TW201742624A - 用於預防過敏性疾病之組成物 - Google Patents

用於預防過敏性疾病之組成物 Download PDF

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Abstract

用於預防哺乳動物個體後代之過敏性疾病的二均-γ-次亞麻油酸(Dihomo-gamma-linolenic acid；DGLA)或包含DGLA之組成物，其中該DGLA係在妊娠前、及/或在妊娠期間、及/或在哺乳期間向該個體投予。

Description

用於預防過敏性疾病之組成物
本發明係關於一種用於預防過敏及過敏性疾病之組成物。具體而言，本發明係關於透過在妊娠前、在妊娠期間、及/或在哺乳期間向個體投予二均-γ-次亞麻油酸(Dihomo-gamma-linolenic acid)(下文中為DGLA)或包含二均-γ-次亞麻油酸之組成物來預防該個體後代之過敏及過敏性疾病。
過敏及過敏性疾病可最佳地描述為身體及具體而言免疫系統對通常良性外來物之超敏反應(hypersensitivity)。在過去幾十年中，越來越多的兒童及成人患有過敏及過敏性疾病，例如濕疹、異位性皮膚炎、過敏性鼻炎、及氣喘；此病患數目不斷增加對全世界健康照護系統造成巨大負擔。
儘管進行了廣泛的研究，但是過敏或過敏性疾病之患者之治療選項係有限的。廣泛使用之療法經常僅提供症狀緩解(例如抗組織胺、去充血劑、及類固醇)，且該等治療可能具有缺點，例如次級效應(secondary effect)，諸如嗜眠。已知的預防性治療例如免疫療法或去敏感療法可能係昂貴的，且僅有各種不同程度的成效或對於例如由食物所致的過敏不適用。
因此，需要提供針對過敏性疾病或病狀之療法，特別是預防性療法。具體而言，所欲者係提供一種可預防過敏或降低過敏發展之風險的療法。
本發明人現已意外地發現，當在妊娠及/或哺乳期間向個體投予時，二均-γ-次亞麻油酸(DGLA)或包含DGLA之組成物可預防該個體後代之過敏性疾病或降低過敏性疾病之嚴重性。
本發明係陳述於申請專利範圍中。本發明提供用於預防個體後代之過敏性疾病的DGLA或一種包含DGLA之組成物，其中該DGLA或包含DGLA之組成物係在妊娠前、在妊娠期間、及/或在哺乳期間向該個體投予。相對於組成物之總脂肪酸含量，組成物中之DGLA之濃度可係至少3wt%，例如相對於組成物之總脂肪酸含量，濃度係至少5wt%、至少10wt%、至少20wt%、至少30wt%、至少35wt%、或至少40wt%，且該組成物可係經富集(enriched)之組成物。
DGLA或包含DGLA之組成物的預防效果可在停止投予後持續，且後代中之該效果可以係長期的，且可延展至嬰兒期、兒童期、及/或至成人期，例如停止向個體投予之後3個月、6個月、12個月、1年、5年、10年、20年、或更久。
若將DGLA與至少一種其他ω-6多不飽和脂肪酸及/或至少一種ω-3多不飽和脂肪酸一起進一步投予，則DGLA可能更有效。該一種其他ω-6多不飽和脂肪酸及/或一種ω-3多不飽和脂肪酸可 與該DGLA分開、同時、或依序投予。該一種其他ω-6多不飽和脂肪酸及/或一種ω-3多不飽和脂肪酸可包含於包含DGLA之組成物中。若一種其他ω-6多不飽和脂肪酸係選自由以下所組成之群組，則可能係尤其有益的：亞麻油酸(LA)、及γ-次亞麻油酸(GLA)、或其組合。若ω-3多不飽和脂肪酸係選自由以下所組成之群組，則可能係尤其有益的：二十碳五烯酸(EPA)、及二十二碳六烯酸(DHA)、或其組合。
若包含DGLA之組成物進一步包含GLA、LA、EPA、及/或DHA，則DGLA之濃度可大於GLA、LA、EPA、及/或DHA之濃度。
DGLA或包含DGLA之組成物可以用於母體投予，且在組成物之情況下，可以是母體營養組成物，且具體而言，可以是妊娠前補充劑、妊娠補充劑、或哺乳補充劑。
