CN109152759A - 用于预防变应性疾病的组合物 - Google Patents

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CN109152759A CN201780031490.3A CN201780031490A CN109152759A CN 109152759 A CN109152759 A CN 109152759A CN 201780031490 A CN201780031490 A CN 201780031490A CN 109152759 A CN109152759 A CN 109152759A
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E·埃克哈特
C·南布里尼
L·茹尔丹
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Abstract

本发明提供了用于预防哺乳动物个体的后代的变应性疾病的二高‑γ‑亚麻酸(DGLA)或包含DGLA的组合物，其中所述DGLA在妊娠前和/或妊娠期间和/或泌乳期间被施用于所述个体。

Description

用于预防变应性疾病的组合物
技术领域
本发明涉及用于预防变态反应和变应性疾病的组合物。特别地，本发明涉及通过在妊娠前、妊娠期间和/或泌乳期间给个体施用二高-γ-亚麻酸(dihomo-gamma-linolenicacid)(下文称为DGLA)或包含二高-γ-亚麻酸的组合物，预防个体的后代的变态反应和变应性疾病。
背景技术
变态反应和变应性疾病可最佳描述为身体、并且特别是免疫系统对于通常良性的外来物质的过敏。在过去几十年中，越来越多的儿童和成人患有变态反应和变应性疾病，例如湿疹、特应性皮炎、变应性鼻炎和哮喘；这些越来越多的患者给全世界的卫生保健系统带来巨大的负担。
尽管进行了广泛研究，但对于变态反应或变应性疾病的患者的治疗方案是有限的。广泛使用的疗法通常仅提供症状缓解(例如，抗组胺药、减充血剂和类固醇)，并且所述治疗可能具有缺点，例如副作用，诸如困倦。已知的防止性治疗例如免疫疗法或脱敏疗法可能是昂贵的，并且仅具有不同的成功率或者不适用于例如由食物引起的那些变态反应。
因此，存在对提供治疗，特别是用于变应性疾病或病症的预防性疗法的需要。特别地，希望提供能够防止或降低变态反应发展风险的疗法。
本发明人现已惊讶地发现，当在妊娠期间和/或泌乳期间施用于所述个体时，二高-γ-亚麻酸(DGLA)或包含DGLA的组合物可防止或降低个体的后代的变应性疾病的严重性。
发明内容
本发明在权利要求书中陈述。本发明提供了用于预防个体的后代的变应性疾病的DGLA或包含DGLA的组合物，其中所述DGLA或包含DGLA的组合物在妊娠前、妊娠期间和/或泌乳期间被施用于所述个体。组合物中DGLA的浓度可为占组合物的总脂肪酸含量的至少3重量％，例如，浓度为占组合物的总脂肪酸含量的至少5重量％、至少10重量％、至少20重量％、至少30重量％、至少35重量％或至少40重量％，并且所述组合物可以是富集的组合物。
DGLA或包含DGLA的组合物的预防作用可以在停止施用后持续，并且在后代中的所述作用可能是长期的并且可延长至婴儿期、儿童期和/或成年期，例如在停止给个体施用后3个月、6个月、12个月、1年、5年、10年、20年或更长时间。
如果进一步与至少一种其它ω-6多不饱和脂肪酸和/或一种ω-3多不饱和脂肪酸一起施用，则DGLA可能更有效。所述一种其它ω-6多不饱和脂肪酸和/或一种ω-3多不饱和脂肪酸可以与所述DGLA分开施用、同时施用或相继施用。一种其它ω-6多不饱和脂肪酸和/或一种ω-3多不饱和脂肪酸可包含在包含DGLA的组合物中。如果一种其它ω-6多不饱和脂肪酸选自亚油酸(LA)和γ-亚麻酸(GLA)或它们的组合，则可能是特别有益的。如果ω-3多不饱和脂肪酸选自二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)或它们的组合，则可能是特别有益的。
