal Atarot
Michal Olshansky
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Elgan Pharma Ltd
Original Assignee
Elgan Pharma Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Elgan Pharma Ltd filed Critical Elgan Pharma Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES2957891T3 publication Critical patent/ES2957891T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/28—Insulins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L2/00—Non-alcoholic beverages; Dry compositions or concentrates therefor; Their preparation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4468—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a nitrogen directly attached in position 4, e.g. clebopride, fentanyl
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/575—Hormones
    • C07K14/62—Insulins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0031—Rectum, anus

Abstract

La presente divulgación proporciona medios y métodos para promover el vaciado gástrico. En particular, la presente divulgación proporciona el uso de insulina o una composición que la comprende para promover el vaciamiento gástrico y para tratar trastornos gástricos, particularmente trastornos caracterizados por un vaciamiento gástrico retardado. La insulina o la composición que la comprende deben administrarse por vía enteral. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Uso de insulina para promover el vaciamiento gástrico
Campo de la invención
La presente descripción se refiere a métodos y composiciones para promover el vaciamiento gástrico, particularmente al uso de insulina y/o una composición que comprende la misma para tratar los trastornos del vaciamiento gástrico retardado en bebés prematuros y en otras poblaciones de pacientes.
Antecedentes de la invención
Los trastornos del estómago son muy comunes e inducen una cantidad significativa de morbilidad y sufrimiento en la población. Los datos de los hospitales indican que más del 25% de la población sufre algún tipo de trastorno estomacal crónico que incluye dolor abdominal e indigestión. Muchas y diversas enfermedades pueden causar el deterioro de la función gástrica; la lista, cada vez mayor, abarca desde cambios funcionales tras la cirugía hasta trastornos hereditarios, enfermedades neurológicas, trastornos del tejido conectivo, anomalías metabólicas, estrés mental e infecciones. Los neonatos prematuros y/o los neonatos de bajo peso al nacer tienen un tracto gastrointestinal inmaduro que puede estar asociado con un vaciamiento gástrico retardado.
El vaciamiento gástrico retardado está implicado en muchas de las enfermedades gástricas como causa o como consecuencia. El vaciamiento gástrico retardado puede tener consecuencias nutricionales y metabólicas negativas. El impacto de la capacidad a menudo limitada de los pacientes de tolerar la ingesta oral afecta negativamente a la ingesta calórica general, lo que lleva a la deficiencia y la falta de nutrientes esenciales.
El vaciamiento gástrico retardado afecta a decenas de millones de pacientes a los que se les diagnostican diversos trastornos gastrointestinales funcionales, como la enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE), la dispepsia no ulcerosa (DNU) y la gastroparesia (incluida la gastroparesia diabética, que afecta a la mitad de todos los pacientes con diabetes).
Muchos factores pueden causar un vaciamiento gástrico retardado, y no todos se conocen. Por ejemplo, la hormona peptídica colecistoquinina (CCK), que tiene el mayor efecto sobre las contracciones de la vesícula biliar, también disminuye el vaciamiento gástrico al contraer el píloro. El píloro es la sección inferior del estómago que facilita el vaciamiento del contenido hacia el intestino delgado. Otro ejemplo es el hallazgo de que los pacientes con infección crónica porHelicobacter pyloritienen más probabilidad de padecer un vaciamiento gástrico alterado.
La ERGE generalmente está causada por cambios en la barrera entre el estómago y el esófago, lo que provoca la expulsión del reflujo gástrico. Se demostró que está asociada con el vaciamiento gástrico retardado en aproximadamente el 40% de los pacientes (Bais et al., Ann Surg., agosto de 2001; 234(2): 139-146).
La DNU es un nombre general para las enfermedades que presentan dispepsia cuya causa se desconoce. Los ejemplos de enfermedades que presentan dispepsia conocidas son la úlcera duodenal, la úlcera de estómago, la esofagitis (esófago inflamado), la gastritis (estómago inflamado), etc. Se ha considerado que el vaciamiento gástrico retardado juega un papel en la DNU (Miyaji et al., Aliment Pharmacol Ther 1999; 13: 1303-1309).
La gastroparesia afecta a millones de personas en todo el mundo y la mayoría de los pacientes se enfrentan a un retraso en el diagnóstico. En la gastroparesia, la motilidad del estómago se reduce y la comida permanece estancada en el estómago. La causa más común de gastroparesia es la diabetes, pero también puede ocurrir por una obstrucción en el extremo distal del estómago, un cáncer o un derrame cerebral. Los síntomas de la gastroparesia incluyen dolor abdominal, plenitud, hinchazón, náuseas, vómitos después de comer, pérdida de apetito y sensación de saciedad después de comer pequeñas cantidades de alimentos.
La gastroparesia se define por la presencia de síntomas dispépticos y el retraso documentado en el vaciamiento gástrico de los nutrientes ingeridos en ausencia de obstrucción de la salida gástrica. Klaus Bielefeldt, Scientifica, volumen 2012, artículo ID 424802, 19 páginas).
Se utilizan varios métodos para diagnosticar el vaciamiento gástrico retardado. Por ejemplo, la patente de EE. UU. n.° 6.548.043 describe métodos para medir el vaciamiento gástrico. El método incluye una comida de prueba con un marcador de 13C que se administra a un paciente, seguido de la medición de la muestra de aliento para 13CO<2>. La cantidad de 13CO<2>a lo largo del tiempo determina la actividad de vaciamiento gástrico. En los neonatos, la aspiración de residuos gástricos y la medición del volumen aspirado puede ser un indicador del vaciamiento gástrico. Existe una necesidad reconocida de medios y composiciones terapéuticas adicionales para tratar los trastornos gástricos, particularmente los trastornos con un vaciamiento gástrico retardado.
Shulman RJ et al. (Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed., marzo de 2002;86(2):F131-3) describe el efecto de la administración enteral de insulina sobre el desarrollo intestinal y la tolerancia alimentaria en neonatos prematuros.
Shulman RJ et al. (Neonatology, 2011 ;99(1 ):38-44) describe la evaluación de los factores potenciales que predicen el logro de una alimentación completa por sonda en los neonatos prematuros.
El documento US 8,026,211 describe métodos y formulaciones para aumentar la función intestinal.
El documento US 9,433,661 describe una fórmula infantil que contiene insulina.
El documento US 2015/0086622 describe composiciones y métodos para promover el crecimiento de los neonatos.
El documento US 6,365,177 describe una fórmula infantil suplementada con insulina.
Dowling CJ et al. (BMJ., 4 de febrero de 1995; 310 (6975): 308-11) describe la gastroparesia diabética grave en un paciente joven con diabetes insulinodependiente.
Sumario de la invención
La invención se define en las reivindicaciones.
La invención proporciona una composición que comprende insulina para el uso en la promoción del vaciamiento gástrico en un sujeto que lo necesita,
en donde la composición se va a administrar por vía enteral,
en donde el sujeto es un neonato de bajo peso al nacer, y
en donde la composición proporciona una cantidad total de insulina al sujeto de aproximadamente 0,001 U/kg/día a aproximadamente 1,0 U/kg/día.
Descripción detallada
La presente descripción proporciona métodos y composiciones para tratar trastornos gástricos. La presente descripción proporciona, además, según algunos aspectos, el uso de insulina en el tratamiento de enfermedades y/o trastornos gástricos caracterizados por un vaciamiento gástrico retardado.
La presente descripción se basa en parte en el descubrimiento inesperado de que el tratamiento con insulina oral mejora la velocidad de vaciamiento gástrico. La insulina administrada por vía enteral a los neonatos prematuros disminuyó la cantidad de residuos gástricos, lo que indica una mejora en la eficiencia del vaciamiento gástrico. Sorprendentemente, la administración enteral de insulina a los neonatos prematuros dio como resultado una reducción estadísticamente significativa en los residuos gástricos con respecto a los neonatos prematuros tratados con placebo. No se espera que la insulina administrada por vía enteral según las enseñanzas de la presente descripción alcance la circulación sanguínea. No se esperaría que la administración enteral de insulina tuviera un efecto directo o indirecto sobre el vaciamiento gástrico, por lo tanto, el hecho de que se logre una reducción estadísticamente significativa en los residuos gástricos en los neonatos prematuros fue particularmente sorprendente. Los experimentos de unión de radioligandos han documentado la presencia de receptores de insulina en los enterocitos de mamíferos; por lo tanto, sin desear limitarse a ninguna teoría o mecanismo de acción específico, el efecto de la insulina sobre el vaciamiento gástrico puede atribuirse en su totalidad o en parte a un efecto de señalización indirecta.
Según un aspecto, la presente descripción proporciona un método para promover el vaciamiento gástrico en un sujeto que lo necesita, que comprende la etapa de administrar enteralmente una cantidad eficaz de insulina o una composición que la comprende al sujeto, por lo que se promueve el vaciamiento gástrico.
En algunos aspectos, el sujeto sufre un trastorno gástrico.
En algunos aspectos, el trastorno gástrico se caracteriza por un vaciamiento gástrico retardado.
En algunos aspectos, el trastorno gástrico se selecciona del grupo que consiste en: enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE), dispepsia no ulcerosa (DNU) y gastroparesia. En otros aspectos, la gastroparesia es una gastroparesia diabética.
En algunos aspectos, el sujeto no sufre un trastorno gástrico. En algunos aspectos, el vaciamiento gástrico retardado está causado por un factor seleccionado del grupo que consiste en cirugía; consumo de ciertos medicamentos; infección por virus; enfermedades que afectan a los nervios, músculos, hormonas y/o metabolismo del sujeto, incluida la diabetes; enfermedades crónicas que incluyen anorexia o bulimia; tratamiento para el cáncer; consumo de tabaco; y consumo de alcohol.
En algunos aspectos, el sujeto es un sujeto humano. En otros aspectos, el sujeto es un mamífero no humano.
