CN109045006B - 一种用于防治血管栓塞性疾病的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种用于防治血管栓塞性疾病的药物组合物，由阿魏酸4～16份；原儿茶酸2.5～10份；对香豆酸3～12份；异阿魏酸2～8份组成。本发明制备的药物组合物抗血栓效价可达到96.66%。本发明的药品组合物不含有毒性成分5‑羟甲基糠醛，避免三棱原药材对人体存在的潜在遗传及生殖毒性危害，可放心使用，且疗效增强；最后为进一步开发出新型活性成分组合物制剂奠定基础。

Description

一种用于防治血管栓塞性疾病的药物组合物
技术领域
本发明属于中药研究开发领域，具体涉及一种用于防治血管栓塞性疾病的药物组合物。
背景技术
血管栓塞性疾病（血栓）的防治问题一直是近年来的研究热点。血栓形成，是导致心肌梗死和中风等动脉疾病以及静脉血栓栓塞性疾病发生和患者死亡的主要原因，而活血化瘀中药在抗血栓形成防治过程中起着重要的作用。
中药药效基础来源于所含化学成分，通过现有的中药化学成分的提取、分离和鉴定，已从中发现了许多有疗效的化学物质，如从青蒿中发现抗疟疾活性成分青蒿素等。但也普遍存在提取和纯化程度越高，疗效越不理想的问题。
现代研究表明，中药疗效是通过多成分、多靶点发挥作用的，是各活性成分相互配合影响的结果。中药的化学成分复杂，成分之间或起协同作用，或起相反甚至拮抗作用。可以说，中药的药效物质是中药的有效分子组合；任何中药的任何一种效应，都是来自该中药的一种特定的中药分子组合，包括种类与数量。当许多活性成分组成一个复方时，每一成分已不是独自而是共同演化并发生作用，共同演化使整体组分从混沌到达相对稳定乃至平衡，此时其整体组分应该是有一个针对疾病靶标的最佳调节平衡点而触发多体“非加和性”配伍增效关系。
三棱为黑三棱科植物黑三棱Sparganium stoloniferum的干燥块茎，属于破血逐瘀类中药，具有破血行气、消积止痛等功能，临床常以其炮制品醋三棱入药治疗血瘀证。近代中西医结合奠基人张锡纯亦极为推崇三棱，誉之为“化瘀血之要药”，有“三棱长于破血”之说。现代研究发现，三棱能抗血小板活化和聚集，在抑制血栓形成过程中发挥重要作用，但也有生殖毒性作用。本发明基于斑马鱼血栓模型从中药三棱中剔除无效成分、毒性成分，提取针对抗血栓形成的有效成分并优化其比例，最大程度的发挥其药效。阿魏酸、原儿茶酸、对香豆酸和异阿魏酸是中药三棱中的抗血栓形成活性成分。阿魏酸具有抗血小板聚集，抑制血小板5-羟色胺释放，抑制血小板血栓素A2(TXA2)的生成，增强前列腺素活性等作用。
目前，利用阿魏酸、原儿茶酸、对香豆酸、异阿魏酸进行配伍，用于防治血管栓塞性疾病方面的药物，尚未见报道。
Figure 340309DEST_PATH_IMAGE002
发明内容
本发明提供了一种用于防治血管栓塞性疾病的药物组合物，该组合物由阿魏酸、原儿茶酸、对香豆酸、异阿魏酸组成。药效学实验证明，4种成分组合在一起具有协同治疗血管栓塞性疾病的作用，且增效显著。
一种用于防治血管栓塞性疾病的药物组合物，由下述重量配比的组分制成：阿魏酸4～16份；原儿茶酸2.5～10份；对香豆酸3～12份；异阿魏酸2～8份。
优选地，所述的药物组合物，由下述重量配比的组分制成：阿魏酸16份；原儿茶酸10份；对香豆酸3份；异阿魏酸4份。
上述用于防治血管栓塞性疾病的药物组合物的制剂，包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液、糖浆、滴丸剂、缓释片剂、微丸、气雾剂、栓剂或膏药。
所述的制剂，经口服或经静脉、肌肉、皮下或以其他的注射方式注射，或经口腔、直肠、阴道、皮肤吸收或者经鼻腔吸入，或以含有活性成分的药物制剂形式，以药学上可接受的制剂形式给予施用。
药效学实验及结果
1. 中药三棱抗血栓形成有效成分筛选及优化配伍：
1.1 准备
对照品溶液的制备：分别精密称取5-羟甲基糠醛、香草酸、阿魏酸、对羟基苯甲醛、对羟基苯甲酸、香兰素、原儿茶酸、对香豆酸、异阿魏酸对照品适量，加甲醇制成每1mL含444.4µg、59.8µg、171.6µg、444.4µg、83.6µg、261.3µg、266.2µg、224.0µg、233.8µg的混合对照品溶液。
