ES2877810T3 - DGLA en la profilaxis de enfermedades alérgicas - Google Patents

Abstract

Una composición que comprende DGLA para su uso en la profilaxis de una enfermedad alérgica en una descendencia de un sujeto mamífero, que comprende la administración de la composición a dicho sujeto antes de la gestación y/o durante la gestación y/o durante la lactancia, y preferentemente en donde dicha composición es una composición enriquecida en DGLA; en donde dicha composición también contiene un ácido graso poliinsaturado omega-3, seleccionado del grupo que consiste en DHA y EPA, o una combinación de DHA y EPA; en donde dicho DGLA está comprendido en dicha composición en una concentración de al menos el 3 % en peso en relación con el contenido total de ácidos grasos de la composición, y más preferentemente en una concentración de al menos el 5 % en peso, al menos el 10 % en peso, al menos el 20 % en peso, al menos el 30 % en peso, al menos el 35 % en peso o al menos el 40 % en peso en relación con el contenido total de ácidos grasos de la composición; y en donde la concentración de DGLA es mayor que la concentración de DHA o EPA.

Description

DESCRIPCIÓN

DGLA en la profilaxis de enfermedades alérgicas

Campo de la invención

La presente invención se refiere a una composición para su uso en la profilaxis de la alergia y de enfermedades alérgicas. En particular, la presente invención se refiere a la profilaxis de la alergia y de enfermedades alérgicas en la descendencia de un sujeto a través de la administración de una composición que comprende ácido dihomo-gammalinolénico a dicho sujeto antes de la gestación, durante la gestación y/o durante la lactancia.

Antecedentes

Las alergias y las enfermedades alérgicas pueden describirse mejor como una hipersensibilidad del cuerpo y, en particular, del sistema inmunitario, contra materiales extraños normalmente benignos. En las últimas décadas ha habido una cantidad cada vez mayor de niños y adultos que padecen alergias y enfermedades alérgicas, p. ej. eccema, dermatitis atópica, rinitis alérgica y asma; esta creciente cantidad de pacientes plantea una enorme carga para los sistemas sanitarios en todo el mundo.

A pesar de la extensa investigación, las opciones de tratamiento para las personas que padecen alergias o enfermedades alérgicas son limitadas. Las terapias ampliamente utilizadas a menudo solo proporcionan un alivio sintomático (p. ej. antihistamínicos, descongestivos y corticoides) y dichos tratamientos pueden tener desventajas, p. ej., efectos secundarios como somnolencia. Los tratamientos preventivos conocidos, p. ej., inmunoterapia o terapia de desensibilización, pueden ser costosos y solo son de éxito variable o no son aplicables, p. ej., para las alergias provocadas por alimentos.

El documento US 5591446 divulga un suplemento alimenticio para la profilaxis de la atopia que comprende al menos una sustancia seleccionada del grupo que consiste en ácido .gamma.-linolénico y ácido dihomo-.gamma.-linolénico. Esta referencia divulga además dos composiciones en las tablas 2 y 3 (para madres gestantes o lactantes una composición que comprende GLA o DGLA o GLA+DGLA), pero no dice nada sobre los ácidos grasos poliinsaturados omega-3.

El documento US 6 150411 se refiere a la lucha contra la dislexia o la visión nocturna inadecuada, o la adaptación a la oscuridad en individuos disléxicos o sanos, mediante la administración de DHA o un precursor de EFA n-3.

Por consiguiente, existe la necesidad de proporcionar una terapia, especialmente una terapia profiláctica para enfermedades o afecciones alérgicas. En particular, sería conveniente proporcionar una terapia que pueda prevenir o reducir el riesgo de desarrollo de alergias.

Los inventores han descubierto, sorprendentemente, que el ácido dihomo-gamma-linolénico (DGLA), o una composición que comprende DGLA, puede prevenir o reducir la gravedad de la enfermedad alérgica en una descendencia de un sujeto cuando se administra a dicho sujeto durante la gestación y/o la lactancia.

Sumario de la invención

La invención se describe en las reivindicaciones. Cualquier referencia en la descripción a métodos de tratamiento se refiere a las composiciones de la presente invención para su uso en un método de tratamiento profiláctico del cuerpo humano (o animal) mediante terapia. La invención proporciona una composición que comprende DGLA para su uso en la profilaxis de una enfermedad alérgica en una descendencia de un sujeto mamífero, que comprende la administración de la composición a dicho sujeto antes de la gestación y/o durante la gestación, y/o durante la lactancia, y preferentemente en donde dicha composición es una composición enriquecida en DGLA; en donde dicha composición también contiene un ácido graso poliinsaturado omega-3, seleccionado del grupo que consiste en DHA y EPA, o una combinación de DHA y EPA; en donde dicho DGLA está comprendido en dicha composición en una concentración de al menos el 3 % en peso en relación con el contenido total de ácidos grasos de la composición y más preferentemente en una concentración de al menos el 5 % en peso, al menos el 10 % en peso, al menos el 20 % en peso, al menos el 30 % en peso, al menos el 35 % en peso, o al menos 40 % en peso en relación con el contenido total de ácidos grasos de la composición; y en donde la concentración de DGLA es mayor que la concentración de DHA o EPA.

En una realización, la composición comprende además ácido graso poliinsaturado omega-6 seleccionado del grupo que consiste en LA y GLA o una combinación de LA y GLA.

