CN101143845A - 取代喹啉甲酰胍衍生物、其制备方法及其医药用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类取代喹啉甲酰胍衍生物(I)、它们的制备方法、含有这些化合物的药用组合物以及它们的医药用途，特别是作为Na+/H+交换抑制剂用于心肌缺血再灌注损伤的防治。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类取代喹啉甲酰胍衍生物、它们的制备方法、含有这些化合物的药用组合物以及它们的医药用途，特别是作为Na+/H+交换抑制剂用于心肌缺血再灌注损伤的防治。
背景技术
Na+/H+交换器(Na+/H+exchanger，NHE)是一种在许多哺乳动物的各类细胞中均有表达的蛋白质，NHE能够调节细胞内pH(pHi)，并通过排出质子，移入钠离子来调节细胞容量。目前已经有9个NHE亚型被确证，分别是NHE1～9，它们分布于人体各器官。大量的实验证明，在哺乳动物的心肌细胞上以NHE-1为主，其在心肌缺血再灌注过程中起着重要作用。
NHE-1抑制剂通过抑制Na+/H+交换，避免过多Na+进入细胞内，进而使Na+/Ca2+交换减少，防止Ca2+过度增加引起细胞挛缩，坏死。NHE-1抑制剂还通过抑制Na+/H+交换，减少细胞内的Na+浓度，使渗透压下降，防止水分进入细胞内，因此能防止或减轻缺血后微血管内皮细胞肿胀，防止细胞坏死。由于NHE-1在正常心肌细胞中是无活性的，因此NHE-1抑制剂只特异性地作用于缺血区域，因而副作用较小。
目前正在研究中的NHE-1抑制剂如：卡立泊来德(Cariporide，HOE-642)和Sabiporide。结构式如下：
发明内容
本研究工作得到国家自然科学基金的资助(No.30672512)。
本发明公开了一类通式I的化合物，药理学试验证明，本发明化合物对NHE1均有一定的抑制作用，部分化合物的NHE1抑制活性明显好于阳性药卡立泊来德。
本发明的通式I化合物如下：
其中R1代表：氟、氯、C1～C4烷氧基、-NR3R4；R3、R4代表：氢、C1～C8烷基、烯丙基、
R5、R6代表：氢、氟、氯、溴、硝基、氰基、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、3，4-亚甲二氧基、C1～C4烷基酰氨基、C1～C4烷基酰基、C1～C4烷基磺酰基、C1～C4烷基磺酰氨基。
R2代表：氢、氟、氯、溴、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基；
X代表：-CH2-、-CH2CH2O-、-COCH2O-；
X基团处于喹啉环的6、7或8位。
R2优选代表氢、氟、氯、溴、甲基或甲氧基。
X优选代表-CH2-或-COCH2O-，X基团优选处于喹啉环的6或7位。
R1优选代表-NR3R4，R3、R4优选代表氢、C1～C4烷基、或
R5或R6优选代表：氢、氯、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙酰氨基或甲磺酰氨基。
根据本发明，药学上可接受的盐包括通式I化合物与下列酸形成的酸加成盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、碳酸、柠檬酸、酒石酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸。
本发明通式(I)化合物的制备方法如下：
(1)关键中间体取代4-氯-3-喹啉羧酸乙酯(V)的合成
(2)当R3代表CH3时，后续反应如下：
(3)当R3代表OCH3时，后续反应如下：
其中a～1代表反应条件：
a：反应物为乙氧基甲叉基丙二酸二乙酯(EMME)。
b：溶剂为二苯醚、石蜡油、或它们的混合溶剂；氮气保护。
c：反应物和溶剂均为三氯氧磷。
d：反应物为无水氟化钾；溶剂为二甲亚砜。
e：反应物为N-溴代琥珀酰亚胺；催化剂为过氧化苯甲酰；溶剂为四氯化碳、乙腈；光照。
f：反应物为曲美他嗪；催化剂为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、氢化钠；溶剂为无水乙腈、丙酮。
g：反应物为游离胍；溶剂为无水异丙醇、四氢呋喃。
h：(1)反应物为C1～C4烷基醇、C1～C8烷基胺、C1～C8二烷基胺、烯丙胺、取代苄胺、取代苯胺；催化剂为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、氢化钠；溶剂为无水异丙醇、丙酮、乙醇。
i：反应物为氯乙酰氯；溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙腈、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺。
j：反应物为1，2-二溴乙烷；溶剂为乙腈、丙酮、丁酮、甲醇、乙醇、N，N-二甲基甲酰胺；催化剂为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、氢化钠。
k：反应物为三溴化硼；溶剂为二氯甲烷、1，2-二氯乙烷。
1：反应物为IX-1或IX-2；催化剂为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、氢化钠；溶剂为乙腈、丙酮、丁酮、甲醇、乙醇、N，N-二甲基甲酰胺。
本发明部分化合物的药理活性测试及结果，药理部分化合物代号的结构见实施例：NHE1抑制活性的测定(血小板肿胀试验)
实验参考Rosskopf等人(Hypertens.1991，9(3)：231～237)的方法。
以卡立泊来德为阳性对照，通过PSA对目标化合物的NHE1抑制活性进行评估。绘制浓度—抑制率曲线，确定抑制50％细胞肿胀的药物浓度(IC50)。
通过测定药物降低由丙酸钠刺激引起的血小板肿胀的能力，对药物的NHE1抑制活性进行评估。实验参考Rosskopf等人的方法：
取大鼠眼底血5mL/只，加入含有0.25mLACD溶液的塑料试管中。室温下(25℃)150g离心15min，取上2/3血浆，即血小板富集血浆(Platelet-rich plasma，PRP)用于血小板肿胀试验(Platelet Swelling Assay，PSA)。准备好的血小板须在4h内使用。受试药物用DMSO溶解，加入标准介质稀释，最终DMSO含量均小于10-4mol/L。每个药物测试6组浓度，每组测定三次。光密度(Optical density，OD)由多扫描分光光度计测定。将175μL丙酸钠介质及25μL受试样品或标准介质加入96孔板(1cm path length)，预热至37℃后，加入50μL PRP。测定在550nm处的OD值变化，每隔7.5s记录一个点，共记录2min。
计算方法：
OD值的变化符合单指数曲线，方程为OD(t)＝OD(t＝0)e-kt。其中t表示时间，单位是s；k为OD下降速率常数，即肿胀速率常数。未加药的对照组kmax值为最大肿胀速率常数。用10-5mol/L卡立泊来德所得kmin值作为基线对照，来表征非NHE激活引起的OD值变化，认为该浓度下NHE1的活性达到完全抑制。
对测得的OD值取自然对数，以lnOD为Y轴，时间为X轴做散点图，取前42s进行线性回归，所得斜率的绝对值即为k。扣除kmin后的k’与kmax’相比得到百分速率常数(k％)。以受试药物在不同浓度下的k％值为Y轴，与其相应的浓度为X轴进行非线性回归分析(Graphpad Prism software)拟合S曲线，对曲线进行计算得IC50，即降低50％血小板肿胀的浓度。
计算公式：k％＝(k-kmin)/(kmax-kmin)×100％.
