CN109053581A - 一种苯酰甲硝唑的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种苯酰甲硝唑的制备方法，包括如下步骤：（1）将溶剂中的水去除后，向溶剂中加入甲硝唑和苯甲酰氯在55~65℃反应0.5~1.5h，所述溶剂为甲苯和吡啶的混合液，且甲苯和吡啶的质量比为5.7~6.3：1；（2）将反应产物用水溶解并静置分层，得到有机相和水相，将所述有机相冷却结晶、干燥后得苯酰甲硝唑粗品；将所述水相升温至45~55℃，再将所述水相的pH调至9~10并加入甲苯，萃取得到甲苯和吡啶；（3）将所述苯酰甲硝唑粗品溶解后，再经脱色、过滤、冷却结晶、洗涤和干燥，得成品。本发明提供了一种收率高、生产成本低的苯酰甲硝唑的制备方法，其反应收率达到91.5~95%，具有很好的工业应用价值。
Description
技术领域
本发明涉及化学合成技术领域，具体涉及一种苯酰甲硝唑的制备方法。
背景技术
苯酰甲硝唑，化学名为1-（2-苯甲酸乙酯）-2-甲基-5-硝基咪唑，分子式为 C13H13N3O4，外观为白色或微黄色结晶性粉末，结构式为：
苯酰甲硝唑是新一代抗厌氧菌、抗原虫感染的硝基咪唑类药物，其可以用于泌尿生殖系统滴虫病、肠道及肠外阿米巴病、敏感厌氧菌所致各种感染等疾病，苯酰甲硝唑在医药上应用广泛，有较大的医用价值。
现有的制备苯酰甲硝唑的方法主要是以甲硝唑和苯甲酰氯为原料，通过酯化反应得到苯酰甲硝唑。但是现有制备方法制得的苯酰甲硝唑的收率偏低，仅为86%，且反应时间长，不适于工业化生产；或者在酯化反应中使用的溶剂不能回收或只能部分回收，且回收过程复杂，需要多次萃取，不仅增加了生产成本和废液的排放，也导致溶剂的浪费。
发明内容
本发明的目的在于克服上述技术不足，提出一种成本低、收率高的苯酰甲硝唑的制备方法。
为达到上述技术目的，本发明的技术方案提供一种苯酰甲硝唑的制备方法，包括如下步骤：
S1.将溶剂中的水去除后，向溶剂中加入甲硝唑和苯甲酰氯在55~65℃反应0.5~1.5h，所述溶剂为甲苯和吡啶的混合液，且甲苯和吡啶的质量比为5.7~6.3：1；
S2.将反应产物用水溶解并静置分层，得到有机相和水相，将所述有机相冷却结晶、干燥后得苯酰甲硝唑粗品；将所述水相升温至45~55℃，再将所述水相的pH调至9~10并加入甲苯，萃取得到甲苯和吡啶；
S3.将所述苯酰甲硝唑粗品溶解后，再经脱色、过滤、冷却结晶、洗涤和干燥，得到成品。
与现有技术相比，本发明的有益效果包括：
1.本发明将溶剂中的水去除后，再加入甲硝唑和苯甲酰氯，可以避免反应产物水解，从而提高反应收率，本发明提供的制备方法苯酰甲硝唑的收率为91.5~95%，显著高于现有技术中86%的收率；
2.本发明选择质量比为5.7~6.3：1的甲苯和吡啶作为溶剂，与现有的制备方法相比，不仅大大降低了吡啶的使用量，降低溶剂的毒性，还保证了溶剂可以反复回收套用，在工业化生产中大大降低了生产成本；
3.本发明将水相经过简单的处理后，几乎可以将所有的溶剂都回收再利用，回收溶剂的方法简单，且可以将反应中的溶剂都回收利用，与现有技术中只能部分回收溶剂相比，进一步降低了生产成本；
4.本发明提供的制备苯酰甲硝唑的方法简单、高效、工艺流程易于操控，适合工业化生产。
附图说明
图1是本发明苯酰甲硝唑的制备方法的工艺流程图。
具体实施方式
本实施例提供了一种苯酰甲硝唑的制备方法，包括如下步骤：
