CN1090490A - 脂肪酸的治疗 - Google Patents

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Abstract

预防和/或治疗任何组织的异常的钙化作用是 通过施用(i)GLA和/或其EFA代谢产物，特别是 迅速产生的DGLA和/或(ii)EPA和/或其前体， stearidonic acid和20:4 n—3及代谢产物，二十二 碳六烯酸(DHA)或二十二碳五烯酸(22:5 n—3)， 所给药物以酸本身或以盐或其他药物可接受的形式 提供。这是特别适于预防或治疗肾钙质沉着和/或 肾结石。

Description

本发明涉及脂肪酸治疗，特别是预防和/或治疗异常的组织钙化，更具体的是治疗或预防肾的肾钙质沉着。
主要的一系列多不饱和脂肪酸在体内的转化途径如下表1所列：
表1
Figure 931183219_IMG1
Figure 931183219_IMG2
上述途径通常是不可逆的，在人体内n-3与n-6系列的酸也是不可互变的。
就性质来说，全顺式构型的酸被系统命名为相应的十八烷酸、二十烷酸或二十二烷酸的衍生物，如△-9，12-十八碳二烯酸或△-4，7，10，13，16，19二十二碳六烯酸，但更方便的是数字命名，如相应地18∶2        n-6或22∶6        n-3。也可以使用起首字母，例如对20∶5        n-3酸（eicosapentaenoic        acid）为EPA或对22∶6        n-3酸（docosahexaenoic        acid）为DHA，但是当存在相同链长和不饱和度的n-3和n-6酸时便不适合这样使用，例如22∶5酸。在n-6系列中近乎通用的俗名如上所示。在n-3系列中只有18∶3        n-3具有通用的俗名α-亚麻酸，不过名称stearidonic        acid已开始用于18∶4        n-3酸，而名称二十碳五烯酸及二十二碳六烯酸也照此已被使用。对于亚麻酸的α-异构体的描述早于γ-亚麻酸，而且在文献特别是较早的文献中仅仅提到亚麻酸，指的便是α-酸。
异常的钙化可能因许多原因而发生，并且可能是特异性疾病的主要病因或继发性结果。在软组织中钙的沉积（异位矿化作用）几乎总是病理上的，其原因常常是未知的。
当钙的循环浓度始终很高时，可能会发生许多软组织的矿化作用。受侵袭的组织包括血管、角膜、结膜、皮肤、脑及肾。例如在甲状旁腺机能减退中，钙化发生在基底神经节和皮肤内，而在初期或继发性甲状旁腺机能亢进中，钙化发生在血管和关节周的组织。肿瘤钙质沉着是一种疾病，其中异位矿化作用的特征在于在大关节周围存在大量钙。钙化作用可发生在受后天连接组织疾病如硬皮病和皮肤真菌病侵袭的组织内，前一疾病发生有时与雷诺现象和毛细管扩张（CRST综合症）相联系。
由放射治疗产生的对脑微脉管系统的放射性损伤可能导致周围组织的坏死和钙化并产生灰色物质。
软骨钙质沉着病是在骨骼外一般在关节内形成矿物质。许多疾病与这种钙沉积有关，如慢性焦磷酸盐关节病，急性钙化关节周炎（急性滑膜炎）及骨关节炎。
肾的肾钙质沉着或钙化是特别常见类型的异位钙化作用。最常见的病因是甲状旁腺机能亢进、维生素D过多症及慢性间质肾炎。其他病因包括骨质疏松症、肉样瘤病、肾小管酸中毒、Toni-Fanconi综合症、及转移癌对骨的破坏。
由于软组织的钙化作用广泛存在于多种疾病中，所以申请人设计了在肾中异位钙化作用的动物模型，以便研究用n-6及n-3两个系列的6-去饱和的必需脂肪酸的治疗效果。74只雌性PVG鼠被分成如下所述的7组：
组1        每天用1.5ml        10%葡糖酸钙处理，给药10天以诱发肾钙质沉着的对照样（n＝10）;
组2        在如上组1中施用葡糖酸钙之前及在10天期间，通过管饲法每天给二十碳五烯酸（EPA）38mg，给药4天（n＝10）;