测定结果见表1。
表1.本发明部分化合物抑制NHE1的IC50值
| 样品 | IC50(μmol/L) |
| cariporide | 0.04 |
| I-1 | 1.6 |
| I-10* | 0.02 |
| I-13 | 0.07 |
| I-16* | 0.03 |
| I-20 | 0.184 |
| I-25 | 0.187 |
| I-27 | 0.13 |
| I-29 | 0.92 |
| I-30 | 0.574 |
| I-33* | 0.03 |
| I-35* | 0.025 |
| I-38 | 0.372 |
| I-40* | 0.002 |
| I-45 | 0.125 |
药理测试结果表明，本发明的化合物及其药学上可接受的盐对大鼠NHE1有不同程度的抑制作用，因此，本发明化合物及其药学上可接受的盐可以用于预防或治疗心肌缺血—再灌注损伤有关的临床病症。这些病症包括心律失常、心室纤维化、心肌梗死、心绞痛、心力衰竭、充血性心力衰竭、心肌缺血、外周及中枢神经系统缺血症状、中风的缺血症状、外周组织器官及四肢缺血、休克、缺血或再灌注引起的组织器官急慢性损伤、失调或间接后遗症。本发明的化合物还可以用于外科手术及器官移植以及移植器官的保存。
本发明还提供了一种治疗心肌缺血—再灌注损伤的药物组合物，其中含有治疗有效量的通式I化合物和药学上可接受的载体。所述药物组合物可以是普通片剂或胶囊、缓释片剂或胶囊、控释片剂或胶囊、口服液、注射剂等制剂学上常规的制剂形式。
一般地，本发明的喹啉甲酰胍衍生物用于治疗时，人用剂量范围为2mg～2000mg/天。也可根据剂型的不同和疾病严重程度，使用剂量超出该范围。
具体实施方式
部分活性化合物的制备实例如下：
RY-1型熔点管；BRUKER Tensor27型红外光谱仪，KBr压片；BRUKER AM-300型和BRUKER AM-500型核磁共振仪，内标TMS；HP1100型质谱仪，ESI源；Agilent1100系列LC/MSD Trap SL；Elementar Vario EL III元素分析仪。
实施例1
6-((4-(2，3，4-三甲氧基苄基)哌嗪-1-基)甲基)-4-氯-3-喹啉甲酰胍(化合物代号I-1，下同)的制备
对甲苯氨基次甲基丙二酸二乙酯(III-1)
在250ml三颈瓶中投入对甲苯胺21.4g(0.2mol)，乙氧基甲叉基丙二酸二乙酯(EMME)48.0g(0.22mol)，通N2保护，机械搅拌溶解，内温110℃反应20h，同时蒸出乙醇。反应液由浅黄色变为粘稠的棕红色，冷却后直接进行下步反应，收率为80％，取少量样品经柱层析纯化，测得m.p.45～46℃(文献46～47.5℃[Synthetic Communications.1987，17(5)：549-54])。4-羟基-6-甲基-3-喹啉羧酸乙酯(IV-1)
在250ml四颈瓶中投入二苯醚50ml，通N2保护，机械搅拌，升温至250℃快速滴加上步反应液III-1，滴毕，250℃反应1h，除去生成的乙醇，反应液近黑色。放冷，析出大量固体，加入100ml石油醚，抽滤，石油醚充分洗涤滤饼，滤饼干燥得棕黄色固体32.8g，收率为59.1％，m.p.211～213℃。
4-氯-6-甲基-3-喹啉羧酸乙酯(V-CH3)
将IV-130.0g(0.13mol)，三氯氧磷40ml，置于反应瓶中，搅拌溶解，升温至110℃回流反应4h，反应液呈棕色。冷却，减压蒸去过量的三氯氧磷，得到黑色粘稠液体，加入50ml氯仿溶解，搅拌下倒入冰水混合物中，饱和碳酸钠溶液调pH至中性。氯仿萃取三次，合并氯仿萃取液，用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥过夜，过滤，蒸去溶剂，以石油醚/乙酸乙酯(10∶1)进行硅胶柱层析，得到黄色固体22.4g，收率为69.3％，m.p.62～63℃(文献64～65.5℃[J Med Chem1988，31(9)：1738-45]).1HNMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)：1.44～1.49(3H，t，CH3)，2.61(3H，s，CH3)，4.47～4.54(2H，q，CH2)，7.66～7.70(1H，dd，J1＝1.5Hz，J2＝8.4Hz，ArH)，8.04(1H，d，J＝8.4Hz，ArH)，8.18(1H，s，ArH)，9.14(1H，s，ArH).