DGLA或包含DGLA之組成物可尤其有效用於預防選自由以下所組成之群組之過敏及過敏性疾病：異位性病症包括遺傳性異位性病症、及第1型過敏性疾病包括IgE介導的過敏性疾病(例如歸因於嗜酸性球浸潤及/或肥大細胞敏感化或活化)、及氣喘、過敏性關節炎、過敏性氣喘、過敏性支氣管炎、過敏性結膜炎、過敏性角膜炎、過敏性鼻炎、過敏性鼻竇炎、消化性過敏、過敏性呼吸疾病、動物皮屑過敏、異位性皮膚炎、異位性濕疹、特異體質過敏症(atopy)、支氣管氣喘、接觸性皮膚炎、皮膚炎、藥物過敏、濕疹、食物過敏(尤其係選自由以下所組成之群組：蛋過敏、魚類過敏、乳過敏、堅果過敏、有殼海鮮類(shellfish)過敏、大豆過敏、及小麥過敏)、食物 超敏反應(hypersensitivity)、乾草熱、家塵蟎過敏、超敏性肺炎、肥厚性鼻炎、昆蟲過敏、乳膠過敏、黴菌過敏、搔癢症、季節性過敏性鼻炎、及血管舒縮性鼻炎。
DGLA或包含DGLA之組成物可用於預防個體後代之過敏性疾病之方法，該方法包含在妊娠前、在妊娠期間、及/或在哺乳期間向個體投予該DGLA或組成物。DGLA或包含DGLA之組成物可以治療活性量投予。
DGLA或包含DGLA之組成物亦可用於製造用於預防個體後代之過敏性疾病之組成物，其中該DGLA或組成物係在妊娠前、及/或在妊娠期間、及/或在哺乳期間向該個體投予。DGLA或包含DGLA之組成物可以治療活性量投予。
本發明亦提供一種套組，其包含DGLA或包含DGLA之組成物、及至少一種其他ω-6多不飽和脂肪酸及/或至少一種ω-3多不飽和脂肪酸，其中該其他ω-6多不飽和脂肪酸可選自由LA及GLA所組成之群組或其組合，且該ω-3多不飽和脂肪酸可選自由EPA及DHA所組成之群組或其組合。
該套組可用於預防個體後代之過敏性疾病。
圖1：三個實驗組(對照、魚油、及魚油加DGLA油)中之總血清IgE含量。
圖2：三個實驗組(對照、魚油、及魚油加DGLA油)中之麴菌屬特異性血清IgG1含量。
圖3：三個實驗組(對照、魚油、及魚油加DGLA油)中之異位性皮膚炎症狀評分。
圖4：三個實驗組(對照、魚油、及魚油加DGLA油)中之空腸肥大細胞數目。
圖5：以如於魚油、DGLA油、或魚油加DGLA油中所見之比率的脂肪酸預處理之經培養之嗜鹼性球之所激發的IL4產生。
圖6：肱淋巴結中之IL10分泌
除非另有指明，否則指涉%係關於重量%。
除非另有指明，否則如本文中所使用，指涉組成物中之具體多不飽和脂肪酸(例如DGLA、EPA、DHA、LA、GLA等)之重量%係相對於該組成物之總脂肪酸含量之重量%。
如本文中所使用，指涉特定多不飽和脂肪酸(包括DGLA、LA、GLA、EPA、DHA等)包括其生理學上可接受之衍生物。多不飽和脂肪酸之生理學上可接受之衍生物之實例包括下列酯類：例如甘油酯類(包括三甘油酯類、二甘油酯類、及單甘油酯類)、烷酯類(包括甲酯及乙酯)、磷脂類、及醣脂質類。較佳的是，多不飽和脂肪酸之生理學上可接受之衍生物係甘油酯類。
DGLA及DGLA組成物
在本發明之一態樣中，提供用於預防個體後代之過敏性疾病的二均-γ-次亞麻油酸(DGLA)，其中該DGLA係在妊娠前、及/或在妊娠期間、及/或在哺乳期間向該個體投予。
如本文中所使用，用語個體係指哺乳動物個體，諸如貓、狗、或人類。具體而言，該用語係指妊娠的哺乳動物、哺乳中的哺乳動物、或試圖懷孕/妊娠的哺乳動物。更具體而言，該用語係指妊娠的人類、哺乳中的人類、或試圖懷孕/妊娠的人類。
除非另有指明，否則如本文中所使用，用語後代涵蓋個體之任何發育階段(包括胎兒、新生兒、嬰兒、兒童、及成人階段)的後代。
較佳的是，在本發明之任何實施例中，用語後代係指新生兒、嬰兒、兒童、及成人階段，且更佳的是嬰兒、兒童、及成人階段。
較佳的是，在人類中，新生兒階段係指出生後的開始28天。較佳的是，在人類中，嬰兒階段係指1個月至24個月之時期。較佳的是，在人類中，兒童階段係指2歲至16歲之時期。較佳的是，在人類中，成人階段係指超過16歲之時期。
DGLA可作為活性劑包含在組成物中。
在另一態樣中，提供一種包含DGLA之組成物。該組成物可用於預防個體後代之過敏性疾病，其中該組成物係在妊娠前、及/或在妊娠期間、及/或在哺乳期間向該個體投予。
除非另有指明，否則如本文中所使用，用語DGLA包括呈游離脂肪酸的DGLA、或以生理學上可接受之脂肪酸衍生物之形式的DGLA，諸如脂肪酸酯類，包括單甘油酯類、三甘油酯類、二甘油酯類、磷脂類、膽固醇酯類。具體而言，在本發明之任何態樣或實施例中，DGLA係以其三甘油酯類之形式。