如果包含DGLA的组合物还包含GLA、LA、EPA和/或DHA，则DGLA的浓度可大于GLA、LA、EPA和/或DHA的浓度。
DGLA或包含DGLA的组合物可用于母体施用，并且在组合物可以是母体营养组合物的情况下，并且特别地可以是妊娠前补充剂、妊娠补充剂或泌乳补充剂。
DGLA或包含DGLA的组合物可以特别有效地用于预防选自以下的变态反应和变应性疾病：包括遗传性特应性障碍的特应性障碍、以及包括IgE介导的变应性疾病(例如，由于嗜酸性粒细胞浸润和/或肥大细胞致敏或活化)的1型变应性疾病、和哮喘、变应性关节炎、变应性哮喘、变应性支气管炎、变应性结膜炎、变应性角膜炎、变应性鼻炎、变应性鼻窦炎、食物所致变态反应(alimentary allergy)、变应性呼吸系统疾病、动物皮屑变态反应(animal dander allergy)、特应性皮炎、特应性湿疹、特应性、支气管哮喘、接触性皮炎、皮炎、药物变态反应、湿疹、食物变态反应(特别地选自鸡蛋变态反应、鱼类变态反应、牛奶变态反应、坚果变态反应、贝类变态反应、大豆变态反应和小麦变态反应)、食物过敏(foodhypersensitivity)、枯草热、屋尘螨变态反应、过敏性肺炎(hypersensitivitypneumonitis)、肥厚性鼻炎、昆虫变态反应、乳胶变态反应、霉菌变态反应、瘙痒、季节性变应性鼻炎和血管运动性鼻炎。
DGLA或包含DGLA的组合物可用于预防个体的后代的变应性疾病的方法中，该方法包括在妊娠前、妊娠期间和/或泌乳期间给施用个体所述DGLA或组合物。DGLA或包含DGLA的组合物可以治疗活性量施用。
DGLA或包含DGLA的组合物还可用于制造用于预防个体的后代的变应性疾病的组合物，其中所述DGLA或组合物在妊娠前和/或妊娠期间和/或泌乳期间被施用于所述个体。DGLA或包含DGLA的组合物可以治疗活性量施用。
本发明还提供了包含DGLA或包含DGLA和至少一种其它ω-6多不饱和脂肪酸和/或至少一种ω-3多不饱和脂肪酸的组合物的药盒，其中所述其它ω-6多不饱和脂肪酸可选自LA和GLA或它们的组合，并且所述ω-3多不饱和脂肪酸可选自EPA和DHA或它们的组合。
药盒可用于预防个体的后代的变应性疾病。
附图说明
图1：三个实验组(对照物、鱼油和鱼油加DGLA油)中的总血清IgE含量。
图2：三个实验组(对照物、鱼油和鱼油加DGLA油)中的曲霉菌特异性血清IgG1含量。
图3：三个实验组(对照物、鱼油和鱼油加DGLA油)中的特应性皮炎症状评分。
图4：三个实验组(对照物、鱼油和鱼油加DGLA油)中的空肠肥大细胞数目。
图5：通过用鱼油、DGLA油或鱼油加DGLA油中以一定比例存在的脂肪酸预处理的培养嗜碱性粒细胞诱导IL4产生。
图6：肱淋巴结中的IL10分泌。
具体实施方式
除非另外指明，否则对％的提及与重量％有关。
如本文所用，除非另外指明，否则对组合物中的特定多不饱和脂肪例如DGLA、EPA、DHA、LA、GLA等的重量％的提及是占组合物的总脂肪酸含量的重量％。
如本文所用，对包括DGLA、LA、GLA、EPA、DHA等的特定多不饱和脂肪酸的提及包括其生理学上可接受的衍生物。多不饱和脂肪酸的生理学上可接受的衍生物的示例包括例如以下的酯：甘油酯(包括甘油三酯、甘油二酯和甘油单酯)、烷基酯(包括甲基酯和乙基酯)、磷脂和糖脂。优选地，多不饱和脂肪酸的生理学上可接受的衍生物是甘油酯。
DGLA和DGLA组合物
在本发明的一个方面，提供了用于预防个体的后代的变应性疾病的二高-γ-亚麻酸(DGLA)，其中所述DGLA在妊娠前和/或妊娠期间和/或泌乳期间被施用于所述个体。
如本文所用的术语个体是指哺乳动物个体，诸如猫、狗或人。特别地，术语是指怀孕的哺乳动物、泌乳期哺乳动物或备孕/受孕的哺乳动物。更特别地，术语是指怀孕的人、泌乳的人或备孕/受孕的人。
如本文所用，除非另外指明，否则术语后代涵盖处于包括胎儿、新生儿、婴儿、儿童和成人阶段在内的任何发育阶段的个体的后代。
优选地，在本发明的任何实施方案中，术语后代是指新生儿、婴儿、儿童和成人阶段，并且更优选地婴儿、儿童和成人阶段。
优选地，在人类中，新生儿阶段是指出生后的头28天。优选地，在人类中，婴儿阶段是指1个月至24个月的时间段。优选地，在人类中，儿童阶段是指2年至16年的时间段。优选地，在人类中，成人阶段是指超过16年的时间段。