6-溴甲基-4-氯-3-喹啉羧酸乙酯(VII-1)
在反应瓶中投入V-CH320.0g(0.08mol)，无水四氯化碳200ml，搅拌溶解，加入NBS14.3g(0.08mol)，催化量的过氧化苯甲酰，同时给予光照，缓慢升温至回流，反应18h，过滤，蒸去溶剂，以石油醚/乙酸乙酯(8∶1)进行硅胶柱层析，得白色絮状固体19.5g，收率74.4％，m.p.124～126℃。
1HNMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)：1.45～1.50(3H，t，CH3)，4.48～4.55(2H，q，CH2)，4.70(2H，s，CH2)，7.88～7.92(1H，dd，J1＝2Hz，J2＝8.7Hz，ArH)，8.20(1H，d，J＝8.7Hz，ArH)，8.41(1H，d，J＝2Hz，ArH)，9.22(1H，s，ArH).
6-((4-(2，3，4-三甲氧基苄基)哌嗪-1-基)甲基)-4-氯-3-喹啉羧酸乙酯(VIII-1)
在反应瓶中投入VII-115.0g(0.046mol)，无水乙腈500ml，搅拌溶解，加入K2CO319g(0.138mol)，室温缓慢滴加曲美他嗪11.1g(0.42mol)溶于50ml无水乙腈的溶液，滴毕，反应1h，过滤，蒸去溶剂，以二氯甲烷/甲醇(20∶1)硅胶柱层析，得油状物20.3g，收率86.1％.1HNMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)：1.45～1.48(3H，t，CH3)，2.5～2.75(8H，m，
)，3.77(4H，s，CH2)，3.85(3H，s，OCH3)，3.86(3H，s，OCH3)，3.90(3H，s，OCH3)，4.48～4.52(2H，q，CH2)，6.66(1H，d，J＝5Hz，ArH)，7.13(1H，s，ArH)，7.85～7.87(1H，dd，J1＝1Hz，J2＝5Hz，ArH)，8.08(1H，d，J＝5Hz，ArH)，8.27(1H，s，ArH)，9.16(1H，s，ArH)
无水异丙醇25ml和游离胍46.0g(0.78mol)搅拌混合，室温下滴加VIII-120.0g(0.038mol)的无水异丙醇悬浊液45ml，室温反应1h。冰浴下，将反应液搅拌下倒入乙酸乙酯/水(1.5：1)混合液250ml，分液，水层用乙酸乙酯萃取三次，每次150ml，合并酯层，用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸去溶剂。残留物用乙酸乙酯/甲醇(10∶1)进行硅胶柱层析，得白色固体I-110.6g，收率51.7％，m.p.228～229℃.IR(cm-1)：3404，2990，2955，2931，2802，1657，1603，1580，1532，1494，1372，1092(OCH3)，840,8051HNMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：2.30～2.48(8H，m，
)，3.40(2H，s，CH2)，3.71(2H，s，CH2)，3.73(3H，s，OCH3)，3.77(6H，s，OCH3)，6.75(1H，d，J＝8.6Hz，ArH)，6.96(1H，d，J＝8.6Hz，ArH)，7.78～7.81(1H，dd，J1＝8.6Hz，J2＝1.7Hz，ArH)，8.03(1H，d，J＝8.6Hz，ArH)，8.16(1H，s，ArH)，8.96(1H，s，ArH)，6.5～7.3(2H，bs，NH)，7.6～8.4(2H，bs，NH).13CNMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：52.1(哌嗪C)，52.3(哌嗪C)，55.3，55.4，59.8，60.4，61.2，107.0，122.7，123.2，124.2，124.8，128.7，131.0，132.4，136.6，138.4，141.4，146.6，149.2，151.5，152.0，162.3，174.1(C＝O)
MS(ESI(+)70V)m/z527.2[M+H]+，529.1[M+H+2]+，549.1[M+Na]+Ana1.Calcd.for C26H31ClN6O40.5H2O：C58.26，H6.01，N15.67；Found1C58.62，H5.93，N15.84
实施例2
6-((4-(2，3，4-三甲氧基苄基)哌嗪-1-基)甲基)-4-正丙胺基-3-喹啉甲酰胍盐酸盐(I-10)的制备
在反应瓶中投入正丙胺0.23g(0.0038mol)，无水异丙醇5ml，无水K2CO30.52g(0.0038mol)，搅拌升温至60℃，滴加I-10.2g(0.00037mol)的无水异丙醇液10ml，回流反应3h，过滤，减压蒸去溶剂，以乙酸乙酯/甲醇(32∶1，16∶1)大板层析多次展开纯化，得到浅黄色油状物0.07g，以乙酸乙酯溶解，冰浴条件下滴加乙酸乙酯的HCl饱和溶液，过滤，得到浅黄色固体I-10，收率32.8％，m.p.183～186℃.