En una realización, la composición comprende DGLA, GLA y LA, y en donde la concentración de DGLA es mayor que la de GLA y la concentración de GLA es mayor que la concentración de LA.

La composición de la presente invención es una composición nutritiva materna y, preferentemente, se selecciona del grupo que consiste en: un suplemento pregestación, un suplemento para la gestación o un suplemento para la lactancia.

El efecto profiláctico de la composición que comprende DGLA puede persistir después de que la administración haya cesado y dicho efecto en la descendencia puede ser a largo plazo y puede extenderse durante la infancia, la niñez y/o la edad adulta, p. ej., 3 meses, 6 meses, 12 meses, 1 año, 5 años, 10 años, 20 años o más después de que la administración al sujeto ha cesado.

La composición que comprende DGLA puede ser para la administración materna y en el caso de la composición puede ser una composición nutritiva materna y, en particular, puede ser un suplemento pregestación, un suplemento para la gestación o un suplemento para la lactancia.

La composición que comprende DGLA puede ser particularmente eficaz para su uso en la profilaxis de la alergia y de enfermedades alérgicas seleccionadas del grupo que consiste en: un trastorno atópico incluido trastorno atópico hereditario y enfermedad alérgica Tipo 1 incluida enfermedad alérgica mediada por IgE (p. ej., debido a infiltración de eosinófilos y/o sensibilización o activación de mastocitos) y asma, artritis alérgica, asma alérgica, bronquitis alérgica, conjuntivitis alérgica, queratitis alérgica, rinitis alérgica, sinusitis alérgica, alergia alimentaria, enfermedad respiratoria alérgica, alergia a la caspa de animales, dermatitis atópica, eccema atópico, atopia, asma bronquial, dermatitis de contacto, dermatitis, alergia a fármacos, eccema, alergia alimentaria (particularmente seleccionada del grupo que consiste en alergia al huevo, alergia al pescado, alergia a la leche, alergia a los frutos secos, alergia a los mariscos, alergia a la soja y alergia al trigo), hipersensibilidad alimentaria, alergia al polen, alergia a los ácaros del polvo doméstico, neumonitis por hipersensibilidad, rinitis hipertrófica, alergia a los insectos, alergia al látex, alergia al moho, prurito, rinitis alérgica estacional y rinitis vasomotora.

La composición que comprende DGLA puede usarse en un método para la profilaxis de una enfermedad alérgica en una descendencia de un sujeto que comprende administrar dicha composición a un sujeto antes de la gestación, durante la gestación y/o durante la lactancia. La composición que comprende DGLA puede administrarse en una cantidad terapéuticamente activa.

La composición que comprende DGLA puede usarse además en la fabricación de una composición para su uso en la profilaxis de una enfermedad alérgica en una descendencia de un sujeto, en donde dicha composición se administra a dicho sujeto antes de la gestación y/o durante la gestación y/o durante la lactancia. La composición que comprende DGLA puede administrarse en una cantidad terapéuticamente activa.

Descripción de los dibujos

Figura 1: Contenido total de IgE en suero en tres grupos experimentales (control, aceite de pescado y aceite de pescado más aceite de DGLA).

Figura 2: Contenido de IgG1 específica para Aspergillus en suero en tres grupos experimentales (control, aceite de pescado (referencia) y aceite de pescado más aceite de DGLA).

Figura 3: Puntuación de síntomas de dermatitis atópica en tres grupos experimentales (control, aceite de pescado (referencia) y aceite de pescado más aceite de DGLA).

Figura 4: Cantidades de mastocitos en yeyuno en tres grupos experimentales (control, aceite de pescado (referencia) y aceite de pescado más aceite de DGLa ).

Figura 5: Producción de IL4 provocada por basófilos cultivados pretratados con ácidos grasos en relaciones como las encontradas en aceite de pescado (referencia), aceite de DGLA (referencia) o aceite de pescado más aceite de DGLA. Figura 6: Secreción de IL10 en ganglios linfáticos braquiales.

Descripción detallada de la invención

A menos que se indique otra cosa, las referencias al % se refieren al % en peso.

Como se usa en el presente documento, a menos que se indique otra cosa, las referencias al % en peso de un ácido graso poliinsaturado particular, p. ej., DGLA, EPA, DHA, LA, GLA, etc., en una composición es un % en peso en relación con el contenido total de ácidos grasos de la composición.

Como se usa en el presente documento, las referencias a ácidos grasos poliinsaturados específicos, incluyendo DGLA, LA, GLA, EPA, DHA, etc., incluyen ésteres de, p. ej., glicéridos, que incluyen triglicéridos, diglicéridos y monoglicéridos), ésteres de alquilo (que incluyen ésteres de metilo y etilo), fosfolípidos y glucolípidos, preferentemente glicéridos.

DGLA y composiciones de DGLA

El término sujeto, como se usa en el presente documento, se refiere a un sujeto mamífero, tal como un gato, un perro o un ser humano. En particular, el término se refiere a un mamífero gestante, un mamífero lactante o un mamífero que intenta concebir/quedar preñado. Más particularmente, el término se refiere a un ser humano gestante, un ser humano lactante o un ser humano que intenta concebir/quedar embarazado.

