CN108997375A - 一种6,6-二氢青霉烷酸二苯甲酯-s-亚砜的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种6,6‑二氢青霉烷酸二苯甲酯‑S‑亚砜的全新制备方法，包括以下步骤：加料，催化氢化还原脱卤反应，过滤、浓缩，冷却、打浆，抽滤、干燥；所述加料，将6‑卤代青霉烷酸二苯甲酯‑S‑亚砜溶于溶剂B中，再加入碱A、钯催化剂、水a；所述过滤、浓缩，反应毕，过滤回收钯催化剂，滤液减压浓缩回收溶剂B；所述冷却、打浆，再加入低极性溶剂C和水b后，再进行冷却、打浆。所述抽滤、干燥，打浆结束后，过滤、干燥，得到6,6‑二氢青霉烷酸二苯甲酯‑S‑亚砜。本发明采用了催化氢化代替了目前常用的锌粉脱卤法，抑制了副反应的发生，大大降低了三废的产生量，本发明的摩尔收率和产品纯度远高于现有技术。
Description
技术领域
本发明属于抗生素β-内酰胺酶抑制剂药物的中间体制备技术领域，具体是涉及一种6,6-二氢青霉烷酸二苯甲酯-S-亚砜的制备方法。
背景技术
6,6-二氢青霉烷酸二苯甲酯-S-亚砜主要用于β-内酰胺酶抑制剂---他唑巴坦（Tazobactam）和舒巴坦酸的制备。
他唑巴坦和舒巴坦酸都是一种不可逆性竞争型β-内酰胺酶抑制剂。其钠盐与某些青霉素类、头孢菌素类等抗生素药物联合用药，可大幅度提高药效。主要是他唑巴坦钠和舒巴坦酸有效抑制了病原菌中的β-内酰胺酶的活性，使其不再对β-内酰胺酶类抗生素进行降解，从而降低了抗生素的临床用量、提高了抗生素的抗菌活性。
6,6-二氢青霉烷酸二苯甲酯-S-亚砜是他唑巴坦结构的主要母核。在现有的合成技术中，主要是采用6-APA为起始原料，经溴化（或氯化）、氧化、酯化、还原制得，合成路线如下所示：
上述合成路线的最后一步是还原脱卤反应，现有技术中6-卤代青霉烷酸二苯甲酯-S-亚砜及其类似化学结构的化合物的脱卤方法，公开的主要有4种：①锌粉还原脱卤法，②硼氢化碱金属盐还原脱卤法，③铝粉还原脱卤法，④钯催化氢化脱卤法。
专利CN101935324、CN102020663、CN103819489、CN106967089等，公开了6-卤代青霉烷酸二苯甲酯-S-亚砜的锌粉还原脱卤法，具体公开了还原脱卤的氢源由锌粉与铵盐反应提供。这类反应自然需要大量过量的锌粉和铵盐，反应的副产物是锌盐，因此有大量难以处理的危废与废水产生，并且反应副产中有少量的碱式锌盐，导致反应液的过滤操作困难，上述专利公开的6-卤代青霉烷酸二苯甲酯-S-亚砜的锌粉还原脱卤的反应路线如下：
公开专利CN108250218采用碱金属硼氢化物进行6-卤代青霉烷酸二苯甲酯-S-亚砜的还原脱卤，其报道了6,6-二氢青霉烷酸二苯甲酯-S-亚砜的摩尔收率最高只有87~93%，具体反应路线如下所述：
公开专利US4912213、EP306924和文献《中国医药工业杂志》（28（9）P419~421）采用铝粉与铵盐反应提供氢源的还原脱卤法，需要氯化铅或氧化铝作催化剂。这类反应自然需要大量过量的铝粉和铵盐，反应的副产物是铝盐，因此有大量难以处理的危废与废水产生，并且反应副产中有少量的碱式铝盐导致反应液的过滤困难，具体公开的反应路线如下所述：
综上所述，现有公开的技术，不是存在着伴产“大量难以处理的危废与废水”、以及“生产操作困难”问题，就是“生产收率严重偏低、制备的产品纯度低”的问题。
发明内容：
针对现有公开技术中存在的问题，本发明提供一种6,6-二氢青霉烷酸二苯甲酯-S-亚砜的制备方法，实现以下发明目的：
（1）本发明制备的6,6-二氢青霉烷酸二苯甲酯-S-亚砜，无须重结晶，产品纯度高；
（2）本发明所述6,6-二氢青霉烷酸二苯甲酯-S-亚砜的制备方法，收率高；
（3）本发明所述6,6-二氢青霉烷酸二苯甲酯-S-亚砜的制备方法，三废产生量低、副产可回收利用。
为解决现有技术存在的上述技术问题，本发明采取以下技术方案：
一种6,6-二氢青霉烷酸二苯甲酯-S-亚砜的制备方法，包括以下步骤：加料，催化氢化还原脱卤反应，过滤、浓缩，冷却、打浆，抽滤、干燥；
所述加料，将6-卤代青霉烷酸二苯甲酯-S-亚砜溶于溶剂B中，再加入碱A、钯催化剂、水a；