供试品溶液的制备：取三棱样品适量，粉碎后过4号筛，取3g，精密称定，置250ml圆底烧瓶中，加入80%乙醇100mL，加热回流60min，过滤，水浴蒸干，加甲醇溶解定容至5ml，0.45um微孔滤膜过滤，即得。
1.2 生物效价测定
表1 20 批三棱样品来源
Figure DEST_PATH_IMAGE005
分别取20批三棱3g（厂家产地批号见表1），制备供试品溶液。挑选发育正常的3dpfAB系斑马鱼于24孔板中，每个孔板中放置15条斑马鱼。设置23个实验组：即空白对照组、血栓模型组、阳性对照组、药物组（1-20批三棱）。其中血栓模型组开始只加鱼水处理6h，再用100uM花生四烯酸处理1h造模；阳性对照组中先用22.5uM阿司匹林处理6h，再用100uMD花生四烯酸处理1h；药物组先用600ug.L-1的1-20批三棱提取药液分别处理6h，再用100uM花生四烯酸处理1h。弃去所有鱼水，将斑马鱼转移到EP管中，在避光条件下，每管加入1ml邻联茴香胺染色3min。弃去邻联茴香胺，用三级蒸馏水洗涤三次放入4%多聚甲醛中固定保存10~14h。显微镜捕获斑马鱼心脏红细胞强度，用mage-Pro Plus 5.1 Chines软件进行数据分析，结果见表2。由测定结果可知，20批三棱均具有抗血栓的作用。
表2 20批三棱药材实验结果(
Figure 436627DEST_PATH_IMAGE006
，n=8)
Figure DEST_PATH_IMAGE007
注：正常组与血栓组比较，1) P<0.01；各治疗组与血栓组比较，2) P<0.01，3) P<0.05。
1.3多元逐步回归分析
三棱药材的指纹图谱见图1。将20批三棱12个共有峰峰面积对抗血栓相对效价的影响进行逐步回归分析统计，拟合回归方程为E=6265.622-0.002F2-0.005F3-0.002F4-0.003F5+0.001F6-0.001F7-0.002F8+0.002F10+0.008F11+0.005F12（决定系数为R=0.975），该回归方程经F检验，具有统计学意义（P<0.01）。
由于心脏红细胞染色强度与药效是正相关，即心脏红细胞染色强度越大，说明抗血栓形成作用越强。因此对药效有贡献的峰应当是回归系数为正数的峰，第6、10、11、12号峰回归系数为正，即为药效峰。另第1、9号峰系数过小，故不予考虑。因此与抗血栓形成有关的主要药效峰为第6、10、11、12号峰。
2 中药三棱中4种活性成分的优化配比
通过四因素（阿魏酸、原儿茶酸、对香豆酸、异阿魏酸）三水平（三个剂量）的正交试验表L9（34）安排试验，见表3。三个水平剂量的确定是按LC50（半数致死量浓度）的1/10为第一水平（高剂量）。以治愈率E为抗血栓形成考核指标，优选配伍剂量。（E）=
Figure 47737DEST_PATH_IMAGE008
×100%计算，式中
Figure DEST_PATH_IMAGE009
为正常组斑马鱼心脏红细胞染色强度的平均值，
Figure 479986DEST_PATH_IMAGE010
为模型组斑马鱼心脏红细胞染色强度的平均值，
Figure DEST_PATH_IMAGE011
各治疗组斑马鱼心脏红细胞染色强度的平均值。试验安排及结果见表4，方差分析见表5。
表3 L9（34）正交因素水平设计表
Figure 12599DEST_PATH_IMAGE012
表4 L9(34)正交考察表
Figure DEST_PATH_IMAGE013
表5 方差分析表
Figure 794522DEST_PATH_IMAGE014
F(1-0.01)(2,2)=97.0 F(1-0.05)(2,2)=19.0
方差分析表明，阿魏酸对药效的影响有显著性差异（P<0.05）。由直观分析可知，各因素对综合药效的影响顺序为A>C>D>B，各因素水平对结果影响的强弱顺序为: A1＞A2＞A3，B1＞B2＞B3，C3＞C1＞C2，D2＞D1＞D3。综合分析，确定最佳组分配伍为A1B1C3D2，即阿魏酸为16uM，原儿茶酸为10uM，对香豆酸为3uM，异阿魏酸4uM。
