CN109134225B - 桧木醇中间体的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物合成技术领域，具体而言，涉及桧木醇中间体7,7‑二氯‑3‑异丙基双环[3.2.0]庚‑2‑烯‑6‑酮的制备方法。所述方法包括由二氯乙酰氯与三正丙胺形成二氯乙烯酮，再与1‑异丙基环戊二烯加成，制备得到该乙烯酮加成物，在2+2加成中使用三正丙胺为有机碱，反应结束后水相中三正丙胺采用加碱分层进行回收套用。通过本发明的方法，可以在保证反应能够顺利进行的同时，并且容易回收含水量低的该种反应试剂。

Description

桧木醇中间体的制备方法
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体而言，涉及桧木醇中间体7,7-二氯-3-异丙基双环[3.2.0]庚-2-烯-6-酮的制备方法。
背景技术
桧木醇(Hinokitiol)是一种具有卓酚酮骨架的单萜类的天然化合物，属托酚酮族化合物，具有良好的抗菌性、保湿性和害虫忌避效果，是高安全性的植物成分，可做为抗菌、防虫剂，是台湾扁柏精油的主要成分，具有较为广泛的生物活性，有强力的杀菌能力，对一般细菌的最小抑菌浓度为10-100ppm，气味芬芳而效果良好，能杀死空气中细菌、微菌、防止害虫侵害人体、抑制人类病源菌。目前已经用于生产沐浴露、化妆品、医药、农业等产品。
通过对文献的检索，专利JP5133901B(1970年申请)公开了通过异丙基环戊二烯制备桧木醇的方法，具体路线如下：
Figure BDA0001701689600000011
现有的文献报道制备7,7-二氯-3-异丙基双环[3.2.0]庚-2-烯-6-酮的过程多数使用二氯乙酰氯和三乙胺，并且三乙胺的用量很大，工业化必须对水相中大量的有机胺类进行回收。三乙胺(CAS：121-44-8)由于微溶于水(166g/L at 20℃，pH 12.7)，有强烈的氨臭，在空气中微发烟，沸点89.5℃，相对密度0.726，水的沸点是100℃，两者常压下沸点差距10.5℃不大，且三乙胺和水存在共沸现象，造成回收含水量低的三乙胺显得很困难。而本步加成反应，无论是试剂二氯乙酰氯，还是加成反应本身，均对水分特别敏感，水分越大，原辅料消耗越多，反应越难进行。因而选择一种新的反应试剂，在保证反应能够顺利进行的同时，并且容易回收套用含水量低的该种反应试剂，对于本步反应显得尤为重要。
发明内容
本发明的目的在于，在现有技术的基础上，通过改进，找到更优的制备桧木醇中间体7,7-二氯-3-异丙基双环[3.2.0]庚-2-烯-6-酮的方法。
本发明制备桧木醇中间体7,7-二氯-3-异丙基双环[3.2.0]庚-2-烯-6-酮(化学式1表示)的方法，是通过以下技术方案实现的：其包括使用三正丙胺作为反应试剂，使由化合物1-异丙基环戊二烯(化合物式2表示)与化合物二氯乙酰氯(化合物式3表示)反应的步骤：
【化学式1】
Figure BDA0001701689600000021
【化学式2】
Figure BDA0001701689600000022
【化学式3】
Figure BDA0001701689600000023
本发明所述的合成方法，该方法包括由二氯乙酰氯与三正丙胺形成二氯乙烯酮，再与1-异丙基环戊二烯加成，制备得到该乙烯酮加成物，在2+2加成中使用三正丙胺为有机碱，反应结束后水相中三正丙胺采用加碱分层进行回收套用。
本发明所述的方法，该方法具体包括如下步骤：
a)将1-异丙基环戊二烯的正庚烷溶液，氮气流中搅拌降温至-10℃～0℃；
b)不超过10℃向上述溶液中开始滴加二氯乙酰氯和三正丙胺，控制滴速，要求二氯乙酰氯先滴毕；
c)滴加完毕后，保温反应1-20h后加水淬灭反应；
d)反应结束后有机层经过水洗后，减压浓缩去溶剂，得到乙烯酮加成物粗品。
本发明所述的方法，还进一步包括反应结束后水相分批缓慢加入碱金属氢氧化物，充分静置分层后，回收三正丙胺套用的步骤。
具体实施方式
具体实施方式仅为进一步解释或说明本发明，不应被解释为对本发明的任何限制，下面结合实施例对本发明做进一步详细描述。
实施例1、向2L反应釜中加入1-异丙基环戊二烯(理论0.908mol)正庚烷溶液550g，氮气保护下，降温至-5℃，而后不超过10℃开始滴加二氯乙酰氯和三正丙胺。二氯乙酰氯133g(0.902mol)于2h25min滴毕，三正丙胺130g(0.907mol)于2h40min滴毕(二氯乙酰氯先滴毕)。保温3h后加水淬灭，分层明显。有机层净重591.2g。浓缩至干为176g。粗品收率88.5％。
实施例2、将实施例2中的水相分批缓慢加入工业片碱48g(1.2mol)，pH由1变为14，静置分层。取有机层称重128g，回收率98.5％。取样GC以及检测水分。GC显示三正丙胺纯度98.32％，正庚烷占比1.19％。水分检测0.18％。
实施例3、向500mL反应釜中加入1-异丙基环戊二烯(理论0.151mol)正庚烷溶液87g，氮气保护下，降温至-5℃，而后不超过10℃开始滴加二氯乙酰氯和实施例2的回收的三正丙胺。二氯乙酰氯23.0g(0.156mol)于55min滴毕，回收的三正丙胺22.0g(0.154mol)于1h滴毕。滴加过程最大温度上升至7.02℃。保温4h15min后加水100mL淬灭。200mL水洗2次。有机层减压浓缩，得到28.2g粗品，粗品收率85.2％。
对比实施例1、氮气保护下，向500mL反应釜中加入1-异丙基环戊二烯(理论0.454mol)的正庚烷溶液306g。降温至-2.19℃，一次性加入二氯乙酰氯67g(0.455mol)，而后设定转速为580rpm，不超过5℃开始滴加三乙胺，三乙胺46g(0.455mol)于2h滴毕。此时反应釜内温为-0.62℃。保温反应3h，60mL水淬灭反应，水洗2次。有机相称重346.6g，减压浓缩干为80g，粗品收率80.4％。水相208.6g。将该水相加入工业片碱100.5g(2.513mol)，pH由1变为14，静置分层。取有机层称重40.5g，回收率88.0％。取样GC以及检测水分。GC显示三乙胺纯度98.07％，正庚烷占比0.31％。水分检测0.83％。
对比实施例2、向250mL三口瓶中加入1-异丙基环戊二烯(理论0.121mol)正庚烷溶液(55g)，氮气保护下降温至6℃，开始滴加二氯乙酰氯，48min后滴加三戊胺，二氯乙酰氯17.8g(0.121mol)于2h20min滴毕，三正戊胺27.5g(0.121mol)与2h7min滴毕。此时内温为8℃，溶液呈褐色。保温2h15min取样GC检测，不超过10℃保温过夜，保温19h取样GC检测，基本无产物生成。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并非用以限定本发明的实质技术内容，本发明的实质技术内容是广义地定义于申请的权利要求范围汇总，任何他人完成的技术实体或方法，或是与申请的权利要求范围所定义的完全相同，也或是一种等效的变更，均将被视为涵盖于本权利要求范围之中。