（1）按照质量比为5.7~6.3：1向反应釜中加入甲苯和吡啶，将反应釜内混合液的温度升至100~110℃，除去甲苯和吡啶中的水，再边搅拌边向反应釜中加入617.5~682.5份甲硝唑，加完后将反应釜内混合液的温度降至55~65℃，向反应釜内缓慢加入557~615份苯甲酰氯，由于加入苯甲酰氯是一个放热过程，为了防止反应液的温度剧烈上升，降低反应的安全性，加入苯甲酰氯的速度以反应釜内混合液的温度不超过55~65℃为准，加完后保温反应0.5~1.5h；
为了降低生产成本，并减少废液的处理和排放，若有回收套用的甲苯和吡啶，则向反应釜中加入回收套用的甲苯和吡啶，回收套用的甲苯和吡啶量不足，则再另外加入甲苯、吡啶补足至规定的量。
（2）向反应产物中加入适量的蒸馏水，并将混合液的温度升至75~85℃，搅拌25~35min，使吡啶盐酸盐完全溶解后，静置60~70min使混合溶液分层，下层的水相转入吡啶回收釜，上层的有机相转入结晶釜中，将有机相的温度降至10℃以下析出结晶，再经离心分离，并在55~65℃干燥45~55min得苯酰甲硝唑粗品；
（3）将吡啶回收釜内水相的温度升至45~55℃，再向吡啶回收釜内加入片碱溶液，将回收釜内混合液的pH调至9~10，为了保证回收的甲苯和吡啶的质量和纯度，向步骤（2）中离心后的甲苯母液中加甲苯补充至规定量后，按四次均分加入吡啶回收釜，每次搅拌25~35min后，静置30~40min分层，水相转入污水预处理釜中进行处理，有机相为甲苯和吡啶，甲苯和吡啶经检验合格后，可以回收套用；
（4）向步骤（2）中的苯酰甲硝唑粗品中加体积分数为55%的乙醇溶液，为了避免浪费并保证苯酰甲硝唑粗品完全溶解，乙醇溶液的加入量为苯酰甲硝唑粗品重量的2.85~3.15倍，加完后将混合液的温度升至75~85℃，待苯酰甲硝唑粗品完全溶解后，向混合液中加苯酰甲硝唑粗品重量1~2%的活性炭，保温60~70min后抽滤，得到脱色后的滤液转入结晶釜，将结晶釜内的滤液的温度冷却至10℃以下析出结晶，经离心分离、用体积分数为55%的乙醇溶液洗涤，并在55~65℃下干燥25-35min得到精制的苯酰甲硝唑。
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本发明提供的苯酰甲硝唑的制备方法进行进一步详细说明。下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1：
本实施例1提供了一种苯酰甲硝唑的制备方法，包括如下步骤：
（1）向反应釜中加入2080kg甲苯和346kg吡啶（若有回收套用的甲苯和吡啶，则向反应釜中加入回收套用的甲苯和吡啶，回收套用的甲苯和吡啶量不足，则再另外加入甲苯补足至2080kg及吡啶补足至346kg），将反应釜内混合液的温度升至110℃，除去甲苯和吡啶中的水，再边搅拌边向反应釜中加入650kg甲硝唑，加完后将反应釜内混合液的温度降至60℃，向反应釜内缓慢加入585kg苯甲酰氯，加入苯甲酰氯的速度以反应釜内混合液的温度不超过60℃为准，加完后保温反应1h；
（2）向步骤（1）的反应产物中加入适量的蒸馏水，并将混合液的温度升至80℃，搅拌30min，使吡啶盐酸盐完全溶解后，静置60min使混合溶液分层，下层的水相转入吡啶回收釜，上层的有机相转入结晶釜中，将有机相的温度降至10℃以下析出结晶，再经离心分离，并在60℃干燥50min得苯酰甲硝唑粗品；
（3）将吡啶回收釜内水相的温度升至50℃，再向吡啶回收釜内加入片碱溶液，将回收釜内混合液的pH调至9，向步骤（2）中离心后的甲苯母液中加甲苯补充至2080kg后，按四次均分加入吡啶回收釜，每次搅拌30min后，静置40min分层，水相转入污水预处理釜中进行处理，有机相为甲苯和吡啶回收套用；
