CN108888753B - 酸性糖蛋白orm在制备治疗心力衰竭药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及医药技术领域，具体是酸性糖蛋白ORM在制备治疗心力衰竭药物或保健品中的应用。本发明还提供酸性糖蛋白ORM编码序列，及其促进剂在制备治疗心力衰竭药物或保健品中的应用。本发明提供了酸性糖蛋白ORM在制备治疗心力衰竭药物或保健品中的新的用途，由于酸性糖蛋白ORM是机体内源性蛋白质，因此作为药物的安全性很高。

Description

酸性糖蛋白ORM在制备治疗心力衰竭药物中的应用
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体地说，是酸性糖蛋白ORM在制备治疗心力衰竭药物中的应用。
背景技术
发明人前期发现了一个内源性的增加骨骼肌耐力的抗疲劳蛋白：酸性糖蛋白Orosomucoid(ORM,α1-Acid Glycoprotein)，它在各种疲劳模型动物的肝脏、肌肉和血清中高表达。ORM敲除后，小鼠强迫游泳时间、离体骨骼肌耐力和抗疲劳指数均下降。ORM可以直接提高小鼠骨骼肌的收缩力和抗疲劳指数(参考文献1.Lei H,Sun Y,Luo Z,etal.Fatigue-induced Orosomucoid 1Acts on C-C Chemokine Receptor Type 5toEnhance Muscle Endurance.Sci Rep.2016；6:18839.；2.Qin Z,Wan JJ,Sun Y,et al.ORMPromotes Skeletal Muscle Glycogen Accumulation via CCR5-Activated AMPKPathway in Mice.Front Pharmacol.2016；7:302.)。
心肌与骨骼肌同属于横纹肌，均含有由粗、细肌丝构成的和细胞长轴平行的肌原纤维。心肌收缩与骨骼肌收缩类似(肌丝滑行学说)。ORM对骨骼肌的收缩增加作用，促使我们探索是否对心肌也有同样的作用。
目前，尚无酸性糖蛋白ORM对心力衰竭具有保护作用方面的任何报道。
发明内容
本发明的目的在于提供酸性糖蛋白ORM的新用途，具体的是酸性糖蛋白ORM可用于制备心力衰竭保护或治疗药物。
本发明的第一方面，提供酸性糖蛋白ORM在制备治疗心力衰竭药物或保健品中的应用。
所述的酸性糖蛋白ORM(Orosomucoid，α1-Acid Glycoprotein)是人体内存在的一种内源性酸性糖蛋白，可从Sigma公司购得(α1-Acid Glycoprotein from human plasma，货号G9885Lot#SLBJ6840V)。
本发明的第二方面，提供酸性糖蛋白ORM编码序列(GenBank ID：NM_000607)在制备治疗心力衰竭药物或保健品中的应用。所述的酸性糖蛋白ORM编码序列在对象体内经转录翻译为ORM蛋白产物。
本发明的第三方面，提供酸性糖蛋白ORM促进剂在制备治疗心力衰竭药物或保健品中的应用，所述的酸性糖蛋白ORM促进剂提高酸性糖蛋白ORM的表达量。
优选的，所述的促进剂为酸性糖蛋白ORM编码序列的过表达载体，或大环内酯类抗生素。
本发明的第四方面，提供一种治疗心力衰竭的药物或保健品，其包含：
(A)有效量的酸性糖蛋白ORM或其促进剂；以及
(B)药学上或免疫学上可接受的载体或赋形剂。
本发明的实验证明：
酸性糖蛋白ORM对心力衰竭具有治疗作用。
(1)C57小鼠结扎冠状动脉左前降支后6周，制备缺血性心力衰竭模型。二维及M型超声诊断仪(Esaote MyLab One/Touch，意大利)连续观察ORM给药前后心功能的影响(对照组小鼠给予同体积生理盐水)。给药后60分钟，心衰小鼠的射血分数EF、短轴缩短率FS和每搏输出量SV比给药前均显著提高。
(2)异丙肾上腺素5mg/kg/d小鼠腹腔注射15天，饲养4周后实验，制备异丙肾药物诱导的心力衰竭模型。二维及M型超声诊断仪(Esaote MyLab One/Touch，意大利)连续观察ORM给药前后心功能的影响(对照组小鼠给予同体积生理盐水)。给药后60分钟，心衰小鼠的射血分数EF、短轴缩短率FS和每搏输出量SV比给药前均显著提高。
相比于现有技术，本发明的有益效果如下：