本發明中所採用或組成物中所包含之DGLA可來自任何來源，例如來自魚製品、肉製品、蛋、及微生物。例如，EP0399494A揭示一種用於藉由微生物(諸如選自由屬於孢耳黴屬或被孢黴屬之真菌所組成之群組的真菌)之發酵在含有作為△5去飽和酶抑制劑之化合物(諸如薑黃素、大茴香醚、甲氧苯酚、二甲氧基苯、及丁香酚)的培養基上生產含DGLA之油之方法。
作為另一個實例，EP0535940A揭示一種藉由培養具有產生花生四烯酸(ARA)之能力且△5去飽和酶活性降低或損失(例如藉由添加△5去飽和酶抑制劑)之微生物(例如真菌，諸如被孢黴屬、腐黴屬、或蟲黴屬(Entomorphyhora)，較佳的是被孢黴屬例如高山被孢黴(Mortierella alpina))來生產含有DGLA之組成物之方法。從發酵液所萃取之組成物可含有高含量的DGLA。根據本發明尤其合適供使用之組成物可遵循EP0535940A及Kawashima,H.等人，J.Amer.Oil Chem.Soc.(2000),77(11),1135-1139中所揭示之方法由高山被孢黴製備。此類組成物包含約40%的組成脂肪酸係DGLA的三甘油酯。藉由例如EP0535940A中所揭示之方法所製備之組成物可尤其合適於根據本發明之DGLA組成物。
本發明之組成物可包含任何濃度的DGLA。然而，若相對於組成物之總脂肪酸含量，本發明之組成物包含以至少2wt%、至少3wt%、至少5wt%、至少10wt%、至少20wt%、至少25wt%、至少30wt%、至少35wt%、或至少40wt%、至少50wt%、至少60wt%、至少70wt%、至少80wt%、至少95wt%之濃度的DGLA，則其可更有效。具體而言，相對於組成物之總脂肪酸含量，組成物可包含以至少30wt%、更具體而言至少35wt%之濃度的DGLA。
具體而言，本發明之組成物會是DGLA經富集之組成物。
如本文中所使用，用語經富集(之)係指經添加DGLA的組成物，且由此係指其中DGLA之濃度大於正常或天然存在於該組成物中之濃度的組成物。
具體而言，組成物可係DGLA經富集之魚油組成物。
包含DGLA之組成物可採取合適於個體攝取之任何形式，例如其可係粉末狀營養組成物、食品、功能性食品、飲料(drink)(飲品(beverage))、乳製品、醫藥配方、寵物食品、營養製劑、營養補充劑(例如妊娠前、妊娠、及/或哺乳補充劑)、食品(例如用於添加至食物或食物/營養補充劑中之粉末、液體、或油)，或可包括在食品中-即食品可係在其中已添加如本文中所述之DGLA或包含DGLA之組成物的食物。組成物亦可包括在醫藥品(例如片劑、膠囊、或液體)中。具體而言，組成物會是妊娠前、妊娠、及/或哺乳補充劑。
組成物可包含一或多種生理學上或醫藥上可接受之添加劑或賦形劑、或通常包含在具體類型/形式之組成物(例如妊娠前、妊娠、及/或哺乳補充劑)中的成分。非限制性實例包括：防腐劑例如抗氧化劑(例如生育酚、抗壞血酸)、或調味劑、脂質、碳水化合物、蛋白質、微量營養素、醫藥活性劑、習知食品添加劑諸如抗氧化劑、穩定劑、乳化劑、酸化劑、增稠劑、緩衝劑、或pH調節劑、螯合劑、著色劑、賦形劑、滲透劑、醫藥上可接受之載劑、防腐劑、糖、甜味劑、調質劑、乳化劑、水、及維生素與礦物質，例如政府機構(諸如USRDA)針對妊娠時補充所推薦之維生素與礦物質，例如鈣、鎂、磷、鐵、鋅、銅、碘、硒、維生素A或視黃醇活性等效物(RAE)，例如β胡蘿蔔素或類胡蘿蔔素、維生素C、維生素B1、菸酸、葉酸、生物素、維生素E之混合物。
DGLA或包含DGLA之組成物可以治療活性量投予。
治療有效劑量可係相對於在妊娠前、及/或在妊娠期間、及/或在哺乳期間投予DGLA或包含DGLA之組成物的個體之後代之過敏性疾病具有預防效果的任何劑量。
判定治療有效劑量完全處於具有通常知識者之範疇內。該劑量可取決於個體之年齡、身材、及健康狀態，取決於個體之生活方式，以及取決於其遺傳性(genetic heritage)與是否存在過敏史。