（4）向步骤（2）中的苯酰甲硝唑粗品中加3倍重量的体积分数为55%的乙醇溶液，再将混合液的温度升至80℃，待苯酰甲硝唑粗品完全溶解后，向混合液中加苯酰甲硝唑粗品重量1.5%的活性炭，保温60min后抽滤，得到脱色后的滤液转入结晶釜，将结晶釜内的滤液的温度冷却至10℃以下析出结晶，经离心分离、用体积分数为55%的乙醇溶液洗涤，并在60℃下干燥30min得到精制的苯酰甲硝唑。
采用本方法得到苯酰甲硝唑978.3kg，含量为99.5%，收率为93.1%。
实施例2：
本实施例2提供了一种苯酰甲硝唑的制备方法，包括如下步骤：
（1）向反应釜中加入2080kg甲苯和365.3kg吡啶（若有回收套用的甲苯和吡啶，则向反应釜中加入回收套用的甲苯和吡啶，回收套用的甲苯和吡啶量不足，则再另外加入甲苯补足至2080kg及吡啶补足至365.3kg），将反应釜内混合液的温度升至108℃，除去甲苯和吡啶中的水，再边搅拌边向反应釜中加入617.5kg甲硝唑，加完后将反应釜内混合液的温度降至55℃，向反应釜内缓慢加入557kg苯甲酰氯，加入苯甲酰氯的速度以反应釜内混合液的温度不超过55℃为准，加完后保温反应1h；
（2）向步骤（1）的反应产物中加入适量的蒸馏水，并将混合液的温度升至75℃，搅拌25min，使吡啶盐酸盐完全溶解后，静置65min使混合溶液分层，下层的水相转入吡啶回收釜，上层的有机相转入结晶釜中，将有机相的温度降至10℃以下析出结晶，再经离心分离，并在55℃干燥50min得苯酰甲硝唑粗品；
（3）将吡啶回收釜内水相的温度升至50℃，再向吡啶回收釜内加入片碱溶液，将回收釜内混合液的pH调至10，向步骤（2）中离心后的甲苯母液中加甲苯补充至2080kg后，按四次均分加入吡啶回收釜，每次搅拌30min后，静置35min分层，水相转入污水预处理釜中进行处理，有机相为甲苯和吡啶回收套用；
（4）向步骤（2）中的苯酰甲硝唑粗品中加2.85倍重量的体积分数为55%的乙醇溶液，再将混合液的温度升至78℃，待苯酰甲硝唑粗品完全溶解后，向混合液中加苯酰甲硝唑粗品重量1%的活性炭，保温70min后抽滤，得到脱色后的滤液转入结晶釜，将结晶釜内的滤液的温度冷却至10℃以下析出结晶，经离心分离、用体积分数为55%的乙醇溶液洗涤，并在55℃下干燥30min得到精制的苯酰甲硝唑。
采用本方法得到苯酰甲硝唑938.2kg，含量为99.7%，收率为94.2%。
实施例3：
本实施例3提供了一种苯酰甲硝唑的制备方法，包括如下步骤：
（1）向反应釜中加入2080kg甲苯和346kg吡啶（若有回收套用的甲苯和吡啶，则向反应釜中加入回收套用的甲苯和吡啶，回收套用的甲苯和吡啶量不足，则再另外加入甲苯补足至2080kg及吡啶补足至346kg），将反应釜内混合液的温度升至105℃，除去甲苯和吡啶中的水，再边搅拌边向反应釜中加入617.5kg甲硝唑，加完后将反应釜内混合液的温度降至57℃，向反应釜内缓慢加入565.5kg苯甲酰氯，加入苯甲酰氯的速度以反应釜内混合液的温度不超过57℃为准，加完后保温反应1.5h；
（2）向步骤（1）的反应产物中加入适量的蒸馏水，并将混合液的温度升至80℃，搅拌30min，使吡啶盐酸盐完全溶解后，静置60min使混合溶液分层，下层的水相转入吡啶回收釜，上层的有机相转入结晶釜中，将有机相的温度降至10℃以下析出结晶，再经离心分离，并在60℃干燥55min得苯酰甲硝唑粗品；