DGLA可作为活性剂包含在组合物中。
在另一方面，提供了包含DGLA的组合物。所述组合物可用于预防个体的后代的变应性疾病，其中所述组合物在妊娠前和/或妊娠期间和/或泌乳期间被施用于所述个体。
如本文所用，除非另外指明，否则术语DGLA包括作为游离脂肪酸或呈生理学上可接受的脂肪酸衍生物(诸如脂肪酸酯，包括甘油单酯、甘油三酯、甘油二酯、磷脂、胆固醇酯)形式的DGLA。特别地，在本发明的任何方面或实施方案中，DGLA呈其甘油三酯的形式。
用于本发明或包含在组合物中的DGLA可以源自任何来源，例如来自鱼产品、肉产品、蛋和微生物。例如，EP0399494A公开了通过在包含化合物的培养基上发酵微生物诸如选自属于耳霉属(Conidiobolus)或被孢霉属(Mortierella)真菌的真菌来制备含DGLA的油的方法，所述化合物为Δ5去饱和酶抑制剂的抑制剂，诸如姜黄素、苯甲醚、甲氧基苯酚、二甲氧基苯和丁子香酚。
又如，EP0535940A公开了通过培养能够生产生花生四烯酸(ARA)并且具有降低或丧失的Δ5去饱和酶活性(例如，通过添加Δ5去饱和酶抑制剂)的微生物(例如真菌，诸如被孢霉属(Mortierella)、腐霉属(Pythium)或虫霉属(Entomorphyhora)，优选地被孢霉属，例如高山被孢霉(Mortierella alpina))来制备包含DGLA的组合物的方法。从发酵液中提取的组合物可包含高含量的DGLA。根据本发明的用于所述用途的特别合适的组合物可使用高山被孢霉根据EP0535940A和Kawashima,H.,et al,J.Amer.Oil Chem.Soc.(2000),77(11),1135-1139(Kawashima,H等人，《美国石油化学家协会杂志》，2000年，第77卷第11期，第1135-1139页)中公开的方法制备。此类组合物包含甘油三酯，其中约40％的组成脂肪酸是DGLA。通过例如EP0535940A中公开的方法制备的组合物可特别适用于根据本发明的DGLA组合物。
本发明的组合物可包含任何浓度的DGLA。然而，如果本发明的组合物包含占组合物的总脂肪酸含量的至少2重量％、至少3重量％、至少5重量％、至少10重量％、至少20重量％、至少25重量％、至少30重量％、至少35重量％、或至少40重量％、至少50重量％、至少60重量％、至少70重量％、至少80重量％、至少95重量％的浓度的DGLA，则该组合物可能更有效。特别地，组合物可包含占组合物的总脂肪酸含量的至少30重量％、更特别地至少35重量％的浓度的DGLA。
特别地，本发明的组合物将是富集DGLA的组合物。
如本文所用，术语富集是指已添加DGLA的组合物，并因此是指其中DGLA的浓度大于所述组合物中通常或天然存在的浓度的组合物。
特别地，组合物可以是富集DGLA的鱼油组合物。
包含DGLA的组合物可采用适合于个体摄取的任何形式，例如，它可以是粉状营养组合物、食物产品、功能性食物产品、饮品(饮料)、乳制品、药物制剂、宠物食物产品、营养品、营养补充剂例如妊娠前补充剂、妊娠补充剂和/或泌乳补充剂、食物产品(例如，用于添加到食物或食物/营养补充剂中的粉末、液体或油)，或者可包含在食物中，即，食物产品可以是已添加如本文所述的DGLA)或包含DGLA的组合物的食物。组合物还可包含在药物产品(例如，片剂、胶囊或液体)中。特别地，组合物将为妊娠前补充剂、妊娠补充剂和/或泌乳补充剂。
组合物可包含一种或多种生理学或药学上可接受的添加剂或赋形剂，或者通常包含在特定类型/形式的组合物例如妊娠前补充剂、妊娠补充剂和/或泌乳补充剂中的成分。非限制性示例包括：防腐剂例如抗氧化剂(例如，生育酚、抗坏血酸)或调味剂、脂类、碳水化合物、蛋白质、微量营养素、药物活性剂、常规食物添加剂诸如抗氧化剂、稳定剂、乳化剂、酸化剂、增稠剂、缓冲剂或pH调节剂、螯合剂、着色剂、赋形剂、渗透剂、药学上可接受的载体、防腐剂、糖、甜味剂、质构剂、乳化剂、水，以及维生素和矿物质，例如政府机构推荐在妊娠期补充的维生素和矿物质诸如USRDA，例如钙、镁、磷、铁、锌、铜、碘、硒、维生素A或视黄醇活性当量(RAE)，例如β-胡萝卜素或类胡萝卜素混合物、维生素C、维生素B1、烟酸、叶酸、生物素、维生素E。
