CN109134342A - 一种3，4-二取代吡咯的高效制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于有机物合成方法领域，涉及一种3，4‑二取代吡咯化合物的高效制备方法。该方法以廉价易得的吡咯为起始原料，通过直接溴代与偶联反应，经过3‑4步合成了一系列3，4‑二取代吡咯化合物，且都获得了较高产率，结构经1H NMR、13C NMR和HRMS得到确认。较之传统的环化加成法相比，本方法不需要提前构筑砌块分子，简化了合成过程，可以在吡咯的3,4位灵活地引入不同的取代基，为合成药物、分子导线和高分子聚合物等化合物奠定了基础。
Description
技术领域
本发明属于有机合成领域，涉及一种3，4-二取代吡咯的合成方法，该合成方法直接在吡咯环的β位引入取代基，是一种简捷高效的3，4-二取代吡咯的合成方法。
背景技术
自吡咯被发现以来，各种吡咯类化合物的合成与功能的探索一直是杂环化学的研究热点。人们发现3，4-二取代吡咯具有重要的药用价值，从自然界中提取出多种3，4-二取代的吡咯化合物对治疗糖尿病、真菌感染和细菌感染有着十分显著的效果。除了药用价值以外，3，4-二取代吡咯还是合成功能性杯状分子的主要原料，杯状分子是有机合成中非常重要的受体，可以与各种金属阳离子络合形成各种配体，也可以用来合成纳米胶囊的骨架。多取代吡咯的合成方法有很多，但由于吡咯的亲电取代反应和锂化反应主要发生α位，且传统的缩合法均无法得到3，4-二取代吡咯，所以3，4-二取代吡咯的合成一直是有机领域中研究的热点和难点之一。
目前，3，4-二取代吡咯的合成方法主要分为两类，即链状化合物的成环及吡咯环的官能团化。目前，链状化合物成环的应用较多，如传统的Paal-Knorr合成法，同时也有一些新的合成方法，如由1，3-二炔与伯胺的缩合反应、Barton-Zard合成法、金属催化合成法、氨基的氧化环化法、α-硝基缩酮与α-酰氨基砜的环化和芳构化和扩环法合成3，4-二取代吡咯等。但这些吡咯合成方法中，吡咯上β位上的取代基均是在构成吡咯环之前引入，使引入取代基的种类受到限制，同时这些方法合成路线长、成本高，有些原料不稳定或有剧毒，产物种类较复杂，适用范围有限。因此，在吡咯β位灵活多变地引入取代基的方法具有重要意义。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的上述缺点，设计一条直接在吡咯环上引入取代基合成3，4-二取代吡咯的路线。以简单廉价的吡咯为原料，通过利用酸性条件下在吡咯β位引入两个溴原子和研究较成熟的钯催化的偶联反应设计了一条3，4-二取代吡咯的合成路线，此方法可以灵活地引入多种取代基，反应条件较温和，产物较易分离，在许多功能性化合物的合成中具有很好的应用价值。本发明采用的技术方案为：
一种3，4-二取代吡咯的高效制备方法，其反应式为：
所述的合成3，4-二取代吡咯的方法包括如下步骤：
(1)合成化合物2：1-(N，N-二甲磺酰胺基)吡咯
采用双排管操作技术，在氮气保护条件下，分别配制NaH和无水DMF的有机溶液、吡咯(1)和无水DMF的混合溶液，冰浴搅拌条件下将吡咯的混合溶液滴加入NaH的有机溶剂中，反应1-3小时，形成溶液A，其中溶液A中NaH与吡咯的摩尔比为1-3.5:1。然后向A中滴加含有N，N-二甲基磺酰氯(ClSO2NMe2)的无水DMF溶液，在0℃下反应1.5-5h后逐渐升至室温，继续反应4-8h得到溶液B，其中，溶液B中N，N-二甲基磺酰氯与吡咯的摩尔比为1-2:1。在溶液B中加入适量的冰水，用乙醚萃取，收集有机相，分别用水和饱和食盐水洗涤，加入无水硫酸钠干燥后，减压除去溶剂，得到黄色液体。柱层析分离提纯后得到白色固体产物2。
(2)合成化合物3:3，4-二溴-1-(N，N-二甲磺酰胺基)吡咯
配制液溴和乙酸的混合溶液C，并将混合溶液C慢慢滴加到化合物2和乙酸的溶液D中，其中，液溴和化合物2的摩尔比为2-2.5:1，室温(25℃)下搅拌反应10-16h后，加入水并用萃取剂萃取3次，合并有机相，分别用饱和NaHCO3和水洗涤，加入无水硫酸钠干燥后减压除去溶剂，柱层析(正己烷/乙酸乙酯)分离提纯后得到白色固体产物3。
所述的步骤(2)中每1mmol化合物2总共对应加入3-7ml的乙酸溶剂。所述的萃取剂为二氯甲烷、乙醚或乙酸乙酯。
(3)合成化合物4a-4d:3-芳基-4-溴-1-(N，N-二甲磺酰胺基)吡咯，和合成具有对称结构的3，4-二芳基-1-(N，N-二甲磺酰胺基)吡咯(5a-5d)：
在惰性气体保护条件下，以化合物3分别与具有不同取代基的芳基硼酸为底物，将其溶于溶剂中，四(三苯基膦)钯(Pd(PPh3)4)为催化剂，加入碱后加热至80-110℃，TLC跟踪反应进程，反应完毕后冷却至室温，采用萃取剂萃取三次，合并有机相，分别用水和饱和NaCl洗涤，加入无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，柱层析(正己烷/乙酸乙酯)分离提纯后得到产物，其中以化合物3与对甲氧基苯硼酸为底物时得到产物4a和5a，以化合物3和对甲酰基苯硼酸为底物时得到产物4b和5b，以化合物3和邻甲氧基苯硼酸为底物时得到产物4c和5c，以化合物3和对4-联苯基苯硼酸为底物时得到产物4d和5d。
所述的化合物4a为3-(4-甲氧基苯基)-4-溴-1-(N，N-二甲磺酰胺基)吡咯，4b为3-(4-甲酰基苯基)-4-溴-1-(N，N-二甲磺酰胺基)吡咯，4c为3-(2-甲氧基苯基)-4-溴-1-(N，N-二甲磺酰胺基)吡咯，4d为3-(4-联苯基)-4-溴-1-(N，N-二甲磺酰胺基)吡咯；5a为3，4-二(4-甲氧基苯基)-1-(N，N-二甲磺酰胺基)吡咯，5b为3，4-二(4-甲酰基苯基)-1-(N，N-二甲磺酰胺基)吡咯，5c为3，4-二(2-甲氧基苯基)-1-(N，N-二甲磺酰胺基)吡咯，5d为3，4-二(4-联苯基)-1-(N，N-二甲磺酰胺基)吡咯。
所述的化合物3、芳基硼酸、Pd(PPh3)4、碱的摩尔比为1:2-3：0.03-0.1:1-6。所述的碱为碳酸钾或碳酸钠。所述的萃取剂为二氯甲烷或乙酸乙酯。所述的每1mmol化合物3对应加入4-8ml溶剂，溶剂包括N，N-二甲基甲酰胺，甲苯/甲醇。所述的芳基硼酸为对甲氧基苯硼酸、对甲酰基苯硼酸、邻甲氧基苯硼酸、对4-联苯基苯硼酸。
(4)合成具有不对称结构的化合物6a-6e:3，4-二芳基-1-(N，N-二甲磺酰胺基)吡咯