Como se usa en el presente documento, a menos que se indique otra cosa, el término descendencia abarca la descendencia del sujeto en cualquier etapa de desarrollo incluidas las etapas de feto, recién nacido, bebé, niño y adulto. Preferentemente, en cualquier realización de la presente invención, el término descendencia se refiere a las etapas de recién nacido, bebé, niño y adulto, y, más preferentemente, las etapas de bebé, niño y adulto. Preferentemente, en seres humanos, la etapa de recién nacido se refiere a los primeros 28 días después del nacimiento. Preferentemente, en seres humanos, la etapa de bebé se refiere al período de 1 mes a 24 meses. Preferentemente, en seres humanos, la etapa de niño se refiere al período de 2 a 16 años. Preferentemente, en seres humanos, la etapa de adulto se refiere al período después de 16 años.

El DGLA puede estar comprendido en una composición como un agente activo.

En otro aspecto, se proporciona una composición que comprende DGLA. Dicha composición puede ser para su uso en la profilaxis de una enfermedad alérgica en la descendencia de un sujeto, en donde dicha composición se administra a dicho sujeto antes de la gestación y/o durante la gestación y/o durante la lactancia.

Como se usa en el presente documento, a menos que se indique otra cosa, el término DGLA comprende DGLA como un ácido graso libre, o ésteres de ácido graso, incluidos monoglicéridos, triglicéridos, diglicéridos, fosfolípidos, ésteres de colesterol. En particular, en cualquier aspecto o realización de la presente invención, el DGLA está en forma de su triglicérido. El DGLA empleado en la invención o comprendido en la composición puede proceder de cualquier fuente, por ejemplo, de productos de pescado, productos cárnicos, huevos y microorganismos. Por ejemplo, el documento EP0399494A divulga un proceso para la producción de un aceite que contiene DGLA mediante la fermentación de un microorganismo, tal como un hongo seleccionado del grupo que consiste en hongos que pertenecen al género Conidiobolus o Mortierella en un medio de cultivo que contiene un compuesto que es un inhibidor de la A5 desaturasa, tal como curcumina, anisol, metoxifenol, dimetiloxibenceno y eugenol.

Como otro ejemplo, el documento EP0535940A divulga un proceso para la producción de una composición que contiene DGLA mediante el cultivo de un microorganismo (p. ej., hongos, tales como Mortierella, Pythium o Entomorphyhora, preferentemente Mortierella, p. ej., Mortierella alpina), que tiene la capacidad de producir ácido araquidónico (ARA) y que tiene actividad de A5 desaturasa reducida o que se ha perdido (p. ej., mediante la adición de un inhibidor de A5 desaturasa). La composición extraída del caldo de fermentación puede contener un alto contenido de DGLA. Una composición particularmente adecuada para su uso de acuerdo con la presente invención puede prepararse a partir de Mortierella alpina siguiendo los procesos divulgados en el documento EP0535940A y en Kawashima, H., et al., J. Amer. Oil Chem. Soc. (2000), 77(11), 1135-1139. Estas composiciones comprenden un triglicérido en el cual aproximadamente el 40 % de los ácidos grasos constituyentes son DGLA. Las composiciones preparadas mediante los procesos descritos en, p. ej., el documento EP0535940A pueden ser particularmente adecuadas para la composición de DGLA de acuerdo con la presente invención.

La composición de la invención puede comprender DGLA en cualquier concentración. Sin embargo, la composición de la invención puede ser más eficaz si comprende DGLA en una concentración de al menos el 2 % en peso, al menos el 3 % en peso, al menos el 5 % en peso, al menos el 10 % en peso, al menos el 20 % en peso, al menos el 25 % en peso, al menos el 30 % en peso, al menos el 35 % en peso, o al menos el 40 % en peso, al menos el 50 % en peso, al menos el 60 % en peso, al menos el 70 % en peso al menos el 80 % en peso, al menos el 95 % en peso en relación con el contenido total de ácidos grasos en la composición. En particular, la composición puede comprender DGLA en una concentración de al menos el 30 % en peso, más particularmente al menos el 35 % en peso en relación al contenido total de ácidos grasos en la composición.

En particular, la composición de la invención será una composición enriquecida en DGLA.

El término enriquecido, como se usa en el presente documento, se refiere a una composición a la cual se le agregó DGLA y, de esta manera, a una composición en donde la concentración de DGLA es mayor que lo que ocurre normalmente o naturalmente en dicha composición.

En particular, la composición puede ser una composición de aceite de pescado enriquecido en DGLA.

La composición que comprende DGLA puede adoptar cualquier forma adecuada para la ingestión por el sujeto, p. ej., puede ser una composición nutritiva en polvo, un producto alimenticio, un producto alimenticio funcional, una bebida (líquido que se bebe), un producto lácteo, una formulación farmacéutica, un producto alimenticio para mascotas, un nutracéutico, un suplemento nutritivo, p. ej., un suplemento pregestación, para la gestación y/o para la lactancia, un producto alimenticio (por ejemplo, un polvo, líquido o aceite para añadir a un alimento o un suplemento alimenticio/nutritivo), o puede incluirse en un alimento, es decir, el producto alimenticio puede ser un alimento al que se ha añadido DGLA) o la composición que comprende DGLA como se describe en el presente documento. La composición puede incluirse, además, en un producto farmacéutico (p. ej., un comprimido, cápsula o líquido). En particular, la composición será un suplemento pregestación, para la gestación y/o para la lactancia.