DGLA或包含DGLA的组合物可以治疗活性量施用。
治疗有效剂量可以是在妊娠前和/或妊娠期间和/或泌乳期间施用了DGLA或包含DGLA的组合物的个体的后代中对变应性疾病具有预防作用的任何剂量。
确定治疗有效剂量完全在本领域技术人员的能力范围内。所述剂量可取决于个体的年龄、体型和健康状态，取决于个体的生活方式，并且取决于其基因遗传以及是否有变态反应史。
有效剂量例如可通过测量剂量对个体的后代发展变应性障碍的风险的影响来确定。与对未施用DGLA或包含DGLA的组合物的个体的后代计算的风险相比，有效剂量应优选地导致所述风险的统计学显著降低。变态反应标志物评分(诸如抗体评分，例如IgE和IgG评分)和/或皮肤变态反应症状评分可用于确定和比较风险。
对人类特别有益的浓度可以是相当于每个个体每天约5-1000mg、约5-800mg、约5-500mg、约5-250mg、约5-150mg、约5-100mg的DGLA剂量的那些，特别是每个个体每天约10-1000mg、约10-800mg、约10-500mg、约10-250mg、约10-150mg、约10-100mg的DGLA剂量的那些。
更特别地，相当于以下DGLA的剂量的浓度：每个成人每天约25-1000mg、约25-800mg、约25-500mg、约25-250mg、约25-150mg、约25-100mg。或者，组合物可提供每个个体每天约50-1000mg、约50-800mg、约50-500mg、约50-250mg、约50-150mg、约50-100mg的DGLA剂量。
除DGLA之外，DGLA或包含DGLA的组合物可以与其它ω-6PUFA同时施用、相继施用或分开施用。特别地，包含DGLA的组合物还可包含至少一种其它ω-6-PUFA，因此DGLA与其它ω-6PUFA同时施用。
特定ω-6PUFA包括亚油酸(LA)(18:2n-6)和γ-亚麻酸(GLA)。
如果组合物还包含LA和/或GLA，则其可能是特别有益的。
如果包含DGLA的组合物还包含LA和/或GLA，则在所述组合物中DGLA的浓度大于GLA或LA、或GLA和LA的浓度时，其可能是特别有益的。
DGLA或包含DGLA的组合物可以与ω-3PUFA同时施用、相继施用或分开施用，诸如存在于鱼油中的那些，例如二十碳五烯酸(EPA)(20:5n-3)和/或二十二碳六烯酸(DHA)(22:6n-3)。特别地，包含DGLA的组合物还可包含至少一种ω-3-PUFA，因此DGLA与该ω-3PUFA同时施用。
如果包含DGLA的组合物还包含DHA和/或EPA，则在所述组合物中DGLA的浓度大于DHA或EPA、或DHA和EPA的浓度时，其可能是特别有益的。
如果存在于本发明的组合物中，DHA和EPA可以1:5至5:1的比例存在。
在一个实施方案中，组合物包含DGLA以及(i)和/或(ii)中的一者或两者：
(i)至少一种其它ω-6多不饱和脂肪酸，其优选地选自LA和GLA或LA和GLA的组合
(ii)至少一种ω-3多不饱和脂肪酸，优选地其中ω-3多不饱和脂肪酸选自二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)，优选地DHA或EPA和DHA的组合。
在本发明的另一方面，提供了预防后代的变应性疾病的方法，该方法包括在妊娠前、妊娠期间和/或泌乳期间、优选地在妊娠期间和/或泌乳期间给个体施用治疗有效量的如本文所公开的DGLA或包含DGLA的组合物。
在本发明的另一方面，提供了如本文所公开的DGLA或包含DGLA的组合物，用于制造用于预防个体的后代的变应性疾病的组合物，其中所述组合物在妊娠前和/或妊娠期间和/或泌乳期间被施用于所述个体。
在另一方面，提供了药盒，该药盒含有：包含DGLA或DGLA的生理学上可接受的衍生物的组合物以及(i)和/或(ii)中的一者或两者：
(i)至少一种其它ω-6多不饱和脂肪酸，其优选地选自LA和GLA或LA和GLA的组合