在氮气保护条件下，将化合物4a-4c分别与具有不同取代基的芳基硼酸和四(三苯基膦)钯溶于溶剂中，加入碱后加热至80-110℃发生偶联反应，TLC跟踪反应进程，反应完毕后冷却至室温，用萃取剂萃取三次，合并有机相，分别用水和饱和NaCl洗涤，加入无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，柱层析(正己烷/乙酸乙酯)分离提纯后得到产物。其中以化合物4a与对叔丁基苯硼酸为底物时得到产物6a；以化合物4b与对甲氧基羰基苯硼酸为底物时得到产物6b，以化合物4b与间氯苯硼酸为底物时得到产物6c；以化合物4c与苯硼酸为底物时得到产物6d，以化合物4c与对甲基苯硼酸为底物时得到产物6d。
所述的化合物6a为3-(4-甲氧基苯基)-4-(4-叔丁基苯基)-1-(N，N-二甲磺酰胺基)吡咯，6b为3-(4-甲酰基苯基)-4-(4-甲氧基羰基苯基)-1-(N，N-二甲磺酰胺基)吡咯，6c为3-(3-氯苯基)-4-(4-甲酰基苯基)-1-(N，N-二甲磺酰胺基)吡咯，6d为3-(2-甲氧基苯基)-4-苯-1-(N，N-二甲磺酰胺基)吡咯，6e为3-(2-甲氧基苯基)-4-(4-甲基苯基)-1-(N，N-二甲磺酰胺基)吡咯。
所述的化合物4a-4d、芳基硼酸、Pd(PPh3)4、碱的摩尔比为1:1.1-1.3:0.03-0.1:1-6。所述的萃取剂为二氯甲烷或乙醚。所述的碱为碳酸钾或碳酸钠。所述的每1mmol化合物4对应加入4-8ml溶剂，溶剂包括N，N-二甲基甲酰胺和，N-二甲基乙酰胺。所述的芳基硼酸为对叔丁基苯硼酸、对甲氧基羰基苯硼酸、间氯苯硼酸、苯硼酸、对甲基苯硼酸。
与传统的合成方法相比，本发明具有如下优点：
(1)以N，N-二甲磺酰胺基为保护基，大大降低了吡咯环上α位的电子云密度，使亲电取代更容易发生在β位。与对甲苯磺酰基和苯磺酰基做保护基的吡咯相比，由于没有苯环，溴代反应只能发生吡咯环上，大大提高了反应的选择性。(3)与之前传统的Paal-Knorr等环化合成法相比，不需要提前构筑砌块分子，用便宜易得的吡咯为原料，简化了合成过程。(4)对吡咯环进行直接官能团化，在吡咯很难活化的3位和4位选择性引入了取代基。(5)对于引入的取代基的普适性好，高产率地实现各种取代基的引入。
附图说明
图1是实施例1中化合物2“1-(N，N-二甲磺酰胺基)吡咯”的1H核磁谱图。
图2是实施例1中化合物2“1-(N，N-二甲磺酰胺基)吡咯”的13C核磁谱图。
图3是实施例1中化合物3“3，4-二溴-1-(N，N-二甲磺酰胺基)吡咯”的1H核磁谱图。
图4是实施例1中化合物3“3，4-二溴-1-(N，N-二甲磺酰胺基)吡咯”的13C核磁谱图。
图5是实施例1中化合物4a“3-(4-甲氧基苯基)-4-溴-1-(N，N-二甲磺酰胺基)吡咯”的1H核磁谱图。
图6是实施例1中化合物4a“3-(4-甲氧基苯基)-4-溴-1-(N，N-二甲磺酰胺基)吡咯”的13C核磁谱图。
图7是实施例2中化合物4b“3-(4-甲酰基苯基)-4-溴-1-(N，N-二甲磺酰胺基)吡咯”的1H核磁谱图。
图8是实施例2中化合物4b“3-(4-甲酰基苯基)-4-溴-1-(N，N-二甲磺酰胺基)吡咯”的13C核磁谱图。
图9是实施例3中化合物4c“3-(2-甲氧基苯基)-4-溴-1-(N，N-二甲磺酰胺基)吡咯”的1H核磁谱图。
图10是实施例3中化合物4c“3-(2-甲氧基苯基)-4-溴-1-(N，N-二甲磺酰胺基)吡咯”的13C核磁谱图。
图11是实施例6中化合物4d“3-(4-联苯基)-4-溴-1-(N，N-二甲磺酰胺基)吡咯”的1H核磁谱图。
图12是实施例6中化合物4d“3-(4-联苯基)-4-溴-1-(N，N-二甲磺酰胺基)吡咯”的13C核磁谱图。
图13是实施例1中化合物5a“3，4-二(4-甲氧基苯基)-1-(N，N-二甲磺酰胺基)吡咯”的1H核磁谱图。
图14是实施例1中化合物5a“3，4-二(4-甲氧基苯基)-1-(N，N-二甲磺酰胺基)吡咯”的13C核磁谱图。
图15是实施例2中化合物5b“3，4-二(4-甲酰基苯基)-1-(N，N-二甲磺酰胺基)吡咯”的1H核磁谱图。
图16是实施例2中化合物5b“3，4-二(4-甲酰基苯基)-1-(N，N-二甲磺酰胺基)吡咯”的13C核磁谱图。
图17是实施例3中化合物5c“3，4-二(2-甲氧基苯基)-1-(N，N-二甲磺酰胺基)吡咯”的1H核磁谱图。
图18是实施3中化合物5c“3，4-二(2-甲氧基苯基)-1-(N，N-二甲磺酰胺基)吡咯”的13C核磁谱图。
图19是实施例6中化合物5d“3，4-二(4-联苯基)-1-(N，N-二甲磺酰胺基)吡咯”的1H核磁谱图。
图20是实施例6中化合物5d“3，4-二(4-联苯基)-1-(N，N-二甲磺酰胺基)吡咯”的13C核磁谱图。
图21是实施例1中化合物6a“3-(4-甲氧基苯基)-4-(4-叔丁基苯基)-1-(N，N-二甲磺酰胺基)吡咯”的1H核磁谱图。
图22是实施例1中化合物6a“3-(4-甲氧基苯基)-4-(4-叔丁基苯基)-1-(N，N-二甲磺酰胺基)吡咯”的13C核磁谱图。
图23是实施例2中化合物6b“3-(4-甲酰基苯基)-4-(4-甲氧基羰基苯基)-1-(N，N-二甲磺酰胺基)吡咯”的1H核磁谱图。
图24是实施例2中化合物6b“3-(4-甲酰基苯基)-4-(4-甲氧基羰基苯基)-1-(N，N-二甲磺酰胺基)吡咯”的13C核磁谱图。
图25是实施例3中化合物6c“3-(3-氯苯基)-4-(4-甲酰基苯基)-1-(N，N-二甲磺酰胺基)吡咯”的1H核磁谱图。
图26是实施例3中化合物6c“3-(3-氯苯基)-4-(4-甲酰基苯基)-1-(N，N-二甲磺酰胺基)吡咯”的13C核磁谱图。
图27是实施例4中化合物6d“3-(2-甲氧基苯基)-4-苯-1-(N，N-二甲磺酰胺基)吡咯”的1H核磁谱图。
图28是实施例4中化合物6d“3-(2-甲氧基苯基)-4-苯-1-(N，N-二甲磺酰胺基)吡咯”的13C核磁谱图。
图29是实施例5中化合物6e“3-(2-甲氧基苯基)-4-(4-甲基苯基)-1-(N，N-二甲磺酰胺基)吡咯”的1H核磁谱图。
图30是实施例5中化合物6e“3-(2-甲氧基苯基)-4-(4-甲基苯基)-1-(N，N-二甲磺酰胺基)吡咯”的13C核磁谱图。
具体实施方式
以下结合附图和技术方案，进一步说明本发明的具体实施方式。
本发明设计了一条直接在吡咯环上引入取代基合成3，4-二取代吡咯的路线。以简单廉价的吡咯为原料，酸性条件下直接在吡咯的β位引入了两个溴原子并获得了非常高的产率，进一步通过较成熟的钯催化的偶联反应制备了一系列新的3，4-二取代吡咯化合物，此方法可以灵活地引入多种取代基，反应条件较温和。在现有发明的基础上，今后可以通过偶联反应在吡咯β位引入链状及烯或者炔等取代基，也可以利用卤素交换反应在β位引入其他卤素，然后通过偶联来制备卟啉等大分子化合物或硝吡咯菌素等天然产物及其类似物，还可以利用β位的卤素在吡咯的3，4位构建新的环，从而得到多元环产物。具体实施例如下：
实施例1
第一步，1-(N，N-二甲磺酰胺基)吡咯(2)的合成