La composición puede comprender uno o más aditivos o excipientes fisiológica o farmacéuticamente aceptables, o un ingrediente comúnmente comprendido en un tipo/forma particular de composición, p. ej., suplemento pregestación, para la gestación y/o para la lactancia. Los ejemplos no limitantes incluyen: conservantes p. ej., antioxidantes (p. ej., tocoferol, ácido ascórbico) o saborizantes, lípidos, hidratos de carbonos, proteína, micronutrientes, agentes farmacéuticamente activos, aditivos alimentarios convencionales tales como antioxidantes, estabilizantes, emulsionantes, acidulantes, espesantes, tampones o agentes para ajustar el pH, agentes quelantes, colorantes, excipientes, agentes osmóticos, transportadores farmacéuticamente aceptables, conservantes, azúcares, edulcorantes, texturizadores, emulsionantes, agua, y vitaminas y minerales, por ejemplo, vitaminas y minerales recomendados por un ente gubernamental, tal como la USRDA (forma siglada de United States Recommended Daily Allowance, Cantidad diaria recomendada en Estados Unidos), para suplementación en la gestación, p. ej., calcio, magnesio, fósforo, hierro, zinc, cobre, yodo, selenio, vitamina A o equivalente de actividad de retinol (EAR), p. ej., beta caroteno o una mezcla de carotenoides, vitamina C, vitamina B1, niacina, ácido fólico, biotina, vitamina E.

La composición que comprende DGLA puede administrarse en una cantidad terapéuticamente activa.

Una dosis terapéuticamente eficaz puede ser cualquier dosis que tenga un efecto profiláctico con respecto a una enfermedad alérgica en la descendencia de un sujeto al que se le ha administrado la composición que comprende DGLA antes de la gestación y/o durante la gestación y/o durante la lactancia.

Está dentro del alcance del experto en la materia determinar una dosis terapéuticamente eficaz. Dicha dosis puede depender de la edad, tamaño y estado de salud del sujeto, los hábitos del sujeto, así como de su acervo genético y si hay antecedentes de alergia.

Una dosis eficaz puede determinarse, por ejemplo, al medir el efecto de una dosis sobre el riesgo en una descendencia de un sujeto de desarrollar un trastorno alergénico. Una dosis eficaz debe dar como resultado, preferentemente, una disminución estadísticamente significativa de dicho riesgo en comparación con el riesgo calculado para la de una descendencia de un sujeto al cual no se le ha administrado composición que comprende DGLA. Las puntuaciones de marcadores alergénicos, tales como puntuaciones de anticuerpos, p. ej., puntuaciones de IgE e IgG, y/o puntuaciones de síntomas de alergia cutáneos pueden usarse para determinar y comparar riesgos.

Las concentraciones particularmente beneficiosas para los seres humanos pueden ser aquellas iguales a una dosis de DGLA de aproximadamente 5-1000 mg, aproximadamente 5-800 mg, aproximadamente 5-500 mg, aproximadamente 5-250 mg, aproximadamente 5-150 mg, aproximadamente 5-100 mg por sujeto por día, en particular, una dosis de DGLA de aproximadamente 10-1000 mg, aproximadamente 10-800 mg, aproximadamente 10­ 500 mg, aproximadamente 10-250 mg, aproximadamente 10-150 mg, aproximadamente 10-100 mg por sujeto por día. Más particularmente, las concentraciones iguales a una dosis de DGLA de aproximadamente 25-1000 mg, aproximadamente 25-800 mg, aproximadamente 25-500 mg, aproximadamente 25-250 mg, aproximadamente 25­ 150 mg, aproximadamente 25-100 mg por adulto por día. La composición puede proporcionar alternativamente una dosis de DGLA de aproximadamente 50-1000 mg, aproximadamente 50-800 mg, aproximadamente 50-500 mg, aproximadamente 50-250 mg, aproximadamente 50-150 mg aproximadamente 50-100 mg por sujeto por día.

La composición que comprende DGLA puede administrarse de manera simultánea, secuencial o separada con otros PUFA (forma siglada de poly-unsaturnted fatty acids, ácidos grasos polinsaturados) omega-6 además de DGLA. En particular, la composición que comprende DGLA, puede comprender además al menos uno de otro PUFA omega-6, el DGLA se administra, de esta manera, de forma simultánea con el otro PUFA omega-6.

Los PUFA omega-6 particulares incluyen ácido linoleico (LA, por sus siglas en inglés) (18:2 n-6) y ácido gammalinolénico (GLA). Puede ser particularmente beneficioso si la composición comprende además LA y/o GLA.

Si la composición que comprende DGLA comprende, además, LA y/o GLA puede ser particularmente beneficiosa si la concentración de DGLA en dicha composición es mayor que la concentración de GLA o LA, o GLA y LA.

La composición que comprende DGLA comprende además al menos un PUFA omega-3 seleccionado del grupo que consiste en DHA y EPA o una combinación de DHA y EPA; en donde dicho DGLA está comprendido en dicha composición en una concentración de al menos el 3 % en peso en relación con el contenido total de ácidos grasos de la composición y más preferentemente en una concentración de al menos el 5 % en peso, al menos el 10 % en peso, al menos el 20 % en peso, al menos el 30 % en peso, al menos el 35 % en peso o al menos el 40 % en peso en relación con el contenido total de ácidos grasos de la composición; y en donde la concentración de DGLA es mayor que la concentración de DHA o EPA, el DGLA se administra, de esta manera, de forma simultánea con este PUFA omega-3.

El DHA y el EPA pueden estar presentes en una relación de 1:5 a 5:1.