有效劑量可例如藉由測量劑量對個體後代發展過敏性病症之風險的影響來判定。與針對未投予DGLA或包含DGLA之組成物的個體之後代發展過敏性病症所計算之風險相比，有效劑量應較佳導 致該風險的統計學上顯著降低。可使用過敏性標記物評分諸如抗體評分(例如IgE及IgG評分)及/或皮膚過敏症狀評分以判定並比較風險。
對人類尤其有益的濃度可係等同於每個個體每天約5至1000mg、約5至800mg、約5至500mg、約5至250mg、約5至150mg、約5至100mg的DGLA劑量者，具體而言每個個體每天約10至1000mg、約10至800mg、約10至500mg、約10至250mg、約10至150mg、約10至100mg的DGLA劑量的濃度。
更具體而言，等同於每個成人每天約25至1000mg、約25至800mg、約25至500mg、約25至250mg、約25至150mg、約25至100mg的DGLA劑量的濃度。或者，組成物可提供每個個體每天約50至1000mg、約50至800mg、約50至500mg、約50至250mg、約50至150mg、約50至100mg的DGLA劑量。
DGLA或包含DGLA之組成物可與除DGLA之外的其他ω-6 PUFA同時、依序、或分開投予。具體而言，包含DGLA之組成物可進一步包含至少一種其他ω-6-PUFA，由此將DGLA與另一種ω-6 PUFA同時投予。
具體的ω-6 PUFA包括亞麻油酸(LA)(18：2 n-6)及γ-次亞麻油酸(GLA)。
若組成物進一步包含LA及/或GLA，則可能係尤其有益的。
若包含DGLA之組成物亦包含LA及/或GLA，若該組成物中之DGLA之濃度大於GLA、或LA、或GLA及LA之濃度，則可能係尤其有益的。
DGLA或包含DGLA之組成物可與ω-3 PUFA(諸如存在於魚油中者-例如二十碳五烯酸(EPA)(20：5 n-3)及/或二十二碳六烯酸(DHA)(22：6 n-3))同時、依序、或分開投予。具體而言，包含DGLA之組成物可進一步包含至少一種ω-3-PUFA，由此將DGLA與此ω-3 PUFA同時投予。
若包含DGLA之組成物亦包含DHA及/或EPA，若該組成物中之DGLA之濃度大於DHA、或EPA、或DHA及EPA之濃度，則可能係尤其有益的。
若存在於本發明之組成物中，則DHA及EPA可以1：5至5：1之比率存在。
在一實施例中，組成物包含DGLA、以及(i)及/或(ii)中之一或兩者：(i)至少一種其他ω-6多不飽和脂肪酸，其較佳選自由LA及GLA所組成之群組或LA與GLA之組合；(ii)至少一種ω-3多不飽和脂肪酸，較佳的是，其中該ω-3多不飽和脂肪酸係選自由二十碳五烯酸(EPA)及二十二碳六烯酸(DHA)所組成之群組(較佳地是DHA)或EPA與DHA之組合。
在本發明之另一態樣中，提供一種用於預防後代之過敏性疾病之方法，該方法包含在妊娠前、在妊娠期間、及/或在哺乳期間，且較佳地是在妊娠期間及/或在哺乳期間向個體投予治療活性量的如本文中所揭示之DGLA或包含DGLA之組成物。
在本發明之另一態樣中，提供如本文中所揭示之DGLA或包含DGLA之組成物，其用於製造用於預防個體後代之過敏性疾病之組成物，其中該組成物係在妊娠前、及/或在妊娠期間、及/或在哺乳期間向該個體投予。
在另一態樣中，提供一種套組，其含有包含DGLA或DGLA之生理學上可接受之衍生物之組成物、及(i)及/或(ii)中之一或兩者：(i)至少一種其他ω-6多不飽和脂肪酸，其較佳選自由LA及GLA所組成之群組或LA與GLA之組合；(ii)至少一種ω-3多不飽和脂肪酸，較佳的是，其中該ω-3多不飽和脂肪酸係選自由二十碳五烯酸(EPA)及二十二碳六烯酸(DHA)所組成之群組(較佳地是DHA)或EPA與DHA之組合。其中(i)及/或(ii)係用於與DGLA或包含DGLA之組成物依序、分開、或同時投予，較佳的是其中該套組係如本文中所揭示用於如本發明之任何態樣或實施例中所述而使用。
過敏及過敏性病狀
除非另有指明，否則如本文中所使用，預防係指預防病症、以及降低發展之風險、或預防病症之發作。例如，預防過敏性疾病包括預防後代之過敏性疾病，以及降低後代之發展過敏性疾病之風險。