在氮气保护条件下，将NaH(840mg，35.00mmol)加入到100mL的双口烧瓶中，用新蒸的正己烷洗涤三次(3×8mL)，除掉残留的正己烷，在双口烧瓶中加入除水处理后的DMF(20mL)。将吡咯(1)(1.208g，18.00mmol)和DMF(10mL)混合溶液滴加进双口烧瓶中，冰浴搅拌，使其在0℃下反应1h。继续向双口烧瓶中滴加含有N，N-二甲胺基磺酰氯(2.585g，18.00mmol)的无水DMF(10mL)溶液，在0℃下反应4h后逐渐升至室温，继续反应4h。加入适量的冰水，用乙醚萃取三次(30mL×3)，收集有机相，分别用水和饱和食盐水洗涤，加入2勺无水硫酸钠干燥2h后，减压除去溶剂，得到黄色液体。柱层析(正己烷/乙醚＝20:1，v/v)分离提纯后得到白色固体2.76g，产率为88％。mp:61-62℃；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ2.79(s，6H)，6.31-6.32(m，2H)，7.08-7.09(m，2H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ38.31，111.76，120.95.HRMS(ESI-TOF)for C6H10N2O2S[M+H]+:calcd，175.0536.found175.0536.
第二步，3，4-二溴-1-(N，N-二甲磺酰胺基)吡咯(3)的合成
在25mL的双口烧瓶中加入化合物2(2.3g，13.22mmol)，乙酸(20mL)，将液溴(4.653g，29.08mmol)与乙酸(20mL)混合，逐滴加入到双口烧瓶中，常温条件下搅拌反应10h，反应液变为黑色。加入少量水用CH2Cl2萃取3次(50mL×3)，合并有机相，分别用饱和NaHCO3和水洗涤，加入无水硫酸钠干燥2h后减压除去溶剂，得到黑色固体，柱层析(正己烷/乙酸乙酯＝20/1，v/v)分离提纯后得到白色固体3.29g，产率为75％。mp:108-109℃；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ2.84(s，6H)，7.10(s，2H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ38.33，103.65，120.24.HRMS(ESI-TOF)for C6H8Br2N2O2S[M+H]+:calcd 331.89565.found 331.89639.
第三步，3-(4-甲氧基苯基)-4-溴-1-(N，N-二甲磺酰胺基)吡咯(4a)和3，4-二(4-甲氧基苯基)-1-(N，N-二甲磺酰胺基)吡咯(5a)的合成
在氮气保护条件下，将化合物3(332mg，1.00mmol)、对甲氧基苯硼酸(334mg，2.1mmol)和四(三苯基膦)钯(37mg，0.03mmol)加入到25mL的双口烧瓶中，再加入DMF(5mL)和2M的K2CO3溶液(0.5mL)，加热至110℃，TLC跟踪反应进程，反应完毕后冷却至室温，用CH2Cl2萃取三次(20mL×3)，合并有机相，分别用水(50ml)和饱和NaCl(50ml)洗涤，加入无水硫酸钠干燥2h，减压除去溶剂，柱层析(正己烷/乙酸乙酯＝25:1)分离提纯后得到产物4a、5a。
3-(4-甲氧基苯基)-4-溴-1-(N，N-二甲磺酰胺基)吡咯(4a)，白色固体133mg产率为37％。mp:82-84℃；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ2.86(s，6H)，3.84(s，6H)，6.94-6.96(d，J＝10Hz，2H)，7.09(s，1H)，7.17-7.18(d，J＝5Hz，1H)，7.46-7.48(d，J＝10Hz，2H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ38.41，55.33，100.79，113.94，117.84，120.92，124.71，127.08，129.43，159.18.HRMS(ESI-TOF)for C13H15BrN2O3S[M+H]+:calcd 359.00595.found359.01019.
3，4-二(4-甲氧基苯基)-1-(N，N-二甲磺酰胺基)吡咯(5a)，白色固体152mg，产率为39％。mp:128-129℃；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ2.89(s，6H)，3.81(s，6H)，6.82-6.84(d，J＝8.8，4H)，7.11(s，2H)，7.15-7.17(d，J＝8.7Hz，4H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ38.44，55.21，113.76，118.71，126.24，126.44，129.64，158.57.HRMS(ESI-TOF)forC20H22N2O4S[M+Na]+:calcd 409.11925.found 409.11965.
第四步：3-(4-甲氧基苯基)-4-(4-叔丁基苯基)-1-(N，N-二甲磺酰胺基)吡咯(6a)的合成
在氮气保护条件下，将化合物4a(179mg，0.50mmol)、对叔丁基苯硼酸(98mg，0.55mmol)和四(三苯基膦)钯(18mg，0.015mmol)加入到25mL的双口烧瓶中，再加入DMF(3mL)和2M的K2CO3溶液(0.3mL)，加热至110℃，TLC跟踪反应进程，反应完毕后冷却至室温，用CH2Cl2萃取三次(15mL×3)，合并有机相，分别用水(30ml)和饱和NaCl(30ml)洗涤，加入无水硫酸钠干燥2h，减压除去溶剂，柱层析(正己烷/乙酸乙酯＝15:1)分离提纯后得到白色固体产物138mg，产率为67％。mp:63-65℃；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.32(s，9H)，2.89(s，6H)，3.82(s，3H)，6.83-6.85(d，J＝8.7Hz，2H)，7.11-7.12(d，J＝2.4Hz，1H)；7.16-7.19(ddd，5H)，7.29-7.31(m，J＝8.4Hz，2H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ31.33，34.49，38.45，55.22，113.74，118.84，119.10，125.21，126.33，126.51，128.01，129.73，149.68，158.58.HRMS(ESI-TOF)for C23H28N2O3S[M+Na]+:calcd 435.17129.found 435.17198.