Según ciertos aspectos, el sujeto humano es un adulto. Según otros aspectos, el sujeto humano tiene entre 2 y 18 años. Según aspectos adicionales, el sujeto humano tiene una edad superior a los 18 años. Según otros aspectos adicionales, el sujeto humano tiene una edad de 1 mes a 24 meses. Según otros aspectos, el sujeto humano es un neonato. En algunos aspectos, el sujeto humano es un neonato prematuro. En algunos aspectos, el sujeto humano es un ser humano de bajo peso al nacer. En algunos aspectos, "neonato prematuro" se refiere a un neonato humano nacido a una edad gestacional de 24 a 32 semanas. En algunos aspectos, el sujeto es un neonato nacido a una edad gestacional de 26 a 32 semanas. En algunos aspectos, el sujeto es un neonato nacido a una edad gestacional de 24 a 28 semanas. En algunos aspectos, el sujeto es un neonato nacido a una edad gestacional de 26 a 28 semanas. En otros aspectos, el sujeto es un neonato nacido a una edad gestacional de 29 a 32 semanas. En algunos aspectos, la presente descripción proporciona métodos para promover el vaciamiento gástrico en neonatos humanos, donde al neonato se le administra insulina por vía enteral durante un máximo de 28 días, o hasta que el neonato es dado de alta del hospital. En algunos aspectos, la administración enteral de insulina al neonato humano proporciona un efecto terapéutico estadísticamente significativo en la reducción de residuos gástricos en el sujeto. En algunos aspectos, el efecto terapéutico se mide por el tiempo (p. ej., el número de días) de tratamiento hasta el cual ya no se producen residuos gástricos superiores a 2 ml/medida en el sujeto. En aspectos adicionales, el efecto terapéutico se mide por el tiempo de tratamiento hasta el cual no se emiten residuos gástricos en el sujeto. En otros aspectos, el efecto terapéutico se mide por el número de días para alcanzar unos residuos gástricos <2 ml/kg de peso corporal. En aspectos adicionales, el efecto terapéutico se mide por el número de días para alcanzar unos residuos gástricos de 0 mg/kg de peso corporal. Por lo tanto, en algunos aspectos, la presente descripción proporciona métodos para promover el vaciamiento gástrico en un sujeto en donde el método proporciona una mejora estadísticamente significativa en el número de días para terminar con los residuos gástricos superiores a 2 m/medida; el número de días para terminar con la emisión de residuos gástricos; el número de días para alcanzar unos residuos gástricos <2 ml/kg de peso corporal; el número de días para alcanzar unos residuos gástricos de 0 mg/kg de peso corporal; o una combinación de los mismos.
En algunos aspectos, la insulina tiene la secuencia de aminoácidos de la insulina humana o un equivalente funcional de la misma. En algunos aspectos, la insulina es una insulina de mamífero seleccionada del grupo que consiste en insulina humana e insulina bovina. En otros aspectos, la insulina es una insulina recombinante o insulina sintética. En otros aspectos más, la insulina es una insulina sintética.
En algunos aspectos, la insulina se encapsula en un material de encapsulación. En ciertos aspectos, los materiales de encapsulación se seleccionan del grupo que consiste en polisacáridos, leche en polvo, proteínas del suero, lípidos, goma arábiga y celulosa microcristalina. Otros materiales de encapsulación bien conocidos en la técnica también se incluyen dentro del alcance de la presente descripción.
La insulina se puede administrar por sí misma, como una forma encapsulada y/o como parte de una composición. En un aspecto, la insulina se microencapsula dentro de una matriz de maltodextrina (MD) para formar un suplemento de insulina, adecuado para el uso en composiciones farmacéuticas o fórmulas nutricionales. Según otros aspectos, la matriz comprende además un antioxidante, típicamente vitamina C. Esta matriz proporciona a la insulina encapsulada una estabilidad a largo plazo y resistencia a la exposición a altas temperaturas (por encima de 42 °C) con respecto a la actividad conservada.
Según las enseñanzas de la presente descripción, la insulina se puede administrar directamente, dentro de una composición y/o con otro fármaco. Se puede usar cualquier método para la administración enteral conocido en la técnica según las enseñanzas de la presente descripción. Por ejemplo, la administración enteral se selecciona del grupo que consiste en oral, sublingual, rectal o a través de una sonda de alimentación. En algunos aspectos, la insulina se administra por vía oral. Según ciertos aspectos, la insulina se administra en una composición farmacéutica; la composición farmacéutica comprende además un diluyente, excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable. Según otros aspectos, la insulina se administra en una composición nutricional. Las composiciones farmacéuticas o nutricionales de la presente descripción pueden administrarse mediante alimentación normal o por vía sublingual o, alternativamente, particularmente cuando la alimentación normal no es posible, a través de una sonda nasogástrica, gastrostomía o yeyunostomía.
Según ciertos aspectos, la insulina o la composición que la comprende se administra por vía oral. Según aspectos adicionales, la insulina o la composición que la comprende se administra por sonda nasogástrica.
En algunos aspectos, la administración oral se efectúa mediante una unidad de dosificación oral. En algunos aspectos, la unidad de dosificación oral es sólida. En ciertos aspectos, la unidad de dosificación oral se selecciona del grupo que consiste en un polvo, una píldora, una gragea, un comprimido y una cápsula. Según ciertos aspectos, el comprimido se presenta en forma de comprimido masticable y/o de disolución rápida. Según otros aspectos, la insulina o insulina encapsulada está incluida dentro de un gel. Según algunos ejemplos de los aspectos, el producto se recubre para formar una gragea o una cápsula.
En algunos aspectos, la unidad de dosificación oral comprende desde aproximadamente 1 mU hasta aproximadamente 10.000 U de insulina. En otros aspectos, la unidad de dosificación oral comprende insulina en una concentración de aproximadamente 0,02 U/gr a aproximadamente 50 U/gr. En algunos aspectos, la unidad de dosificación oral comprende insulina en una concentración de aproximadamente 0,04 U/gr a aproximadamente 20 U/gr. En algunos aspectos, la unidad de dosificación oral comprende insulina en una concentración de aproximadamente 0,01 U/gr, aproximadamente 0,02 U/gr, aproximadamente 0,03 U/gr, aproximadamente 0,04 U/gr, aproximadamente 0,05 U/gr, aproximadamente 0,06 U/gr, aproximadamente 0,07 U/gr, aproximadamente 0,08 U/gr, aproximadamente 0,09 U/gr, aproximadamente 0,1 U/gr, aproximadamente 0,2 U/gr, aproximadamente 0,3 U/gr, aproximadamente 0,4 U/gr, o aproximadamente 0,5 U/gr.
Según aspectos adicionales, la composición que comprende la insulina o insulina encapsulada se encuentra en forma de polvo. Según ciertos aspectos ejemplares, el polvo está listo para reconstituirse con un líquido. Puede usarse cualquier líquido adecuado para consumo enteral según las enseñanzas de la presente descripción. Según algunos aspectos, el líquido es agua o solución salina normal. Según otros aspectos, el líquido es una fórmula líquida nutricional lista para usar. Según algunos aspectos, el líquido nutricional está formulado para adultos. Según otros aspectos, el líquido nutricional está formulado para niños, lactantes o neonatos. Por consiguiente, en algunos aspectos, la insulina se administra directamente, dentro de una composición y/o dentro de una fórmula infantil. En aspectos adicionales, la insulina o una composición que comprende la insulina se mezcla con una fórmula infantil para formar una fórmula enriquecida en insulina. Se puede utilizar cualquier fórmula infantil conocida en la técnica como fórmula básica para producir la fórmula enriquecida en insulina. Típicamente, la fórmula infantil está en forma de polvo seco que puede reconstituirse para formar una fórmula líquida antes del uso. En algunos aspectos, el polvo seco se reconstituye con agua o solución salina normal y se puede administrar con o sin la fórmula infantil.
En algunos aspectos, la insulina se administra al sujeto en una formulación que comprende una concentración de insulina de aproximadamente 100 pü/ml a aproximadamente 4000 pü/ml. En algunos aspectos, la insulina se administra al sujeto en una formulación que comprende una concentración de insulina de aproximadamente 200 pü/ml a aproximadamente 3000 pü/ml. En algunos aspectos, la insulina se administra al sujeto en una formulación que comprende una concentración de insulina de aproximadamente 400 pü/ml a aproximadamente 2000 pü/ml. En algunos aspectos, la insulina se administra al sujeto en una formulación que comprende una concentración de insulina de aproximadamente 400 pü/ml. En otros aspectos, la insulina se administra al sujeto en una formulación que comprende una concentración de insulina de aproximadamente 2000 pü/ml.
En algunos aspectos, la insulina se administra al sujeto en una fórmula infantil. En algunos aspectos, la cantidad total de insulina administrada al sujeto es de aproximadamente 0,5 mü/kg/día a aproximadamente 1 ü/kg/día. En algunos aspectos, la cantidad total de insulina administrada al sujeto es de aproximadamente 0,001 ü/kg/día a aproximadamente 0,5 ü/kg/día. En algunos aspectos, la cantidad total de insulina administrada al sujeto es de aproximadamente 0,005 ü/kg/día a aproximadamente 0,1 ü/kg/día. En algunos aspectos, la cantidad total de insulina administrada al sujeto es de aproximadamente 0,01 ü/kg/día a aproximadamente 0,05 ü/kg/día. En algunos aspectos, la cantidad total de insulina a administrar al sujeto es de aproximadamente 0,05 ü/kg/día a aproximadamente 0,1 ü/kg/día. En algunos aspectos, la cantidad total de insulina a administrar al sujeto es de aproximadamente 0,1 ü/kg/día a aproximadamente 0,5 ü/kg/día.
En algunos aspectos, la insulina se administra en una cantidad que oscila entre aproximadamente 1 mü/kg de peso corporal/día y aproximadamente 100 ü/kg de peso corporal/día. En otros aspectos, la insulina se administra en una cantidad que oscila entre aproximadamente 50 mü/kg de peso corporal/día y aproximadamente 10 ü/kg de peso corporal/día. En ciertos aspectos, la insulina se administra en una cantidad que oscila entre aproximadamente 0,1 ü/kg de peso corporal/día y aproximadamente 2 ü/kg de peso corporal/día. En algunos aspectos, la insulina se administra en una cantidad de aproximadamente 1 ü/kg/día. En algunos aspectos, la insulina se administra en una cantidad de aproximadamente 2 ü/kg/día. En algunos aspectos, la insulina se administra en una cantidad de aproximadamente 4 ü/kg/día. En algunos aspectos, la insulina se administra en una cantidad de aproximadamente 8 ü/kg/día.
En algunos aspectos, la presente descripción proporciona métodos para promover el vaciamiento gástrico en un sujeto, en donde el método proporciona un efecto terapéutico estadísticamente significativo en la promoción del vaciamiento gástrico en el sujeto, y en donde el método comprende administrar insulina al sujeto por vía enteral en una cantidad de aproximadamente 400 pü/ml o aproximadamente 2000 pü/ml. En algunos aspectos, la presente descripción proporciona métodos para reducir los residuos gástricos en un sujeto, en donde el método proporciona un efecto terapéutico estadísticamente significativo en la reducción de los residuos gástricos en el sujeto, y en donde el método comprende la administración enteral de insulina al sujeto en una cantidad de aproximadamente 400 pü/ml o aproximadamente 2000 pü/ml.