本發明之預防效果可在停止投予組成物後持續，且後代中之該效果可以係長期的，且可延展至嬰兒期、兒童期、及/或至成人期，例如停止向個體投予之後3個月、6個月、12個月、1年、5年、10年、20年、或更久。
本發明尤其合適用於預防：由特異體質過敏症(atopy)所引起的後代之過敏性病狀(例如由於母親及/或父親特異體質過敏症而處於發展異位性病狀之高風險下的後代)；第1型過敏性疾病，其包括由IgE介導(例如藉由嗜酸性球浸潤、及/或肥大細胞敏感化或活化、及/或嗜鹼性球敏感化或活化)者。
因此，本發明之組成物特別合適用於預防後代之過敏性病狀，其中過敏性病狀可選自由以下項所組成之群組：氣喘、過敏性關節炎、過敏性氣喘、過敏性支氣管炎、過敏性結膜炎、過敏性角膜炎、過敏性鼻炎、過敏性鼻竇炎、消化性過敏、過敏性呼吸疾病、動物皮屑過敏、異位性皮膚炎、異位性濕疹、特異體質過敏症、支氣管氣喘、接觸性皮膚炎、皮膚炎、藥物過敏、濕疹、食物過敏(尤其係選自由以下所組成之群組：蛋過敏、魚類過敏、乳過敏、堅果過敏、有殼海鮮類(shellfish)過敏、大豆過敏、及小麥過敏)、食物超敏反應(hypersensitivity)、嗜伊紅性食道炎、乾草熱、家塵蟎過敏、超敏性肺 炎、肥厚性鼻炎、昆蟲過敏、乳膠過敏、黴菌過敏、搔癢症、季節性過敏性鼻炎、及血管舒縮性鼻炎。
在本發明之任何實施例中，組成物可尤其可用於預防選自由以下所組成之群組的過敏性疾病：氣喘、過敏性氣喘、過敏性支氣管炎、過敏性結膜炎、過敏性角膜炎、過敏性鼻炎、過敏性呼吸疾病、動物皮屑過敏、異位性皮膚炎、異位性濕疹、特異體質過敏症、接觸性皮膚炎、皮膚炎、濕疹、食物過敏(尤其係選自由以下所組成之群組：蛋過敏、魚類過敏、乳過敏、堅果過敏、有殼海鮮類過敏、大豆過敏、及小麥過敏)、乾草熱、家塵蟎過敏、乳膠過敏、黴菌過敏、搔癢症、及/或季節性過敏性鼻炎。
其中，過敏性疾病可特別地選自由以下所組成之群組：氣喘、過敏性氣喘、過敏性結膜炎、過敏性鼻炎、異位性皮膚炎、異位性濕疹、皮膚炎、濕疹、食物過敏(尤其係選自由以下所組成之群組：蛋過敏、魚類過敏、乳過敏、堅果過敏、有殼海鮮類過敏、大豆過敏、及小麥過敏)、乾草熱、家塵蟎過敏、搔癢症、及/或季節性過敏性鼻炎。
更特別地，過敏性疾病或異位性病症係選自由以下所組成之群組：氣喘、過敏性氣喘、過敏性結膜炎、過敏性鼻炎、異位性皮膚炎、異位性濕疹、皮膚炎、濕疹、乾草熱、及/或季節性過敏性鼻炎。甚至更特別地，過敏性疾病可選自由以下所組成之群組：異位性皮膚炎及異位性濕疹、嗜伊紅性食道炎、及IgE介導的氣喘。
投予
根據本發明之任何態樣或實施例之DGLA及/或包含DGLA之組成物可在妊娠前(即於受孕之前)、及/或在妊娠期間、及/或在哺乳期間向個體投予。具體而言，DGLA或包含DGLA之組成物可在妊娠及/或哺乳期間，且更具體而言在妊娠及哺乳期間向個體投予。
除非另有指明，否則如本文中所使用，指涉在妊娠期間的投予(即產期前後(perinatal)投予)係尤其指在懷孕時期之任何部分或整個懷孕時期的期間(例如妊娠之第一週、開始的兩週、開始的第一個月、開始的三個月、中間三個月、或末三個月)投與如本文中所界定之DGLA或包含DGLA之組成物，其中個體懷有的後代係預防性治療所針對的。尤其，投予可予繼續，直至至少後代出生。因此，例如，在本發明之任何實施例中，在妊娠期間的投予係指盡快從受孕(如上所界定)直至出生，即在全部懷孕時期期間的投予。在人類中，投予可持續以下時期：從約1週至出生、約2週至出生、約4週至出生、約8週至出生、約12週至出生、約18週至出生。
除非另有指明，否則如本文中所使用，指涉哺乳期間的投予係尤其包括產後在預防性治療所針對的後代僅攝取或部分地攝取個體母乳期間的任何時間投予DGLA或包含DGLA之組成物。例如，在哺乳期間的投予可持續從開始哺乳開始直至斷奶過程結束之時期，即當後代停止攝取母乳時。在此時期期間，後代可僅攝取或部分地攝取母乳。更具體而言，在哺乳期間的投予可以係指以下投予：在後代 僅攝取或部分地攝取母乳時的哺乳開始之後，持續二週。在哺乳期間的投予亦可包括在哺乳開始後持續1至24個月、2至20個月、3至18個月、4至12個月、或4至8個月之時期的投予，在此期間後代僅攝取或部分地攝取個體母乳。