实施例2
第一步，1-(N，N-二甲磺酰胺基)吡咯(2)的合成
在氮气保护条件下，将NaH(960mg，40.00mmol)加入到100mL的双口烧瓶中，用新蒸的正己烷洗涤三次(3×10mL)，除掉残留的正己烷，在双口烧瓶中加入除水处理后的DMF(25mL)。将吡咯(1)(1.340g，20.00mmol)和DMF(25mL)混合溶液滴加进双口烧瓶中，冰浴搅拌，使其在0℃下反应2h。继续向双口烧瓶中滴加含有N，N-二甲胺基磺酰氯(3.157g，22.00mmol)的无水DMF(12mL)溶液，在0℃下反应4h后逐渐升至室温，继续反应5h。加入适量的冰水，用乙醚萃取三次(30mL×3)，收集有机相，分别用水和饱和食盐水洗涤，加入2勺无水硫酸钠干燥2h后，减压除去溶剂，得到黄色液体。柱层析(正己烷/乙醚＝20:1，v/v)分离提纯后得到白色固体3.00g，产率为86％。mp:61-62℃；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ2.79(s，6H)，6.31-6.32(m，2H)，7.08-7.09(m，2H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ38.31，111.76，120.95.HRMS(ESI-TOF)for C6H10N2O2S[M+H]+:calcd，175.0536.found175.0536.
第二步，3，4-二溴-1-(N，N-二甲磺酰胺基)吡咯(3)的合成
在25mL的双口烧瓶中加入化合物2(3.48g，20.00mmol)，乙酸(35mL)，将液溴(7.216g，44.00mmol)与乙酸(35mL)混合，逐滴加入到双口烧瓶中，常温条件下搅拌反应14h，反应液变为黑色。加入少量水用乙酸乙酯萃取3次(60mL×3)，合并有机相，分别用饱和NaHCO3和水洗涤，加入无水硫酸钠干燥2h后减压除去溶剂，得到黑色固体，柱层析(正己烷/乙酸乙酯＝20/1，v/v)分离提纯后得到白色固体4.78g，产率为72％。mp:108-109℃；1HNMR(500MHz，CDCl3)δ2.84(s，6H)，7.10(s，2H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ38.33，103.65，120.24.HRMS(ESI-TOF)for C6H8Br2N2O2S[M+H]+:calcd 331.89565.found 331.89639.
第三步，第三步，3-(4-甲酰基苯基)-4-溴-1-(N，N-二甲磺酰胺基)吡咯(4b)和3，4-二(4-甲酰基苯基)-1-(N，N-二甲磺酰胺基)吡咯(5b)的合成
在氮气保护条件下，将化合物3(332mg，1.00mmol)、对甲酰基苯硼酸(315mg，2.1mmol)和四(三苯基膦)钯(37mg，0.03mmol)加入到25mL的双口烧瓶中，再加入DMF(6mL)和2mol/L的K2CO3溶液(0.5mL)，加热至110℃，TLC跟踪反应进程，反应完毕后冷却至室温，用乙酸乙酯萃取三次(20mL×3)，合并有机相，分别用水(50ml)和饱和NaCl(50ml)洗涤，加入无水硫酸钠干燥2h，减压除去溶剂，柱层析(正己烷/乙酸乙酯＝20:1)分离提纯后得到产物。
3-(4-甲酰基苯基)-4-溴-1-(N，N-二甲磺酰胺基)吡咯(4b)，无色油状液体154mg，产率为43％。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ2.88(s，6H)，7.21(d，J＝2.6Hz，1H)，7.25(d，J＝2.6Hz，1H)，7.73(d，J＝8.2Hz，2H)，7.91(d，J＝8.3Hz，2H)，10.02(s，1H).13C NMR(125MHz，CDCl3)δ38.33，99.98，119.21，121.54，125.85，128.42，129.85，135.14，138.48，191.71.HRMS(ESI-TOF)for C13H13BrN2O3S[M+H]+:calcd 356.99030.found356.99016.
3，4-二(4-甲酰基苯基)-1-(N，N-二甲磺酰胺基)吡咯(5b)，淡黄色固体170mg，产率为44％。mp:153-154℃；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ2.96–2.92(m，12H)，7.30(s，2H)，7.37(d，J＝8.2Hz，4H)，7.81(d，J＝8.3Hz，4H)，9.99(s，2H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ38.40，120.53，125.49，128.93，129.94，134.96，139.65，191.64.HRMS(ESI-TOF)for C20H18N2O4S[M+Na]+:calcd 405.08795.found 405.08819.
第四步，3-(4-甲酰基苯基)-4-(4-甲氧基羰基苯基)-1-(N，N-二甲磺酰胺基)吡咯(6b)的合成
在氮气保护条件下，将化合物4b(178mg，0.50mmol)、对甲氧基羰基苯硼酸(99mg，0.55mmol)和四(三苯基膦)钯(18mg，0.015mmol)加入到25mL的双口烧瓶中，再加入DMF(3mL)和2M的K2CO3溶液(0.3mL)，加热至110℃，TLC跟踪反应进程，反应完毕后冷却至室温，用CH2Cl2萃取三次(15mL×3)，合并有机相，分别用水(30ml)和饱和NaCl(30ml)洗涤，加入无水硫酸钠干燥2h，减压除去溶剂，柱层析(正己烷/乙酸乙酯＝15:1)分离提纯后得到黄色固体产物173mg，产率为84％mp:151-153℃；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ2.94(s，6H)，3.91(s，3H)，7.28–7.26(m，2H)，7.29(s，2H)，7.37(d，J＝8.2Hz，2H)，7.80(d，J＝8.3Hz，2H)，7.97(d，J＝8.3Hz，2H)，9.99(s，1H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ38.44，52.14，120.30，120.40，125.52，125.81，128.43，128.91，129.84，129.94，134.92，139.81，166.82，191.71.HRMS(ESI-TOF)for C21H20N2O5S[M+Na]+:calcd 435.09851.found 435.09866.
实施例3
第一步，1-(N，N-二甲磺酰胺基)吡咯(2)的合成
在氮气保护条件下，将NaH(600mg，25.0mmol)加入到100mL的双口烧瓶中，用新蒸的正己烷洗涤三次(3×8mL)，除掉残留的正己烷，在双口烧瓶中加入除水处理后的DMF(20mL)。将吡咯(1)(804mg，12.0mmol)和DMF(10mL)混合溶液滴加进双口烧瓶中，冰浴搅拌，使其在0℃下反应1.5h。继续向双口烧瓶中滴加含有N，N-二甲胺基磺酰氯(1.72g，12.0mmol)的无水DMF(10mL)溶液，在0℃下反应3h后逐渐升至室温，继续反应5h。加入适量的冰水，用乙醚萃取三次(30mL×3)，收集有机相，分别用水和饱和食盐水洗涤，加入2勺无水硫酸钠干燥2h后，减压除去溶剂，得到黄色液体。柱层析(正己烷/乙醚＝20:1，v/v)分离提纯后得到白色固体1.65g，产率为79％。mp:61-62℃；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ2.79(s，6H)，6.31-6.32(m，2H)，7.08-7.09(m，2H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ38.31，111.76，120.95.HRMS(ESI-TOF)for C6H10N2O2S[M+H]+:calcd，175.0536.found 175.0536.