IR(cm-1)：3407，2966，1703，1628，1603，1536，1496，1285，1199，1097，933，602.1HNMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：1.15～1.19(3H，t，CH3)，1.77～1.86(2H，m，CH2)，3.49～3.73(8H，m，
)，3.75(3H，s，OCH3)，3.82(3H，s，OCH3)，3.86(3H，s，OCH3)，3.99～4.06(2H，m，NCH2)，4.23(2H，s，CH2)，4.48(2H，s，CH2)，6.87(1H，d，J＝8.7Hz，ArH)，7.35(1H，d，J＝8.4Hz，ArH)，8.06(1H，d，J＝8.4Hz，ArH)，8.24(1H，d，J＝9Hz，ArH)，8.49(1H，s，ArH)，8.77(2H，bs，NH)，9.15(1H，bs，NH)，9.27(1H，s，ArH)，9.83(1H，bs，NH)，13.08(1H，bs，N+H)，15.13(1H，bs，N+H).
MS(ESI(+)70V)m/z550.3[M+H]+.
Ana1.Calcd.for C29H43O4N7C146.5H2O：C42.86，H6.94，N12.06；Found：C42.80，H6.86，N11.90
实施例3
6-((4-(2，3，4-三甲氧基苄基)哌嗪-1-基)甲基)-4-正丁胺基-3-喹啉甲酰胍盐酸盐(I-13)的制备
在反应瓶中投入正丁胺0.30g(0.0038mol)，无水异丙醇5ml，无水K2CO30.5g(0.0038mol)，搅拌升温至60℃，滴加I-10.2g(0.00037mol)的无水异丙醇液10ml，回流反应3h，过滤，减压蒸去溶剂，残留物进行硅胶柱层析，依次用石油醚/乙酸乙酯(4∶1)和乙酸乙酯/甲醇(8∶1)进行洗脱，得粗产品，再以乙酸乙酯/甲醇(32∶1，16∶1)大板层析多次展开纯化，得到黄色油状物0.08g，以乙酸乙酯溶解，冰浴条件下滴加乙酸乙酯的HCl饱和溶液，过滤，得到棕黄色固体I-13，收率36.9％，m.p.194～196℃.
IR(cm-1)：3385，2958～2560，1703，1626，1601，1585，1497，1286，1098，935，792.1HNMR(300MHz，DMSO-d6+D2O)，δ(ppm)：0.85～0.90(3H，t，CH3)，1.24～1.37(2H，m，CH2)，1.46～1.56(2H，m，CH2)，2.72～2.77(2H，t，NCH2)，3.35～3.70(8H，m，
)，3.74(3H，s，OCH3)，3.80(3H，s，OCH3)，3.85(3H，s，OCH3)，4.26(2H，s，CH2)，4.50(2H，s，CH2)，6.87(1H，d，J＝8.7Hz，ArH)，7.30(1H，d，J＝8.7Hz，ArH)，8.16(1H，d，J＝8.4Hz，ArH)，8.28(1H，d，J＝8.7Hz，ArH)，8.74(1H，s，ArH)，9.29(1H，s，ArH).
MS(ESI(+)70V)m/z564.3[M+H]+.
Anal.Calcd.for C30H45O4N7Cl45H2O：C45.06，H6.93，N12.26；Found：C45.40，H6.82，N11.85
实施例4
6-((4-(2，3，4-三甲氧基苄基)哌嗪-1-基)甲基)-4-苯氨基-3-喹啉甲酰胍盐酸盐(I-16)的制备
以I-1和苯胺为原料，操作同I-13，得到黄色固体，收率38.1％，m.p.262～263℃.IR(cm-1)：3385，3001～2719，1701，1624，1578，1531，1494，1285，1099，934，670.1HNMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：3.05～3.60(8H，m，
)，3.76(3H，s，OCH3)，3.82(3H，s，OCH3)，3.87(3H，s，OCH3)，4.23(2H，s，CH2)，4.50(2H，bs，CH2)，6.88(1H，d，J＝8.7Hz，ArH)，7.32～7.37(2H，m，ArH)，7.42(1H，d，J＝7.2Hz，ArH)，7.93(1H，d，J＝8.7Hz，ArH)，8.14～8.17(1H，m，ArH)，8.48(1H，s，ArH)，8.57(1H，bs，NH)，8.91(1H，d，J＝6.3Hz，ArH)，8.99(1H，s，ArH)，9.09(1H，bs，NH)，13.27(1H，s，N+H)，13.89(1H，s，N+H)
MS(ESI(+)70V)m/z584.4[M+H]+.
Anal.Calcd.for C32H41O4N7Cl45H2O：C46.89，H6.27，N11.96；Found：C47.17，H6.21，N12.01
实施例5
6-((4-(2，3，4-三甲氧基苄基)哌嗪-???-基)甲基)-4-对氯苯氨基-3.喹啉甲酰胍盐酸盐(I-20)的制备
以I-1和对氯苯胺为原料，操作同I-13，得到黄色固体，收率42.1％，m.p.275～278℃.IR(cm-1)：3373，3078～2656，2996，1701，1623，1570，1530，1493，1285，1097，903，8041HNMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：3.33～3.72(8H，m，
)，3.75(3H，s，OCH3)，3.81(3H，s，OCH3)，3.86(3H，s，OCH3)，3.90～4.15(1H，bs，NH)，4.25(2H，s，CH2)，4.59(2H，s，CH2)，6.87(1H，d，J＝8.7Hz，ArH)，7.34～7.41(1H，m，ArH)，7.48(1H，d，J＝8.7Hz，ArH)，7.95(1H，d，J＝8.4Hz，ArH)，8.15(1H，d，J＝7.8Hz，ArH)，8.51(1H，s，ArH)，8.63(1H，bs，NH)，8.89(1H，d，J＝6.6Hz，ArH)，9.02(1H，s，ArH)，9.08(1H，bs，NH)，13.24(1H，s，N+H)，14.02(1H，s，N+H).MS(ESI(+)70V)m/z618.2[M+H]+.