En otro aspecto de la invención se proporciona un método para la profilaxis de una enfermedad alérgica en una descendencia que comprende administrar una cantidad terapéuticamente activa de una composición que comprende DGLA, como se divulga en el presente documento, a un sujeto antes de la gestación, durante la gestación y/o durante la lactancia y, preferentemente, durante la gestación y/o durante la lactancia.

En otro aspecto de la invención se proporciona una composición que comprende DGLA como se divulga en el presente documento, para su uso en la fabricación de una composición para su uso en la profilaxis de una enfermedad alérgica en una descendencia de un sujeto, en donde dicha composición se administra a dicho sujeto antes de la gestación y/o durante la gestación y/o durante la lactancia.

Alergia y afecciones alérgicas

Como se usa en el presente documento, a menos que se indique otra cosa, profilaxis se refiere a prevenir un trastorno, así como a reducir el riesgo de desarrollo, o prevenir la aparición, de un trastorno. Por ejemplo, la profilaxis de una enfermedad alérgica comprende prevenir una enfermedad alérgica en una descendencia, así como reducir el riesgo de desarrollo de una enfermedad alérgica en una descendencia.

El efecto profiláctico de la invención puede persistir después de que la administración de la composición haya cesado y dicho efecto en una descendencia puede ser a largo plazo y puede extenderse durante la infancia, la niñez y/o en la edad adulta, p. ej., 3 meses, 6 meses, 12 meses, 1 año, 5 años, 10 años, 20 años o más después de que la administración al sujeto ha cesado.

La invención es particularmente adecuada para la profilaxis de afecciones alérgicas en una descendencia debidas a atopia (p. ej., una descendencia con un alto riesgo de desarrollar afecciones atópicas debido a atopia materna y/o paterna); enfermedades alérgicas de Tipo 1 que incluyen aquellas mediadas por IgE (p. ej., por infiltración de eosinófilos y/o sensibilización o activación de mastocitos y/o sensibilización o activación de basófilos).

Por tanto, las composiciones de la invención son especialmente adecuadas para la profilaxis de una afección alérgica en una descendencia, en donde la afección alérgica puede seleccionarse del grupo que consiste en: asma, artritis alérgica, asma alérgica, bronquitis alérgica, conjuntivitis alérgica, queratitis alérgica, rinitis alérgica, sinusitis alérgica, alergia alimentaria, enfermedad respiratoria alérgica, alergia a la caspa de animales, dermatitis atópica, eccema atópico, atopia, asma bronquial, dermatitis de contacto, dermatitis, alergia a fármacos, eccema, alergia alimentaria (particularmente seleccionada del grupo que consiste en alergia al huevo, alergia al pescado, alergia a la leche, alergia a los frutos secos, alergia a los mariscos, alergia a la soja y alergia al trigo), hipersensibilidad alimentaria, esofagitis eosinofílica, alergia al polen, alergia a los ácaros del polvo doméstico, neumonitis por hipersensibilidad, rinitis hipertrófica, alergia a los insectos, alergia al látex, alergia al moho, prurito, rinitis alérgica estacional y rinitis vasomotora.

En cualquier realización de la presente invención, la composición puede ser particularmente útil para la profilaxis de una enfermedad alérgica seleccionada del grupo que consiste en: asma, asma alérgica, bronquitis alérgica, conjuntivitis alérgica, queratitis alérgica, rinitis alérgica, enfermedad respiratoria alérgica, alergia a la caspa de animales, dermatitis atópica, eccema atópico, atopia, dermatitis de contacto, dermatitis, eccema, alergia alimentaria (particularmente seleccionada del grupo que consiste en alergia al huevo, alergia al pescado, alergia a la leche, alergia a los frutos secos, alergia a los mariscos, alergia a la soja y alergia al trigo), alergia al polen, alergia a los ácaros del polvo doméstico, alergia al látex, alergia al moho, prurito y/o rinitis alérgica estacional.

De estas, la enfermedad alérgica puede seleccionarse especialmente del grupo que consiste en: asma, asma alérgica, conjuntivitis alérgica, rinitis alérgica, dermatitis atópica, eccema atópico, dermatitis, eccema, alergia alimentaria (particularmente seleccionada del grupo que consiste en alergia al huevo, alergia al pescado, alergia a la leche, alergia a los frutos secos, alergia a los mariscos, alergia a la soja y alergia al trigo), alergia al polen, alergia a los ácaros del polvo doméstico, prurito y/o rinitis alérgica estacional.

Más especialmente, la enfermedad alérgica o trastorno atópico se selecciona del grupo que consiste en: asma, asma alérgica, conjuntivitis alérgica, rinitis alérgica, dermatitis atópica, eccema atópico, dermatitis, eccema, alergia al polen y/o rinitis alérgica estacional. Aún más particularmente, la enfermedad alérgica puede seleccionarse del grupo que consiste en: dermatitis atópica y eccema atópico, esofagitis eosinofílica y asma mediado por IgE.

Administración

La composición que comprende DGLA de acuerdo con cualquier aspecto o realización de la invención, puede administrarse al sujeto antes de la gestación, es decir, antes de la concepción y/o durante la gestación y/o durante la lactancia. En particular, la composición que comprende DGLA puede administrarse al sujeto durante la gestación y/o la lactancia y más particularmente, durante la gestación y la lactancia.