验证实验：
筛选出的最佳配比组成的药物组合物的抗血栓相对效价（E）显著增强；
药物组合物药效能达到甚至超过三棱药材，且用药剂量明显减小，说明多元逐步回归分析结果准确，阿魏酸、原儿茶酸、对香豆酸、异阿魏酸是三棱抗血栓药效物质；
药物组合物药效显著大于各单体成分组，阿魏酸、原儿茶酸、对香豆酸、异阿魏酸存在配伍增效作用；
结果见表6。
表6 验证实验结果（
Figure 197821DEST_PATH_IMAGE006
，n=8）
Figure DEST_PATH_IMAGE015
注：正常组与血栓组比较，1) P<0.01；治疗组与血栓组比较，2) P<0.01，3) P<0.05。
附图说明
图1 三棱药材指纹图谱
A.对照品色谱图：a. 5-羟甲基糠醛；b.香草酸；c.阿魏酸；d.对羟基苯甲醛；e.对羟基苯甲酸；f.香兰素；j.原儿茶酸；h.对香豆酸；i.异阿魏酸；B．药材色谱图
有益效果：
1. 抗血栓效果好
本发明基于斑马鱼血栓模型提取针对抗血栓形成的有效成分，通过正交设计对有效成分配伍模式和优化组方的研究，优化有效成分的最佳配伍剂量，最大程度的发挥其抗血栓药效。采用该药品组合物抗血栓效价可达到96.66%，远高于阳性对照（阿司匹林）组的81.80%及三棱药材的78.79%。
2.无毒性成分，无副作用
本发明的药品组合物与中药三棱相比，剔除无效成分（包括香草酸、对羟基苯甲醛等化学成分）、毒性成分（5-羟甲基糠醛，有生殖毒性、胚细胞诱变毒性及致癌性等），同时减少服药剂量，避免三棱原药材对人体存在的潜在遗传及生殖毒性危害，没有副作用，可放心使用，且疗效增强。
3. 研究意义大
药物组合物药效显著大于各单体成分组，阿魏酸、原儿茶酸、对香豆酸、异阿魏酸存在配伍增效作用；同时本发明为进一步开发出药物成分清晰，作用靶点明确，作用环节及机制清楚，药物间量效关系优化的新型活性成分组合物制剂奠定基础。
具体实施方式
通过实施例进一步阐述本发明所述的有效组分配伍中药及其制剂制备方法，但本发明并不限于下列实施例包含的内容。
实施例1
抗血栓滴丸的制备：
取阿魏酸40g、原儿茶酸25g、对香豆酸120g、异阿魏酸80g、聚乙二醇500g，加热使熔融，充分混匀，移至滴丸机贮液器中，保温90℃，滴入冷却的二甲硅油中，制成1000g滴丸，即得。 实施例2
抗血栓注射液的制备：
取阿魏酸160g、原儿茶酸100g、对香豆酸30g、异阿魏酸20g，加1800ml注射用水，搅拌使溶解，用饱和氢氧化钠溶液调pH值至7.0～7.5，加10g针用活性炭，补加注射用水至2000ml，混匀，煮沸30分钟，冷藏，滤过，加注射用水至5000ml，分别用0.45μm和0.22μm 微孔滤膜滤过，分装，每支5ml，充氮，封口，流通蒸汽灭菌30 分钟，即得1000支注射用浓溶液。
实施例3
抗血栓胶囊的制备：
取阿魏酸160g、原儿茶酸25g、对香豆酸60g、异阿魏酸80g，加适量淀粉，混匀，装胶囊，制成1000粒，即得。
实施例4
抗血栓糖浆的制备：
取阿魏酸160g、原儿茶酸25g、对香豆酸60g、异阿魏酸80g，加适量水使溶解，搅拌，静置，滤过，加蔗糖200g、苯甲酸钠3g，加水1000ml，搅匀，灌装，灭菌，即得。

Claims (3)

1.一种用于防治血管栓塞性疾病的药物组合物，其特征在于，由下述重量配比的组分制成：阿魏酸4～16份；原儿茶酸2.5～10份；对香豆酸3～12份；异阿魏酸2～8份。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，由下述重量配比的组分制成：阿魏酸16份；原儿茶酸10份；对香豆酸3份；异阿魏酸4份。
3.一种权利要求1或2所述的药物组合物的制剂，其特征在于，所述的制剂为片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液、糖浆、滴丸剂、微丸、气雾剂、栓剂或膏药。
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