(ii)至少一种ω-3多不饱和脂肪酸，优选地其中ω-3多不饱和脂肪酸选自二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)，优选地DHA或EPA和DHA的组合。
其中(i)和/或(ii)用于与DGLA或包含DGLA的组合物相继施用、分开施用或同时施用，优选地其中药盒如本文所公开的本发明的任何方面或实施方案所述用于所述用途。
变态反应和变应性病症
如本文所用，除非另外指明，否则预防是指防止障碍，以及降低障碍发展风险或防止障碍开始。例如，预防变应性疾病包括防止后代的变应性疾病，以及降低后代发展变应性疾病的风险。
本发明的预防作用可以在停止施用组合物后持续，并且在后代中的所述作用可能是长期的并且可延长至婴儿期、儿童期和/或成年期，例如在停止给个体施用后3个月、6个月、12个月、1年、5年、10年、20年或更长时间。
本发明特别适用于预防由于特应性引起的后代(例如，由于母体和/或父体特应性而具有发展特应性病症的高风险的后代)的变应性病症；1型变应性疾病，包括由IgE介导的那些(例如，通过嗜酸性粒细胞浸润和/或肥大细胞致敏或活化和/或嗜碱性粒细胞致敏或活化)。
因此，本发明的组合物特别地适用于预防后代的变应性病症，其中变应性病症可选自：哮喘、变应性关节炎、变应性哮喘、变应性支气管炎、变应性结膜炎、变应性角膜炎、变应性鼻炎、变应性鼻窦炎、食物所致变态反应、变应性呼吸系统疾病、动物皮屑变态反应、特应性皮炎、特应性湿疹、特应性、支气管哮喘、接触性皮炎、皮炎、药物变态反应、湿疹、食物变态反应(特别地选自鸡蛋变态反应、鱼类变态反应、牛奶变态反应、坚果变态反应、贝类变态反应、大豆变态反应和小麦变态反应)、食物过敏、嗜酸性食管炎(eosinophilicesophagitis)、枯草热、屋尘螨变态反应、过敏性肺炎、肥厚性鼻炎、昆虫变态反应、乳胶变态反应、霉菌变态反应、瘙痒、季节性变应性鼻炎和血管运动性鼻炎。
在本发明的任何实施方案中，组合物特别可用于预防选自以下的变应性疾病：哮喘、变应性哮喘、变应性支气管炎、变应性结膜炎、变应性角膜炎、变应性鼻炎、变应性呼吸系统疾病、动物皮屑变态反应、特应性皮炎、特应性湿疹、特应性、接触性皮炎、皮炎、湿疹、食物变态反应(特别地选自鸡蛋变态反应、鱼类变态反应、牛奶变态反应、坚果变态反应、贝类变态反应、大豆变态反应和小麦变态反应)、枯草热、屋尘螨变态反应、乳胶变态反应、霉菌变态反应、瘙痒和/或季节性变应性鼻炎。
其中，变应性疾病特别地可选自：哮喘、变应性哮喘、变应性结膜炎、变应性鼻炎、特应性皮炎、特应性湿疹、皮炎、湿疹、食物变态反应(特别地选自鸡蛋变态反应、鱼类变态反应、牛奶变态反应、坚果变态反应、贝类变态反应、大豆变态反应和小麦变态反应)、枯草热、屋尘螨变态反应、瘙痒和/或季节性变应性鼻炎。
更特别地，变应性疾病或特应性障碍选自：哮喘、变应性哮喘、变应性结膜炎、变应性鼻炎、特应性皮炎、特应性湿疹、皮炎、湿疹、枯草热和/或季节性变应性鼻炎。甚至更特别地，变应性疾病可选自：特应性皮炎和特应性湿疹、嗜酸性食管炎和IgE介导的哮喘。
施用
根据本发明的任何方面或实施方案的DGLA和/或包含DGLA的组合物可以在妊娠前，即在怀孕前和/或妊娠期间和/或泌乳期间被施用于个体。特别地，DGLA或包含DGLA的组合物可以在妊娠期间和/或泌乳期间、并且更特别地在妊娠和泌乳期间被施用于个体。
如本文所用，除非另外指明，否则对妊娠期间的施用(即，围产期施用)的提及，特别地提及在其中个体怀有预防性治疗所针对的后代的妊娠期的任何部分或整个期间施用如本文所定义的DGLA或包含DGLA的组合物，例如妊娠的头一周、头两周、头一个月、头三个月、中三个月或末三个月。特别地，施用可继续至少直到后代的出生。因此，例如，在本发明的任何实施方案中，妊娠期间的施用是指尽可能地从怀孕(如上所定义)到出生施用，即在整个妊娠期间施用。在人类中，施用时间段可为：约1周至出生、约2周至出生、约4周至出生、约8周至出生、约12周至出生、约18周至出生。