本发明提供了酸性糖蛋白ORM在制备治疗心力衰竭药物或保健品中的应用，由于酸性糖蛋白ORM是机体内源性蛋白质，因此作为药物的安全性很高。
附图说明
图1.ORM改善缺血性心力衰竭小鼠心功能。缺血性心力衰竭小鼠尾静脉注射ORM3mg/kg(实验一组)、30mg/kg(实验二组)、西地兰0.2mg/kg(阳性对照组)或生理盐水(对照组)，连续观察给药前后射血分数EF(图1A)、短轴缩短率FS(图1B)和每搏输出量SV(图1C)变化；图1D为四组的超声心动图。*表示和对照组相比较，有显著的统计学差异(*P<0.05，**P<0.01)。
图2.ORM改善异丙肾上腺素诱导的心力衰竭小鼠心功能。异丙肾上腺素诱导的心力衰竭小鼠尾静脉注射ORM 3mg/kg(实验一组)、30mg/kg(实验二组)、西地兰0.2mg/kg(阳性对照组)或生理盐水(对照组)，连续观察给药前后射血分数EF(图2A)、短轴缩短率FS(图2B)和每搏输出量SV(图2C)变化；图2D为四组的超声心动图。*表示和对照组相比较，有显著的统计学差异(*P<0.05，**P<0.01)。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明提供的具体实施方式作详细说明。
下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。
动物饲养:C57小鼠，雄性，18-22g，取自海军军医大学实验动物中心。实验期间，动物房温度稳定在22-24℃，相对湿度70％，照明时间早8点到晚8点，持续12小时。动物可自由进食，自由饮水。动物的使用均经过海军军医大学动物管理机构的同意。
实施例1：ORM给药对缺血性心力衰竭小鼠心功能的影响
一、方法：
1.缺血性心力衰竭模型的构建
异氟烷麻醉后，气管插管接呼吸机控制呼吸。清洁手术，双目显微镜下操作，左侧第4肋间开胸，暴露左心耳及左心室。镜下可见左冠状动脉自左心耳缘中部向下走行于左心室前壁，于左心耳下缘约1mm处高位缝扎冠状动脉，结扎后肉眼观察心肌由肉红色逐渐变为苍白色，心电图显示ST段弓背抬高。逐层关胸，待小鼠自主呼吸恢复后，拔出气管插管，装笼，昼夜循环饲养，自由进水和饲料，6周后小鼠心力衰竭。
2.心脏超声
利用二维及M型超声诊断仪(Esaote MyLab One/Touch，意大利)检测小鼠的心功能。异氟烷气体麻醉，胸部涂脱毛膏，5min后用干棉球将其胸部的毛擦去。涂超声润滑剂，用SL3116频率22MHz探头检测。尾静脉给药3mg/kg ORM(实验一组)、30mg/kg ORM(实验二组)、0.2mg/kg西地兰(阳性对照药)、生理盐水(对照组)后30min、60min分别再次检测。异氟烷浓度2.0％，氧气流量300mL/min。
二、结果：
如图1A-图1D所示，ORM给药后，心衰小鼠的射血分数EF、短轴缩短率FS和每搏输出量SV比给药前逐渐增加，60min时最为显著。西地兰在30min时EF、FS有改善趋势，60min时这些指标恢复到给药前水平。*表示和对照组相比较，有显著的统计学差异(*P<0.05，**P<0.01)。
实施例2：ORM给药对异丙肾上腺素诱导的心力衰竭小鼠心功能的影响
一、方法：
1.异丙肾药物诱导的心力衰竭小鼠模型的构建
异丙肾上腺素5mg/kg/d小鼠腹腔注射15天，制备异丙肾诱导的心力衰竭模型，饲养4周后实验。
2.心脏超声
方法同上所述。
二、结果：
如图2A-图2D所示，ORM给药后，心衰小鼠的射血分数EF、短轴缩短率FS和每搏输出量SV比给药前逐渐增加，在60min时最为显著。西地兰在30min时显著增加EF、FS，但60min时恢复至给药前水平。*表示和对照组相比较，有显著的统计学差异(*P<0.05，**P<0.01)。
以上已对本发明创造的较佳实施例进行了具体说明，但本发明创造并不限于所述实施例，熟悉本领域的技术人员在不违背本发明创造精神的前提下还可做出种种的等同的变型或替换，这些等同的变型或替换均包含在本申请权利要求所限定的范围内。

Claims (2)

1.酸性糖蛋白ORM在制备治疗心力衰竭药物中的应用。
2.酸性糖蛋白ORM编码序列在制备治疗心力衰竭药物中的应用。
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