所述的钯催化剂，优选自钯碳、钯盐与活性炭的混合物中的任一种；作为优选，钯盐与活性炭的质量比为1~50 : 100，优选为15~25:100；
所述钯碳，为1-10%的钯碳；进一步优选为2~5%的钯碳；
所述钯盐，为醋酸钯、氯化钯、溴化钯中的任一种；优选为溴化钯；
作为优选，6-卤代青霉烷酸二苯甲酯-S-亚砜与碱A的摩尔比为1 : 1~3，进一步优选为1 : 1.01~1.60；
作为优选，6-卤代青霉烷酸二苯甲酯-S-亚砜与钯催化剂、溶剂B、水a的质量比为100 :0.1~20.0 : 500~2000 : 0~500，进一步优选为100 : 2.0~15.0 : 600~1200 : 0~200。
所述的碱A，优选自氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺、三甲胺、吡啶或N,N-二异丙基乙胺中的任一种或其任意组合；进一步优选为三乙胺、碳酸氢钠中的一种。
所述的溶剂B，优选自甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸叔丁酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸异丙酯、甲酸叔丁酯中的一种或其任意组合；进一步优选为四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸甲酯、甲醇中的一种或2种组合。
所述催化氢化还原脱卤反应，投料毕，开始冷却到5~20℃，同时用高纯氮气置换、再用高纯氢气置换；然后通入氢气至反应压力、控制反应温度、搅拌，反应；
所述搅拌，搅拌转速控制在200~700转/分钟。
所述的催化氢化还原脱卤反应的温度，优选为0~50℃，进一步优选为10~35℃；更进一步优选为15~25℃；
所述的催化氢化还原脱卤反应的压力，优选为0.01MPa~2.50MPa，进一步优选为0.5~1.2 MPa。
所述催化氢化还原脱卤反应的时间，优选为0.5~12h，进一步优选2~5h；
所述过滤、浓缩，反应毕，用高纯氮气置换后，抽滤，滤液于25~50℃水浴、真空度不低于0.08~0.095MPa下，减压浓缩至无液体馏出，该过程回收溶剂B；
所述冷却、打浆，再加入溶剂C和水b后，进行冷却、打浆。
所述的溶剂C，优选自乙酸乙酯、甲苯、己烷、环己烷、醋酸异丙酯、甲基叔丁基醚中的一种或多种组合；进一步优选为甲苯、甲基叔丁基醚、己烷中的一种或2种组合。
作为优选，打浆温度为-10~50℃，进一步优选为0~25℃，进一步优选为1~5℃；
作为优选，6-卤代青霉烷酸二苯甲酯-S-亚砜与溶剂C和水b的质量比为1 : 1~10 : 0~10，进一步优选为1 : 2~5 : 2~3。
所述抽滤、干燥，抽滤至干，滤饼于35~45℃真空干燥8-12h，得到白色结晶体的6,6-二氢青霉烷酸二苯甲酯-S-亚砜。
所述6-卤代青霉烷酸二苯甲酯-S-亚砜，优选自6-氯代青霉烷酸二苯甲酯-S-亚砜或6-溴代青霉烷酸二苯甲酯-S-亚砜中的任一种。
与现有生产技术相比，本发明的具有的积极效果，体现在：
（1）本发明制备的6,6-二氢青霉烷酸二苯甲酯-S-亚砜，纯度高，无须重结晶，6,6-二氢青霉烷酸二苯甲酯-S-亚砜的HPLC纯度为99.6%~99.88%；
（2）本发明所述6,6-二氢青霉烷酸二苯甲酯-S-亚砜的制备方法，摩尔收率高：
实验阶段，摩尔收率为94.79~99.48%；小试（起始原料投料量为23.2g/批）的平均摩尔收率为96.6%，中试（起始原料投料量为50Kg/批）的平均摩尔收率为98.9%；
（3）副产物少：本发明只有氢卤酸与碱作用产生的盐、和钯催化剂，前者进入三废后，极易回收与处理；后者可反复套用；
（4）后处理简单：无需像现生产工艺一样需要萃取、洗涤和重结晶等操作。
附图说明
图1为6,6-二氢青霉烷酸二苯甲酯-S-亚砜的标准品HPLC谱图
图2为6,6-二氢青霉烷酸二苯甲酯-S-亚砜的HPLC谱图
图3为氢化脱卤反应液的HPLC谱图
图4为6-氯青霉烷酸二苯甲酯-S-亚砜的化学结构式
图5为6-溴青霉烷酸二苯甲酯-S-亚砜的化学结构式
图6为6,6-二氢青霉烷酸二苯甲酯-S-亚砜的化学结构式。