如本文所用，除非另外指明，否则对泌乳期间的施用的提及特别地包括在产后于预防性治疗所针对的后代完全地或部分地摄入个体的母乳期间的任何时间施用DGLA或包含DGLA的组合物。例如，泌乳期间的施用时间段可起始于泌乳开始，直至离乳过程结束，即直至后代停止摄入母乳。在此时间段，后代可完全或部分地摄入母乳。更特别地，泌乳期间的施用可以指以下施用：当后代完全地或部分地摄入母乳时，在泌乳开始后施用两周。泌乳期间的施用还可包括在泌乳开始后施用1-24个月、2-20个月、3-18个月、4-12个月或4-8个月的时间段，在此期间后代完全或部分地摄入个体的母乳。
在本发明的任何实施方案中，可如上文就产前施用所定义在产前的任何时间段施用，以及如上文就泌乳期所定义在产后的任何时间段施用，以及在如上所述的这些时间段的任何组合中施用。
如果施用是从妊娠4周或更早开始到泌乳开始后至少6个月，则其可能是特别有益的。
在本发明的任何实施方案中，施用可以在产前(即从怀孕到出生的任何时间段)以及产前和/或产后泌乳期间(即从出生直至离乳过程结束(即当后代停止摄入母乳时)的任何时间段)，以及如上所述的这些时间段的任何组合进行。
在本发明的任何方面或任何实施方案中，妊娠前补充或施用优选地是指在妊娠前的约1-24个月、1-18个月、1-12个月、1-6个月或1-3个月施用。在妊娠前施用DGLA或包含DGLA的组合物可能是特别有益的，因为它可以使个体在体内积累最佳量的DGLA，所述个体的后代在针对变应性疾病的预防作用方面可以从中受益。
优选地，在本发明的任何实施方案中，不直接给后代施用DGLA。因此，当在产前给个体施用时，本发明的DGLA或包含DGLA的组合物间接地(例如经由胎盘或羊水)传递给发育胚或胎儿。换句话讲，当DGLA在妊娠期间被施用于个体(母亲)时，后代在子宫内暴露于DGLA。
类似地，当在产后给泌乳个体施用时，本发明的DGLA或包含DGLA的组合物经由母乳摄入间接传递给新生儿或婴儿，即，仅经由个体(母亲)的乳汁使后代暴露于被施用于个体(母亲)的DGLA或包含DGLA的组合物。
本领域的技术人员将理解，他们可自由地组合本文所公开的本发明的所有特征。特别地，可将针对本发明的不同实施方案所描述的特征进行组合。对于具体的特征如果存在已知的等同物，则此类等同物被纳入，如同在本说明书中明确提到这些等同物。根据附图和非限制性实施例，本发明的其他优点和特征将显而易见。
现在将通过以下实施例更详细地描述本发明。
以下实施例用于举例说明本发明的各种特征和实施方案。应当理解，实施例是非限制性的，并且本领域的技术人员将认识到，在不脱离本发明的实质和范围的情况下，可以对前述描述和以下实施例进行各种修改。
实施例
实施例1
材料和方法
大豆油-得自瑞士Florin AG(Florin AG,Switzerland；批号280813)。油的脂肪酸主要由饱和脂肪酸棕榈酸(14％)和硬脂酸(4％)，n-6PUFA LA(47％)和GLA(0.2％)，油酸(27％)和n-3PUFA ALA(5％)组成。DGLA、EPA和DHA是不可检测的。
高DHA鱼油(包含20-26％二十二碳六烯酸(DHA；22:6n3)和7％二十碳五烯酸(EPA；20:5n3)得自Sofinol SA(雀巢公司(Nestl é corporation)的子公司)。其它主要脂肪酸由棕榈酸(21％)、棕榈油酸(3％)、硬脂酸(5％)和油酸(19％)组成。GLA和DGLA水平低于0.2％，ARA含量为约1％。
DGLA油来源于真菌高山被孢霉，得自Nippon Suisan Kaisha Ltd。DGLA含量为35.6％。其它主要脂肪酸由棕榈酸(16.3％)、硬脂酸(7.1％)、油酸(8.2％)、LA(6.4％)、GLA(2.6％)、山嵛酸(2.5％)和二十四烷酸(8.6％)组成。n-3PUFA含量非常低，仅ALA可被检测(0.5％)，并且EPA和DHA不存在。
将怀孕的小鼠分成3组(每组3-7只怀孕的小鼠)-(i)对照物、(ii)鱼油和(iii)鱼油+DGLA。对小鼠喂食基于低脂肪的饮食(标准啮齿动物饮食)，在该饮食中添加(每95克该饮食)：
(i)5g大豆油(对照组)；
(ii)5g高DHA鱼油(FO组)；或者
(iii)2.5g鱼油+2.5g DGLA油(DGLA组)。
从妊娠第3-5天(妊娠持续21天)将这些饮食喂食怀孕的小鼠，直到幼崽离乳(离乳期为3周)。