组3        如上面组2给γ-亚麻酸（GLA）66mg加EPA60mg（n＝10）;
组4        如上面组2每天给γ-亚麻酸83mg（n＝10）;
组5        如上面组2每天给1ml向日葵油（n＝10）;
组6        如上面组2每天给1ml橄榄油（n＝10）;
组7        只腹膜内注射盐水10天（n＝14）。
对在15天存在的钙化通过组织学用Von        Kossa和茜素染色进行定性评估，并通过湿化学分光镜分析法进行定量地评定。结果总结如下：
组        肾内的钙(mg/g干重)        有效性
1、对照样(处理的)        0.83±0.51
2、EPA        0.10±0.13        ※※※
3、GLA加EPA        0.19±0.19        ※※※
4、GLA        0.21±0.16        ※※※
5、向日葵油        1.30±0.97
6、橄榄油        1.12±0.55
7、对照样(未处理的)        0.15±0.04        ※※※
这些结果表明，即使当循环钙浓度特别高时，GLA和EPA单独或结合在一起能够极大地减少鼠的肾钙化作用。
基于上述，本发明的一方面在于将（ⅰ）GLA和/或其EFA代谢产物，特别是迅速产生的DGLA和/或（ⅱ）EPA和/或其前体，stearidonic        acid及20∶4        n-3以及代谢产物，二十二碳六烯酸（DHA）或二十二碳五烯酸（22∶5        n-3）用于预防或/治疗动物及人体内任何组织的异常钙化作用。异常钙化作用可能是前述疾病之一的主要病因，或者可能由另一疾病而产生。
此外，可认为本发明在于治疗或预防人或动物体内的任何组织的异常钙化作用的方法或药物的制备，该方法是通过施用（ⅰ）GLA和/或其EFA代谢产物，特别是迅速产生的DGLA和/或（ⅱ）EPA和/或其前体，stearidonic        acid和20∶4        n-3及代谢产物，二十二碳六烯酸（DHA）或二十二碳五烯酸（22∶5        n-3）。
正如所述，在体内GLA很快转化为二高-γ-亚麻酸（DGLA）;因此DGLA具有与GLA类似的效果。
正如下文进一步论述的，必需脂肪酸可以以本身或任何适当的形式使用，包括但并不限于甘油三酯，甘油二酯，单酸甘油酯，游离脂肪酸，任何适宜的酯，任何适宜的盐包括锂、钠、钾、锌、镁或其他盐，磷脂，酰胺或任何其他药物可接受的形式。
优选的剂量范围是0.01至1000mg/kg/天，较优选0.5至100mg/kg/天，特别优选2至30mg/kg/天的GLA或DGLA，可将药物很容易地制成单位剂形以便施用上述剂量（相对于70kg的成人）。
合适的给药途径有口服，肠胃外（皮下、肌内、静脉内或任何其他适当的途径），肠内给药，以适宜的含EFA的软膏、乳油、洗液、补片等形式局部给药的阴道或直肠给药。
如上所述，酸可以以本身使用或作为药物可接受的及生理学上等同的衍生物来使用，例如本文详述的GLA和DGLA，认为所指的任何酸包括以这类衍生物形式的酸。通过本文引进的途径来证明等同物，正如通过相应于酸本身或其天然的甘油酯的那些等同物的效果所证明的。因此，有用的衍生物的间接确认是通过在体内衍生物具有酸本身的有效的作用，但转化率可以用标准方法通过气相色谱分析血液、身体脂肪或其他组织中的浓度来直接表示，例如Pelick等人在“Analysis        of        Lipids        and        Lipoproteins′Ed        Perkins，American        Oil        Chemists        Society，Champaign，Illinois，U.S.A，第23页中所述方法。