具体实施方式
为了使本发明的技术方案和优点更加清楚，下面将本发明的优选实施例子作进一步的详细描述，本发明包括但不限于以下实施例、及其所展示的工艺参数。
实施例1一种6,6-二氢青霉烷酸二苯甲酯-S-亚砜的制备方法
包括以下步骤：
（1）加料
将23.2g 的6-溴青霉烷酸二苯甲酯-S-亚砜（MW462.36，50.2mmol）溶于140g的THF 中，再加入5.2g三乙胺（MW101.19，51.4mmol）、0.5g的钯碳和25g纯化水。
（2）催化氢化还原脱卤反应
投料毕，开始冷却到15℃，同时用高纯氮气置换、再用高纯氢气置换；然后通入氢气至0.80MPa、于20℃、搅拌（搅拌转速控制在400~500转/分钟之间）反应5小时。
（3）过滤、浓缩
反应毕，用高纯氮气置换后，抽滤，滤饼回收钯，滤液于35℃水浴、真空度不低于0.095MPa下，减压浓缩至无液体馏出。
（4）冷却、打浆
再加入70g甲苯和50g水、于6℃打浆1h。
（5）抽滤、干燥
抽滤至干，滤饼于45℃真空干燥10h，得到18.5g白色结晶体的6,6-二氢青霉烷酸二苯甲酯-S-亚砜，HPLC纯度为99.75%，收率96.35%。
实施例2一种6,6-二氢青霉烷酸二苯甲酯-S-亚砜的制备方法
包括以下步骤：
（1）加料
将23.2g 的6-溴青霉烷酸二苯甲酯-S-亚砜溶于240g的乙酸乙酯中，再加入5.5g三乙胺、1.0g的5%钯碳。
（2）催化氢化还原脱卤反应
投料毕，开始冷却到20℃，同时用高纯氮气置换、再用高纯氢气置换。然后通入氢气至0.50MPa、于25℃搅拌（搅拌转速控制在600~700转/分钟之间）反应4小时。
（3）过滤、浓缩
反应毕，用高纯氮气置换后，抽滤，滤饼回收钯，滤液于45℃水浴、真空度不低于0.090MPa下，减压浓缩至无液体馏出。
（4）冷却、打浆
再加入80g环己烷和50g水、于8℃打浆1h。
（5）抽滤、干燥
抽滤至干，滤饼于45℃真空干燥8h，得到19.0g白色结晶体的6,6-二氢青霉烷酸二苯甲酯-S-亚砜，HPLC纯度为99.64%，收率98.96%。
实施例3一种6,6-二氢青霉烷酸二苯甲酯-S-亚砜的制备方法
包括以下步骤：
（1）加料
将21.0g 的6-氯青霉烷酸二苯甲酯-S-亚砜（MW417.08，50.3mmol）溶于180g的THF中，再加入5.2g三乙胺（MW101.19，51.4mmol）、1.0g的5%钯碳。
（2）催化氢化还原脱卤反应
投料毕，开始冷却到15℃，同时用高纯氮气置换、再用高纯氢气置换。然后通入氢气至0.60MPa、于20℃搅拌（搅拌转速控制在300~400转/分钟之间）反应6小时。
（3）过滤、浓缩
反应毕，用高纯氮气置换后，抽滤，滤饼回收钯，滤液于35℃水浴、真空度不低于0.095MPa下，减压浓缩至至无液体馏出。
（4）冷却、打浆
再加入70g己烷和50g水、于6~8℃打浆1h。
（5）抽滤、干燥
抽滤至干，滤饼于35℃真空干燥12h，得到18.7g白色结晶体的6,6-二氢青霉烷酸二苯甲酯-S-亚砜，HPLC纯度为99.70%，收率97.40%。
实施例4一种6,6-二氢青霉烷酸二苯甲酯-S-亚砜的制备方法
包括以下步骤：
（1）加料
将21.0g 的6-氯青霉烷酸二苯甲酯-S-亚砜（MW417.08，50.3mmol）溶于180g的乙酸乙酯中，再加入6.0g三乙胺（MW101.19，59.3mmol）、1.5g钯碳。
（2）催化氢化还原脱卤反应
投料毕，开始冷却到20℃，同时用高纯氮气置换、再用高纯氢气置换。然后通入氢气至0.9MPa、于25℃搅拌（搅拌转速控制在500~600转/分钟之间）反应6小时。
（3）过滤、浓缩
反应毕，用高纯氮气置换后，抽滤，滤饼回收钯，滤液于45℃水浴、真空度不低于0.095MPa下，减压浓缩至至无液体馏出。（4）冷却、打浆
再加入65g甲基叔丁基醚和50g水、于5℃打浆1h。
（5）抽滤、干燥
抽滤至干，滤饼于40℃真空干燥10h，得到18.2g白色结晶体的6,6-二氢青霉烷酸二苯甲酯-S-亚砜，HPLC纯度为99.60%，收率94.79%。
实施例5一种6,6-二氢青霉烷酸二苯甲酯-S-亚砜的制备方法