Como se usa en el presente documento, a menos que se indique otra cosa, una referencia a la administración durante la gestación (es decir, administración perinatal), se refiere particularmente a la administración de la composición que comprende DGLA como se define en el presente documento, durante cualquier parto o la totalidad del período de gestación en donde un sujeto está preñado con una descendencia a la que está dirigida el tratamiento profiláctico, p. ej., la primera semana, las primeras dos semanas, el primer mes, el primer trimestre, el segundo trimestre o el tercer trimestre de gestación. Particularmente, la administración puede continuarse hasta al menos el nacimiento de la descendencia. Por tanto, por ejemplo, en cualquier realización de la presente invención, la administración durante la gestación se refiere a la administración tan pronto como sea posible desde la concepción (como se definió anteriormente) hasta el nacimiento, es decir, durante todo el período de gestación. En humanos, la administración puede ser durante un período de: aproximadamente 1 semana hasta el nacimiento, aproximadamente 2 semanas hasta el nacimiento, aproximadamente 4 semanas hasta el nacimiento, aproximadamente 8 semanas hasta el nacimiento, aproximadamente 12 semanas hasta el nacimiento, aproximadamente 18 semanas hasta el nacimiento. Como se usa en el presente documento, a menos que se indique otra cosa, una referencia a la administración durante la lactancia incluye particularmente la administración de la composición que comprende DGLA de forma postnatal en cualquier momento durante el que la descendencia a la que se dirige el tratamiento profiláctico ingiera exclusiva o parcialmente la leche materna del sujeto. Por ejemplo, la administración durante la lactancia puede ser durante el período que comienza desde el inicio de la lactancia hasta el final del proceso de destete, es decir, cuando la descendencia ha dejado de ingerir la leche materna. Durante este período, la descendencia puede ingerir exclusiva o parcialmente la leche materna. Más particularmente, la administración durante la lactancia puede referirse a la administración: durante dos semanas después del inicio de la lactancia cuando la descendencia ingiere exclusiva o parcialmente la leche materna. La administración durante la lactancia también puede incluir la administración durante un período de 1-24 meses, 2-20 meses, 3-18 meses, 4-12 meses o 4-8 meses después del inicio de la lactancia durante el cual la descendencia ingiere exclusiva o parcialmente la leche materna del sujeto.

En cualquier realización de la presente invención, la administración puede ser tanto parenteral durante cualquier período como se definió anteriormente en relación con la administración prenatal, como postnatal durante cualquier período como se definió anteriormente en relación con el período de lactancia, y cualquier combinación de estos períodos como se describió anteriormente.

Puede ser particularmente beneficioso si la administración es desde las 4 semanas de gestación o antes hasta por lo menos 6 meses después del comienzo de la lactancia.

En cualquier realización de la presente invención, la administración puede ser prenatal, es decir, en cualquier período desde la concepción hasta el nacimiento, así como prenatal y/o postnatal durante la lactancia, es decir, en cualquier período desde el nacimiento hasta el final del proceso de destete, es decir, cuando la descendencia ha dejado de ingerir la leche materna, y cualquier combinación de estos períodos como se describió anteriormente.

En cualquier aspecto o cualquier realización de la presente invención, la suplementación o administración pregestación se refiere preferentemente a la administración desde aproximadamente 1-24 meses, 1-18 meses, 1-12 meses, 1-6 meses o 1-3 meses antes de la gestación. La administración de la composición que comprende DGLA pregestación puede ser particularmente beneficiosa dado que puede permitirle al sujeto la acumulación de una cantidad óptima de DGLA en el cuerpo, de la que la descendencia de dicho sujeto pueda beneficiarse en términos del efecto profiláctico contra enfermedades alérgicas.

Preferentemente, en cualquier realización de la presente invención, a la descendencia no se le administra directamente el DGLA. Por tanto, la composición que comprende DGLA de la presente invención, cuando se administra de forma prenatal al sujeto se transmite indirectamente al embrión o feto en desarrollo, p. ej., a través de la placenta o líquido amniótico. En otras palabras, la exposición de la descendencia al DGLA es en el útero cuando se le administra DGLA al sujeto (madre) durante la gestación.

De manera similar, la composición que comprende DGLA de la invención, cuando se administra de forma posnatal a un sujeto lactante, se transmite indirectamente al recién nacido o bebé mediante la ingestión de leche materna, es decir, la exposición de la descendencia a la composición que contiene DGLA que se administra al sujeto (madre), es únicamente a través de la leche del sujeto (madre).

La presente invención se describirá ahora con más detalles mediante los siguientes ejemplos. Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar diversas características y realizaciones de la presente invención.

Ejemplos

Ejemplo 1

MATERIALES Y MÉTODOS

Se obtuvo aceite de soja de Florin AG (Suiza; número de lote 280813). Los ácidos grasos del aceite consistían principalmente en los ácidos grasos saturados ácido palmítico (14 %) y ácido esteárico (4 %), de los PUFA n-6 LA (47 %) y GLA (0,2 %), ácido oleico (27 %) y el PUFA n-3 ALA (5 %). DGLA, EPA y DHA eran indetectables.

Se obtuvieron aceite de pescado de alto DHA (que contiene el 20-26 % de ácido docosahexaenoico (DHA; 22:6 n3) y ácido eicosapentaenoico (EPA; 20:5 n3) al 7 % de Sofinol SA (filial de Nestlé corporation). Otros ácidos grasos principales consistían en ácido palmítico (21 %), ácido palmitoleico (3 %), ácido esteárico (5 %) y ácido oleico (19 %). Los niveles de GLA y DGLA fueron inferiores al 0,2 %, el contenido de ARA era de ~1 %.

