CN109053634A - 一种噻氟隆原药的制备方法 - Google Patents

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高中良
时荣超
王瑾
王子玉
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
    • C07D285/125—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D285/135—Nitrogen atoms

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Abstract

本发明为一种噻氟隆原药的制备方法。该方法包括以下步骤：像2‑甲基氨‑(5‑三氟甲基)‑1,3,4‑噻二唑溶液中滴加N‑甲氨基甲酰氯溶液，然后滴加有机碱后者通入氮气，然后经历升温和降温反应后，再加入水，反应后过滤、烘干，得到白色固体噻氟隆。本发明避开了使用易燃易爆，且不易运输的异氰酸甲酯的使用，无需重结晶就能得到高产率，高纯度的产品。

Description

一种噻氟隆原药的制备方法
技术领域
本发明涉及农药合成领域，具体为一种噻氟隆原药的合成方法。
背景技术
噻氟隆作为一种除草剂，由于三氟甲基的引入，改变了其水溶性与生物活性。由于三氟甲基具有稳定的碳氟键以及强吸电子诱导效应，在制药领域尤其是农药领域，发挥着重要的作用。因此，噻氟隆具有良好的除草效果。噻氟隆通用名称thiazafluron,化学名称是N,N＇- 二甲基-N-[5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]脲。噻氟隆的外观为白色粉末固体，熔点：137-138℃。噻氟隆对于防除非耕地的杂草、牧场区的灌木以及阔叶杂草有极好的作用。
噻氟隆的结构如式IV所示，在DE1816696，US4686294和US4175081都是采用2-甲基氨基-5三氟甲基-1,3,4-噻二唑与异氰酸甲酯反应的方式合成噻氟隆，异氰酸甲酯属于易燃类的剧毒性药品，对生产设备的要求较为严格且不能运输。目前国内还未有报道噻氟隆的合成工艺。因此，研发一种原料安全、对生产设备要求较低而且生产成本低的噻氟隆该技术领域内的人们一直以来所关心的问题。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种原料安全易得、对生产设备要求低且生产成本低的噻氟隆的合成工艺。本发明使用N-甲氨基甲酰氯和2-甲基氨-(5-三氟甲基) -1,3,4-噻二唑反应合成噻氟隆。本发明避开了使用易燃易爆，且不易运输的异氰酸甲酯的使用，无需重结晶就能得到高产率，高纯度的产品。
本发明的技术方案为：
一种噻氟隆原药的制备方法，该方法包括以下步骤：
步骤(1)，为以下两种方法之一任意：
方法一：在反应釜中加入2-甲基氨-(5-三氟甲基)-1,3,4-噻二唑与第二有机溶剂，搅拌溶解，然后在20℃-30℃的条件下，向反应釜中在1-3h内下均速滴加N-甲氨基甲酰氯溶液，再在20℃-30℃的条件下将有机碱在1-2h内均速滴入反应釜中，然后继续保温反应1-2h；
或者，方法二，
始终在氮气保护下，向反应釜中加入2-甲基氨-(5-三氟甲基)-1,3,4-噻二唑与第二有机溶剂，搅拌溶解，然后在20℃-30℃的条件下，向反应釜中在1-3h内下均速滴加N-甲氨基甲酰氯溶液，然后继续保温反应1-2h；
其中，所述的方法一或方法二中，N-甲氨基甲酰氯溶液的溶剂为第一有机溶剂；所述的第一溶剂为甲苯、甲苯衍生物、二氯甲烷或者1,2-二氯乙烷乙腈、乙酸乙酯、丙酮、四氢呋喃、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺中的一种溶剂；第二溶剂乙酸乙酯、丙酮、四氢呋喃、 1,4-二氧六环或N,N-二甲基甲酰胺；摩尔配比为：2-甲基氨-(5-三氟甲基)-1,3,4-噻二唑： N-甲氨基甲酰氯＝1:1-2；2-甲基氨-(5-三氟甲基)-1,3,4-噻二唑：有机碱＝1:1-3；
步骤(2)搅拌升温到70℃-80℃，然后保温反应4-5h；再降温到30～60℃，加入水；继续降温到20℃以下，搅拌下保温反应0.5h-1.5h，过滤、烘干，得到白色固体噻氟隆；
其中，加入水的质量为2-甲基氨-(5-三氟甲基)-1,3,4-噻二唑质量的1-6倍；