（3）将吡啶回收釜内水相的温度升至50℃，再向吡啶回收釜内加入片碱溶液，将回收釜内混合液的pH调至9，向步骤（2）中离心后的甲苯母液中加甲苯补充至2080kg后，按四次均分加入吡啶回收釜，每次搅拌25min后，静置40min分层，水相转入污水预处理釜中进行处理，有机相为甲苯和吡啶回收套用；
（4）向步骤（2）中的苯酰甲硝唑粗品中加2.9倍重量的体积分数为55%的乙醇溶液，再将混合液的温度升至80℃，待苯酰甲硝唑粗品完全溶解后，向混合液中加苯酰甲硝唑粗品重量1%的活性炭，保温60min后抽滤，得到脱色后的滤液转入结晶釜，将结晶釜内的滤液的温度冷却至10℃以下析出结晶，经离心分离、用体积分数为55%的乙醇溶液洗涤，并在60℃下干燥25min得到精制的苯酰甲硝唑。
采用本方法得到苯酰甲硝唑947.1kg，含量为99.6%，收率为95.0%。
实施例4：
本实施例4提供了一种苯酰甲硝唑的制备方法，包括如下步骤：
（1）向反应釜中加入2080kg甲苯和330.2kg吡啶（若有回收套用的甲苯和吡啶，则向反应釜中加入回收套用的甲苯和吡啶，回收套用的甲苯和吡啶量不足，则再另外加入甲苯补足至2080kg及吡啶补足至330.2kg），将反应釜内混合液的温度升至102℃，除去甲苯和吡啶中的水，再边搅拌边向反应釜中加入663kg甲硝唑，加完后将反应釜内混合液的温度降至65℃，向反应釜内缓慢加入604.5kg苯甲酰氯，加入苯甲酰氯的速度以反应釜内混合液的温度不超过65℃为准，加完后保温反应0.5h；
（2）向步骤（1）的反应产物中加入适量的蒸馏水，并将混合液的温度升至80℃，搅拌35min，使吡啶盐酸盐完全溶解后，静置65min使混合溶液分层，下层的水相转入吡啶回收釜，上层的有机相转入结晶釜中，将有机相的温度降至10℃以下析出结晶，再经离心分离，并在65℃干燥45min得苯酰甲硝唑粗品；
（3）将吡啶回收釜内水相的温度升至55℃，再向吡啶回收釜内加入片碱溶液，将回收釜内混合液的pH调至9.5，向步骤（2）中离心后的甲苯母液中加甲苯补充至2080kg后，按四次均分加入吡啶回收釜，每次搅拌35min后，静置30min分层，水相转入污水预处理釜中进行处理，有机相为甲苯和吡啶回收套用；
（4）向步骤（2）中的苯酰甲硝唑粗品中加3.1倍重量的体积分数为55%的乙醇溶液，再将混合液的温度升至82℃，待苯酰甲硝唑粗品完全溶解后，向混合液中加苯酰甲硝唑粗品重量2%的活性炭，保温65min后抽滤，得到脱色后的滤液转入结晶釜，将结晶釜内的滤液的温度冷却至10℃以下析出结晶，经离心分离、用体积分数为55%的乙醇溶液洗涤，并在65℃下干燥30min得到精制的苯酰甲硝唑。
采用本方法得到苯酰甲硝唑992.5kg，含量为99.4%，收率为92.5%。
实施例5：
本实施例5提供了一种苯酰甲硝唑的制备方法，包括如下步骤：
（1）向反应釜中加入2080kg甲苯和338kg吡啶（若有回收套用的甲苯和吡啶，则向反应釜中加入回收套用的甲苯和吡啶，回收套用的甲苯和吡啶量不足，则再另外加入甲苯补足至2080kg及吡啶补足至338kg），将反应釜内混合液的温度升至100℃，除去甲苯和吡啶中的水，再边搅拌边向反应釜中加入682.5kg甲硝唑，加完后将反应釜内混合液的温度降至63℃，向反应釜内缓慢加入615kg苯甲酰氯，加入苯甲酰氯的速度以反应釜内混合液的温度不超过63℃为准，加完后保温反应1h；
（2）向步骤（1）的反应产物中加入适量的蒸馏水，并将混合液的温度升至85℃，搅拌30min，使吡啶盐酸盐完全溶解后，静置70min使混合溶液分层，下层的水相转入吡啶回收釜，上层的有机相转入结晶釜中，将有机相的温度降至10℃以下析出结晶，再经离心分离，并在60℃干燥50min得苯酰甲硝唑粗品；