第二步，3，4-二溴-1-(N，N-二甲磺酰胺基)吡咯(3)的合成
在25mL的双口烧瓶中加入化合物2(2.6g，15.0mmol)，乙酸(25mL)，将液溴(6.0g，37.5mmol)与乙酸(25mL)混合，逐滴加入到双口烧瓶中，常温条件下搅拌反应12h，反应液变为黑色。加入少量水用乙酸乙酯萃取3次(40mL×3)，合并有机相，分别用饱和NaHCO3和水洗涤，加入无水硫酸钠干燥2h后减压除去溶剂，得到黑色固体，柱层析(正己烷/乙酸乙酯＝20/1，v/v)分离提纯后得到白色固体3.48g，产率为70％。mp:108-109℃；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ2.84(s，6H)，7.10(s，2H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ38.33，103.65，120.24.HRMS(ESI-TOF)for C6H8Br2N2O2S[M+H]+:calcd 331.89565.found 331.89639.
第三步，第三步，3-(4-甲酰基苯基)-4-溴-1-(N，N-二甲磺酰胺基)吡咯(4b)和3，4-二(4-甲酰基苯基)-1-(N，N-二甲磺酰胺基)吡咯(5b)的合成
在氮气保护条件下，将化合物3(398mg，1.2mmol)、对甲酰基苯硼酸(380mg，2.5mmol)和四(三苯基膦)钯(46mg，0.04mmol)加入到25mL的双口烧瓶中，再加入DMF(8mL)和2M的Na2CO3溶液(0.5mL)，加热至90℃，TLC跟踪反应进程，反应完毕后冷却至室温，用乙酸乙酯萃取三次(20mL×3)，合并有机相，分别用水(50ml)和饱和NaCl(50ml)洗涤，加入无水硫酸钠干燥2h，减压除去溶剂，柱层析(正己烷/乙酸乙酯＝20:1)分离提纯后得到产物。
3-(4-甲酰基苯基)-4-溴-1-(N，N-二甲磺酰胺基)吡咯(4b)，无色油状液体192mg，产率为45％。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ2.88(s，6H)，7.21(d，J＝2.6Hz，1H)，7.25(d，J＝2.6Hz，1H)，7.73(d，J＝8.2Hz，2H)，7.91(d，J＝8.3Hz，2H)，10.02(s，1H).13C NMR(125MHz，CDCl3)δ38.33，99.98，119.21，121.54，125.85，128.42，129.85，135.14，138.48，191.71.HRMS(ESI-TOF)for C13H13BrN2O3S[M+H]+:calcd 356.99030.found356.99016.
3，4-二(4-甲酰基苯基)-1-(N，N-二甲磺酰胺基)吡咯(5b)，淡黄色固体183mg，产率为40％。mp:153-154℃；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ2.96–2.92(m，12H)，7.30(s，2H)，7.37(d，J＝8.2Hz，4H)，7.81(d，J＝8.3Hz，4H)，9.99(s，2H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ38.40，120.53，125.49，128.93，129.94，134.96，139.65，191.64.HRMS(ESI-TOF)for C20H18N2O4S[M+Na]+:calcd 405.08795.found 405.08819.
第四步，3-(3-氯苯基)-4-(4-甲酰基苯基)-1-(N，N-二甲磺酰胺基)吡咯(6c)的合成
在氮气保护条件下，将化合物4b(178mg，0.5mmol)、间氯苯硼酸(86mg，0.6mmol)和四(三苯基膦)钯(18mg，0.015mmol)加入到25mL的双口烧瓶中，再加入DMF(3mL)和2M的K2CO3溶液(0.3mL)，加热至110℃，TLC跟踪反应进程，反应完毕后冷却至室温，用CH2Cl2萃取三次(15mL×3)，合并有机相，分别用水(30ml)和饱和NaCl(30ml)洗涤，加入无水硫酸钠干燥2h，减压除去溶剂，柱层析(正己烷/乙酸乙酯＝25:1)分离提纯后得到无色油状液体176mg，产率为91％。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ2.89(s，6H)，7.00(d，J＝7.6Hz，1H)，7.19–7.15(m，2H)，7.22(d，J＝1.9Hz，2H)，7.25(d，J＝2.5Hz，1H)，7.34(d，J＝8.3Hz，2H)，7.76(d，J＝8.3Hz，2H)，9.94(s，1H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ38.40，120.08，120.22，125.33，125.42，126.88，127.23，128.41，128.78，129.70，129.90，134.34，134.84，135.13，139.73，191.73.HRMS(ESI-TOF)for C19H17ClN2O3S[M+H]+:calcd 389.07212.found 389.07263.
实施例4
第一步，1-(N，N-二甲磺酰胺基)吡咯(2)的合成
在氮气保护条件下，将NaH(480mg，20.0mmol)加入到100mL的双口烧瓶中，用新蒸的正己烷洗涤三次(3×5mL)，除掉残留的正己烷，在双口烧瓶中加入除水处理后的DMF(15mL)。将吡咯(1)(670.0m g，10.0mmol)和DMF(10mL)混合溶液滴加进双口烧瓶中，冰浴搅拌，使其在0℃下反应1h。继续向双口烧瓶中滴加含有N，N-二甲胺基磺酰氯1.44g，10.00mmol)的无水DMF(10mL)溶液，在0℃下反应5h后逐渐升至室温，继续反应8h。加入适量的冰水，用乙醚萃取三次(15mL×3)，收集有机相，分别用水和饱和食盐水洗涤，加入2勺无水硫酸钠干燥2h后，减压除去溶剂，得到黄色液体。柱层析(正己烷/乙醚＝20:1，v/v)分离提纯后得到白色固体1.36g，产率为79％。mp:61-62℃；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ2.79(s，6H)，6.31-6.32(m，2H)，7.08-7.09(m，2H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ38.31，111.76，120.95.HRMS(ESI-TOF)for C6H10N2O2S[M+H]+:calcd，175.0536.found 175.0536.
第二步，3，4-二溴-1-(N，N-二甲磺酰胺基)吡咯(3)的合成
在25mL的双口烧瓶中加入化合物2(1.04g，6.0mmol)，乙酸(5mL)，将液溴(2.01g，12.6mmol)与乙酸(10mL)混合，逐滴加入到双口烧瓶中，常温条件下搅拌反应13h，反应液变为黑色。加入少量水用二氯甲烷萃取3次(25mL×3)，合并有机相，分别用饱和NaHCO3和水洗涤，加入无水硫酸钠干燥2h后减压除去溶剂，得到黑色固体，柱层析(正己烷/乙酸乙酯＝20/1，v/v)分离提纯后得到白色固体1.37g，产率为69％。mp:108-109℃；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ2.84(s，6H)，7.10(s，2H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ38.33，103.65，120.24.HRMS(ESI-TOF)for C6H8Br2N2O2S[M+H]+:calcd 331.89565.found 331.89639.