El aceite de DGLA, procedente del hongo Mortierella alpina, se obtuvo de Nippon Suisan Kaisha Ltd. El contenido de DGLA era del 35,6 %. Otros ácidos grasos principales consistían en ácido palmítico (16,3 %), ácido esteárico (7,1 %), ácido oleico (8,2 %), LA (6,4 %), de GLA (2,6 %), ácido behénico (2,5 %) y ácido lignocérico (8,6 %). El contenido de PUFA n-3 fue muy bajo, y solo ALA era detectable (0,5 %) y EPA y DHA estaban ausentes.

Los ratones gestantes se dividieron en 3 grupos (3-7 ratones gestantes por grupo) - (i) control, (ii) aceite de pescado (referencia) y (iii) aceite de pescado DGLA. Los ratones se alimentaron con una dieta a base de baja grasa (dieta convencional de roedor), a la cual se le añadió (por 95 gramos de esa dieta):

(i) 5 g de aceite de soja (grupo de control);

(ii) 5 g de aceite de pescado de alto DHA (grupo FO) (referencia); o

(iii) 2,5 g de aceite de pescado 2,5 g de aceite de DGLA (grupo DGLA).

Estas dietas se usaron para alimentar ratones gestantes, desde los 3-5 días de gestación (una gestación dura 21 días) hasta el destete de las crías (el período de destete fue de 3 semanas).

Desde la semana dos, las crías podían mordisquear trozos de alimento en las jaulas, por lo que, para impedir la exposición directa de las crías a la dieta, las madres y sus crías se alimentaron con dieta de control, pero las madres se alimentaron adicionalmente cada día mediante sonda intragástrica: (i) 0,1 ml del aceite de soja (referencia), (ii) 0,1 ml de aceite de pescado con alto DHA (referencia), o (iii) 0,05 ml de aceite de pescado con alto DHA 0,05 ml de aceite de DGLA. Por lo tanto, las crías nunca tuvieron acceso directo a las dietas.

Después del destete, se les dio a todas las crías la dieta control. Dos semanas después del destete, las crías (13 crías por grupo) recibieron un parche cutáneo con un extracto de alérgeno Aspergillus fumigatus, en una parte afeitada del lomo, para inducir alergia. El parche se retiró después de una semana, y se puso nuevo parche dos semanas después de retirar el primer parche. Se retiró el parche y se observaron síntomas de la piel (signos de dermatitis atópica) durante los 4 días siguientes (Figura 3). Un día después de retirar el parche, los ratones también recibieron una exposición intranasal con extracto de Aspergillus para ver si se producía una respuesta alérgica en el pulmón.

En el último día de la evaluación de la piel, los ratones se sacrificaron compasivamente y se analizaron muestras de tejido en cuanto a los anticuerpos en el suero - IgE total (Figura 1) e IgG1 específica (Figura 2), y en cuanto a la presencia de mastocitos en el yeyuno (Figura 4).

Como se muestra en las Figuras 1 y 2, las IgE totales y las IgG1 específicas son significativamente menores en el grupo con aceite de pescado DGLA en comparación con el grupo de control y con aceite de pescado solo (referencia).

Además, como se muestra en Figura 3, los síntomas en la piel fueron significativamente más leves en el grupo con aceite de pescado DGLA que en el control y, además, los síntomas permanecieron leves durante un período más prolongado en el grupo con aceite de pescado DGLA en comparación con el grupo con aceite de pescado solo (referencia).

Además, se descubrió que el grupo con aceite de pescado DGLA tenía una cantidad significativamente menor de mastocitos en el yeyuno en comparación con el grupo con aceite de pescado solo y el grupo de control.

Ejemplo 2

MATERIALES Y MÉTODOS

Células RBL-2H3; se cultivaron células de leucemia basófila de rata en condiciones convencionales con suero al 15 % en su medio de cultivo. Una vez que había suficientes células en las placas, se añadieron directamente al medio sales sódicas de diversos ácidos grasos, y las células se incubaron con estos ácidos grasos durante 24 h. Durante las últimas 18 h de este período de incubación, las células también recibieron 12-miristato 13-acetato de forbol ("PMA"; concentración final 50 ng/ml) e ionomicina ("IM"; concentración final 0,125 pM) para estimular la secreción de IL4 por parte de las células.

RESULTADOS

La Figura 5 muestra que las células incubadas con DGLA (concentración final 60 pM) producen menos IL4 tras la estimulación con PMA e IM que las células no tratadas con ácidos grasos adicionales (control). Lo mismo se observó para células incubadas con 2,14 pM de una mezcla de ácidos grasos ("NIF") que consistía en DHA y EPA mezclados en una relación 3:1. Cuando el DGLA y la NIF se proporcionaron juntos, se observó una reducción sinérgica de la producción de IL4.

Ejemplo 3

Se dividieron ratones gestantes en 2 grupos y se alimentaron, desde el día 5 de gestación hasta el destete de las crías, con una dieta baja en grasas (dieta convencional de roedor), a la que se le añadió (por 95 gramos de esta dieta): 5 g de aceite de soja (grupo control) o 2,5 g de aceite de pescado 2,5 g de DGLA (grupo de aceite de pescado DGLA). Las composiciones de aceite se describen en el Ejemplo 1.