（3）将吡啶回收釜内水相的温度升至45℃，再向吡啶回收釜内加入片碱溶液，将回收釜内混合液的pH调至10，向步骤（2）中离心后的甲苯母液中加甲苯补充至2080kg后，按四次均分加入吡啶回收釜，每次搅拌30min后，静置35min分层，水相转入污水预处理釜中进行处理，有机相为甲苯和吡啶回收套用；
（4）向步骤（2）中的苯酰甲硝唑粗品中加3.15倍重量的体积分数为55%的乙醇溶液，再将混合液的温度升至85℃，待苯酰甲硝唑粗品完全溶解后，向混合液中加苯酰甲硝唑粗品重量2%的活性炭，保温70min后抽滤，得到脱色后的滤液转入结晶釜，将结晶釜内的滤液的温度冷却至10℃以下析出结晶，经离心分离、用体积分数为55%的乙醇溶液洗涤，并在60℃下干燥35min得到精制的苯酰甲硝唑。
采用本方法得到苯酰甲硝唑1010.8kg，含量为99.4%，收率为91.5%。
以上所述本发明的具体实施方式，并不构成对本发明保护范围的限定。任何根据本发明的技术构思所做出的各种其他相应的改变与变形，均应包含在本发明权利要求的保护范围内。
Claims (9)
1.一种苯酰甲硝唑的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1.将溶剂中的水去除后，向溶剂中加入甲硝唑和苯甲酰氯在55~65℃反应0.5~1.5h，所述溶剂为甲苯和吡啶的混合液，且甲苯和吡啶的质量比为5.7~6.3：1；
S2.将反应产物用水溶解并静置分层，得到有机相和水相，将所述有机相冷却结晶、干燥后得苯酰甲硝唑粗品；将所述水相升温至45~55℃，再将所述水相的pH调至9~10并加入甲苯，萃取得到甲苯和吡啶；
S3.将所述苯酰甲硝唑粗品溶解后，再经脱色、过滤、冷却结晶、洗涤和干燥，得到成品。
2.根据权利要求1所述的苯酰甲硝唑的制备方法，其特征在于，步骤S1中将所述溶剂升温至100~110℃去除水。
3.根据权利要求1所述的苯酰甲硝唑的制备方法，其特征在于，所述步骤S1中甲硝唑和苯甲酰氯的质量比为617.5~682.5：557~615。
4.根据权利要求1所述的苯酰甲硝唑的制备方法，其特征在于，所述步骤S2中反应产物采用如下方法溶解：向所述反应产物中加水并升温至75~85℃，搅拌25~35min。
5.根据权利要求1所述的苯酰甲硝唑的制备方法，其特征在于，所述步骤S3中苯酰甲硝唑粗品用体积分数为55%的乙醇溶液溶解。
6.根据权利要求5所述的苯酰甲硝唑的制备方法，其特征在于，所述苯酰甲硝唑粗品和所述乙醇溶液的质量比为1：2.85~3.15。
7.根据权利要求1所述的苯酰甲硝唑的制备方法，其特征在于，步骤S3中向苯酰甲硝唑粗品溶液中加入活性炭进行脱色，且活性炭的加入量为所述苯酰甲硝唑粗品重量的1~2%。
8.根据权利要求1所述的苯酰甲硝唑的制备方法，其特征在于，所述冷却结晶的温度≤10℃。
9.根据权利要求1所述的苯酰甲硝唑的制备方法，其特征在于，所述干燥温度为55~65℃。
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| CN1033180A (zh) * | 1988-08-05 | 1989-05-31 | 天津市河北制药厂 | 苯酰甲硝唑的合成方法 |
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