所述的N-甲氨基甲酰氯溶液的滴加温度为30℃。
所述的有机碱可以是三乙胺、吡啶或氨水。
所述的第二有机溶剂与2-甲基氨-(5-三氟甲基)-1,3,4-噻二唑的配比为：每600～800mL 第二有机溶剂加入0.7mol的2-甲基氨-(5-三氟甲基)-1,3,4-噻二唑。
所述的N-甲氨基甲酰氯溶液的浓度为每400～600mL第一溶剂加0.84mol的N-甲氨基甲酰氯。
本发明的有益效果为：
(1)新方法使用N-甲氨基甲酰氯与2-甲基氨-(5-三氟甲基)-1,3,4-噻二唑直接反应生成噻氟隆原药。该方法避开了使用易燃易爆，且不易运输的异氰酸甲酯的使用。
(2)由于异氰酸甲酯极易挥发且具有强腐蚀性，因此对设备要求较为严格，而使用甲基甲酰氯对设备的要求较低。同时可有效地进行溶剂回收，对工业生产具有实际的意义与价值。
(3)新方法一步合成噻氟隆与专利US4686294和US4175081相比具有高产率，高纯度。且无需重结晶即可达到使用要求。
下面结合实例对本发明作进一步说明。
具体实施方式
本发明噻氟隆的合成方法，以通式(Ⅰ)所示2-甲基氨基-5三氟甲基-1,3,4-噻二唑与通式 (Ⅱ)所示甲氨基甲酰氯为原料。在碱性条件下，经下述反应得到噻氟隆。
实施例1：在2L的反应釜中加入2-甲基氨-(5-三氟甲基)-1,3,4-噻二唑(Ⅰ)128g(0.7mol) 和700ml甲苯，在30℃滴加含有N-甲氨基甲酰氯(Ⅱ)80g(0.84mol)的甲苯500ml，2h 滴加完毕。再在此温度下滴加无水三乙胺81g(0.8mol)，1.5h滴加完毕。在此温度下保温反应1h。之后升温至70℃，在此温度下保温反应4h。降温在60℃下加入150ml的水，继续降温至10℃。，搅拌保温反应0.5h后过滤，干燥，烘干可得97％的白色产品噻氟隆168g。收率97％，熔点135-137℃(HPLC，H2O:CH3OH＝20:80)。
实施例2：在500mL的反应釜中加入2-甲基氨-(5-三氟甲基)-1,3,4-噻二唑(Ⅰ)18.3g (0.1mol)和100ml甲苯，在30℃滴加含有N-甲氨基甲酰氯(Ⅱ)13g(0.14mol)的甲苯100ml， 2h滴加完毕。在此温度下滴加入无水三乙胺11.2g(0.11mol)，大约1.5h滴加完毕。在此温度下保温反应1h。之后升温至75℃，在此温度下保温反应4h。降温在60℃下，加入50ml 的水，继续降温至10℃，保温反应0.5h后过滤，干燥，烘干可得95％的白色产品噻氟隆24.5g。收率97.5％，熔点135-137℃(HPLC，H2O:CH3OH＝20:80)。
实施例3：在1000mL的反应釜中加入2-甲基氨-(5-三氟甲基)-1,3,4-噻二唑(Ⅰ)36.6g (0.2mol)和200ml甲苯，在30℃滴加含有N-甲氨基甲酰氯(Ⅱ)22.5g(0.24mol)的甲苯150ml。，通入N2升温至75℃，在此温度下保温反应4h。降温至60℃以下，缓慢加入200ml的水，继续降温至10-15℃，保温反应0.5h后过滤，干燥，烘干可得97％的白色产品噻氟隆44g。收率89％，熔点135-137℃(HPLC，H2O:CH3OH＝20:80)。
实施例4：在1000mL的反应釜中加入2-甲基氨-(5-三氟甲基)-1,3,4-噻二唑(Ⅰ)55g (0.3mol)和300ml甲苯，在30℃滴加含有N-甲氨基甲酰氯(Ⅱ)33.7g(0.36mol)的甲苯200ml， 2h滴加完毕。之后升温至75℃，在此温度下保温反应4h。降温在60℃下缓慢加入质量分数为25％的氨水44g，保温反应1.5h。继续降温至10℃，保温反应0.5h后过滤，干燥，烘干可得95％的白色产品噻氟隆66g。收率87％，熔点135-137℃(HPLC，H2O:CH3OH＝20:80)。
实施例5：在250mL的反应釜中加入2-甲基氨-(5-三氟甲基)-1,3,4-噻二唑(Ⅰ)25.6g (0.14mol)和140ml甲苯，在30℃滴加含有N-甲氨基甲酰氯(Ⅱ)15.7g(0.17mol)的甲苯100ml， 2h滴加完毕。并在该温度下滴加无水三乙胺17.2g(0.17mol)，1.5h滴加完毕。在此温度下保温反应1h。之后升温至75℃，在此温度下保温反应4h。降温在60℃下，加入50ml的水，继续降温至10℃，保温反应0.5h后过滤，干燥，烘干可得95％的白色产品噻氟隆33.6g。收率95％，熔点135-137℃(HPLC，H2O:CH3OH＝20:80)。
本发明未尽事宜为公知技术。