在略图中该方法适宜地是用氯仿∶甲醇（2∶1）萃取血浆样品（1ml）。使萃取液过滤通过硫酸钠，蒸发至干，并溶于0.5ml氯仿∶甲酸中。用薄层色谱法或硅胶板分离脂类组分。将最敏感地反映必需脂肪酸（含量的磷脂组分用三氟化硼-甲醇甲基化。分离得到脂肪酸甲酯，并用装有10%        Silar/chromosorb        WAW        106/230的6英尺的柱用Hewlett-Packard        5880气相色谱测定。载气是氦（30ml/min）。炉温以2℃/min程序升温从164℃至190℃。检测器温度为220℃，注射器温度为200℃。通过Hewlett-Packard        Level        4积分仪自动计算保留时间和峰面积。与标准的脂肪酸甲酯比较来辨认得到的峰。
对本发明的描述主要是关于治疗方法以及GLA或其代谢产物和/或EPA或其代谢产物在制备药物组合物中的应用，但是应当理解γ-亚麻酸或其他EFAS，就其作为饮食添加物而言，可以加入饮食的人造奶油或其他食料中，而且认为它们包括在各种用途所述的本文（包括权利要求）的术语药物组合物或药物中。
如果需要，用于本发明的药物组合物可以通过将天然或合成的酸（以其本身或衍生物的形式）与可接受的药物载体结合在一起来制备。然而目前适宜于至少提供以可得到的油形式的GLA，它具有高的GLA含量，因此本文称之为“油类物”。
目前可得到的油类物的一个来源是月见草类的种子，如Oenothera        biennis        L和Oenothera        Lamarckiana，由种子得到的油萃取物含有以其甘油酯形式的约8%GLA和约72%亚油酸，以及其他甘油酯（以总脂肪酸计的百分比）。GLA的其他来源是琉璃苣类如Borago        officinalis，它提供了比Oenothera油更丰富的来源。由Ribes科成员的种子得到的油类物也常常富含GLA。近来对于可通过发酵培育的真菌的研究有可能提供真菌油来源。某些藻也产生GLA并可以采集或培养。也可以合成。
由种子提取油是用常规的提取方法，如冷压，将种子部分烧煮后螺旋压或溶剂萃取。
对本文所述损伤中以甲酯形成使用的月见草油的普通样品的分馏给出了相对比例：
棕榈酸酯        6.15
硬脂酸酯        1.6
油酸酯        10.15
亚油酸酯        72.6
γ-亚麻酸酯        8.9
上述种子油提取物可以以本身形式使用，或者例如若需要可以分馏得到包含γ-亚麻酸及亚油酸作为主要脂肪酸组分（若需要γ-亚麻酸含量是主要部分）的甘油三酯的油状组合物。种子油提取物对DGLA（若存在）具有稳定作用。
GLA、EPA和其他EFAS或其衍生物或代谢产物可以通过任何适当的方法制备，包括化学合成、发酵（微生物的或藻的）、由动物、植物或其他来源提取、农艺学或其他合适的方法。
正如上面简述的，组合物宜于采取适合于口服、局部、肠胃外或其他给药途径在适当药物载体中的形式，所述药物载体对任意特定类型的制剂一般为公知的。因此，例如可按需要制备片剂、胶囊剂、吸入的液体或粉剂，当γ-亚麻酸或其他酸通过皮肤吸收时也可制成局部给药制剂。可以用清蛋白制备水解的Oenothera或其他油的注射液以溶解游离的酸。乳化液及盐也可以通过输注或/注射给药。
最好将防腐剂加入到制剂中。已经发现浓度为约0.1%wt的α-生育酚适用于此目的，并且它是本领域已知的一种可能的稳定剂，而且还包括例如抗坏血酸棕榈酸酯及硬脂酸酯。
当然，存在于任何单位剂量中的活性物质的绝对量不应当超过适合于所用的约药速率和方式的量，但另一方面该绝对量最好也应当是以通过小剂量而达到所需的约药速率。而给药速率取决于所需的准确的药物作用。