Anal.Calcd.for C32H40O4N7Cl46H2O：C44.07，H6.01，N11.24；Found：C43.68，H6.32，N11.61
实施例6
6-((4-(2，3，4-三甲氧基苄基)哌嗪-1-基)甲基)-4-(4-溴苯氨基)-3-喹啉甲酰胍盐酸盐(I-25)的制备
以I-1和对溴苯胺为原料，操作同I-13，干燥得黄色固体，收率32.7％，m.p.241～244℃.IR(cm-1)：3376，3080～2713，3001，1701，1623，1568，1529，1492，1285，1098(OCH3)，930,804.1HNMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：3.35～3.70(8H，m，
)，3.75(3H，s，OCH3)，3.81(3H，s，OCH3)，3.86(3H，s，OCH3)，4.24(2H，s，CH2)，4.30(1H，bs，NH)，4.57(2H，s，CH2)，6.87(1H，d，J＝8.7Hz，ArH)，7.30～7.36(3H，m，ArH)，7.60(2H，d，J＝8.4Hz，ArH)，7.94(1H，d，J＝8.4Hz，ArH)，8.14(1H，d，J＝8.4Hz，ArH)，8.50(1H，s，ArH)，8.61(3H，bs，NH)，8.89(1H，s，ArH)，9.08(3H，bs，NH)，13.25(1H，s，N+H)，13.99(1H，s，N+H).MS(ESI(+)70V)m/z6624[M+H]+，664.4([M+H+2]+，同位素峰).Anal.Calcd.for C32H40O4N7Cl4Br4H2O：C43.65，H5.49，N11.13；Found：C43.45，H5.88，N11.25
实施例7
6-((4-(2，3，4-三甲氧基苄基)哌嗪-1-基)甲基)-4-对甲苯氨基-3-喹啉甲酰胍盐酸盐(I-27)的制备
以I-1和对甲苯胺为原料，操作同I-13，得到黄色固体，收率36.4％，m.p.260～261℃.IR(cm-1)：3384，3075～2659，1701，1623，1570，1530，1494，1286，1204，1097，930,805.1HNMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：2.50(3H，s，CH3)，3.35～3.65(8H，m，)，3.75(3H，s，OCH3)，3.81(3H，s，OCH3)，3.86(3H，s，OCH3)，4.22(2H，s，CH2)，4.30(1H，bs，NH)，4.58(2H，s，CH2)，6.87(1H，d，J＝8.7Hz，ArH)，7.35(1H，d，J＝8.4Hz，ArH)，7.94(1H，d，J＝8.4Hz，ArH)，8.15(1H，d，J＝7.8Hz，ArH)，8.50(1H，s，ArH)，8.59(1H，bs，NH)，8.90(2H，d，J＝6.6Hz，ArH)，9.09(1H，bs，NH)，9.19(1H，s，ArH)，13.25(1H，s，N+H)，13.96(1H，s，N+H).
MS(ESI(+)70V)m/z598.3[M+H]+.
Anal.Calcd.for C33H43O4N7Cl46.5H2O：C46.05，H6.55，N11.39；Found：C46.19，H6.39，N11.38
实施例8
6-((4-(2，3，4-三甲氧基苄基)哌嗪-1-基)甲基)-4-间甲苯氨基-3-喹啉甲酰胍(I-29)的制备
将I-10.2g(0.00037mol)投入15ml无水乙醇中升温搅拌溶解，加入无水K2CO30.5g(0.0038mol)，间甲苯胺0.4g(0.0037mol)，回流反应6h，过滤，减压蒸去溶剂，以乙酸乙酯/甲醇(32∶1，16∶1)大板层析纯化，得到黄色固体I-29，收率39.9％，m.p.268～270℃.IR(cm-1)：3405，2990，2956，2931，2802，1657，1602，1579，1533，1495，1327，1092，840,806.1HNMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)：2.15(3H，s，CH3)，2.19～2.31(8H，m，
)，3.24(2H，s，CH2)，3.39(2H，s，CH2)，3.77(3H，s，OCH3)，3.78(3H，s，OCH3)，3.79(3H，s，OCH3)，6.55(1H，d，J＝8.7Hz，ArH)，6.77(1H，s，ArH)，6.82(2H，d，J＝7.2Hz，ArH)，6.90(1H，d，J＝8.4Hz，ArH)，7.02～7.07(1H，t，ArH)，7.43(1H，s，ArH)，7.50(1H，d，J＝9Hz，ArH)，7.85(1H，d，J＝8.7Hz，ArH)，9.40(1H，s，ArH)，11.99(2H，s，NH).
MS(ESI(+)70V)m/z598.3[M+H]+.
Anal.Calcd.for C33H39O4N72H2O：C62.54，H6.84，N15.47；Found：C62.57，H7.17，N15.44
实施例9
6-((4-(2，3，4-三甲氧基苄基)哌嗪-1-基)甲基)-4-(3，4-二甲苯氨基)-3-喹啉甲酰胍盐酸盐(I-30)的制备
以I-1和3，4-二甲基苯胺为原料，操作同I-13，得到浅黄色固体，收率46.1％，m.p.210～213℃.