Claims (5)

1.一种噻氟隆原药的制备方法，其特征为该方法包括以下步骤：
步骤（1），为以下两种方法之一任意：
方法一：在反应釜中加入2-甲基氨-（5-三氟甲基）-1,3,4-噻二唑与第二有机溶剂，搅拌溶解，然后在20℃-30℃的条件下，向反应釜中在1-3h内下均速滴加到N-甲氨基甲酰氯溶液，并在20℃-30℃的条件下将有机碱在1-2h内均速滴入反应釜中，然后继续保温反应1-2h；
或者，方法二，
始终在氮气保护下，向反应釜中加入2-甲基氨-（5-三氟甲基）-1,3,4-噻二唑与第二有机溶剂，搅拌溶解，然后在20℃-30℃的条件下，向反应釜中在1-3h内下均速滴加到N-甲氨基甲酰氯溶液，然后继续保温反应1-2h；
其中，所述的方法一或方法二中，N-甲氨基甲酰氯溶液的溶剂为第一有机溶剂；所述的第一溶剂为甲苯、甲苯衍生物、二氯甲烷或者1,2-二氯乙烷、乙腈、乙酸乙酯、丙酮、四氢呋喃、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺中的一种溶剂；第二溶剂乙酸乙酯、丙酮、四氢呋喃、1,4-二氧六环或N,N-二甲基甲酰胺；摩尔配比为：2-甲基氨-（5-三氟甲基）-1,3,4-噻二唑：N-甲氨基甲酰氯=1:1-2；2-甲基氨-（5-三氟甲基）-1,3,4-噻二唑：有机碱=1:1-3；
步骤（2） 搅拌升温到70℃-80℃，然后保温反应4-5h；再降温到30~60℃，加入水；继续降温到20℃以下，搅拌下保温反应0.5h-1.5h，过滤、烘干，得到白色固体噻氟隆；
其中，加入水的质量为2-甲基氨-（5-三氟甲基）-1,3,4-噻二唑质量的1-6倍。
2.如权利要求1所述的噻氟隆原药的制备方法，其特征为所述的N-甲氨基甲酰氯溶液的滴加温度为30℃。
3.如权利要求1所述的噻氟隆原药的制备方法，其特征为所述的有机碱为三乙胺、吡啶或氨水。
4.如权利要求1所述的噻氟隆原药的制备方法，其特征为所述的第二有机溶剂与 2-甲基氨-（5-三氟甲基）-1,3,4-噻二唑的配比为：每600-800mL第二有机溶剂加入0.7mol的 2-甲基氨-（5-三氟甲基）-1,3,4-噻二唑。
5.如权利要求1所述的噻氟隆原药的制备方法，其特征为所述的N-甲氨基甲酰氯溶液的浓度为每400-600mL第一溶剂加0.84mol的N-甲氨基甲酰氯。
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