第三步，3-(2-甲氧基苯基)-4-溴-1-(N，N-二甲磺酰胺基)吡咯(4c)和3，4-二(2-甲氧基苯基)-1-(N，N-二甲磺酰胺基)吡咯(5c)的合成
在氮气保护条件下，将化合物3(332mg，1.0mmol)、邻甲氧基苯硼酸(334mg，2.1mmol)和四(三苯基膦)钯(37mg，0.03mmol)加入到25mL的双口烧瓶中，再加入DMF(5mL)和2M的K2CO3溶液(0.5mL)，加热至110℃，TLC跟踪反应进程，反应完毕后冷却至室温，用CH2Cl2萃取三次(20mL×3)，合并有机相，分别用水(50ml)和饱和NaCl(50ml)洗涤，加入无水硫酸钠干燥2h，减压除去溶剂，柱层析(正己烷/乙酸乙酯＝25:1)分离提纯后得到产物。
3-(2-甲氧基苯基)-4-溴-1-(N，N-二甲磺酰胺基)吡咯(4c)，白色固体147mg，产率为41％。mp:119-121℃；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ2.88(s，6H)，3.84(s，3H)，6.99(d，J＝8.3Hz，1H)，7.03(t，J＝7.5Hz，1H)，7.27–7.19(m，2H)，7.36(t，J＝7.0Hz，1H)，7.44(d，J＝7.5Hz，1H)，13C NMR(125MHz，CDCl3)δ38.37，55.46，102.21，111.00，120.11，120.25，120.46，120.96，123.15，129.11，131.19，156.88.HRMS(ESI-TOF)forC13H15BrN2O3S[M+Na]+:calcd 380.98790.found 380.98794.
3，4-二(2-甲氧基苯基)-1-(N，N-二甲磺酰胺基)吡咯(5c).，白色固体90mg，产率为23％。mp:135-137℃；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ2.94(s，6H)，3.54(s，6H)，6.93–6.85(m，4H)，7.14(dd，J＝7.7，1.8Hz，2H)，7.28–7.20(m，2H)，7.33(s，2H).13C NMR(125MHz，CDCl3)δ38.46，55.08，77.00，110.98，120.05，120.26，123.64，127.91，130.40，156.47.HRMS(ESI-TOF)for C20H22N2O4S[M+H]+:calcd 409.11925.found 409.11947.
第四步，3-(2-甲氧基苯基)-4-苯-1-(N，N-二甲磺酰胺基)吡咯(6d)的合成
在氮气保护条件下，将化合物4c(178mg，0.5mmol)、苯硼酸(67.1mg，0.6mmol)和四(三苯基膦)钯(18mg，0.015mmol)加入到25mL的双口烧瓶中，再加入DMF(3mL)和2M的K2CO3溶液(0.3mL)，加热至110℃，TLC跟踪反应进程，反应完毕后冷却至室温，用CH2Cl2萃取三次(15mL×3)，合并有机相，分别用水(30ml)和饱和NaCl(30ml)洗涤，加入无水硫酸钠干燥2h，减压除去溶剂，柱层析(正己烷/乙酸乙酯＝20:1)分离提纯后得到无色油状液体167mg，产率为94％。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ2.94(s，6H)，3.49(s，3H)，6.89(d，J＝8.2Hz，1H)，6.94(t，J＝6.9Hz，1H)，7.24–7.20(m，3H)，7.29–7.24(m，4H)，7.31(d，J＝7.8Hz，1H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ38.45，55.02，111.17，118.32，120.44，120.71，122.79，126.40，127.39，127.90，128.11，128.55，131.27，156.80.HRMS(ESI-TOF)for C19H20N2O3S[M+H]+:calcd379.10868.found 379.10905.
实施例5
第一步，1-(N，N-二甲磺酰胺基)吡咯(2)的合成
在氮气保护条件下，将NaH(720mg，30.0mmol)加入到100mL的双口烧瓶中，用新蒸的正己烷洗涤三次(3×8mL)，除掉残留的正己烷，在双口烧瓶中加入除水处理后的DMF(20mL)。将吡咯(1)(938mg，14.0mmol)和DMF(13mL)混合溶液滴加进双口烧瓶中，冰浴搅拌，使其在0℃下反应3h。继续向双口烧瓶中滴加含有N，N-二甲胺基磺酰氯(2.2g，15.0mmol)的无水DMF(10mL)溶液，在0℃下反应5h后逐渐升至室温，继续反应8h。加入适量的冰水，用乙醚萃取三次(30mL×3)，收集有机相，分别用水和饱和食盐水洗涤，加入2勺无水硫酸钠干燥2h后，减压除去溶剂，得到黄色液体。柱层析(正己烷/乙醚＝20:1，v/v)分离提纯后得到白色固体1.97g，产率为81％。mp:61-62℃；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ2.79(s，6H)，6.31-6.32(m，2H)，7.08-7.09(m，2H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ38.31，111.76，120.95.HRMS(ESI-TOF)forC6H10N2O2S[M+H]+:calcd，175.0536.found 175.0536.
第二步，3，4-二溴-1-(N，N-二甲磺酰胺基)吡咯(3)的合成
在25mL的双口烧瓶中加入化合物2(1.7g，10.0mmol)，乙酸(18mL)，将液溴(3.4g，21.0mmol)与乙酸(18mL)混合，逐滴加入到双口烧瓶中，常温条件下搅拌反应12h，反应液变为黑色。加入少量水用乙酸乙酯萃取3次(30mL×3)，合并有机相，分别用饱和NaHCO3和水洗涤，加入无水硫酸钠干燥2h后减压除去溶剂，得到黑色固体，柱层析(正己烷/乙酸乙酯＝20/1，v/v)分离提纯后得到白色固体2.36g，产率为71％。mp:108-109℃；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ2.84(s，6H)，7.10(s，2H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ38.33，103.65，120.24.HRMS(ESI-TOF)for C6H8Br2N2O2S[M+H]+:calcd 331.89565.found 331.89639.
第三步，3-(2-甲氧基苯基)-4-溴-1-(N，N-二甲磺酰胺基)吡咯(4c)和3，4-二(2-甲氧基苯基)-1-(N，N-二甲磺酰胺基)吡咯(5c)的合成
在氮气保护条件下，将化合物3(664mg，2.0mmol)、邻甲氧基苯硼酸(668mg，4.2mmol)和四(三苯基膦)钯(75mg，0.06mmol)加入到25mL的双口烧瓶中，再加入DMF(12mL)和2M的K2CO3溶液(0.7mL)，加热至100℃，TLC跟踪反应进程，反应完毕后冷却至室温，用CH2Cl2萃取三次(30mL×3)，合并有机相，分别用水(50ml)和饱和NaCl(50ml)洗涤，加入无水硫酸钠干燥2h，减压除去溶剂，柱层析(正己烷/乙酸乙酯＝25:1)分离提纯后得到产物。
3-(2-甲氧基苯基)-4-溴-1-(N，N-二甲磺酰胺基)吡咯(4c)，白色固体315mg，产率为44％。mp:119-121℃；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ2.88(s，6H)，3.84(s，3H)，6.99(d，J＝8.3Hz，1H)，7.03(t，J＝7.5Hz，1H)，7.27–7.19(m，2H)，7.36(t，J＝7.0Hz，1H)，7.44(d，J＝7.5Hz，1H)，13C NMR(125MHz，CDCl3)δ38.37，55.46，102.21，111.00，120.11，120.25，120.46，120.96，123.15，129.11，131.19，156.88.HRMS(ESI-TOF)forC13H15BrN2O3S[M+Na]+:calcd 380.98790.found 380.98794.