Desde la semana dos después del nacimiento, las crías podían mordisquear trozos de alimento en las jaulas, por lo que, para impedir la exposición directa de las crías a la dieta, las madres y sus crías se alimentaron con dieta de control, pero las madres se alimentaron adicionalmente cada día mediante sonda intragástrica: 0,1 ml del aceite de soja o 0,05 ml de aceite de pescado con alto DHA 0,05 ml de aceite de DGLA. Por lo tanto, las crías nunca tuvieron acceso directo a las dietas.

Después del destete, se les dio a todas las crías la dieta control. Dos semanas después del destete, las crías (10 crías por grupo) recibieron un parche cutáneo como el descrito en el Ejemplo 1. En el último día de evaluación de la piel, los ratones se sacrificaron compasivamente y se recogieron ganglios linfáticos braquiales drenantes de la piel. Los ganglios linfáticos braquiales y mediastínicos se homogeneizaron utilizando un émbolo de jeringa en un filtro para células. Las células se centrifugaron y lavaron dos veces con medio del Roswell Park Memorial Institute (RPMI) (Sigma) suplementado con suero fetal bovino al 10 %, L-glutamina al 1 %, penicilina/estreptomicina al 1 % y gentamicina al 0,1 %, y b-mercaptoetanol 50 mM. Las células (3E5 células/pocillo) se cultivaron en una placa de fondo plano de noventa y seis pocillos con o sin Af. Después de 72 h de cultivo, las placas (incluyendo el sobrenadante y las células) se congelaron hasta el análisis de los sobrenadantes.

Las concentraciones de IL-10 en los sobrenadantes de cultivo celular se determinaron con un ensayo multiplexor basado en electroquimioluminiscencia (Mesoscale) de acuerdo con las instrucciones del fabricante.

Como se muestra en Figura 6, la citoquina IL-10 antinflamatoria inmunorreguladora aumentó significativamente en las crías del grupo con aceite de pescado DGLA en comparación con las crías de madres alimentadas con una dieta de control. Los niveles aumentados de IL-10 podrían haber contribuido a la disminución de la puntuación de piel observada después de la retirada del parche (Figura 3). Alternativamente, la IL-10 podría ser un indicador de un mecanismo antinflamatorio inducido en las crías por el aceite de pescado DGLA durante la gestación y la lactancia para amortiguar la respuesta alérgica a Aspergillus posteriormente

en la vida.

Claims (5)

REIVINDICACIONES

1. Una composición que comprende DGLA para su uso en la profilaxis de una enfermedad alérgica en una descendencia de un sujeto mamífero, que comprende la administración de la composición a dicho sujeto antes de la gestación y/o durante la gestación y/o durante la lactancia, y preferentemente en donde dicha composición es una composición enriquecida en DGLA; en donde dicha composición también contiene un ácido graso poliinsaturado omega-3, seleccionado del grupo que consiste en DHA y EPA, o una combinación de DHA y EPA; en donde dicho DGLA está comprendido en dicha composición en una concentración de al menos el 3 % en peso en relación con el contenido total de ácidos grasos de la composición, y más preferentemente en una concentración de al menos el 5 % en peso, al menos el 10 % en peso, al menos el 20 % en peso, al menos el 30 % en peso, al menos el 35 % en peso o al menos el 40 % en peso en relación con el contenido total de ácidos grasos de la composición; y en donde la concentración de DGLA es mayor que la concentración de DHA o EPA.

2. Una composición que comprende DGLA para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicha composición comprende además ácido graso poliinsaturado omega-6 seleccionado del grupo que consiste en LA y GLA o una combinación de LA y GLA.

3. Una composición que comprende DGLA para su uso de acuerdo con la reivindicación 2, en donde dicha composición comprende DGLA, GLA y LA, y en donde la concentración de DGLA es mayor que el GLA y la concentración de GLA es mayor que la concentración de LA.

4. Una composición que comprende DGLA para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde dicha composición es una composición nutritiva materna y se selecciona preferentemente del grupo que consiste en: un suplemento pregestación, un suplemento para la gestación o un suplemento para la lactancia.

5. Una composición que comprende DGLA para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde la enfermedad alérgica se selecciona del grupo que consiste en: un trastorno atópico que incluye trastorno atópico hereditario y una enfermedad alérgica de Tipo 1 que incluye una enfermedad alérgica mediada por IgE, preferentemente en donde la enfermedad alérgica se selecciona del grupo que consiste en: asma, artritis alérgica, asma alérgica, bronquitis alérgica, conjuntivitis alérgica, queratitis alérgica, rinitis alérgica, sinusitis alérgica, alergia alimentaria, enfermedad respiratoria alérgica, alergia a la caspa de animales, dermatitis atópica, eccema atópico, atopia, asma bronquial, dermatitis de contacto, dermatitis, alergia a fármacos, eccema, alergia alimentaria (particularmente seleccionada del grupo que consiste en alergia al huevo, alergia al pescado, alergia a la leche, alergia a los frutos secos, alergia a los mariscos, alergia a la soja y alergia al trigo), hipersensibilidad alimentaria, esofagitis eosinofílica, alergia al polen, alergia a los ácaros del polvo doméstico, neumonitis por hipersensibilidad, rinitis hipertrófica, alergia a los insectos, alergia al látex, alergia al moho, prurito, rinitis alérgica estacional y rinitis vasomotora.