La promoción del vaciamiento gástrico puede ser útil también cuando se consumen otros fármacos. ün vaciamiento eficiente del estómago permite la llegada del fármaco en su forma intacta al intestino donde es absorbido. Por lo tanto, según algunos aspectos, el método de la presente descripción se usa para tratar a un sujeto que necesita una velocidad de vaciamiento gástrico mejorada, particularmente un sujeto que consume al menos un fármaco adicional. En algunos aspectos, el sujeto no sufre un trastorno gástrico. En algunos aspectos, la insulina se administra por vía enteral antes, al mismo tiempo o después de la administración de un agente farmacológico adicional. En ciertos aspectos, el agente farmacológico adicional se selecciona del grupo que consiste en cisaprida ((±)cis-4-amino-5-cloro-N-(1[3-(4-fluorofenoxi)propil]-3-metoxipiperidin-4-il)-2-metoxibenzamida), domperidona (4-(5-cloro-2-oxo-1-betizimidazolinil)-1-[3-(2-oxobencimidazolinil)propil]piperidina), eritromicina, ácido biliar, inhibidor de lipasa y metoclopramida (4-amino-5-cloro-N-(2-(dietilamino)etil)-2-metoxibenzamida).
En algunos aspectos, la insulina se administra por vía oral antes, al mismo tiempo o después de la administración de probióticos y/o prebióticos.
Los parámetros de vaciamiento gástrico se pueden determinar mediante una variedad de métodos y técnicas. En algunos aspectos, promover el vaciamiento gástrico es aumentar el vaciamiento gástrico en al menos un 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% o 95% en comparación con el vaciamiento gástrico en el sujeto antes del tratamiento con insulina o el vaciamiento gástrico en un sujeto correspondiente sin tratar con insulina. Tal como se usa en la presente memoria, el término "sujeto correspondiente" se refiere a un sujeto que tiene una característica equivalente con respecto a la edad, sexo, presencia de una enfermedad, tipo de la enfermedad y la gravedad de la enfermedad.
Según otro aspecto, la presente descripción proporciona insulina y/o una composición que comprende la misma para su uso en la promoción del vaciamiento gástrico, en donde la insulina y/o la composición que la comprende se administrará por vía enteral.
Según un aspecto adicional, la presente descripción proporciona una composición farmacéutica que comprende insulina y al menos un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable para el uso en el tratamiento del trastorno gástrico, en donde la composición farmacéutica está formulada para administración enteral.
Según otro aspecto más, la presente descripción proporciona una composición nutricional que comprende insulina para el uso en la promoción del vaciamiento gástrico.
Según ciertos aspectos ejemplares, el trastorno gástrico se caracteriza por un vaciamiento gástrico retardado.
En otro aspecto más, la presente descripción proporciona el uso de insulina o un equivalente de la misma en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos gástricos.
En un aspecto adicional, la presente descripción proporciona un kit para el uso en la promoción del vaciamiento gástrico, y el kit comprende:
(i) una composición farmacéutica que comprende insulina, o un equivalente de la misma, y un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable; y
(ii) instrucciones escritas para el uso de dicha composición farmacéutica.
En otro aspecto adicional, la presente descripción proporciona un kit para el uso en la promoción del vaciamiento gástrico, y el kit comprende:
(i) una composición nutricional que comprende insulina, o un equivalente de la misma, y un vehículo, excipiente o diluyente adecuado para el uso oral; y
(ii) instrucciones escritas para el uso de dicha composición.
El trastorno gástrico, la insulina, la unidad de dosificación y la vía de administración son como se describieron anteriormente.
En algunos aspectos, la presente descripción proporciona métodos para fabricar, preparar, mezclar o combinar una formulación de alimento infantil proporcionada en la presente memoria, en donde la formulación comprende una composición de insulina proporcionada en la presente memoria y una composición nutritiva infantil. La composición nutritiva infantil se selecciona, por ejemplo, de una fórmula infantil, leche materna de donante (DBM) o leche materna de la propia madre (OMM). En algunos aspectos, la insulina está en forma de polvo. En algunos aspectos, la insulina en polvo se reconstituye en leche o fórmula infantil. En otros aspectos, la insulina se reconstituye en solución salina (p. ej., solución salina normal (0,9 % de NaCl) o de solución salina seminormal (0,45 % de NaCl)) antes de mezclarla con la fórmula infantil, DBM u OMM. En algunos aspectos, la composición de insulina se proporciona en una concentración de aproximadamente 0,05 U/g a aproximadamente 0,1 U/g. En algunos aspectos, la composición de insulina se proporciona en una concentración de 0,2 U/g. En otros aspectos, la composición de insulina se proporciona en una concentración de 0,04 U/g. Se agrega una cantidad apropiada de polvo a la nutrición infantil o la solución salina para lograr el volumen deseado de formulación nutritiva infantil. Por ejemplo, en algunos aspectos, si el neonato requiere 100 ml de formulación nutritiva, entonces se puede agregar 1 g de composición de insulina en forma de polvo a una concentración de 0,04 U/g a 100 ml de formulación nutritiva infantil para lograr una formulación nutritiva infantil que comprende insulina a una concentración de 400 pU/ml. En otros aspectos, si el neonato requiere 100 ml de formulación nutritiva, entonces se puede agregar 1 g de composición de insulina en forma de polvo a una concentración de 0,2 U/g a 100 ml de formulación nutritiva infantil para lograr una formulación nutritiva infantil que comprende insulina a una concentración de 2000 pU/ml.
Debe entenderse explícitamente que el alcance de la presente descripción abarca los homólogos, análogos, variantes y derivados, incluidos los polipéptidos más cortos y más largos, proteínas, así como los análogos de polipéptidos y proteínas con una o más sustituciones de aminoácidos, así como los derivados, aminoácidos no naturales y sintéticos como se conocen en la técnica, con la condición de que estas variantes y modificaciones deben preservar el efecto terapéutico de la insulina en el tratamiento de los trastornos gástricos. Específicamente, cualquier fragmento activo del polipéptido o proteína activa, así como las extensiones, los conjugados y las mezclas, se describen según los principios de la presente descripción.
Otros objetivos, características y ventajas de la presente descripción quedarán claros a partir de la descripción y los dibujos siguientes.
Breve descripción de las figuras
La FIG. 1 muestra el efecto del tratamiento con insulina sobre el número de días hasta que los neonatos prematuros alcanzan residuos gástricos inferiores a 2 ml/kg de peso corporal. El experimento se realizó con parejas de gemelos. Cada columna representa un par de gemelos en donde uno fue tratado con insulina y el otro sirvió como control.
La FIG. 2 muestra el efecto del tratamiento con insulina sobre el número de días hasta que los neonatos prematuros alcanzan residuos gástricos de 0 ml/kg de peso corporal. El experimento se realizó con parejas de gemelos. Cada columna representa un par de gemelos en donde uno fue tratado con insulina y el otro sirvió como control.
La FIG. 3 muestra el efecto del tratamiento con insulina sobre el número de días hasta que los neonatos prematuros alcanzan residuos gástricos inferiores a 2 ml/kg de peso corporal. Cada columna representa dos recién nacidos de parto único, en los que uno recibió insulina por vía oral y el otro sirvió como control.
Descripción detallada adicional
La presente descripción proporciona métodos y composiciones para promover el vaciamiento gástrico, en particular para el tratamiento de neonatos prematuros o de bajo peso al nacer o para el tratamiento de trastornos gástricos caracterizados por un vaciamiento gástrico retardado. La presente descripción proporciona además el uso de insulina para promover el vaciamiento gástrico retardado y/o tratar sus síntomas. La descripción se basa en el descubrimiento sorprendente de que el tratamiento con insulina, administrada por vía oral a neonatos prematuros sin afectar a los niveles de insulina o glucosa en sangre, disminuyó la aparición de residuos gástricos. La disminución de los residuos gástricos fue estadísticamente significativa con respecto a los neonatos prematuros tratados con placebo.
Sin desear limitarse por ninguna teoría o mecanismo, la insulina o la composición que comprende la misma administrada al sistema digestivo actúa localmente sobre los receptores gastrointestinales y ejerce su efecto localmente en el tracto gastrointestinal. La insulina, su equivalente y/o las composiciones que la comprenden se administran por vía enteral, típicamente por vía oral, y no se espera que lleguen al torrente sanguíneo ni afecten al nivel de azúcares.
Según un aspecto, la presente descripción proporciona un método para mejorar el vaciamiento gástrico en un sujeto que lo necesita, que comprende la etapa de administrar insulina enteralmente a dicho sujeto, por lo que mejora dicho vaciamiento gástrico.
La expresión "vaciamiento gástrico retardado" se refiere a un trastorno o afección que ralentiza o detiene el movimiento de los alimentos desde el estómago hasta el intestino delgado. "Residuos gástricos" y similares se refiere a cualquier nutrición que queda en el estómago que no fue digerida o absorbida por el cuerpo.
Las expresiones "promover el vaciamiento gástrico" o "mejorar el vaciamiento gástrico" se usan de manera intercambiable en la presente memoria y se refieren a aumentar el flujo o el paso de alimentos desde el estómago hasta el intestino delgado. El aumento del paso de los alimentos pretende prevenir o disminuir los efectos nocivos de los alimentos que se atascan en el estómago. Un ejemplo no limitante de un posible efecto perjudicial es el aumento del reflujo. En algunos aspectos, "reducir los residuos gástricos" y similares se refiere a una reducción de la presencia de residuos gástricos, que es una medida de la promoción del vaciamiento gástrico.
El término "insulina" se utiliza en el sentido más amplio e incluye el péptido de insulina humana, así como otros péptidos de insulina no humanos, homólogos, análogos, variantes y derivados del péptido, con la condición de que posean la misma actividad que el péptido de insulina natural. Como se usan en la presente memoria, los términos "U" (unidades) o "UI" (Unidad Internacional) se usan de manera intercambiable en la presente memoria y se refieren al equivalente biológico de aproximadamente 34,7 μg de insulina cristalina pura (exactamente 1/28,8 mg).
El término "tratar", como se usa en la presente memoria, incluye, entre otros, uno o más de los siguientes: anular, mejorar, inhibir, atenuar, bloquear, suprimir, reducir, retrasar, detener, aliviar o prevenir los síntomas asociados con el trastorno gástrico, en particular los síntomas del vaciamiento gástrico retardado.