包括以下步骤：
（1）加料
将23.2g 的6-溴青霉烷酸二苯甲酯-S-亚砜溶于250g的乙酸乙酯中，再加入5.2g三乙胺、0.5g溴化钯、2.5g活性炭和30g纯化水。
（2）催化氢化还原脱卤反应
投料毕，开始冷却到15℃，同时用高纯氮气置换、再用高纯氢气置换。然后通入氢气至0.80MPa、于20℃搅拌（搅拌转速控制在500~600转/分钟之间）反应4小时。
（3）过滤、浓缩
反应毕，用高纯氮气置换后，抽滤，滤饼回收钯，滤液于45℃水浴、真空度不低于0.095MPa下，减压浓缩至至无液体馏出。
（4）冷却、打浆
再加入50g甲苯和50g水、于3℃打浆1h。
（5）抽滤、干燥
抽滤至干，滤饼于45℃真空干燥10h，得到19.1g白色结晶体的6,6-二氢青霉烷酸二苯甲酯-S-亚砜，HPLC纯度为99.88%，收率99.48%。
Claims (10)
1.一种6,6-二氢青霉烷酸二苯甲酯-S-亚砜的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
加料，催化氢化还原脱卤反应，过滤、浓缩，冷却、打浆，抽滤、干燥；
所述加料，将6-卤代青霉烷酸二苯甲酯-S-亚砜溶于溶剂B中，再加入碱A、钯催化剂、水a；
所述过滤、浓缩，反应毕，过滤回收钯催化剂，滤液减压浓缩回收溶剂B；
所述冷却、打浆，加入低极性溶剂C和水b后，再进行冷却、打浆；
所述抽滤、干燥，打浆结束后，过滤、干燥，得到6,6-二氢青霉烷酸二苯甲酯-S-亚砜。
2.根据权利要求1所述的一种6,6-二氢青霉烷酸二苯甲酯-S-亚砜的制备方法，其特征在于，所述6-卤代青霉烷酸二苯甲酯-S-亚砜为6-氯青霉烷酸二苯甲酯-S-亚砜、6-溴青霉烷酸二苯甲酯-S-亚砜中的任一种或二种混合物。
3.根据权利要求1所述的一种6,6-二氢青霉烷酸二苯甲酯-S-亚砜的制备方法，其特征在于，所述碱A选自常用的无机碱或有机碱中的任一种或多种组合。
4.根据权利要求1所述的一种6,6-二氢青霉烷酸二苯甲酯-S-亚砜的制备方法，其特征在于，所述溶剂B选自低级醇、四氢呋喃、乙酸的C1~C4醇酯、甲酸的C2~C4醇酯中的一种或多种组合。
5.根据权利要求1所述的一种6,6-二氢青霉烷酸二苯甲酯-S-亚砜的制备方法，其特征在于，所述低极性溶剂C选自乙酸乙酯、醋酸异丙酯、甲苯、戊烷、己烷、环己烷、乙醚和甲基叔丁基醚中的一种或多种组合。
6.根据权利要求1所述的一种6,6-二氢青霉烷酸二苯甲酯-S-亚砜的制备方法，其特征在于，所述的钯催化剂，选自钯碳、钯盐与活性炭的混合物中的任一种；所述钯盐，为醋酸钯、氯化钯、溴化钯中的任一种。
7.根据权利要求1所述的一种6,6-二氢青霉烷酸二苯甲酯-S-亚砜的制备方法，其特征在于，所述催化氢化还原脱卤反应，反应温度控制在0~50℃。
8.根据权利要求1所述的6,6-二氢青霉烷酸二苯甲酯-S-亚砜的制备方法，其特征在于，所述催化氢化还原脱卤反应，反应压力为0.01MPa~2.50MPa。
9.根据权利要求1所述的一种6,6-二氢青霉烷酸二苯甲酯-S-亚砜的制备方法，其特征在于，所述6-卤代青霉烷酸二苯甲酯-S-亚砜与碱A的摩尔比为1:1.0~3.0；6-卤代青霉烷酸二苯甲酯-S-亚砜与钯催化剂、溶剂B、水a的质量比为100 : 0.1~20.0 : 500~2000 : 0~300。
10.根据权利要求1所述的6,6-二氢青霉烷酸二苯甲酯-S-亚砜的制备方法，其特征在于，所述打浆温度为-10~50℃；6-卤代青霉烷酸二苯甲酯-S-亚砜与溶剂C、水b的质量比为1: 1~20 : 0~10。
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Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4393003A (en) * | 1981-04-08 | 1983-07-12 | Hoffmann-La Roche Inc. | β-Lactamase inhibitors |