组合物也可以是泡沫、乳化液、悬浮液、阴道栓剂、栓剂、经皮肤的装置或其他任何适当的形式。
实施例
下面是本文所述的组合物及其给药的实施例。
1、采用如下的软或硬明胶胶囊或片剂形式，以每天100mg至2000mgGLA给药;
a、每个胶囊40至80mg以月见草油形式的GLA。
b、每个胶囊50-150mg以琉璃苣油、黑茶藨子属植物的果实油、真菌油或其他适当的油形式的GLA。
c、每个胶囊100-150mg以甘油三酯GLA形式或以GLA的任意适当的盐如锂或钙或镁或锌或钾盐形式的GLA。
2、采用如下的软或硬明胶胶囊或片剂形式，以每天100mg至2000mgGLA给药：
a、每个胶囊90至180mg以冷水域海鱼油形式的EPA。
b、每个胶囊200至600mg以富集EPA油形式的EPA。
c、每个胶囊400至1000mg以甘油三酯EPA形式或以EPA的任意适当的盐如锂或钙或镁或锌或钾盐形式的EPA。
3、以上面1C的形式以每天100mg至2000mgDGLA的剂量给药。
4、GLA或DGLA与EPA一起有或没有DHA的给药，例如每个胶囊40至80mg以月见草油形式的GLA以及每个胶囊10mg至100mg以冷水域海鱼油形式的EPA。
5、GLA或DGLA以可溶性粉末或发泡颗粒形式给药，其制备是用如上1C中GLA的任意适宜的盐和赋形剂如柠檬酸一水合物、碳酸氢钠或其他二酸如酒石酸或马来酸加上增甜剂如蔗糖或山梨糖醇及调味剂。
6、GLA或DGLA以液体月见草油、琉璃苣油或其他适宜的油形式给药，其是以油本身或以与适当的调味剂和稳定剂一起制备的泡沫或乳化液的形式提供。
7、EPA或DHA以任意适当的化学形式用淀粉、明胶、阿拉伯树胶或其他适宜的制剂的微胶囊包起来给药。
8、GLA以阴道栓剂、栓剂、皮肤补片或任何其他适当的途径的形式给药。

Claims (10)

1、一种治疗或预防人或动物体内任何组织的异常钙化作用的方法，该方法是通过施用(i)γ-亚麻酸(GLA)和/或其必需脂肪酸(EFA)的代谢产物，特别是快速产生的二高-γ-亚麻酸(DGLA)和/或(ii)二十碳五烯酸(EPA)和/或其前体，stearidonic    acid和20∶4n-3及代谢产物，二十二碳六烯酸(DHA)或二十二碳五烯酸(22∶5n-3)，其中必需脂肪酸以本身形式或以盐或其他药物可接受的形式给药。
2、根据权利要求1的方法，该方法用于治疗或预防肾钙质沉着和/或肾结石。
3、根据权利要求1的方法，该方法用于治疗或预防软组织包括血管、角膜、结膜、皮肤和脑的异位矿化作用。
4、根据权利要求1至3的方法，其中必需脂肪酸或每一必需脂肪酸的给药剂量范围为0.01至1000mg/kg/天，优选0.5至50mg/kg/天，较优选2至30mg/kg/天。
5、根据权利要求4的方法，其中脂肪酸以单位剂形给药。
6、（ⅰ）GLA和/或其EFA代谢产物，特别是迅速产生的DGLA和/或（ⅱ）EPA和/或其前体，stearidonic        acid和20∶4        n-3及代谢产物，二十二碳六烯酸（DHA）或二十二碳五烯酸（22∶5        n-3）在制备用于治疗或预防人或动物体内任何组织的异常钙化作用的药物中的用途，其中必需脂肪酸以本身形式或以盐或其他药物可接受的形式使用。
7、根据权利要求6的用途，其中药物包括适于给药的必需脂肪酸或每一必需脂肪酸的剂量范围为0.01至1000mg/kg/天，优选0.5至100mg/kg/天，较优选2至30mg/kg/天。
8、根据任一权利要求6或7的用途，其中药物以单位剂形提供。
9、根据权利要求6的用途，其中药物是用于治疗或预防软组织包括血管、角膜、结膜、皮肤和脑的异位矿化作用。
10、根据任一权利要求6至9的用途，其中药物是用于治疗或预防肾钙质沉着和/或肾结石。
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