Como se usa en la presente memoria, la frase "sujeto que lo necesita" se refiere a un mamífero humano o no humano. El mamífero humano o no humano puede ser de cualquier edad (p. ej., un neonato tal como un neonato a término o prematuro, un adulto o un anciano) o sexo, que puede beneficiarse de un vaciamiento gástrico mejorado. Según ciertos aspectos ejemplares, el sujeto humano es un neonato prematuro y/o un neonato de bajo peso al nacer. En algunos aspectos, un neonato prematuro es un neonato que nace a una edad gestacional de 24 a 33 semanas. En algunos aspectos, un neonato prematuro es un neonato que nace a una edad gestacional de 26 a 33 semanas. En algunos aspectos, el sujeto es un neonato nacido a una edad gestacional de 24 a 28 semanas. En algunos aspectos, el sujeto es un neonato nacido a una edad gestacional de 26 a 28 semanas. En otros aspectos, el sujeto es un neonato nacido a una edad gestacional de 29 a 32 semanas. En algunos aspectos, un neonato con bajo peso al nacer es un neonato que pesa aproximadamente 1650 g al nacer o menos. En algunos aspectos, un neonato con bajo peso al nacer es un neonato que pesa entre aproximadamente 500 g a aproximadamente 1650 g al nacer. En otros aspectos, el sujeto humano se selecciona del grupo que consiste en niños de 2 a 9 años, adolescentes jóvenes de 9 a 13 años, adolescentes de 13 a 18 años y adultos de cualquier edad por encima de los 18 años. Los ejemplos de mamíferos no humanos incluyen animales domésticos tales como gatos, perros, vacas, ovejas, cerdos, cabras y equinos.
Como se usa en la presente memoria, una "composición farmacéutica" se refiere a una preparación de insulina con otros componentes tales como vehículos, diluyentes y excipientes farmacéuticamente aceptables. El propósito de una composición farmacéutica es facilitar la administración de un compuesto a un sujeto.
Los términos "fórmula nutricional" o "composición nutricional" se usan de manera intercambiable en la presente memoria y se refieren a líquidos nutricionales y/o sólidos nutricionales que comprenden insulina según la descripción y al menos uno de proteínas, grasas y/o carbohidratos, adecuados para la administración oral a un mamífero humano o no humano. La composición nutricional puede comprender además vitaminas, minerales y otros ingredientes y puede representar una fuente de nutrición única, primaria o suplementaria.
Como se usa en la presente memoria, el término "excipiente" se refiere a una sustancia inerte añadida a una composición farmacéutica para facilitar aún más la administración de la insulina. Los ejemplos, sin limitación, de los excipientes incluyen carbonato de calcio, fosfato de calcio, diversos azúcares y tipos de almidón, derivados de celulosa, gelatina, aceites vegetales y polietilenglicoles.
El término "farmacéuticamente aceptable" significa aprobado por una agencia reguladora del gobierno federal o estatal o enumerado en la Farmacopea de EE. UU. u otra farmacopea generalmente reconocida para el uso en animales, y más particularmente en humanos.
Como se usa en la presente memoria, la frase "vehículo farmacéuticamente aceptable" se refiere a un vehículo, un excipiente o un diluyente que no provoca una irritación significativa en un organismo y no anula la actividad biológica y las propiedades del compuesto administrado.
Como se usa en la presente memoria, el término "vehículo" se refiere a cualquier sustancia adecuada como vehículo para administrar la insulina de la presente descripción a un sitio o tejido biológico adecuado. Como tales, los vehículos pueden actuar como un excipiente farmacéuticamente aceptable de la composición farmacéutica de la presente descripción. Los vehículos de la presente descripción incluyen: (1) excipientes que transportan una molécula, pero no seleccionan como objetivo específicamente una célula (vehículos no selectivos); y (2) excipientes que transportan una molécula a un sitio específico en un sujeto o una célula específica (vehículos selectivos). Los ejemplos de vehículos no selectivos incluyen, entre otros, agua, solución salina tamponada con fosfato, disolución de Ringer, disolución de dextrosa, disoluciones que contienen suero, disolución de Hank, otras disoluciones acuosas fisiológicamente equilibradas, aceites, ésteres y glicoles. Los vehículos acuosos pueden contener sustancias auxiliares adecuadas requeridas para aproximarse a las condiciones fisiológicas del receptor, por ejemplo, mejorando la estabilidad química y la isotonicidad.
Además, la composición farmacéutica según la descripción puede comprender uno o más estabilizadores como, por ejemplo, carbohidratos que incluyen sorbitol, manitol, almidón, sacarosa, dextrina y glucosa, proteínas como albúmina o caseína y tampones como fosfatos alcalinos. Las composiciones farmacéuticas de la presente descripción pueden esterilizarse mediante métodos convencionales.
Las composiciones farmacéuticas de la presente descripción pueden fabricarse mediante procesos muy conocidos en la técnica, p. ej. por medio de procesos convencionales de mezcla, disolución, granulación, fabricación de grageas, levigación, emulsión, encapsulación, atrapamiento o liofilización.
Para la administración oral, la composición farmacéutica se puede formular fácilmente combinando los compuestos activos con vehículos farmacéuticamente aceptables muy conocidos en la técnica. Dichos vehículos permiten que la composición farmacéutica se formule como comprimidos, píldoras, grageas, cápsulas, líquidos, geles, jarabes, pastas, suspensiones y similares.
Las composiciones farmacéuticas que se pueden usar por vía oral incluyen cápsulas de encaje a presión hechas de gelatina, así como cápsulas blandas selladas hechas de gelatina y un plastificante, como glicerol o sorbitol. Las cápsulas de encaje a presión pueden contener los ingredientes activos mezclados con rellenos como lactosa, aglutinantes como almidones, lubricantes como talco o estearato de magnesio y, opcionalmente, estabilizantes.
La dosificación de una composición a administrar dependerá de muchos factores, incluido el sujeto a tratar, el estadio del cáncer, la vía de administración y el juicio del médico que prescribe.
Evaluación del vaciamiento gástrico
Se ha desarrollado una variedad de pruebas para medir el vaciamiento gástrico. Desde su descripción inicial hace más de 40 años, la evaluación gammagráfica se ha aceptado de manera generalizada y se ha convertido en el método de referencia para el diagnóstico de la gastroparesia (Abell TL., The American Journal of Gastroenterology, vol. 103, n.° 3, pág. 753-763, 2008). Al principio, los investigadores reconocieron la importancia del volumen, el contenido calórico, la composición de nutrientes y la consistencia para determinar la velocidad de vaciamiento gástrico. Para minimizar la variabilidad y permitir comparaciones, la prueba debe usar un volumen y una carga calórica predefinidos y debe realizarse durante 4 horas. Usando tales enfoques, las pruebas repetidas muestran una reproducibilidad intraindividual aceptable a pesar de la variabilidad significativa entre personas.
Además, la evaluación del vaciamiento gástrico mediante la medición de los residuos gástricos se considera el tratamiento de referencia para los neonatos en la unidad de cuidados intensivos neonatales. La medición de los residuos gástricos se realiza rutinariamente por aspiración.
Se han desarrollado pruebas adicionales para evaluar el vaciamiento gástrico. El ultrasonido se puede usar para monitorizar las contracciones antrales y determinar los cambios de volumen después de una comida mixta. Los resultados se correlacionan razonablemente bien con la determinación gammagráfica del vaciamiento gástrico (Darwiche, G. Journal of Ultrasound in Medicine, vol. 22, n.° 5. pág. 459-466, 2003). Sin embargo, la interferencia debida al aire intraluminal y la dificultad en la monitorización de los pacientes obesos limita la utilidad clínica de este enfoque. Las imágenes por resonancia magnética pueden abordar de manera similar las contracciones y los cambios de volumen, lo que permite determinar la acomodación y el vaciamiento después de una comida de prueba. El costo y la complejidad del análisis de los datos son argumentos en contra de un uso generalizado de este enfoque.
Usando isótopos de carbono no radiactivos estables (p. ej., ácidos grasos marcados) en una comida de prueba, se pueden determinar los cambios dependientes del tiempo en estos isótopos en el aire exhalado, a medida que el material ingerido se absorbe y se metaboliza una vez que sale del estómago. Tales pruebas de aliento tienen una variabilidad intraindividual aceptable aproximadamente del 15% y se correlacionan razonablemente bien con las evaluaciones gammagráficas del vaciamiento gástrico. Delbende B. European Journal of Gastroenterology and Hepatology, vol. 12, n° 1, pág. 85-91, 2000). En 2005, la Dirección Federal de Fármacos y Alimentos de EE. UU. aprobó la prueba de aliento del vaciamiento gástrico (GEBT). La GEBT, realizada durante un período de cuatro horas después de un ayuno nocturno, está diseñada para mostrar la rapidez con la que el estómago vacía los sólidos al medir el dióxido de carbono en la respiración del paciente. Los pacientes se someten a pruebas de aliento de referencia al comienzo de la prueba. Luego ingieren una comida de prueba especial que incluye una mezcla de huevos revueltos y Spirulina platensis, un tipo de proteína que ha sido enriquecida con carbono-13, que se puede medir en las muestras de aliento. Al agregar carbono-13 a la comida de prueba, el GEBT puede determinar la rapidez con la que el estómago vacía la comida al medir la proporción de carbono-13 respecto de carbono-12 recolectado en las muestras de aliento en múltiples puntos de tiempo después de haber consumido la comida en comparación con los valores iniciales.
Se ha introducido una cápsula inalámbrica como técnica alternativa para monitorizar el vaciamiento gástrico. Al ser una partícula grande, por lo general no saldrá del estómago con la comida, sino que será expulsada durante las contracciones repetidas de gran amplitud de la actividad de fase III del complejo motor migratorio, que se reanuda después de completar el vaciamiento gástrico. La entrada en el duodeno se indica por el salto repentino en el pH y se correlaciona razonablemente bien con los hallazgos gammagráficos. Kuo, B, Alimentary Pharmacology & Therapeutics, vol. 27, n.° 2, pág. 186-196, 2008).
Los registros de presión intraluminal o actividad eléctrica gástrica se han propuesto como pruebas diagnósticas en pacientes con síntomas dispépticos. Si bien estas pruebas a menudo muestran anomalías en los pacientes con gastroparesia, en el mejor de los casos pueden correlacionarse con el tránsito, pero no evaluarlo. Dado que la retención prolongada del material ingerido define el endofenotipo actualmente aceptado, la evaluación de la actividad contráctil o eléctrica puede proporcionar información adicional sobre el mecanismo, pero no ayuda realmente en el diagnóstico de la gastroparesia.
Uso terapéutico
La presente descripción proporciona un método para promover el vaciamiento gástrico que comprende administrar insulina a un sujeto que lo necesita.
Según un aspecto adicional, la presente descripción proporciona un método para promover el vaciamiento gástrico en un sujeto que lo necesita, que comprende la etapa de administrar una composición que comprende una cantidad efectiva de insulina a dicho sujeto, por lo que se promueve dicho vaciamiento gástrico.
Según otro aspecto, la presente descripción proporciona una composición farmacéutica formulada para administración enteral, para el uso en la promoción del vaciamiento gástrico, que comprende insulina y al menos un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.