在本發明之任何實施例中，投予可以是：產前投予，歷時如上文關於產前投予所界定之任何時期；以及產後投予，歷時如上文關於哺乳期所界定之任何時期；及如上文所述這些時期之任何組合。
若投予係從懷孕4週或更早至哺乳開始之後至少6個月，則可能係尤其有益的。
在本發明之任何實施例中，投予可以是：產前投予，即在受孕至出生的任何時期；以及產前及/或產後在哺乳期間投予，即在出生直至斷奶過程結束(即當後代停止攝取母乳時)的任何時期；及如上文所述之這些時期之任何組合。
在本發明之任何態樣或任何實施例中，妊娠前補充或投予較佳係指在妊娠之前約1至24個月、1至18個月、1至12個月、1至6個月、或1至3個月的投予。在妊娠前投予DGLA或包含DGLA之組成物可能係尤其有益的，因為其可使個體在身體中建立該個體之後代就對過敏性疾病之預防效果而言可受益的最適量的DGLA。
較佳的是，在本發明之任何實施例中，後代未直接經投予DGLA。因此，當於產前向個體投予時，本發明之DGLA或包含DGLA之組成物係例如經由胎盤或羊水間接傳遞至發育中的胚胎或胎 兒。換言之，當DGLA在妊娠期間向個體(母親)投予時，後代對DGLA之曝露係子宮內曝露。
類似地，當在產後向哺乳中的個體投予時，本發明之DGLA或包含DGLA之組成物係經由攝取母乳間接傳遞至新生兒或嬰兒，即後代對向個體(母親)投予的DGLA或含有DGLA之組成物之曝露係僅僅經由個體(母親)乳汁。
所屬技術領域中具有通常知識者應理解，他們可自由組合本文所揭示之本發明之所有特徵。具體而言，可組合針對本發明之不同實施例所述之特徵。對於有特定特徵之存在之已知等同者，此等之等同者係一併納入，如同於本說明書所具體引用。根據圖式及非限制性實例，本發明之進一步優點及特徵係顯而易見的。
現將藉由以下實例進一步詳細描述本發明。
以下實例用以說明本發明之各種特徵及實施例。應理解，實例係非限制性的，且所屬技術領域中具有通常知識者應認識到，可在不脫離本發明之精神及範疇之情況下，對前文描述及以下實例進行各種修改。
實例 實例1 材料及方法
大豆油-係得自Florin AG(Switzerland；批號280813)。油的脂肪酸主要由飽和脂肪酸的棕櫚酸(14%)及硬脂酸 (4%)、n-6 PUFA的LA(47%)及GLA(0.2%)、油酸(27%)、及n-3 PUFA的ALA(5%)組成。DGLA、EPA、及DHA係不可偵測的。
高DHA魚油(含有20至26%二十二碳六烯酸(DHA；22：6 n3)及7%二十碳五烯酸(EPA；20：5 n3))係得自Sofinol SA(Nestlé corporation之子公司)。其他主要脂肪酸由棕櫚酸(21%)、棕櫚油酸(3%)、硬脂酸(5%)、及油酸(19%)組成。GLA及DGLA量低於0.2%，ARA含量係約1%。
源自真菌高山被孢黴之DGLA油係得自Nippon Suisan Kaisha Ltd。DGLA含量係35.6%。其他主要脂肪酸由棕櫚酸(16.3%)、硬脂酸(7.1%)、油酸(8.2%)、LA(6.4%)、GLA(2.6%)、二十二酸(2.5%)、及二十四酸(8.6%)組成。n-3 PUFA含量非常低，其中僅ALA係可偵測的(0.5%)，且不存在EPA及DHA。
將妊娠小鼠分成3組(每組3至7隻妊娠小鼠)-(i)對照、(ii)魚油、及(iii)魚油+DGLA。向小鼠飼餵以低脂肪為基礎之膳食(標準齧齒動物膳食)，向其中添加下列者(每95克的該膳食)：(i)5g大豆油(對照組)；(ii)5g高DHA魚油(FO組)；或者(iii)2.5g魚油+2.5g DGLA油(DGLA組)。
從妊娠第3至5天(妊娠持續21天)向妊娠小鼠飼餵這些膳食，直至幼崽斷奶(斷奶期係3週)。
從第二週開始，幼崽能夠在籠子裡細咬食物，所以為了避幼崽直接曝露於膳食，向母鼠及其幼崽飼餵對照膳食，但每天經由 胃內灌食另外飼餵母鼠：(i)0.1ml大豆油、(ii)0.1ml高DHA魚油、或(iii)0.05ml高DHA魚油+0.05ml DGLA油。因此，幼崽從未直接獲得膳食。