从第二周开始，幼崽能够啃咬笼中的食物，因此为避免幼崽直接暴露于饮食，对母亲及其幼崽喂食对照饮食，但母亲每天都经由灌胃额外喂食：(i)0.1ml大豆油，(ii)0.1ml高DHA鱼油，或(iii)0.05ml高DHA鱼油+0.05ml DGLA油。因此，幼崽从未直接触及饮食。
离乳后，所有幼崽接受对照饮食。在离乳后两周，幼崽(每组13只幼崽)在其背部剃毛部位接收含有变应原烟曲霉菌(Aspergillus fumigatus)提取物的皮肤贴片，以诱导变态反应。在一周后取下贴片，并在取下第一贴片后两周接受新贴片。取下贴片，并在接下来的4天观察皮肤症状(特应性皮炎的迹象)(图3)。取下贴片后一天，小鼠还接收含有曲霉菌提取物的鼻内给药挑战，以观察肺部是否发生变应性应答。
在皮肤评估的最后一天，人道杀死小鼠并分析组织样品的血清抗体-总IgE(图1)和特异性IgG1(图2)，以及空肠中肥大细胞的存在(图4)。
如图1和图2所示，与对照组和仅含鱼油的组相比，鱼油+DGLA组中的总IgE和特异性IgG1显著更低。
此外，如图3所示，鱼油+DGLA组的皮肤症状明显轻于对照组，而且与仅鱼油组相比，鱼油+DGLA组的症状在较长时间段内保持轻微。
此外，据发现，与仅鱼油组和对照组相比，鱼油+DGLA组在空肠中具有显著更低数量的肥大细胞。
实施例2
材料和方法
RBL-2H3细胞；大鼠嗜碱性白血病细胞在标准条件下培养，其培养基中含有15％血清。一旦培养皿中存在足够数量的细胞，添加各种脂肪酸的钠盐直接添加培养基，并且将细胞与这些脂肪酸一起温育24小时。在该温育期的最后18小时期间，细胞还接收了佛波醇12-肉豆蔻酸酯13-乙酸(“PMA”；最终浓度50ng/mL)和离子霉素(“IM”；最终浓度0.125μM)，以刺激细胞分泌IL4。
结果
图5示出，用DGLA(最终浓度60μM)温育的细胞在用PMA和IM刺激后产生的IL4少于未用另外的脂肪酸处理的细胞(对照)。对于用2.14μM由DHA和EPA以3:1比例混合组成的脂肪酸混合物(“NIF”)温育的细胞，观察到相同的情况。当一起给予DGLA和NIF时，观察到IL4产生的协同降低。
实施例3
将怀孕的小鼠分成2组，并从妊娠第5天喂食基于低脂肪的饮食(标准啮齿动物饮食)直到幼崽离乳，在该饮食中添加(每95克该饮食)：5g大豆油(对照组)或2.5g鱼油+2.5gDGLA油(鱼油+DGLA组)。油组合物在实施例1中有所描述。
从出生后第二周，幼崽能够啃咬笼中的食物，因此为避免幼崽直接暴露于饮食，对母亲及其幼崽喂食对照饮食，但母亲每天都经由灌胃额外喂食：0.1ml大豆油或0.05ml高DHA鱼油+0.05ml DGLA油。因此，幼崽从未直接触及饮食。
离乳后，所有幼崽接受对照饮食。在离乳后两周，幼崽(每组10只幼崽)接收如实施例1中所述的皮肤贴片。在皮肤评估的最后一天，人道杀死小鼠并收集皮肤引流肱淋巴结。
使用细胞滤网中的注射器柱塞，将肱淋巴结和纵隔淋巴结均质化。将细胞离心，并用补充有10％胎牛血清、1％L-谷氨酰胺、1％青霉素/链霉素和0.1％庆大霉素和50mMβ-巯基乙醇的Roswell Park Memorial Institute(RPMI)培养基(Sigma)洗涤两次。在不存在或存在Af的情况下，将细胞(3E5细胞/孔)在96孔平底板中培养。培养72小时后，将平板(包含上清和细胞)冷冻，直至分析上清。
根据制造商的说明书，用基于电化学发光的多重测定法(Mesoscale)确定细胞培养上清中IL-10的浓度。
如图6中所示，与来自喂食对照饮食的母亲的幼崽相比，来自鱼油+DGLA组的幼崽的免疫调节抗炎细胞因子IL-10显著增加。增加的IL-10水平可能使取下贴片后观察到的皮肤评分降低(图3)。或者，IL-10可能是妊娠和泌乳期间鱼油+DGLA在幼崽中诱导的抗炎机制的指标，以抑制以后生活中对曲霉菌的变应性应答。

Claims (14)

1.二高-γ-亚麻酸(DGLA)，其用于预防哺乳动物个体的后代的变应性疾病，其中所述DGLA在妊娠前和/或妊娠期间和/或泌乳期间被施用于所述个体。