La expresión "una cantidad eficaz" del compuesto es la cantidad del compuesto que es suficiente para proporcionar un efecto beneficioso al sujeto al que se administra el compuesto. Una cantidad eficaz del compuesto puede variar según factores tales como el tipo de enfermedad o trastorno, el estado de la enfermedad, la edad, el sexo y el peso del individuo.
Según un aspecto adicional, la presente descripción proporciona una composición nutricional formulada para el uso en la mejora del vaciamiento gástrico, que comprende insulina y al menos un vehículo, excipiente o diluyente adecuado para uso oral.
Según otro aspecto adicional, la presente descripción describe el uso de una cantidad eficaz de insulina para la preparación de una composición para promover el vaciamiento gástrico, en donde la composición se formula para administración enteral. En algunos aspectos, el sujeto es un neonato prematuro y/o un neonato de bajo peso al nacer. En algunos aspectos, el sujeto sufre un trastorno gástrico que se caracteriza por un vaciamiento gástrico retardado. En ciertos aspectos, el trastorno gástrico se selecciona del grupo que consiste en: enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE), dispepsia no ulcerosa (DNU) y gastroparesia. En ciertos aspectos, la gastroparesia es una gastroparesia diabética.
Los pacientes con ERGE pueden tener un vaciamiento gástrico normal o anormal. Sin embargo, el trastorno motor gástrico, cuando está presente, parece estar asociado al desarrollo de esofagitis. De hecho, el vaciamiento gástrico retardado aumentará el volumen del contenido gástrico disponible para el reflujo y, junto con un retraso en la salida del esófago, prolongará en gran medida la exposición esofágica al ácido, lo que provocará el desarrollo de daño en la mucosa. Un tratamiento con insulina según la descripción puede acelerar el vaciamiento gástrico y reducir la exposición esofágica al ácido. Según algunos aspectos, se proporciona el uso de insulina o una composición farmacéutica que comprende insulina para mejorar el vaciamiento gástrico retardado en pacientes con ERGE.
La dispepsia no ulcerosa se diagnostica en pacientes que padecen una variedad de síntomas relacionados con la gastroenteritis, como dolor abdominal, hinchazón, náuseas y vómitos, y no se encuentra evidencia de una enfermedad orgánica que pueda explicar los síntomas. Muchos pacientes con dispepsia no ulcerosa tienen múltiples quejas somáticas, así como síntomas de ansiedad y depresión. Un alto porcentaje de pacientes con dispepsia no ulcerosa presentan una disfunción de la motilidad que puede dar como resultado, entre otros, un vaciamiento gástrico retardado. Según algunos aspectos, se proporciona el uso de insulina o una composición farmacéutica que comprende insulina para mejorar el vaciamiento gástrico retardado en pacientes con dispepsia no ulcerosa.
El vaciamiento gástrico retardado puede ser un síntoma o resultado de una variedad de factores externos que no están relacionados con una enfermedad gástrica. En algunos aspectos, el vaciamiento gástrico retardado está causado por un factor seleccionado del grupo que consiste en: cirugía (por ejemplo, cirugía en el estómago o nervio vago); consumo de ciertos medicamentos; infección por virus; enfermedades que afectan a los nervios, músculos, hormonas y/o metabolismo, incluida la diabetes; enfermedades crónicas que incluyen anorexia o bulimia; tratamiento del cáncer; consumo de tabaco; y consumo de alcohol. Los ejemplos no limitantes de medicamentos que pueden causar un vaciamiento gástrico retardado incluyen: agentes gastrointestinales, medicamentos anticolinérgicos (p. ej., difenhidramina (Benadryl), analgésicos opioides, antidepresivos tricíclicos y oxibutinina) y medicamentos para la diabetes (p. ej., exenatida, liraglutida y pramlintida). Los ejemplos no limitantes de enfermedades que afectan a los nervios, músculos y/u hormonas incluyen, por ejemplo, la diabetes, las enfermedades del sistema nervioso y los trastornos del músculo liso.
Según algunos aspectos, la insulina o la composición farmacéutica que la comprende se administra al menos una vez al mes. Según aspectos adicionales, la insulina o la composición farmacéutica que la comprende se administra al menos dos veces al mes. Según otros aspectos, la insulina o la composición farmacéutica que la comprende se administra al menos una vez a la semana. Según otros aspectos, la insulina o la composición farmacéutica que la comprende se administra al menos dos veces por semana. Según otros aspectos, la insulina o la composición farmacéutica que la comprende se administra una vez al día durante al menos una semana. Según aspectos adicionales, la insulina o la composición farmacéutica que la comprende se administra al menos una vez al día durante al menos una semana o hasta que el sujeto se cura.
Según algunos aspectos, la insulina o la composición que la comprende se administra una vez al día durante al menos 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12 o al menos 14 días consecutivos una vez al mes. Alternativamente, la insulina o la composición que la comprende se administra una vez al día durante al menos 2, 3, 4, 5, 6 o 12 días, dos veces al mes, o alternativamente, la insulina o la composición que la comprende se administra todos los días o dos veces a la semana hasta que el paciente se cura.
La insulina o la composición farmacéutica o nutricional que la comprende puede administrarse regularmente durante periodos de tiempo prolongados según las instrucciones del médico.
En algunos casos, puede ser ventajoso administrar una dosis de carga grande seguida de dosis de mantenimiento periódicas (p. ej., semanales) durante el período de tratamiento. La insulina también puede administrarse mediante composiciones y/o sistemas de administración de liberación lenta y otros sistemas de administración conocidos para la administración continua.
Típicamente, la dosis efectiva está determinada por la actividad y eficacia del compuesto y el estado del sujeto, así como el peso corporal o el área superficial del sujeto a tratar. La dosis y el régimen de dosificación también están determinados por la existencia, naturaleza y extensión de cualquier efecto secundario adverso que acompañe a la administración de los compuestos en un sujeto particular.
La composición que contiene insulina de la descripción se puede administrar por vía oral en una sola unidad de dosificación. En algunos aspectos, la unidad de dosificación oral comprende de aproximadamente 1 mU a aproximadamente 10.000 U de insulina. En otros aspectos, la unidad de dosificación oral comprende insulina en una concentración de aproximadamente 0,02 U/gr a aproximadamente 50 U/gr. En algunos aspectos, la unidad de dosificación oral comprende insulina en una concentración de aproximadamente 0,04 U/gr a aproximadamente 20 U/gr. En algunos aspectos, la insulina se administra al sujeto en una cantidad de aproximadamente 1 pU/ml a aproximadamente 1 U/ml. En otros aspectos, la insulina se administra al sujeto en una composición que comprende insulina a una concentración de aproximadamente 10 pU/ml a aproximadamente 0,1 U/ml. En otros aspectos, la concentración de insulina es de aproximadamente 100 pU/ml a aproximadamente 0,01 U/ml. En otros aspectos, la concentración de insulina es de aproximadamente 400 pU/ml a aproximadamente 0,002 U/ml. En algunos aspectos, la concentración de insulina es de aproximadamente 100 pU/ml. En algunos aspectos, la concentración de insulina es de aproximadamente 200 pU/ml. En algunos aspectos, la concentración de insulina es de aproximadamente 300 pU/ml. En algunos aspectos, la concentración de insulina es de aproximadamente 400 pU/ml. En algunos aspectos, la concentración de insulina es de aproximadamente 500 pU/ml. En algunos aspectos, la concentración de insulina es de aproximadamente 600 pU/ml. En algunos aspectos, la concentración de insulina es de aproximadamente 700 pU/ml. En algunos aspectos, la concentración de insulina es de aproximadamente 800 pU/ml. En algunos aspectos, la concentración de insulina es de aproximadamente 900 pU/ml. En algunos aspectos, la concentración de insulina es de aproximadamente 1000 pU/ml. En algunos aspectos, la concentración de insulina es de aproximadamente 1200 pU/ml. En algunos aspectos, la concentración de insulina es de aproximadamente 1400 pU/ml. En algunos aspectos, la concentración de insulina es de aproximadamente 1600 pU/ml. En algunos aspectos, la concentración de insulina es de aproximadamente 1800 pU/ml. En algunos aspectos, la concentración de insulina es de aproximadamente 2000 pU/ml.
En algunos aspectos, la insulina se administra al sujeto en una fórmula infantil o en leche. En algunos aspectos, la cantidad de insulina administrada al sujeto por día depende de las necesidades nutricionales del neonato, que pueden verse influidas por la edad, el peso y el estado clínico del neonato. Por lo tanto, en algunos aspectos, la cantidad de insulina administrada al sujeto por día depende de la cantidad total de alimento proporcionado al neonato, en donde el alimento contiene una concentración particular de insulina. En algunos aspectos, la cantidad total de insulina administrada al sujeto es de aproximadamente 0,5 mU/kg/día a aproximadamente 1 U/kg/día. En algunos aspectos, la cantidad total de insulina administrada al sujeto es de aproximadamente 0,001 U/kg/día a aproximadamente 0,5 U/kg/día. En algunos aspectos, la cantidad total de insulina administrada al sujeto es de aproximadamente 0,005 U/kg/día a aproximadamente 0,1 U/kg/día. En algunos aspectos, la cantidad total de insulina administrada al sujeto es de aproximadamente 0,01 U/kg/día a aproximadamente 0,005 U/kg/día. En algunos aspectos, la cantidad total de insulina administrada al sujeto es de aproximadamente 0,01 U/kg/día, aproximadamente 0,02 U/kg/día, aproximadamente 0,03 U/kg/día, aproximadamente 0,04 U/kg/día, aproximadamente 0,05 U/ kg/día, aproximadamente 0,06 U/kg/día, aproximadamente 0,07 U/kg/día, aproximadamente 0,08 U/kg/día, aproximadamente 0,09 U/kg/día, aproximadamente 0,1 U/kg/día, aproximadamente 0,2 U/kg/día, aproximadamente 0,3 U/kg/día, aproximadamente 0,4 U/kg/día, aproximadamente 0,5 U/kg/día, aproximadamente 0,6 U/kg/día, aproximadamente 0,7 U/kg/día, aproximadamente 0,8 U/kg/día, aproximadamente 0,9 U/kg/día, o aproximadamente 1,0 U/kg/día.