Claims (3)

1.制备桧木醇中间体7,7-二氯-3-异丙基双环[3.2.0]庚-2-烯-6-酮(化学式1表示)的方法，其包括使用三正丙胺作为反应试剂，使由化合物1-异丙基环戊二烯(化合物式2表示)与化合物二氯乙酰氯(化合物式3表示)反应的步骤：
【化学式1】
Figure FDA0002925220940000011
【化学式2】
Figure FDA0002925220940000012
【化学式3】
Figure FDA0002925220940000013
该方法包括由二氯乙酰氯与三正丙胺形成二氯乙烯酮，再与1-异丙基环戊二烯加成，制备得到该乙烯酮加成物，其特征在于，在2+2加成中使用三正丙胺为有机碱，反应结束后水相中三正丙胺采用加碱分层进行回收。
2.如权利要求1所述的方法，该方法具体包括如下步骤：
a)将1-异丙基环戊二烯的正庚烷溶液，氮气流中搅拌降温至-10℃～0℃；
b)不超过10℃向上述溶液中开始滴加二氯乙酰氯和三正丙胺，控制滴速，要求二氯乙酰氯先滴毕；
c)滴加完毕后，保温反应1-20h后加水淬灭反应；
d)反应结束后有机层经过水洗后，减压浓缩去溶剂，得到乙烯酮加成物粗品。
3.如权利要求2所述的方法，还进一步包括反应结束后水相分批缓慢加入碱金属氢氧化物，充分静置分层后，回收三正丙胺套用的步骤。
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