CN109044993A - 一种以核酸适配体靶向聚乙二醇修饰的介孔二氧化硅纳米粒及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种以核酸适配体靶向聚乙二醇修饰的介孔二氧化硅纳米粒及其制备方法。该方法为：通过TEOS、CTAB、碱以及水来合成介孔二氧化硅；再通过APTES在乙醇溶液下，使介孔二氧化硅表面修饰氨基；介孔二氧化硅的伯胺端基与聚乙二醇的羧基反应连接，核酸适配体的末端羧基与介孔二氧化硅上的聚乙二醇的胺基反应连接，连接完成的介孔二氧化硅纳米粒负载降脂药如阿托伐他汀。本发明的特点是核酸适配体与生物靶标高亲和力和高特异性结合，聚乙二醇可提高载体的水分散型和缓释能力，介孔二氧化硅因其独特的介孔结构和巨大的比表面积及表面易修饰等特点，可载不同分子量大小的亲疏水性药物。

Description

一种以核酸适配体靶向聚乙二醇修饰的介孔二氧化硅纳米粒 及其制备方法
技术领域
本发明属于化学药物技术领域，涉及一种以核酸适配体靶向聚乙二醇修饰的介孔二氧化硅纳米粒及其制备方法。
背景技术
巨噬源性泡沫细胞的形成是动脉粥样硬化主要的细胞学改变，可作为动脉粥样硬化病变诊断和治疗的靶点。泡沫细胞的形成是由于大量摄取氧化型的低密度脂蛋白，清道夫受体负责95%的氧化型的低密度脂蛋白的摄取。核仁蛋白是清道夫受体的一种，而核酸适配体AS1411对核仁蛋白具有高度的靶向。因此通过连接AS1411核酸适配体能很好的靶向泡沫细胞。
介孔二氧化硅是一种有序介孔纳米材料，具有纳米孔道结构规则、孔径可在2~50nm连续可调、表面基团易于修饰、生物相容性良好等优点。但是，由于其粒径较大，这一类传输载体在水溶液中容易聚集、沉淀，从而限制其应用。
聚乙二醇是一种无毒、生物相容性好的两亲性聚合物。在临床医学中，聚乙二醇及其衍生物在用作药物载体发挥了巨大作用，而将其键合到药物分子上的应用还是最近十年被广泛应用。它的分子式两端是羟基，很容易进行化学修饰成端羧基、两端羧基、端氨基或两端氨基。这些键可以与其他化合物进行反应，支载化学药物。利用聚乙二醇化学修饰纳米粒子，可提高载体的水分散性和缓释能力。
发明内容
本发明目的是提供一种以核酸适配体靶向聚乙二醇修饰的介孔二氧化硅纳米粒及其制备方法。
本发明技术方案如下。
一种以核酸适配体靶向聚乙二醇修饰的介孔二氧化硅纳米粒的制备方法，构建介孔二氧化硅纳米粒，表面通过化学反应连接上良好生物相容性的聚乙二醇和具有靶向性的核酸适配体；
具体为：通过混合硅源TEOS，表面活性剂CTAB，碱以及水来合成介孔二氧化硅；再通过APTES在乙醇溶液下，使介孔二氧化硅表面修饰氨基；介孔二氧化硅的伯胺端基与聚乙二醇的羧基反应连接，核酸适配体的末端羧基与介孔二氧化硅上的聚乙二醇的胺基反应连接，连接完成的介孔二氧化硅纳米粒负载降脂药如阿托伐他汀，即得来发挥靶向动脉粥样硬化斑块的治疗。
上述方法，包括如下步骤：
（1）取0.1~0.3 g CTAB溶解在70~90 mL水，1~3 mL氨水，室温搅拌15~20分钟；所述氨水的质量百分比浓度为25%~28%；
（2）将步骤（1）的产物中在剧烈搅拌下逐滴加入0.6~0.8 mL TEOS，搅拌5~7小时；
（3）室温沉淀12~18小时；
（4）离心收集沉淀，用乙醇洗3~5遍；
（5）于80~100℃真空干燥过夜，500 ~600℃高温煅烧4~5 小时得介孔二氧化硅；
（6）取100~120 mg 介孔二氧化硅，放置于50~70 mL含有25~35 uL APTES（3-氨基丙基三乙氧基硅烷）的乙醇溶液中，室温搅拌18~24 小时；
（7）离心收集沉淀，用乙醇洗3~5遍；
（8）80~90℃真空干燥过夜，得表面修饰胺基的介孔二氧化硅；
（9）胺基修饰的介孔二氧化硅和胺基-聚乙二醇-羧基按照摩尔比1:1~2在包含10~20mM EDC（1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐）和10~20 mM NHS（N-羟基琥珀酰亚胺）的PBS（磷酸盐缓冲溶液）（pH 7~7.4）中室温搅拌反应18~24小时；
（10）在13000~15000 转/分钟离心8~10 分钟，沉淀分散在包含10~20 mM EDC和10~20mM NHS的PBS（pH 7~7.4）中，加入末端羧基修饰的AS1411核酸适配体室温搅拌18~24 小时；
（11）在13000~15000 转/分钟离心8~10 分钟，获得介孔二氧化硅-聚乙二醇-核酸适配体的纳米粒。