En algunos aspectos, la insulina se administra en una cantidad que oscila de aproximadamente 1 mU/kg de peso corporal/día a aproximadamente 100 U/kg de peso corporal/día. En otros aspectos, la insulina se administra en una cantidad que oscila de aproximadamente 50 mU/kg de peso corporal/día a aproximadamente 10 U/kg de peso corporal/día. En ciertos aspectos, la insulina se administra en una cantidad que oscila de aproximadamente 0,1 U/kg de peso corporal/día a aproximadamente 2 U/kg de peso corporal/día. En algunos aspectos, la insulina se administra en una cantidad de aproximadamente 0,1 U/kg/día. En algunos aspectos, la insulina se administra en una cantidad de aproximadamente 0,5 U/kg/día. En algunos aspectos, la insulina se administra en una cantidad de aproximadamente 1 U/kg/día. En algunos aspectos, la insulina se administra en una cantidad de aproximadamente 2 U/kg/día. En algunos aspectos, la insulina se administra en una cantidad de aproximadamente 4 U/kg/día. En algunos aspectos, la insulina se administra en una cantidad de aproximadamente 6 U/kg/día. En algunos aspectos, la insulina se administra en una cantidad de aproximadamente 8 U/kg/día. En algunos aspectos, la insulina se administra en una cantidad de aproximadamente 10 U/kg/día.
En algunos aspectos, la insulina para el uso en los métodos de la presente descripción se proporciona en una composición en donde la insulina está microencapsulada dentro de una matriz de maltodextrina (MD). En algunos aspectos, la insulina se proporciona en forma de partículas, en donde las partículas tienen un núcleo de maltodextrina y una capa de fármaco de insulina humana.
El término "aproximadamente" en referencia a un valor numérico establecido en la presente memoria debe entenderse como el valor establecido /- 10%.
Las expresiones "eficacia clínica" y "clínicamente eficaz" se refieren a un tratamiento que produce un efecto terapéutico estadísticamente significativo. Por "estadísticamente significativo" se entiende que es poco probable que el resultado haya ocurrido por casualidad. La significación estadística se puede determinar mediante cualquier método conocido en la técnica. Las medidas de la significación comúnmente utilizadas incluyen el valor p, que es la frecuencia o probabilidad con la que ocurriría el evento observado si la hipótesis nula fuera cierta. Si el valor p obtenido es menor que el nivel de significación, entonces se rechaza la hipótesis nula. En casos simples, el nivel de significación se define en un valor p de 0,05 o menos.
Así, según algunos aspectos, la administración de insulina a un sujeto según los métodos de la presente descripción proporciona un efecto terapéutico estadísticamente significativo en la reducción de residuos gástricos del sujeto. En algunos aspectos, la administración de insulina a un neonato prematuro o de bajo peso al nacer según los métodos de la presente descripción proporciona un medio clínicamente eficaz para reducir los residuos gástricos en los neonatos prematuros o de bajo peso al nacer. Por consiguiente, en algunos aspectos, la administración de insulina a un neonato prematuro o de bajo peso al nacer según los métodos de la presente descripción proporciona un medio clínicamente eficaz para tratar el vaciamiento gástrico retardado en neonatos prematuros o de bajo peso al nacer. En algunos aspectos, el efecto terapéutico estadísticamente significativo se determina en base a uno o más estándares o criterios proporcionados por una o más agencias reguladoras de los Estados Unidos, por ejemplo la FDA, o de otros países. En ciertos aspectos, el efecto terapéutico estadísticamente significativo se determina en función de los resultados obtenidos de la configuración y/o el procedimiento del ensayo clínico aprobado por la agencia reguladora.
En algunos aspectos, el efecto terapéutico estadísticamente significativo se determina en base a una población de pacientes de al menos 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000 o 2000. En aspectos específicos, el efecto terapéutico estadísticamente significativo se determina en base a una población de pacientes que es apropiada para una indicación de un medicamento huérfano. En algunos aspectos, el efecto terapéutico estadísticamente significativo se determina en función de los datos obtenidos de la configuración de ensayos clínicos aleatorizados y con doble enmascaramiento. En algunos aspectos, el efecto terapéutico estadísticamente significativo se determina en base a datos con un valor de p inferior o igual a aproximadamente 0,07, 0,06, 0,05, 0,04, 0,03, 0,02 o 0,01. En algunos aspectos, el efecto terapéutico estadísticamente significativo se determina en base a datos con un intervalo de confianza mayor o igual al 95%, 96%, 97%, 98% o 99%. En algunos aspectos, el efecto terapéutico estadísticamente significativo se determina con la aprobación de la fase clínica II o III de los métodos proporcionados por la presente descripción, por ejemplo, por la FDA de los EE. UU.
En algunos aspectos, el efecto terapéutico clínicamente eficaz o estadísticamente significativo se determina mediante un ensayo clínico aleatorio con doble enmascaramiento de una población de pacientes de al menos 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 200, 300 o 350, o una población de pacientes apropiada para una indicación de un medicamento huérfano, tratados con administración enteral de insulina a un nivel de dosis descrito en la presente memoria. Por ejemplo, en algunos aspectos, el efecto terapéutico estadísticamente significativo se determina mediante un ensayo clínico aleatorizado de una población de pacientes usando, por ejemplo, los residuos gástricos como lectura del vaciamiento gástrico.
En general, el análisis estadístico puede incluir cualquier método adecuado permitido por una agencia reguladora, por ejemplo, la FDA de los EE. UU., China o cualquier otro país. En algunos aspectos, el análisis estadístico incluye un análisis no estratificado, análisis de rango logarítmico, por ejemplo, de Kaplan-Meier, Jacobson-Truax, Gulliken-Lord-Novick, Edwards-Nunnally, Hageman-Arrindel y modelización lineal jerárquica (HLM) y análisis de regresión de Cox.
El término "modular" incluye "aumentar" o "potenciar", así como "disminuir" o "reducir", típicamente en una cantidad estadísticamente significativa o fisiológicamente significativa en comparación con un control. Una cantidad "aumentada" o "mejorada" suele ser una cantidad "estadísticamente significativa" y puede incluir un aumento de aproximadamente 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9, 2,0, 2,1, 2,2, 2,3, 2,4, 2,5, 2,6, 2,7, 2,8, 2,9, 3,0, 3,2, 3,4, 3,6, 3,8, 4,0, 4,2, 4,3, 4,4. 4,6, 4,8, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 30, 40, 50 o más veces (por ejemplo, 100, 200, 500, 1000 veces) (incluidos todos los números enteros y puntos decimales y rangos intermedios y por encima de 1, por ejemplo, 5,5, 5,6, 5,7, 5,8, etc.) la cantidad producida por un control (por ejemplo, la ausencia o menor cantidad de un compuesto, un compuesto diferente o un tratamiento diferente), o la cantidad en un punto de tiempo anterior (por ejemplo, antes del tratamiento con un compuesto). Una cantidad "disminuida" o "reducida" suele ser una cantidad "estadísticamente significativa" y puede incluir una disminución del 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% o 100% (incluidos todos los números enteros y puntos decimales y rangos intermedios) en la cantidad o actividad producida mediante un control (p. ej., la ausencia o menor cantidad de un compuesto, un compuesto diferente o un tratamiento diferente), o la cantidad de un punto de tiempo anterior (p. ej., antes del tratamiento con un compuesto).
Los siguientes ejemplos se presentan para ilustrar más completamente algunos aspectos de la descripción. Sin embargo, de ninguna manera deben interpretarse como una limitación del amplio alcance de la descripción. Un experto en la técnica puede idear fácilmente muchas variaciones y modificaciones de los principios descritos en la presente memoria sin apartarse del alcance de la descripción.
Ejemplos
Ejemplo 1. Efecto de la insulina sobre la velocidad de vaciamiento gástrico de neonatos prematuros
La evaluación de los residuos gástricos (RG) se utiliza en las unidades de cuidados intensivos neonatales para medir el volumen de leche que queda en el estómago en un tiempo variable después de una toma y como indicador del vaciamiento gástrico (VG).
Se realizó un estudio multicéntrico, de dos grupos, aleatorizado, con doble enmascaramiento, controlado con placebo para evaluar el efecto de la fórmula infantil enriquecida en insulina en los neonatos prematuros. La insulina se administró dentro de una fórmula infantil líquida con una concentración de insulina de 400 pü/ml. El objetivo principal del estudio fue determinar si el suplemento de insulina dentro de la fórmula oral básica para prematuros mejora el vaciamiento gástrico. El vaciamiento gástrico se evaluó mediante la reducción de la cantidad de residuos gástricos de los neonatos prematuros.
Diseño del estudio
Se invitó a los padres de los neonatos prematuros elegibles que cumplían los criterios del estudio descritos a continuación a participar en el estudio después de firmar un Formulario de Consentimiento Informado (FCI). Los neonatos se hospitalizaron en la sala de neonatología del mismo modo que los neonatos prematuros cuyos padres optaron por no participar en el estudio. Los neonatos se asignaron al azar a uno de dos grupos de tratamiento: el producto del estudio que contenía insulina como grupo de prueba y el suplemento de placebo como grupo de control. Los padres, el equipo médico que trataba a los neonatos y el monitor del estudio desconocían el grupo de tratamiento. Desde el día 1 del estudio, los neonatos del grupo de prueba recibieron insulina mezclada con la fórmula materna pretérmino lista para el consumo (LPC) y el grupo de control recibió un suplemento de placebo mezclado con la misma fórmula materna para prematuros LPC.
En este estudio se inscribieron 33 neonatos prematuros, de hasta 7 días de edad, nacidos entre las semanas 26 y 33 de embarazo, con un peso superior a 750 gramos, que no tenían un alto índice de sospecha de infección y mostraban un estado estable.
La aleatorización se llevó a cabo mediante un diseño de bloques. Cada sitio recibió un bloque seleccionado al azar con un tamaño de 4 neonatos en donde los números de identificación consecutivos de los neonatos se asignaron a cualquiera de los dos grupos (tratamiento/placebo). üna vez que se completó la inscripción del bloque de cuatro neonatos, el sitio recibió un bloque adicional.
ün sujeto se retiró debido a complicaciones de salud; se incluyeron 32 sujetos en los análisis, 15 niños y 17 niñas con edades comprendidas entre 1 y 7 días.
Criterios de inclusión
Se debían cumplir los siguientes criterios para ser incluidos en el estudio:
1. Neonatos prematuros nacidos después de las 26-33 semanas de gestación. Coincidencia de la edad gestacional (±2 semanas) entre las fechas maternas y la ecografía prenatal precoz.
2. Peso al nacer >750 gr.
3. Edad posnatal ≤7 días.
4. Fracción de oxígeno inspirado ≤0,60 en el momento de la inscripción.
5. El neonato se encuentra en un estado cardiovascular estable.
6. Sin lactancia materna después del día 1 del estudio.
7. Sin compresión cardíaca ni torácica ni medicamentos de reanimación administrados al neonato durante el parto.
8. Formulario de consentimiento informado firmado por los padres o el tutor legal.
Criterios de exclusión
Se excluyeron del estudio los neonatos que cumplieron uno o más de los siguientes criterios:
1. Neonatos prematuros de <26 o >33 semanas de gestación. Coincidencia de la edad gestacional (±2 semanas) entre las fechas maternas y la ecografía prenatal precoz.