IR(cm-1)：3445，2935，2813，1621，1585，1518，1498，1287，1095，874,806,655.1HNMR(300MHz，CDCL3)，δ(ppm)：2.12(3H，s，CH3)，2.15(3H，s，CH3)，2.17～2.52(8H，m，
)，3.34(2H，s，CH2)，3.44(2H，s，CH2)，3.85(3H，s，OCH3)，3.87(6H，s，OCH3)，6.63(2H，d，J＝8.4Hz，ArH)，6.74(1H，d，J＝7.8Hz，ArH)，6.81(1H，s，ArH)，6.94～6.98(1H，dd，J1＝3.6Hz，J2＝8.4Hz，ArH)，7.56(1H，s，ArH)，7.90(1H，d，J＝9Hz，ArH)，8.04(1H，bs，NH)，8.21(1H，bs，NH)，9.49(1H，s，ArH).MS(ESI(+)70V)m/z612.3[M+H]+.
Anal.Calcd.for C34H45O4N7Cl46H2O：C47.17，H6.63，N11.33；Found：C47.03，H6.30，N11.63
实施例10
6-((4-(2，3，4-三甲氧基苄基)哌嗪-1-基)甲基)-4-(3，5-二甲苯氨基)-3-喹啉甲酰胍盐酸盐(I-33)的制备
以I-1和3，5-二甲基苯胺为原料，操作同I-13，干燥得黄色固体，收率42.3％，m.p.242～243℃.
IR(cm-1)：3379，3001～2554，1700，1622，1579，1530，1495，1285，1098，933,804.1HNMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：2.26(3H，s，CH3)，2.50(3H，s，CH3)，3.32～3.71(8H，m，
)，3.75(3H，s，OCH3)，3.81(3H，s，OCH3)，3.86(3H，s，OCH3)，4.21(2H，s，CH2)，4.47(2H，bs，CH2)，6.87(1H，d，J＝8.7Hz，ArH)，6.94(1H，s，ArH)，7.32(1H，d，J＝8.7Hz，ArH)，7.92(1H，d，J＝8.4Hz，ArH)，8.13(1H，d，J＝9Hz，ArH)，8.46(1H，s，ArH)，8.52(1H，bs，NH)，8.91(1H，d，J＝6.6Hz，ArH)，8.94(1H，s，ArH)，9.08(1H，bs，NH)，11.46(1H，bs，NH)，12.83(1H，bs，NH)，13.26(1H，s，N+H)，13.85(1H，s，N+H).MS(ESI(+)70V)m/z612.5[M+H]+.
Anal.Calcd.for C34H45O4N7Cl46H2O：C47.17，H6.64，N11.33；Found：C47.24，H6.65，N11.5
实施例11
6-((4-(2，3，4-三甲氧基苄基)哌嗪-1-基)甲基)-4-对甲氧苯氨基-3-喹啉甲酰胍(I-35)的制备
将I-10.2g(0.00037mol)投入15ml无水乙醇中升温搅拌溶解，加入无水K2CO30.5g(0.0038mol)，对甲氧基苯胺0.47g(0.0038mol)，回流反应12h，过滤，减压蒸去溶剂，以乙酸乙酯/甲醇(32∶1，16∶1)大板层析纯化，得到黄色固体I-35，收率45.9％，m.p.268～270℃.IR(cm-1)：3386，2934，2817，1637，1584，1508，1461，1286，1095，898,827.1HNMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：2.19～2.40(8H，m，
)，3.31～3.37(4H，m，CH2)，3.61(3H，s，OCH3)，3.72～3.73(3H，d，OCH3)，3.76(6H，s，OCH3)，6.73(1H，d，J＝3Hz，ArH)，6.76～6.79(2H，dd，J1＝2.4Hz，J2＝8.1Hz，ArH)，6.90～6.93(2H，dd，J1＝3.3Hz，J2＝8.1Hz，ArH)，6.95(1H，d，J＝4.8Hz，ArH)，7.14(2H，bs，NH)，7.49(1H，s，ArH)，7.78(1H，d，J＝8.7Hz，ArH)，7.88(1H，d，J＝8.4Hz，ArH)，8.48(1H，s，ArH)，9.04(1H，s，ArH)，9.27(1H，s，ArH)，11.36(1H，bs，NH)，11.76(1H，s，NH).
MS(ESI(+)70V)m/z614.5[M+H]+.
Anal.Calcd.for C33H39O5N73H2O：C59.36，H6.79，N14.68；Found：C59.79，H6.5，N14.34
实施例12
6-((4-(2，3，4-三甲氧基苄基)哌嗪-1-基)甲基)-4-间甲氧苯氨基-3-喹啉甲酰胍盐酸盐(I-38)的制备
以I-1和间甲氧基苯胺为原料，操作同I-13，得到黄色固体，收率43.2％，m.p.279～281℃.IR(cm-1)：3377，3077～2657，2987，1701，1623，1572，1530，1493，1286，1096，806,624.1HNMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：3.35～3.65(8H，m，)，3.75(3H，s，OCH3)，3.77(3H，sOCH3)，3.81(3H，s，OCH3)，3.86(3H，s，OCH3)，4.25(2H，s，CH2)，4.15～4.40(1H，bs，NH)，4.59(2H，s，CH2)，6.87(1H，d，J＝8.7Hz，ArH)，6.93(1H，s，ArH)，7.35(1H，d，J＝7.8Hz，ArH)，7.95(1H，d，J＝8.4Hz，ArH)，8.15(1H，d，J＝6.6Hz，ArH)，8.51(1H，s，ArH)，8.65(1H，bs，NH)，8.88(1H，d，J＝6.6Hz，ArH)，8.98(1H，s，ArH)，9.00(1H，bs，NH)，9.19(1H，s，ArH)，13.24(1H，s，N+H)，14.07(1H，s，N+H).