斷奶後，向所有幼崽投放對照膳食。斷奶後兩週，幼崽(每組13隻幼崽)在其背部之剃毛部分接受具有過敏原煙麴菌(Aspergillus fumigatus)萃取物之皮膚貼片，以誘導過敏。一週後將貼片移除，且在移除第一貼片後二週投放新貼片。將貼片移除，且接下來的4天觀察皮膚症狀(異位性皮膚炎的徵象)(圖3)。在移除貼片後一天，小鼠亦接受以麴菌屬(Aspergillus)萃取物的鼻內挑激(intranasal challenge)，以看出過敏反應是否發生在肺中。
在皮膚評估之最後一天，人道犧牲小鼠，且分析組織樣本之血清中之抗體-總IgE(圖1)及特異性IgG1(圖2)、以及空腸中肥大細胞之存在(圖4)。
如圖1及2中所示，與對照組及僅魚油組相比，魚油+DGLA組中之總IgE及特異性IgG1顯著更低。
此外，如圖3中所示，魚油+DGLA組中之皮膚症狀顯著地比對照組中更溫和，且此外，與僅魚油組相比，魚油+DGLA組中之症狀保持溫和持續更長時期。
此外，與僅魚油組及對照組相比，發現魚油+DGLA組在空腸中具有顯著更低數目的肥大細胞。
實例2 材料及方法
RBL-2H3細胞；大鼠嗜鹼性白血病細胞，在標準條件下在其培養基中用15%血清培養。一旦皿中存在足夠數目的細胞，就將各種脂肪酸之鈉鹽直接添加至培養基中，且將細胞與這些脂肪酸培育24h。在此培育期之最後18h期間，細胞亦接受佛波醇12-肉豆蔻酸醯13-乙酸酯(phorbol 12-myristate 13-acetate)(「PMA」；最終濃度50ng/mL)及離子黴素(「IM」；最終濃度0.125μM)，以刺激細胞之IL4分泌。
結果
圖5示出，用DGLA(最終濃度60μM)培育之細胞在用PMA及IM刺激時所產生之IL4少於未用額外脂肪酸處理之細胞(對照)所產生之IL4。對於用2.14μM的由以3：1比率混合之DHA及EPA所組成的脂肪酸混合物(「NIF」)所培育之細胞，觀察到相同結果。當一起給予DGLA及NIF時，觀察到IL4產生之協同減少。
實例3
將妊娠小鼠分成2組，且從妊娠第5天飼餵以低脂肪為基礎之膳食(標準齧齒動物膳食)直至幼崽斷奶，向其中添加下列者(每95克的該膳食)：5g大豆油(對照組)或2.5g魚油+2.5g DGLA油(魚油+DGLA組)。油組成描述於實例1中。
從出生後第二週開始，幼崽能夠在籠子裡細咬食物，所以為了避幼崽直接曝露於膳食，向母鼠及其幼崽飼餵對照膳食，但每天經由胃內灌食另外飼餵母鼠：0.1ml大豆油、或0.05ml高DHA魚油+0.05ml DGLA油。因此，幼崽從未直接獲得膳食。
斷奶後，向所有幼崽投放對照膳食。斷奶後兩週，幼崽(每組10隻幼崽)接受如實例1中所述之皮膚貼片。在皮膚評估之最後一天，人道犧牲小鼠，且收集皮膚洩引(skin-draining)肱淋巴結。
使用注射器柱塞在細胞濾器中將肱淋巴結及縱膈淋巴結均質化。將細胞離心且用補充有10%胎牛血清、1% L-麩醯胺酸、1%青黴素/鏈黴素及0.1%建它黴素、及50mM b-巰基乙醇之Roswell Park Memorial Institute(RPMI)培養基(Sigma)洗滌二次。在不存在或存在Af之情況下，在96孔平底板中培養細胞(3E5個細胞/孔)。培養72小時後，將板(包括上清液及細胞)冷凍，直至分析該上清液。
根據製造商之指示，用以電化學發光為基礎的多工制檢定(Mesoscale)判定細胞培養物上清液中之IL-10之濃度。
如圖6中所示，與飼餵對照膳食的母親之幼崽相比，魚油+DGLA組之幼崽中的免疫調節性抗炎細胞介素IL-10顯著增加。IL-10之量增加可能/可能已經有助於在貼片移除後所觀察到的皮膚評分減少(圖3)。或者，IL-10可以是在妊娠及哺乳期間藉由魚油+DGLA在幼崽中誘導以抑制以後生活中對麴菌屬之過敏反應的抗炎機制之指標。

Claims (14)

  1. 一種用於預防哺乳動物個體後代之過敏性疾病的二均-γ-次亞麻油酸(Dihomo-gamma-linolenic acid；DGLA)，其中該DGLA係在妊娠前、及/或在妊娠期間、及/或在哺乳期間向該個體投予。