2. Peso al nacer <750 gramos.
3. Edad posnatal >7 días.
4. Fracción de oxígeno inspirado >0,60 en el momento de la inscripción.
5. El neonato tiene inestabilidad cardiovascular.
6. Lactancia materna después del día 1 del estudio.
7. Malformación congénita grave: neonatos con un trastorno metabólico o endocrino genético diagnosticado antes de la inscripción (lo que incluye los trastornos diagnosticados después de la inscripción pero que se sabe que son congénitos).
8. Alto índice de sospecha de infección antes de la inscripción.
9. Neonato que desarrolla enterocolitis necrosante o se sospecha que tiene enterocolitis necrosante.
10. Diabetes materna.
11. Se trata al neonato con insulina.
12. En ayunas por cualquier motivo en la entrada al estudio.
13. Compresión cardíaca y torácica o cualquier medicamento de reanimación administrado al neonato durante el parto.
14. Participación en otro estudio clínico.
Productos de prueba
Los productos del estudio incluyeron la composición de insulina descrita en la presente memoria y el placebo. La composición de insulina está destinada a mezclarse con 90 ml de fórmula para neonatos prematuros lista para el consumo (LPC) (fabricante: Nestlé Alemania, importador: Materna Laboratories, Israel). Una vez que se añade la insulina a la fórmula, la fórmula tiene una concentración de 400 |jU de insulina/ml de fórmula.
La composición de insulina comprende tres componentes:
(a) Insulina humana que es una proteína grande (5800 Daltons) compuesta por dos cadenas polipeptídicas unidas por dos enlaces disulfuro. La insulina es un componente natural que promueve la salud presente en la leche de los mamíferos, en concentraciones de nanogramos por mililitro. La insulina también se clasifica como una hormona peptídica cuando se inyecta en dosis terapéuticas en personas diagnosticadas de diabetes mellitus.
(b) Maltodextrina que es una mezcla de polisacáridos, producida por la hidrólisis parcial del almidón. La maltodextrina se usa comúnmente como componente en la fórmula infantil y se disuelve inmediatamente en el líquido.
(c) Vitamina C o ácido L-ascórbico, que es un nutriente esencial para los seres humanos. En los organismos vivos, el ascorbato es un antioxidante, ya que protege al cuerpo contra el estrés oxidativo y es un cofactor en varias reacciones enzimáticas vitales. En la formulación de insulina, la vitamina C se utiliza como indicador de la oxidación de la insulina.
El placebo consiste en maltodextrina y vitamina C.
La composición de insulina se utilizó únicamente según las definiciones del estudio y el protocolo de alimentación. La administración de la fórmula se inició en el día 1 del estudio y continuó durante los siguientes 28 días o el día del alta si se logró antes del día 28.
La composición de insulina se mantuvo a temperatura ambiente y fuera del alcance de los niños. La composición de insulina no tiene contraindicaciones.
Administración del producto
El contenido del sobre del estudio (que contiene 0,5 g de composición de insulina/placebo; la composición de insulina contiene un total de aproximadamente 36 mU de insulina), marcado por neonato, lo añadieron las enfermeras de la unidad de cuidados intensivos neonatales (UCIN) en una botella de vidrio de 90 ml de fórmula materna para neonatos prematuros LPC, justo antes de cada comida. Una vez añadida, la botella se cerró y se agitó para asegurarse de que el aditivo se disolviese por completo. Los neonatos recibieron un nuevo biberón de cristal de 90 ml aditivo por comida. Se utilizaron biberones y tetinas estándar. Una vez que el neonato terminó la comida, la fórmula sobrante se mantuvo en el biberón de vidrio durante 24 horas solo para el uso de laboratorio. Si se consideraba que el neonato estaba estable y en buen estado, se desechaba el biberón; de lo contrario, se informaba al patrocinador y se recogía el biberón para examinarlo.
Se midió la cantidad residual gástrica después de cada comida.
Estudio de pares de gemelos
Los pares de gemelos, tratados con insulina como se describió anteriormente, se examinaron durante varios días hasta que las mediciones del residuo gástrico alcanzaron menos de 0 ml/kg de peso corporal (Figura 2 y Tabla 1) o 2 ml/kg (Figura 1 y Tabla 2). Los neonatos gemelos tratados con insulina alcanzaron residuos gástricos de menos de 2 ml/kg o 0 ml/kg antes que su gemelo de control en la mayoría de los pares de gemelos (Figura 1 (p = 0,031) y Figura 2 (p = 0,074), respectivamente). Las Tablas 1 y 2 resumen los resultados. La administración enteral de insulina proporcionó una mejora estadísticamente significativa en el número de días hasta que los residuos gástricos alcanzaron 0 mg/kg de peso corporal, o <2 ml/kg de peso corporal, con respecto a los neonatos tratados con el control.
Tabla 1: Número de días hasta que los residuos gástricos alcanzaron 0 ml/kg de peso corporal.
Tabla 2: Número de días hasta que los residuos gástricos alcanzaron <2 ml/kg de peso corporal.
Estudio de recién nacidos de parto único
Se examinaron los recién nacidos de parto único durante el número de días hasta que las mediciones de los residuos gástricos alcanzaron menos de 2 ml/kg de peso corporal (Figura 3) y hasta que no se emitieron residuos gástricos (Tabla 3). Como se muestra en la Figura 3, los recién nacidos tratados con insulina alcanzaron residuos gástricos de menos de 2 ml/kg antes que el control (P=0,121).
Los recién nacidos tratados con insulina alcanzaron los residuos gástricos nulos (0 ml/kg) antes que los recién nacidos de control (Tabla 3; P=0,021). Así, la administración enteral de insulina a los neonatos logró una mejora estadísticamente significativa en el número de días hasta que no se emitieron residuos gástricos, con respecto a los sujetos tratados con el control.
Tabla 3: Número de días hasta que no se emiten residuos gástricos.
Los resultados presentados en los ejemplos 1 y 2 demuestran claramente el efecto beneficioso significativo de la insulina sobre la velocidad de vaciamiento gástrico de los neonatos de bajo peso al nacer. No se observaron efectos nocivos resultantes de la administración de insulina.
Ejemplo 2
Para examinar más a fondo el efecto del tratamiento con insulina sobre el vaciamiento gástrico, se tratan pacientes que padecen gastroparesia con insulina según la descripción, y se realiza una prueba de aliento según Cappello G et al. (Am J Gastroenterol., noviembre de 2000;95(11):3097-100). Los pacientes con gastroparesia se aleatorizan en dos grupos; un grupo se trata con una dosis oral diaria de 1 U/kg de peso corporal por día de insulina durante una semana, y el otro grupo sirve como control. El día del experimento, los pacientes se alimentan con un sustrato del isótopo estable no radiactivo 13C, que se disuelve en comidas de prueba sólidas (es decir, ácido 13C-octanoico en la yema de huevo). Luego se mide la aparición de 13CO<2>en la respiración. Se toman muestras de aliento al inicio del estudio y cada 30 min durante un período de 240 min. La medida del 13CO<2>exhalado se realiza mediante espectrometría de masas o espectroscopía infrarroja. Un retraso en la aparición de 13CO<2>en las muestras de aliento se debe a un ritmo reducido del tránsito de sólidos entre el estómago y el duodeno, es decir, el vaciamiento gástrico se convierte en la etapa limitante de la velocidad cuando el sustrato se absorbe rápidamente.

Claims (12)

REIVINDICACIONES
1. Una composición que comprende insulina para el uso en la promoción del vaciamiento gástrico en un sujeto que lo necesita, en donde la composición se administrará por vía enteral, en donde el sujeto es un neonato de bajo peso al nacer y en donde la composición proporciona una cantidad total de insulina al sujeto de aproximadamente 0,001 U/kg/día a aproximadamente 1,0 U/kg/día.
2. Una composición para el uso según la reivindicación 1, en donde el sujeto sufre un trastorno gástrico.
3. Una composición para el uso según la reivindicación 2, en donde el trastorno gástrico se caracteriza por un vaciamiento gástrico retardado.
4. Una composición para el uso según la reivindicación 1, en donde el vaciamiento gástrico se mide por el número de días para alcanzar unos residuos gástricos de <2 ml/kg de peso corporal.
5. Una composición para el uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde la insulina es insulina de mamífero seleccionada del grupo que consiste en insulina humana e insulina bovina.
6. Una composición para el uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde la insulina es insulina recombinante o insulina sintética.
7. Una composición para el uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde la insulina está encapsulada en un material encapsulante.
8. Una composición para el uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde la insulina está formulada en una composición para la administración enteral.
9. Una composición para el uso según la reivindicación 8, en donde la composición está formulada para la administración oral.
10. Una composición para el uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde la composición es una composición nutricional.
11. Una composición para el uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde el sujeto es un neonato humano prematuro.
12. Una composición para el uso según la reivindicación 11, en donde el sujeto nació a una edad gestacional de 24 a 32 semanas.