3，4-二(2-甲氧基苯基)-1-(N，N-二甲磺酰胺基)吡咯(5c).，白色固体224mg，产率为29％。mp:135-137℃；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ2.94(s，6H)，3.54(s，6H)，6.93–6.85(m，4H)，7.14(dd，J＝7.7，1.8Hz，2H)，7.28–7.20(m，2H)，7.33(s，2H).13C NMR(125MHz，CDCl3)δ38.46，55.08，77.00，110.98，120.05，120.26，123.64，127.91，130.40，156.47.HRMS(ESI-TOF)for C20H22N2O4S[M+H]+:calcd 409.11925.found 409.11947.
第四步，3-(2-甲氧基苯基)-4-(4-甲基苯基)-1-(N，N-二甲磺酰胺基)吡咯(6e)的合成
在氮气保护条件下，将化合物4c(178，0.5mmol)、对甲基苯硼酸(74.8mg，0.6mmol)和四(三苯基膦)钯(18mg，0.015mmol)加入到25mL的双口烧瓶中，再加入DMF(3mL)和2M的K2CO3溶液(0.3mL)，加热至110℃，TLC跟踪反应进程，反应完毕后冷却至室温，用CH2Cl2萃取三次(15mL×3)，合并有机相，分别用水(30ml)和饱和NaCl(30ml)洗涤，加入无水硫酸钠干燥2h，减压除去溶剂，柱层析(正己烷/乙酸乙酯＝25:1)分离提纯后得到无色油状液体163mg，产率为88％。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ2.32(s，3H)，2.90(s，6H)，3.52(s，3H)，6.92–6.87(m，2H)，7.06(d，J＝8.0Hz，2H)，7.09(d，J＝8.1Hz，2H)，7.16(dd，J＝7.5，1.8Hz，1H)，7.20(d，J＝2.5Hz，1H)，7.28–7.24(m，2H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ21.09，38.44，55.13，111.17，118.12，120.39，120.76，122.58，122.90，127.35，127.83，128.44，128.83，131.35，131.83，136.01，156.85.HRMS(ESI-TOF)for C20H22N2O3S[M+H]+:calcd 393.12433.found393.12460.
实施例6
第一步，1-(N，N-二甲磺酰胺基)吡咯(2)的合成
在氮气保护条件下，将NaH(840mg，35.0mmol)加入到100mL的双口烧瓶中，用新蒸的正己烷洗涤三次(3×10mL)，除掉残留的正己烷，在双口烧瓶中加入除水处理后的DMF(20mL)。将吡咯(1)(1.0g，15.0mmol)和DMF(15mL)混合溶液滴加进双口烧瓶中，冰浴搅拌，使其在0℃下反应2h。继续向双口烧瓶中滴加含有N，N-二甲胺基磺酰氯(2.6g，18.0mmol)的无水DMF(8mL)溶液，在0℃下反应4h后逐渐升至室温，继续反应7h。加入适量的冰水，用乙醚萃取三次(30mL×3)，收集有机相，分别用水和饱和食盐水洗涤，加入2勺无水硫酸钠干燥2h后，减压除去溶剂，得到黄色液体。柱层析(正己烷/乙醚＝20:1，v/v)分离提纯后得到白色固体2.17g，产率为83％。mp:61-62℃；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ2.79(s，6H)，6.31-6.32(m，2H)，7.08-7.09(m，2H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ38.31，111.76，120.95.HRMS(ESI-TOF)forC6H10N2O2S[M+H]+:calcd，175.0536.found 175.0536.
第二步，3，4-二溴-1-(N，N-二甲磺酰胺基)吡咯(3)的合成
在25mL的双口烧瓶中加入化合物2(2.6g，15.0mmol)，乙酸(20mL)，将液溴(5.3g，33.0mmol)与乙酸(25mL)混合，逐滴加入到双口烧瓶中，常温条件下搅拌反应16h，反应液变为黑色。加入少量水用二氯甲烷萃取3次(40mL×3)，合并有机相，分别用饱和NaHCO3和水洗涤，加入无水硫酸钠干燥2h后减压除去溶剂，得到黑色固体，柱层析(正己烷/乙酸乙酯＝20/1，v/v)分离提纯后得到白色固体3.34g，产率为67％。mp:108-109℃；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ2.84(s，6H)，7.10(s，2H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ38.33，103.65，120.24.HRMS(ESI-TOF)for C6H8Br2N2O2S[M+H]+:calcd 331.89565.found 331.89639.
第三步，3-(4-联苯基)-4-溴-1-(N，N-二甲磺酰胺基)吡咯(4d)和3，4-二(4-联苯基)-1-(N，N-二甲磺酰胺基)吡咯(5d)的合成
在氮气保护条件下，将化合物3(332mg，1.0mmol)、对苯基苯硼酸(436mg，2.1mmol)和四(三苯基膦)钯(37mg，0.03mmol)加入到25mL的双口烧瓶中，再加入DMF(5mL)和2M的K2CO3溶液(0.5mL)，加热至110℃，TLC跟踪反应进程，反应完毕后冷却至室温，用CH2Cl2萃取三次(20mL×3)，合并有机相，分别用水(50ml)和饱和NaCl(50ml)洗涤，加入无水硫酸钠干燥2h，减压除去溶剂，柱层析(正己烷/乙酸乙酯＝15:1)分离提纯后得到产物。
3-(4-联苯基)-4-溴-1-(N，N-二甲磺酰胺基)吡咯(4d)白色固体86mg，产率为21％。mp:168-170℃；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ2.88(s，6H)，7.21-7.23(m，2H)；7.36-7.39(m，1H)；7.45-7.48(m，2H)，7.63-7.65(m，6H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ38.37，118.40，121.16，127.01，127.17，127.39，128.48，128.80，131.23，140.34，140.57.HRMS(ESI-TOF)for C18H17BrN2O2S[M+H]+:calcd 405.02669.found 405.02645.
3，4-二(4-联苯基)-1-(N，N-二甲磺酰胺基)吡咯(5d)，白色固体278mg，产率为58％。mp:176-178℃；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ2.76(s，6H)，7.08(s，2H)，7.15-7.24(m，6H)，7.26-7.27(m，4H)，7.37-7.38(d，J＝8.3Hz，3H)，7.43-7.44(m，5H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ38.47，119.49，126.40，126.91，127.05，127.27，128.77，128.93，132.74，139.60，140.61.HRMS(ESI-TOF)for C30H26N2O2S[M+Na]+:calcd 501.16072.found501.16085.