MS(ESI(+)70V)m/z614.5[M+H]+.
Anal.Calcd.for C33H43O5N7Cl45.5H2O：C46.16，H6.33，N11.42；Found：C46.12，H6.23，N11.83.
实施例13
6-((4-(2，3，4-三甲氧基苄基)哌嗪-1-基)甲基)-4-对乙氧基苯氨基-3-喹啉甲酰胍盐酸盐(I-40)的制备
以I-1和对乙氧基苯胺为原料，操作同I-13，得到棕黄色固体，收率52.7％.m.p.257～260℃.IR(cm-1)：3382，2982～2560，1700，1623，1581，1532，1451，1286，1100，926,802.1HNMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：1.31～1.36(3H，t，CH3)，3.22～3.63(8H，m，
)，3.75(3H，s，OCH3)，3.81(3H，s，OCH3)，3.86(3H，s，OCH3)，4.01～4.09(2H，q，OCH2)，4.24(2H，s，CH2)，4.34(2H，s，CH2)，6.87(1H，d，J＝8.7Hz，ArH)，6.95(1H，d，J＝8.7Hz，ArH)，7.29(1H，d，J＝8.7Hz，ArH)，7.34(1H，d，J＝8.7Hz，ArH)，8.00(1H，s，ArH)，8.15(1H，d，J＝8.7Hz，ArH)，8.28(1H，d，J＝9Hz，ArH)，8.45(1H，bs，NH)，8.49(1H，s，ArH)，8.91(1H，s，ArH)，9.19(1H，bs，NH)，11.58(1H，s，NH)，12.71(1H，s，NH)，13.25(1H，s，N+H)，13.96(1H，s，N+H).
MS(ESI(+)70V)m/z628.3[M+H]+
Anal.Calcd.for C34H47O5N7Cl66H2O：C42.78，H6.22，N10.27；Found：C42.83，H5.93，N10.11.
实施例14
6-(2-氧-2-(4-(2，3，4-三甲氧基苄基)哌嗪-1-基)乙氧基)4-氯-3-喹啉甲酰胍盐酸盐(I-45)的制备对甲氧基苯氨基次甲基丙二酸二乙酯(III-2)
在250ml三颈瓶中投入对甲氧苯胺24.6g(0.2mol)，乙氧基甲叉基丙二酸二乙酯(EMME)48.0g(0.22mol)，通N2保护，机械搅拌溶解，内温110℃反应20h，同时蒸出乙醇。反应液为紫黑色，冷却后直接进行下步反应。m.p.37～38℃(文献38～39.5℃[Ciencia(Maracaibo，Venezuela)2002，10(1)：57-67]).
4-羟基-6-甲氧基-3-喹啉羧酸乙酯(IV-2)
在250ml四颈瓶中投入二苯醚50ml，通N2保护，机械搅拌，升温至220℃，快速滴加上步反应液III-1，滴毕，220℃反应1h，除去生成的乙醇，反应液近黑色。放冷，析出大量固体，加入100ml石油醚，抽滤，石油醚充分洗涤滤饼，滤饼干燥得棕黄色固体IV-240.7g，收率为76.8％，m.p.181～183℃.
4-氯-6-甲氧基-3-喹啉羧酸乙酯(V-OCH3)
以IV-2为原料，操作同V-CH3，得土黄色固体，收率75.1％，m.p.59～60℃.1HNMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)：1.43～1.47(3H，t，CH3)，3.98(3H，s，OCH3)，4.45～4.52(2H，q，CH2)，7.45～7.49(1H，dd，J1＝2.7Hz，J2＝9.3Hz，ArH)，7.59(1H，d，J＝2.7Hz，ArH)，8.02(1H，d，J＝9.3Hz，ArH)，9.04(1H，s，ArH).
1-(2，3，4-三甲氧基)苄基-4-氯乙酰基哌嗪(IX-1)
在反应瓶中投入30ml氯乙酰氯，冰浴下滴加游离曲美他嗪5g(0.019mol)的CH2Cl2液，冰浴搅拌0.5h，将反应液倒入50ml冰水中，饱和Na2CO3溶液中和，CH2Cl2液萃取，饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na2SO4干燥过夜，过滤，蒸去溶剂，直接投下步反应。MS(ESI(+)70V)m/z343.0[M+H]+.
4-氯-6-羟基-3-喹啉羧酸乙酯(X-1)
在反应瓶中投入V-OCH34g(0.015mol)，无水CH2Cl240ml，搅拌溶解，通N2保护，冰浴冷却下滴加BBr3(0.038mol)的无水CH2Cl2溶液，避光，滴毕，升温回流反应20h，将反应液缓缓的倒入100ml冰水混合物中，搅拌，用饱和Na2CO3溶液中和，CH2Cl2液萃取，饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na2SO4干燥过夜，过滤，蒸去溶剂，残留物柱层析，依次用石油醚/乙酸乙酯(4∶1)和CH2Cl2/CH3OH(50∶1)洗脱，得到白色固体0.4g，收率12％，m.p.160～162℃.