  2. 如請求項1之供使用之DGLA，其中該DGLA係與至少一種其他ω-6多不飽和脂肪酸及/或至少一種ω-3多不飽和脂肪酸依序、同時、或分開投予，其中較佳的是該其他ω-6多不飽和脂肪酸係選自由LA及GLA所組成之群組或LA與GLA之組合，及/或其中較佳的是該ω-3多不飽和脂肪酸係選自由DHA及EPA所組成之群組或DHA與EPA之組合。
  3. 如請求項1或2之供使用之DGLA，其中該預防過敏性疾病係長期的。
  4. 一種用於預防哺乳動物個體後代之過敏性疾病的包含DGLA之組成物，其包含在妊娠前、及/或在妊娠期間、及/或在哺乳期間向該個體投予該組成物，且較佳的是，其中該組成物係DGLA經富集之組成物。
  5. 如請求項4之供使用之包含DGLA之組成物，其中該組成物進一步包含：ω-6多不飽和脂肪酸，其較佳選自由LA及GLA所組成之群組或LA與GLA之組合；及/或ω-3多不飽和脂肪酸，其較佳選自由DHA及EPA所組成之群組或DHA與EPA之組合。
  6. 如請求項4或5之供使用之包含DGLA之組成物，其中該預防係長期的。
  7. 如請求項4至6中任一項之供使用之包含DGLA之組成物，其中相對於該組成物之總脂肪酸含量，該組成物中所包含的該DGLA之濃度係至少3wt%，且更佳的是，相對於該組成物之總脂肪酸含量，濃度係 至少5wt%、至少10wt%、至少20wt%、至少30wt%、至少35wt%、或至少40wt%。
  8. 如請求項5至7中任一項之組成物，其中該組成物包含DGLA、GLA、及LA，且其中該DGLA之濃度大於該GLA之濃度，且該GLA之濃度大於該LA之濃度。
  9. 如請求項5至8中任一項之組成物，其中該組成物包含DGLA、DHA、及EPA，且其中該DGLA之濃度大於該DHA或該EPA之濃度。
  10. 如請求項4至9中任一項之供使用之包含DGLA之組成物，其中該組成物係母體營養組成物，且較佳選自由以下所組成之群組：妊娠前補充劑、妊娠補充劑、或哺乳補充劑。
  11. 如請求項1至3中任一項之供使用之DGLA或如請求項4至10中任一項之供使用之包含DGLA之組成物，其中該過敏性疾病係選自由以下所組成之群組：異位性病症包括遺傳性異位性病症、及第1型過敏性疾病包括IgE介導的過敏性疾病，較佳的是其中該過敏性疾病係選自由以下所組成之群組：氣喘、過敏性關節炎、過敏性氣喘、過敏性支氣管炎、過敏性結膜炎、過敏性角膜炎、過敏性鼻炎、過敏性鼻竇炎、消化性過敏、過敏性呼吸疾病、動物皮屑過敏、異位性皮膚炎、異位性濕疹、特異體質過敏症、支氣管氣喘、接觸性皮膚炎、皮膚炎、藥物過敏、濕疹、食物過敏(尤其選自由以下所組成之群組：蛋過敏、魚類過敏、乳過敏、堅果過敏、有殼海鮮類(shellfish)過敏、大豆過敏、及小麥過敏)、食物超敏反應(hypersensitivity)、嗜伊紅性食道炎、乾草熱、家塵蟎過敏、超敏性肺炎、肥厚性鼻炎、昆蟲過敏、乳膠過敏、黴菌過敏、搔癢症、季節性過敏性鼻炎、及血管舒縮性鼻炎。
  12. 一種用於預防後代之過敏性疾病之方法，其包含在妊娠前、在妊娠 期間、及/或在哺乳期間、且較佳在妊娠期間及/或在哺乳期間向個體投予DGLA或包含DGLA之組成物。
  13. 一種用於製造供預防個體後代之過敏性疾病之組成物的DGLA或包含DGLA之組成物，其中該組成物係在妊娠前、及/或在妊娠期間、及/或在哺乳期間向該個體投予。
  14. 一種套組，其含有DGLA或包含DGLA之組成物、及(i)及/或(ii)：(i)至少一種其他ω-6多不飽和脂肪酸，其較佳選自由LA及GLA所組成之群組或LA與GLA之組合；(ii)至少一種ω-3多不飽和脂肪酸，較佳的是，其中該ω-3多不飽和脂肪酸係選自由二十碳五烯酸(EPA)及二十二碳六烯酸(DHA)所組成之群組或EPA與DHA之組合，其中(i)及/或(ii)係用於與該DGLA或包含DGLA之組成物依序、分開、或同時投予，且較佳的是，其中該套組係用於預防哺乳動物個體後代之過敏性疾病。
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