以上所述实施例仅表达了本发明的实施方式，但并不能因此而理解为对本发明专利的范围的限制，应当指出，对于本领域的技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些均属于本发明的保护范围。
Claims (8)
1.一种3，4-二取代吡咯的高效制备方法，其特征在于，所述的高效制备方法的反应式为：
所述的合成3，4-二取代吡咯的方法包括如下步骤：
(1)合成化合物2：1-(N，N-二甲磺酰胺基)吡咯
采用双排管操作技术，在惰性气体保护下，分别配制NaH和无水DMF的有机溶液、吡咯(1)和无水DMF的混合溶液，冰浴搅拌条件下将吡咯的混合溶液滴加入含NaH的有机溶剂中，反应1-3小时，形成溶液A；然后向A中滴加含有N，N-二甲基磺酰氯(ClSO2NMe2)的无水DMF溶液，在0℃下反应1.5-5h后逐渐升至室温，继续反应4-8h得到溶液B；在溶液B中加入适量的冰水，用乙醚萃取，收集有机相，分别用水和饱和食盐水洗涤，加入无水硫酸钠干燥后，减压旋蒸除去溶剂，得到黄色液体；柱层析分离提纯后得到白色固体产物2；
(2)合成化合物3:3，4-二溴-1-(N，N-二甲磺酰胺基)吡咯
配制液溴和乙酸的混合溶液C，并将混合溶液C慢慢滴加到化合物2和乙酸的溶液D中，其中，液溴和化合物2的摩尔比为2-2.5:1，室温下搅拌反应10-16h后，加入水并用萃取剂萃取后合并有机相，分别用饱和NaHCO3和水洗涤，加入无水硫酸钠干燥后减压旋蒸除去溶剂，柱层析分离提纯后得到白色固体产物3；
(3)合成化合物4a-4d:3-芳基-4-溴-1-(N，N-二甲磺酰胺基)吡咯，合成具有对称结构的3，4-二芳基-1-(N，N-二甲磺酰胺基)吡咯(5a-5d)：
在惰性气体保护条件下，以化合物3分别与具有不同取代基的芳基硼酸为底物，溶于溶剂中，四(三苯基膦)钯(Pd(PPh3)4)为催化剂，加入碱后加热至80-110℃发生偶联反应，TLC跟踪反应进程，反应完毕后冷却至室温，采用萃取剂后合并有机相，分别用水和饱和NaCl洗涤，加入无水硫酸钠干燥，减压旋蒸除去溶剂，柱层析分离提纯后得到产物；所述的化合物3、芳基硼酸、Pd(PPh3)4、碱的摩尔比为1:2-3：0.03-0.1:1-6；
所述的芳基硼酸为对甲氧基苯硼酸、对甲酰基苯硼酸、邻甲氧基苯硼酸、对4-联苯基苯硼酸，其中：以化合物3与对甲氧基苯硼酸为底物时得到产物4a和5a，以化合物3和对甲酰基苯硼酸为底物时得到产物4b和5b，以化合物3和邻甲氧基苯硼酸为底物时得到产物4c和5c，以化合物3和对4-联苯基苯硼酸为底物时得到产物4d和5d；
所述的化合物4a为3-(4-甲氧基苯基)-4-溴-1-(N，N-二甲磺酰胺基)吡咯，4b为3-(4-甲酰基苯基)-4-溴-1-(N，N-二甲磺酰胺基)吡咯，4c为3-(2-甲氧基苯基)-4-溴-1-(N，N-二甲磺酰胺基)吡咯，4d为3-(4-联苯基)-4-溴-1-(N，N-二甲磺酰胺基)吡咯；5a为3，4-二(4-甲氧基苯基)-1-(N，N-二甲磺酰胺基)吡咯，5b为3，4-二(4-甲酰基苯基)-1-(N，N-二甲磺酰胺基)吡咯，5c为3，4-二(2-甲氧基苯基)-1-(N，N-二甲磺酰胺基)吡咯，5d为3，4-二(4-联苯基)-1-(N，N-二甲磺酰胺基)吡咯；
(4)合成具有不对称结构的化合物6a-6e:3，4-二芳基-1-(N，N-二甲磺酰胺基)吡咯
在惰性气体保护条件下，将化合物4a-4c分别与具有不同取代基的芳基硼酸和四(三苯基膦)钯溶于溶剂中，加入碱后加热至80-110℃发生偶联反应，TLC跟踪反应进程，反应完毕后冷却至室温，用萃取剂萃取后合并有机相，分别用水和饱和NaCl洗涤，加入无水硫酸钠干燥，减压旋蒸除去溶剂，柱层析分离提纯后得到产物；所述的化合物4a-4d、芳基硼酸、Pd(PPh3)4、碱的摩尔比为1:1.1-1.3:0.03-0.1:1-6；
所述的芳基硼酸为对叔丁基苯硼酸、对甲氧基羰基苯硼酸、间氯苯硼酸、苯硼酸、对甲基苯硼酸，其中：以化合物4a与对叔丁基苯硼酸为底物时得到产物6a；以化合物4b与对甲氧基羰基苯硼酸为底物时得到产物6b，以化合物4b与间氯苯硼酸为底物时得到产物6c；以化合物4c与苯硼酸为底物时得到产物6d，以化合物4c与对甲基苯硼酸为底物时得到产物6d；
所述的化合物6a为3-(4-甲氧基苯基)-4-(4-叔丁基苯基)-1-(N，N-二甲磺酰胺基)吡咯，6b为3-(4-甲酰基苯基)-4-(4-甲氧基羰基苯基)-1-(N，N-二甲磺酰胺基)吡咯，6c为3-(3-氯苯基)-4-(4-甲酰基苯基)-1-(N，N-二甲磺酰胺基)吡咯，6d为3-(2-甲氧基苯基)-4-苯-1-(N，N-二甲磺酰胺基)吡咯，6e为3-(2-甲氧基苯基)-4-(4-甲基苯基)-1-(N，N-二甲磺酰胺基)吡咯。
2.根据权利要求1所述的一种3，4-二取代吡咯的高效制备方法，其特征在于，所述的步骤(1)中，溶液A中NaH与吡咯的摩尔比为1-3.5:1；溶液B中N，N-二甲基磺酰氯与吡咯的摩尔比为1-2:1。
3.根据权利要求1或2所述的一种3，4-二取代吡咯的高效制备方法，其特征在于，所述的步骤(3)中，所述的碱为碳酸钾或碳酸钠；所述的萃取剂为二氯甲烷或乙酸乙酯；所述的溶剂包括N，N-二甲基甲酰胺，甲苯/甲醇。
4.根据权利要求1或2所述的一种3，4-二取代吡咯的高效制备方法，其特征在于，所述的步骤(4)中，所述的碱为碳酸钾或碳酸钠；所述的萃取剂为二氯甲烷或乙醚；所述的溶剂包括N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺。
5.根据权利要求3所述的一种3，4-二取代吡咯的高效制备方法，其特征在于，所述的步骤(4)中，所述的碱为碳酸钾或碳酸钠；所述的萃取剂为二氯甲烷或乙醚；所述的溶剂包括N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺。
6.根据权利要求1或2或5所述的一种3，4-二取代吡咯的高效制备方法，其特征在于，所述的步骤(2)中每1mmol化合物2总共对应加入3-7ml的乙酸溶剂；所述的萃取剂为二氯甲烷或乙酸乙酯。
7.根据权利要求3所述的一种3，4-二取代吡咯的高效制备方法，其特征在于，所述的步骤(2)中每1mmol化合物2总共对应加入3-7ml的乙酸溶剂；所述的萃取剂为二氯甲烷或乙酸乙酯。
8.根据权利要求4所述的一种3，4-二取代吡咯的高效制备方法，其特征在于，所述的步骤(2)中每1mmol化合物2总共对应加入3-7ml的乙酸溶剂；所述的萃取剂为二氯甲烷或乙酸乙酯。
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