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：1.35～1.40(3H，t，CH3)，4.39～4.46(2H，q，CH2)，7.51(1H，d，J＝9Hz，ArH)，7.55(1H，s，ArH)，8.01(1H，d，J＝8.7Hz，ArH)，8.91(1H，s，ArH)，10.65(1H，s，OH).6-(2-氧代-2-(4-(2，3，4-三甲氧基苄基)哌嗪-1-基)乙氧基)-4-氯-3-喹啉羧酸乙酯(XI-1)
在反应瓶中投入X-10.3g(0.0012mol)，无水丙酮150ml，搅拌溶解，加入K2CO31.7g(0.012mol)，室温滴加IX-10.4g(0.0012mol)的无水丙酮液20ml，回流反应12h，过滤，蒸去溶剂，CH2Cl2/CH3OH(100∶1)柱层析，得黄色油状物0.35g，收率52.3％.1HNMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：1.36～1.41(3H，t，CH3)，2.34～2.50(8H，m，
)，3.46(2H，bs，CH2)，3.74(3H，s，OCH3)，3.78(6H，s，OCH3)，4.39～4.46(2H，q，CH2)，5.11(2H，s，OCH2)6.78(1H，d，J＝8.4Hz，ArH)，7.00(1H，d，J＝8.4Hz，ArH)，7.55(1H，s，ArH)，7.66(1H，d，J＝9Hz，ArH)，8.09(1H，d，J＝9Hz，ArH)，9.00(1H，s，ArH).
无水异丙醇5ml和游离胍0.7g(0.011mol)搅拌混合，室温下滴加XI-10.27g(0.0005mol)的无水异丙醇悬浊液15ml，室温反应1h，冰浴下，将反应液搅拌下倒入乙酸乙酯/水(1.5∶1)混合液100ml，分液，乙酸乙酯萃取三次，每次50ml，合并酯层，饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸去溶剂。以乙酸乙酯/甲醇(32∶1/16∶1)进行大板层析多次展开纯化，得浅黄色油状物，以乙酸乙酯溶解，冰浴条件下滴加乙酸乙酯的HCl饱和溶液，过滤，得到灰白色固体I-450.11g，收率34.7％，m.p.203～205℃.
IR(cm-1)：3383，3074～2643，1703，1622，1580，1530，1495，1283，1095，931,804.1HNMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：2.30～2.45(8H，m，
)，3.43(2H，s，CH2)，3.74(3H，s，OCH3)，3.78(6H，s，OCH3)，5.06(2H，s，OCH2)，6.78(1H，d，J＝8.4Hz，ArH)，6.99(1H，d，J＝8.7Hz，ArH)，7.47(1H，s，ArH)，7.50～7.54(1H，dd，J1＝1.8Hz，J2＝9Hz，ArH)，8.00(1H，d，J＝9Hz，ArH)，8.83(1H，s，ArH)，8.01(1H，bs，NH).
MS(ESI(+)70V)m/z571.1[M+H]+.
Anal.Calcd.for C27H34Cl4N6O63.5H2O：C43.62，H5.56，N11.30；Found：C43.63，H5.99，N11.4
实施例15
6-(2-氧代-2-(4-(2，3，4-三甲氧基苄基)哌嗪-1-基)乙氧基)-4-异丙氧基-3-喹啉甲酰胍(I-54)的制备
以XI-1为原料，操作同I-45，在分离得到I-45的同时，得到另一份黄白色固体I-54，收率29.1％，m.p.282～285℃.
IR(cm-1)：3425，2929，2806，1655，1634，1525，1497，1205，1096，824,694.1HNMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：1.24(3H，s，CH3)，1.26(3H，s，CH3)，2.25～2.36(8H，m，
)，3.42(2H，s，CH2)，3.72(3H，s，OCH3)，3.77(6H，s，OCH3)，4.69～4.77(1H，m，CH)，4.99(2H，s，OCH2)，6.77(1H，d，J＝8.4Hz，ArH)，6.94(1H，s，ArH)，6.99(1H，d，J＝8.4Hz，ArH)，7.40(1H，d，J＝6.6Hz，ArH)，7.86(1H，d，J＝10.2Hz，ArH)，8.78(1H，s，ArH)，9.32(1H，s，NH).
MS(ESI(+)70V)m/z595.3[M+H]+.
实施例16
片剂
将实施例2方法制备的I-10化合物50g、羟丙甲基纤维素E5150g、淀粉200g、8％聚维酮K30适量、硬酯酸镁1g混合，制粒，压片。
Claims (8)
1.通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中R1代表：氟、氯、C1～C4烷氧基或-NR3R4，R3或R4代表：氢、C1～C8烷基、烯丙基、
或
R5或R6代表：氢、氟、氯、溴、硝基、氰基、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、3，4-亚甲二氧基、C1～C4烷基酰氨基、C1～C4烷基酰基、C1～C4烷基磺酰基或C1～C4烷基磺酰氨基；
R2代表：氢、氟、氯、溴、C1～C4烷基或C1～C4烷氧基；
X代表：-CH2-、-CH2CH2O-或-COCH2O-，X基团处于喹啉环的6、7或8位。
2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2代表氢、氟、氯、溴、甲基或甲氧基。
3.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中X代表-CH2-或-COCH2O-，X基团处于喹啉环的6或7位。
4.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5或R6代表：氢、氯、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙酰氨基或甲磺酰氨基。
5.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中药学上可接受的盐为通式(I)化合物与下列酸形成的酸加成盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、碳酸、柠檬酸、酒石酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸、甲磺酸、苯磺酸或对甲苯磺酸。
6.一种药物组合物，其中含有权利要求1的通式(I)化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
7.权利要求1的通式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备预防或治疗与NHE1有关的疾病的药物中的用途。
8.权利要求7的用途，其中与NHE1有关的疾病是心律失常、心室纤维化、心肌梗死、心绞痛、心力衰竭、充血性心力衰竭、心肌缺血、外周及中枢神经系统缺血症状、中风的缺血症状、外周组织器官及四肢缺血、休克、缺血或再灌注引起的组织器官急慢性损伤、失调或间接后遗症。
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