上述方法中，步骤（9）中，需要定量胺基修饰的介孔二氧化硅的胺基，胺基修饰的介孔二氧化硅分散在0.02 M 氢氧化钠溶液里，搅拌60 小时，取上清液（包含裂解出来的APTES）来检测胺基，将上清液与0.2 M，pH= 8的PBS混合，然后加入140 uL 0.3 g/L溶解在丙酮的的荧光胺溶液，搅拌20 min，标曲用溶于NaOH的不同浓度APTES和荧光胺反应，激发波长394 nm，吸收波长481 nm。
上述方法中，所述AS1411核酸适配体为GGTGGTGGTGGTTGTGGTGGTGGTGGTTTTTTTTTT。
与现有技术相比，本发明的优势在于：
目前研究比较多的靶向配体包括抗体、多肽等。抗体通常对靶点具有高亲和力，但免疫原性高。多肽分子量小且易于合成，但其在体循环中易于酶解，不适合在体内应用。和这些配体相比，核酸适配体可体外合成且易于修饰，同时因其带负电荷，在体循环中很少参加非特异性相互作用。它们对靶标可高亲和力并特异性地结合，使其具有高的穿透性。在靶向动脉粥样硬化方面多用脂质体作为载体，但其具有稳定性差，药物易泄漏，阳离子型脂质体毒性大特不足之处。本发明使用的介孔二氧化硅是一种有序介孔纳米材料，具有纳米孔道结构规则、孔径可在2~50 nm连续可调、表面基团易于修饰、生物相容性良好等优点。利用聚乙二醇化学修饰纳米粒子，可提高载体的水分散性和缓释能力，并且连接核酸适配体靶向泡沫细胞。
附图说明
图1为MSN、MSN-PEG和MSN-PEG-APT的红外光谱图。
图2为MSN-PEG-APT 、MSN-PEG和MSN的粒径图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步地具体详细描述，但本发明的实施方式不限于此，对于未特别注明的工艺参数，可参照常规技术进行。
实施例1
一、介孔二氧化硅纳米粒的制备
1、0.1 g CTAB溶解在70 mL水，1 mL氨水，室温搅拌15分钟；所述氨水的质量百分比浓度为25%。
2、通过向步骤1的产物中剧烈搅拌下逐滴加入0.6 mL TEOS，搅拌5小时。
3、室温沉淀过夜。
4、离心收集沉淀，用乙醇洗四遍。
5、100℃真空干燥过夜，550℃高温煅烧6 小时得介孔二氧化硅。
实施例2
二、聚乙二醇修饰的介孔二氧化硅的制备
1、100 mg 介孔二氧化硅，50 mL含有25 uL APTES的乙醇溶液中，室温搅拌24 小时。
2、离心收集沉淀，用乙醇洗四遍。
3、80℃真空干燥过夜，得表面修饰胺基的介孔二氧化硅。
4、胺基修饰的介孔二氧化硅和胺基-聚乙二醇-羧基按照摩尔比1:1在包含10 mMEDC和10 mM NHS的PBS（pH 7.4）中室温搅拌反应2 4小时。
上述步骤4中需要定量胺基修饰的介孔二氧化硅的胺基，胺基修饰的介孔二氧化硅分散在0.02 M 氢氧化钠溶液里，搅拌60 小时。取上清液（包含裂解出来的APTES）来检测胺基。将上清液与PBS（0.2 M，pH 8）混合，然后加入140 uL 0.3 g/L溶解在丙酮的的荧光胺溶液，搅拌20 min。标曲用溶于NaOH的不同浓度APTES和荧光胺反应，激发波长394 nm，吸收波长481 nm。
实施例3
三、核酸适配体靶向的聚乙二醇修饰的介孔二氧化硅纳米粒的制备
1、15000 转/分钟离心10 分钟，沉淀分散在包含EDC和NHS的PBS（pH 7.4）中，加入末端羧基修饰的AS1411核酸适配体 室温搅拌24 小时。
2、15000 转/分钟离心10 分钟，获得介孔二氧化硅-聚乙二醇-核酸适配体的纳米粒。
3、所得样品进行红外光谱分析及测量纳米粒径。
图1为将氨基活化的MSN与羧基活化的PEG反应，经过脱水缩合生成MSN和PEG，酰胺基的或那个外特征峰的位置为3000cm-1 和1689.0cm-1；所以MSN-PEG（b线）和MSN（a线）相比，在3000cm-1 和1689.0cm-1位置处峰的强度明显增强。当将氨基活化的MSN-PEG与带有羧基的APT进行缩合反应后，再次形成酰胺基。由于酰胺基的存在MSN-PEG-APT与MSN-PEG相比，3000cm-1 和1689.0cm-1位置处峰的强度继续增强。
图2为MSN（c线）的平均粒径为147nm，MSN-PEG（b线）的平均粒径为169nm，MSN-PEG-APT（a线）的平均粒径为260nm。