| EP0092948A2 (en) * | 1982-04-23 | 1983-11-02 | Taiho Pharmaceutical Co Ltd | Penicillin derivatives and process for their preparation. |
| US4496484A (en) * | 1983-04-22 | 1985-01-29 | Taiho Pharmaceutical Company, Limited | Penicillin derivatives |
| EP1686131A2 (en) * | 2005-01-28 | 2006-08-02 | Helm AG | Process for preparation of penam derivatives |
| CN101935324A (zh) * | 2010-09-08 | 2011-01-05 | 景德镇市富祥药业有限公司 | 一种青霉烷酸亚砜二苯甲酯的制备方法 |
| CN103819489A (zh) * | 2014-03-18 | 2014-05-28 | 齐鲁天和惠世制药有限公司 | 一种青霉烷酸二苯甲酯亚砜的制备方法 |
-
2018
- 2018-08-10 CN CN201810929419.3A patent/CN108997375A/zh active Pending
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4393003A (en) * | 1981-04-08 | 1983-07-12 | Hoffmann-La Roche Inc. | β-Lactamase inhibitors |
| EP0092948A2 (en) * | 1982-04-23 | 1983-11-02 | Taiho Pharmaceutical Co Ltd | Penicillin derivatives and process for their preparation. |
| US4496484A (en) * | 1983-04-22 | 1985-01-29 | Taiho Pharmaceutical Company, Limited | Penicillin derivatives |
| EP1686131A2 (en) * | 2005-01-28 | 2006-08-02 | Helm AG | Process for preparation of penam derivatives |
| CN101935324A (zh) * | 2010-09-08 | 2011-01-05 | 景德镇市富祥药业有限公司 | 一种青霉烷酸亚砜二苯甲酯的制备方法 |
| CN103819489A (zh) * | 2014-03-18 | 2014-05-28 | 齐鲁天和惠世制药有限公司 | 一种青霉烷酸二苯甲酯亚砜的制备方法 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| WEI KE ET AL.: ""Crystal Structures of KPC-2β-Lactamase in Complex with 3-Nitrophenyl Boronic Acid and the Penam Sulfone PSR-3-226"", 《ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY》 * |
| 徐卫良 等: ""青霉烷酸二苯甲酯亚砜的合成"", 《精细化工》 * |
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Legal Events
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|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
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Application publication date: 20181214 |