2.根据权利要求1所述的用于所述用途的DGLA，其中所述DGLA与至少一种其它ω-6多不饱和脂肪酸和/或至少一种ω-3多不饱和脂肪酸相继施用、同时施用或分开施用，其中优选地所述其它ω-6多不饱和脂肪酸选自LA和GLA或LA和GLA的组合，并且/或者其中优选地所述ω-3多不饱和脂肪酸选自DHA和EPA或DHA和EPA的组合。
3.根据权利要求1或2所述的用于所述用途的DGLA，其中所述变应性疾病的预防是长期的。
4.包含DGLA的组合物，其用于预防哺乳动物个体的后代的变应性疾病，包括在妊娠前和/或妊娠期间和/或泌乳期间将所述组合物施用于所述个体，并且优选地其中所述组合物是富集DGLA的组合物。
5.根据权利要求4所述的用于所述用途的包含DGLA的组合物，其中所述组合物还包含ω-6多不饱和脂肪酸和/或ω-3多不饱和脂肪酸，所述ω-6多不饱和脂肪酸优选地选自LA和GLA或LA和GLA的组合，所述ω-3多不饱和脂肪酸优选地选自DHA和EPA或DHA和EPA的组合。
6.根据权利要求4或5所述的用于所述用途的包含DGLA的组合物，其中所述预防是长期的。
7.根据权利要求4至6中任一项所述的用于所述用途的包含DGLA的组合物，其中所述DGLA以占所述组合物的总脂肪酸含量的至少3重量％的浓度、更优选地以占所述组合物的总脂肪酸含量的至少5重量％、至少10重量％、至少20重量％、至少30重量％、至少35重量％或至少40重量％的浓度包含在所述组合物中。
8.根据权利要求5至7中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含DGLA、GLA和LA，并且其中DGLA的浓度大于GLA的浓度，并且GLA的浓度大于LA的浓度。
9.根据权利要求5至8中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含DGLA、DHA和EPA，并且其中DGLA的浓度大于DHA或EPA的浓度。
10.根据权利要求4至9中任一项所述的用于所述用途的包含DGLA的组合物，其中所述组合物是母体营养组合物，优选地选自：妊娠前补充剂、妊娠补充剂或泌乳补充剂。
11.根据权利要求1至3中任一项所述的用于所述用途的DGLA或根据权利要求4至10中任一项所述的用于所述用途的包含DGLA的组合物，其中所述变应性疾病选自：包括遗传性特应性障碍的特应性障碍、和包括IgE介导的变应性疾病的1型变应性疾病，优选地其中所述变应性疾病选自：哮喘、变应性关节炎、变应性哮喘、变应性支气管炎、变应性结膜炎、变应性角膜炎、变应性鼻炎、变应性鼻窦炎、食物所致变态反应、变应性呼吸系统疾病、动物皮屑变态反应、特应性皮炎、特应性湿疹、特应性、支气管哮喘、接触性皮炎、皮炎、药物变态反应、湿疹、食物变态反应(特别地选自鸡蛋变态反应、鱼类变态反应、牛奶变态反应、坚果变态反应、贝类变态反应、大豆变态反应和小麦变态反应)、食物过敏、嗜酸性食管炎、枯草热、屋尘螨变态反应、过敏性肺炎、肥厚性鼻炎、昆虫变态反应、乳胶变态反应、霉菌变态反应、瘙痒、季节性变应性鼻炎和血管运动性鼻炎。
12.预防后代的变应性疾病的方法，所述方法包括在妊娠前、妊娠期间和/或泌乳期间、优选地在妊娠期间和/或泌乳期间给个体施用DGLA或包含DGLA的组合物。
13.DGLA或包含DGLA的组合物，所述DGLA或包含DGLA的组合物用于制造用于预防个体的后代的变应性疾病的组合物，其中所述组合物在妊娠前和/或妊娠期间和/或泌乳期间被施用于所述个体。
14.药盒，所述药盒含有：DGLA或包含DGLA的组合物，以及(i)和/或(ii)：
(i)至少一种其它ω-6多不饱和脂肪酸，其优选地选自LA和GLA或LA和GLA的组合
(ii)至少一种ω-3多不饱和脂肪酸，优选地其中所述ω-3多不饱和脂肪酸选自二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)或者EPA和DHA的组合，
其中(i)和/或(ii)用于与所述的DGLA或包含DGLA的组合物相继施用、分开施用或同时施用，并且优选地其中所述药盒用于预防哺乳动物个体的后代的变应性疾病。
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