应当理解，以上借助优化实施例对本发明的技术方案进行的详细说明是示意性的而非限制性的，不能认定本发明的具体实施方式仅限于此，对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，对各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换，都应当视为属于本发明提交的权利要求书确定的专利保护范围。
序列表
<110> 华南理工大学
<120> 一种以核酸适配体靶向聚乙二醇修饰的介孔二氧化硅纳米粒及其制备方法
<160> 1
<170> SIPOSequenceListing 1.0
<210> 1
<211> 36
<212> PRT
<213> 核酸适配体(aptamer)
<400> 1
Gly Gly Thr Gly Gly Thr Gly Gly Thr Gly Gly Thr Thr Gly Thr Gly
1 5 10 15
Gly Thr Gly Gly Thr Gly Gly Thr Gly Gly Thr Thr Thr Thr Thr Thr
20 25 30
Thr Thr Thr Thr
35

Claims (5)

1.一种以核酸适配体靶向聚乙二醇修饰的介孔二氧化硅纳米粒的制备方法，其特征在于，构建介孔二氧化硅纳米粒，表面通过化学反应连接上良好生物相容性的聚乙二醇和具有靶向性的核酸适配体；
具体为：通过混合硅源TEOS，表面活性剂CTAB，碱以及水来合成介孔二氧化硅；再通过APTES在乙醇溶液下，使介孔二氧化硅表面修饰氨基；介孔二氧化硅的伯胺端基与聚乙二醇的羧基反应连接，核酸适配体的末端羧基与介孔二氧化硅上的聚乙二醇的胺基反应连接，连接完成的介孔二氧化硅纳米粒负载降脂药如阿托伐他汀，即得。
2.根据权利要求1所述以核酸适配体靶向聚乙二醇修饰的介孔二氧化硅纳米粒的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
（1）取0.1~0.3 g CTAB溶解在70~90 mL水，1~3 mL氨水，室温搅拌15~20分钟；所述氨水的质量百分比浓度为25%~28%；
（2）将步骤（1）的产物中在剧烈搅拌下逐滴加入0.6~0.8 mL TEOS，搅拌5~7小时；
（3）室温沉淀12~18小时；
（4）离心收集沉淀，用乙醇洗3~5遍；
（5）于80~100℃真空干燥过夜，500~600℃高温煅烧4~5 小时得介孔二氧化硅；
（6）取100~120 mg 介孔二氧化硅，放置于50~70 mL含有25~35 uL APTES（3-氨基丙基三乙氧基硅烷）的乙醇溶液中，室温搅拌18~24 小时；
（7）离心收集沉淀，用乙醇洗3~5遍；
（8）80~90℃真空干燥过夜，得表面修饰胺基的介孔二氧化硅；
（9）胺基修饰的介孔二氧化硅和胺基-聚乙二醇-羧基按照摩尔比1:1~2在包含10~20mM EDC（1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐）和10~20 mM NHS（N-羟基琥珀酰亚胺）的PBS（磷酸盐缓冲溶液）（pH 7~7.4）中室温搅拌反应18~24小时；
（10）在13000~15000 转/分钟离心8~10 分钟，沉淀分散在包含10~20 mM EDC和10~20mM NHS的PBS（pH 7~7.4）中，加入末端羧基修饰的AS1411核酸适配体室温搅拌18~24 小时；
（11）在13000~15000 转/分钟离心8~10 分钟，获得介孔二氧化硅-聚乙二醇-核酸适配体的纳米粒。
3.根据权利要求1所述以核酸适配体靶向聚乙二醇修饰的介孔二氧化硅纳米粒的制备方法，其特征在于，步骤（9）中，需要定量胺基修饰的介孔二氧化硅的胺基，胺基修饰的介孔二氧化硅分散在0.02 M 氢氧化钠溶液里，搅拌60 小时，取上清液（包含裂解出来的APTES）来检测胺基，将上清液与0.2 M，pH= 8的PBS混合，然后加入140 uL 0.3 g/L溶解在丙酮的的荧光胺溶液，搅拌20 min，标曲用溶于NaOH的不同浓度APTES和荧光胺反应，激发波长394nm，吸收波长481 nm。
4.根据权利要求1所述以核酸适配体靶向聚乙二醇修饰的介孔二氧化硅纳米粒的制备方法，其特征在于，所述AS1411核酸适配体为GGTGGTGGTGGTTGTGGTGGTGGTGGTTTTTTTTTT。
5.权利要求1~4任一项所述方法制备得到以核酸适配体靶向聚乙二醇修饰的介孔二氧化硅纳米粒。
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