ES17771247T 2016-03-24 2017-03-24 Uso de insulina para promover el vaciamiento gástrico Active ES2957891T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662312473P 2016-03-24 2016-03-24
PCT/US2017/024053 WO2017165789A1 (en) 2016-03-24 2017-03-24 Use of insulin for promoting gastric emptying

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2957891T3 true ES2957891T3 (es) 2024-01-29

Family

ID=59900798

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES17771247T Active ES2957891T3 (es) 2016-03-24 2017-03-24 Uso de insulina para promover el vaciamiento gástrico

Country Status (19)

Country Link
US (1) US10046032B2 (es)
EP (1) EP3432861B1 (es)
JP (1) JP7102347B2 (es)
KR (1) KR20180123114A (es)
CN (1) CN109152733A (es)
AR (1) AR108753A1 (es)
AU (1) AU2017237164A1 (es)
BR (1) BR112018069444A2 (es)
CA (1) CA3018215C (es)
ES (1) ES2957891T3 (es)
HR (1) HRP20230972T1 (es)
HU (1) HUE062950T2 (es)
IL (1) IL261898A (es)
MX (1) MX2018011512A (es)
PL (1) PL3432861T3 (es)
RS (1) RS64623B1 (es)
RU (1) RU2018133604A (es)
SG (1) SG11201808154XA (es)
WO (1) WO2017165789A1 (es)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA3018215C (en) 2016-03-24 2023-10-03 Nutrinia Ltd. Use of insulin for promoting gastric emptying

Family Cites Families (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1988001506A1 (en) 1986-08-28 1988-03-10 Thomas Ko Sai Ying Microgranular preparation useful in the delivery of biologically active materials to the intestinal regions of animals
US5356625A (en) 1986-08-28 1994-10-18 Enzacor Properties Limited Microgranular preparation useful in the delivery of biologically active materials to the intestinal regions of animals
FR2606597B1 (fr) 1986-11-17 1989-01-27 Rhone Poulenc Sante Nouvelle composition pour l'alimentation des ruminants contenant une substance biologiquement active et sa preparation
US4944944A (en) 1987-11-19 1990-07-31 Oklahoma Medical Research Foundation Dietary compositions and methods using bile salt-activated lipase
US5013569A (en) 1990-05-21 1991-05-07 Century Laboratories, Inc. Infant formula
US5418010A (en) 1990-10-05 1995-05-23 Griffith Laboratories Worldwide, Inc. Microencapsulation process
DE4100920A1 (de) 1991-01-15 1992-07-16 Degussa Wirkstoffzubereitung zur oralen verabreichung an wiederkaeuer
US5160742A (en) 1991-12-31 1992-11-03 Abbott Laboratories System for delivering an active substance for sustained release
US5360614A (en) 1993-04-26 1994-11-01 The Estee Corporation Method of controlling the release of carbohydrates by encapsulation and composition therefor
US5405637A (en) 1993-06-30 1995-04-11 Bristol-Myers Squibb Company Milk protein partial hydrolysate and infant formula containing same
US5531989A (en) 1994-10-28 1996-07-02 Metagenics, Inc. Immunoglobulin and fiber-containing composition for human gastrointestinal health
EP0750854B1 (en) 1995-06-29 2001-10-24 Societe Des Produits Nestle S.A. Process for encapsulating a core material with a polymer by high-pressure treatment
JPH10155428A (ja) 1996-12-04 1998-06-16 Shida Kanzume Kk 毛づや改善剤及び毛づやの改善方法、並びに健康食品
CA2284682A1 (en) 1997-03-27 1998-10-15 Bristol-Myers Squibb Company Use of docosahexanoic acid and arachidonic acid enhancing the growth of preterm infants
JPH119196A (ja) 1997-06-24 1999-01-19 Meiji Seika Kaisha Ltd キトサンによる家畜の損耗防止の方法
ATE246039T1 (de) 1997-09-09 2003-08-15 Select Release L C Beschichtete teilchen, methode zu ihrer herstellung und verwendung
US6638621B2 (en) 2000-08-16 2003-10-28 Lyotropic Therapeutics, Inc. Coated particles, methods of making and using
US6399090B1 (en) 1998-06-05 2002-06-04 Insotech Ltd. Insulin supplemented infant formula
AU762626B2 (en) 1998-06-05 2003-07-03 Nutrinia Ltd Insulin supplemented infant formula
JP2000050793A (ja) 1998-08-07 2000-02-22 Meiji Milk Prod Co Ltd 人工乳組成物
JP2000116320A (ja) 1998-10-13 2000-04-25 Bingu Gure:Kk 乳酸菌カプセル入りヨーグルト及びその製造方法
GB2345836A (en) 1999-01-25 2000-07-26 Charleville Res Animal milk replacer
US7374779B2 (en) 1999-02-26 2008-05-20 Lipocine, Inc. Pharmaceutical formulations and systems for improved absorption and multistage release of active agents
US6548043B1 (en) 1999-08-03 2003-04-15 Metabolic Solutions, Inc. Measurement of gastric emptying
WO2001078781A2 (en) 2000-04-19 2001-10-25 Johns Hopkins University Methods for prevention and treatment of gastrointestinal disorders
US7189390B2 (en) 2000-05-25 2007-03-13 Nestec S.A. Probiotics for pet food applications
DE60018586T2 (de) 2000-12-15 2006-04-06 Quest International B.V. Eine Feuchtigkeit- und Sauerstoff-stabile Zusammensetzung und Verfahren zur Herstellung
JP2002209513A (ja) 2000-12-15 2002-07-30 Bingu-Gure:Kk 栄養成分を含有する多数のカプセル入り強化牛乳
AUPR272901A0 (en) 2001-01-25 2001-02-22 Gainful Plan Limited Method of preparing biological materials and preparations produced using same
EP1393636A4 (en) 2001-05-14 2004-10-27 Vasily Petrovich Andreichuk BIOLOGICALLY ACTIVE FOOD ADDITIVE AND BIOLOGICALLY ACTIVE FODDER ADDITIVE FOR PREVENTING IODINE DEFICIENCY AND OPTIMIZING IODINE METABOLISM, FOOD AND FORAGE PRODUCTS CONTAINING SUCH ADDITIVES
WO2002094224A1 (en) 2001-05-23 2002-11-28 Institut National De La Recherche Scientifique Biocompatible compositions as carriers or excipients for pharmaceutical and nutraceutical formulations and for good protection
US20030044458A1 (en) 2001-08-06 2003-03-06 Curtis Wright Oral dosage form comprising a therapeutic agent and an adverse-effect agent
US6951655B2 (en) 2001-10-11 2005-10-04 Imi Biomed, Inc. Pro-micelle pharmaceutical compositions
US20030175382A1 (en) 2002-03-14 2003-09-18 Dally Vernetta L. Heat released encapsulated yeast
US20030175403A1 (en) 2002-03-14 2003-09-18 Gurin Michael H. Potentiated bioactive additives and method of use
WO2004003188A2 (en) 2002-07-01 2004-01-08 Novozymes A/S Stabilization of granules
US6835397B2 (en) 2002-12-23 2004-12-28 Balchem Corporation Controlled release encapsulated bioactive substances
RU2006101616A (ru) 2003-06-20 2006-07-27 Ньютриниа Лтд. (Il) Способ защиты биоактивных соединений и композиции, содержащие указанные соединения
WO2005115473A2 (en) 2004-05-24 2005-12-08 Nutrinia Ltd. Nutritional food and feed, composition, processing and method of use
US8026211B2 (en) * 2004-06-02 2011-09-27 Technion Research & Development Foundation Ltd. Methods and formulations for increasing intestinal function
GB0502795D0 (en) 2005-02-10 2005-03-16 Univ Cambridge Tech Treatment of very low birthweight (vlbw) infants
EP2722054B1 (en) 2005-09-06 2018-03-21 Oramed Pharmaceuticals Inc. Methods and compositions for oral administration of proteins
ES2435538T3 (es) 2007-06-07 2013-12-20 Nutrinia Ltd. Medios y métodos para potenciar la ganancia de peso en aves de corral
WO2009086132A2 (en) 2007-12-20 2009-07-09 University Of Southern California Design of spacers to increase the expression of recombinant fusion proteins
CN103200957A (zh) 2010-10-21 2013-07-10 瑞典孤儿比奥维特鲁姆有限公司 提高人婴儿之生长速度的方法
EP2520298A1 (en) 2011-05-03 2012-11-07 Assistance Publique, Hopitaux De Paris Pharmaceutical composition comprising sulfonylureas (glibenclamide) or meglitinides for use for treating hyperglycaemia or for promoting growth of a premature infant
WO2013157003A1 (en) * 2012-04-18 2013-10-24 Nutrinia Ltd. Growth enhancement of infants
WO2013179290A1 (en) * 2012-05-31 2013-12-05 Nutrinia Ltd. Insulin-containing infant formula
CA3018215C (en) 2016-03-24 2023-10-03 Nutrinia Ltd. Use of insulin for promoting gastric emptying

Also Published As

Publication number Publication date
MX2018011512A (es) 2019-02-07
CA3018215C (en) 2023-10-03
EP3432861A4 (en) 2019-10-23
KR20180123114A (ko) 2018-11-14
CA3018215A1 (en) 2017-09-28
BR112018069444A2 (pt) 2019-10-08
WO2017165789A1 (en) 2017-09-28
RU2018133604A (ru) 2020-04-24
IL261898A (en) 2018-10-31
AU2017237164A1 (en) 2018-10-11
HUE062950T2 (hu) 2023-12-28
EP3432861C0 (en) 2023-07-12
JP2019509317A (ja) 2019-04-04
SG11201808154XA (en) 2018-10-30
PL3432861T3 (pl) 2023-12-18
RS64623B1 (sr) 2023-10-31
HRP20230972T1 (hr) 2023-12-08
US20170319663A1 (en) 2017-11-09
AR108753A1 (es) 2018-09-26
EP3432861A1 (en) 2019-01-30
EP3432861B1 (en) 2023-07-12
CN109152733A (zh) 2019-01-04
JP7102347B2 (ja) 2022-07-19
US10046032B2 (en) 2018-08-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10175245B2 (en) Methods for measuring fat digestibility and uses thereof
ES2957891T3 (es) Uso de insulina para promover el vaciamiento gástrico
Durie et al. Uses and abuses of enzyme therapy in cystic fibrosis
JP6177310B2 (ja) 乳児の発育促進
Mandlecha et al. Effect of oral zinc supplementation on serum bilirubin levels in term neonates with hyperbilirubinemia undergoing phototherapy: a double-blind randomized controlled trial
CN106166295A (zh) 一种治疗病毒性腹泻的干扰素口服制剂
Atakent et al. The adverse effects of high oral osmolal mixtures in neonates: a review and a study of the osmolality of calcium preparations
Brownell et al. Nutritional Therapy, Pancreatic Exocrine Insufficiency, and Pancreatic Enzyme Replacement Therapy in Cystic Fibrosis: A Protocol for Clinical Practice
TW202317146A (zh) 口腔環境改善用組合物
Yajima et al. Reduced thymic size and numbers of splenic CD4+ and CD8+ cells in artificially reared mouse pups
Domingues Design of innovative formulations baby size for individualized therapy
Loga-Zec et al. Evaluation of the most commonly used drugs in Neonatal Intensive Care Unit settings.
Marovino et al. Use of Liquid Pharmaceutical Forms and Correct Handling of Solid Forms in the Dysphagic Patient
ALPERIN Effect of Vitamin B12Therapy in a Patient with Folic Acid Deficiency
Batchelor Paediatric development: gastrointestinal
Breitkreutzc Paediatric formulations
Ulshen Gastroesophageal reflux in infancy
ZHANG et al. Effects of physiological factors on small intestinal transit time
Rafid A Study on the Physiological Obstructive Jaundice in Diwaniya
Laroia et al. Felbamate in term infants with hypoxic ischemic encephalopathy
Symonds Non-invasive assessment of gastrointestinal function using breath test technology: investigations in health and disease.
CN118020923A (en) Application of Dongan donkey-hide gelatin powder in preparation of products for relieving physical fatigue
JP2001226285A (ja) 小腸成長促進組成物
Sreekanth et al. Pharmaceutical and Nano Sciences
Haynes 24 Epidermolysis Bullosa