CN112245418A - 一种调整心力衰竭肠道微生物紊乱的药物及用途 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物新用途与新适应征技术领域，公开了一种调整心力衰竭肠道微生物紊乱的药物及用途，使用阿魏酸制备的药物能够通过调整肠道菌群紊乱，增加乳杆菌来延缓心力衰竭的进程，有利于心衰患者心功能的改善。此外，阿魏酸已经被应用于临床上缺血性心脑血管病的辅助诊疗，并被中国药典收录，以此为基础，有望将实现阿魏酸用于治疗心力衰竭肠道菌群紊乱的新用途。本发明提供，增加乳杆菌来延缓心力衰竭的进程，有利于心衰患者心功能的改善。心力衰竭致死率高，延缓心衰的快速进展在改善患者生活质量与存活率上具有重要的临床意义。阿魏酸安全性可靠。以本发明为基础，有望将阿魏酸用于调整心力衰竭肠道菌群紊乱，改善心功能的新适应症。
Description
技术领域
本发明属于药物新用途与新适应征技术领域，尤其涉及一种调整心力衰竭肠道微生物紊乱的药物及用途。
背景技术
目前，心力衰竭是心血管疾病的终末期表现，5年死亡率高达到50％。目前心力衰竭的治疗主要是延缓心衰的进程，改善患者生活质量与存活率。随着心衰的不断恶化，大多数患者最终走向死亡。部分终末期心衰患者不得不考虑昂贵且稀缺的心衰辅助装置与心脏移植。因此，心衰的药物治疗的新靶点有待探索。近年来发现肠道菌群参与心力衰竭的发生发展，有研究报道乳杆菌的能够改善心梗小鼠心功能，但目前都还处于动物实验阶段，距离临床的实际应用有较大的距离。肠道菌群主要是共生于人体肠道的正常微生物群落，如乳杆菌、双歧杆菌等。
人体肠道的共生菌超过了1000万亿，约是人体细胞总数的10倍，而肠道微生物基因数量约为300万，是人类基因总量的100多倍。它们能够合成多种人体所必须的维生素、氨基酸，促进多种矿物元素吸收。当肠道菌群紊乱时候则会促进病原菌的增殖，进一步促进疾病进展。文献报道，心衰时肠道菌群紊乱，合成肠道菌群中合成内毒素与促进氧化三甲胺的基因表达增加，内毒素与氧化三甲胺均会导致心衰的加重。
阿魏酸是肉桂酸的一种衍生物，具有清除氧自由基的功能，增加谷胱甘肽转还原酶活性等抗氧化应激功能，还能够通过抑制血小板聚集，减少五羟色胺释放，增强前列腺素活性，在缺血性心脑血管疾病中发挥重要作用。阿魏酸在当归、川芎、阿魏等祖国医学中草药中含量较高，这些药物在心力衰竭中也有一定应用。研究发现阿魏酸可以通过调节心力衰竭小鼠的肠道菌群，盖上小鼠心功能，可以用于心力衰竭的辅助治疗，但目前暂无将阿魏酸用于心力衰竭的辅助治疗的药物。
通过上述分析，现有技术存在的问题及缺陷为：
(1)使用乳杆菌改善心梗小鼠心功能还处于动物实验阶段，距离临床的实际应用有较大的距离。
(2)目前暂无将阿魏酸用于心力衰竭的辅助治疗的药物。
解决以上问题及缺陷的难度为：目前临床上，阿魏酸的主要制剂为阿魏酸钠，其适应症为缺血性心脑血管病的辅助用药。然而，在心力衰竭治疗上应该减少钠盐的摄入，应用目前临床使用的钠盐制剂可能抵消阿魏酸的作用。因此，新型的盐类制剂的应用可能起到一定作用。而目前市场上也仅有阿魏酸的钠盐制剂。因此，面临其他盐类制剂的应用限制。例如阿魏酸钾盐的开发可能起到一定成效。解决以上问题及缺陷的意义为：解决以上问题将为心力衰竭的药物治疗提供新的手段。
发明内容
针对现有技术存在的问题，本发明提供了一种调整心力衰竭肠道微生物紊乱的药物及用途。
本发明是这样实现的，一种调整心力衰竭肠道微生物紊乱的药物，所述调整心力衰竭肠道微生物紊乱的药物由阿魏酸组成。
本发明的另一目的在于提供一种调整心力衰竭肠道微生物紊乱的药物的调整心力衰竭肠道微生物紊乱中的用途。
结合上述的所有技术方案，本发明所具备的优点及积极效果为：心力衰竭致死率高，延缓心衰的快速进展在改善患者生活质量与存活率上具有重要的临床意义；使用阿魏酸制备的药物能够通过调整肠道菌群紊乱，增加乳杆菌来延缓心力衰竭的进程，有利于心衰患者心功能的改善。此外，阿魏酸已经被应用于临床上缺血性心脑血管病的辅助诊疗，并被中国药典收录，以此为基础，有望将实现阿魏酸用于治疗心力衰竭肠道菌群紊乱的新用途。本发明提供的调整心力衰竭肠道微生物紊乱的药物能够通过调整肠道菌群紊乱，增加乳杆菌来延缓心力衰竭的进程，有利于心衰患者心功能的改善。心力衰竭致死率高，延缓心衰的快速进展在改善患者生活质量与存活率上具有重要的临床意义。阿魏酸已经应用于临床多年，安全性可靠。以本发明为基础，有望将阿魏酸用于调整心力衰竭肠道菌群紊乱，改善心功能的新适应症。
附图说明
为了更清楚地说明本申请实施例的技术方案，下面将对本申请实施例中所需要使用的附图做简单的介绍，显而易见地，下面所描述的附图仅仅是本申请的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1是本发明实施例提供的阿魏酸体外实验结果示意图。
图2是本发明实施例提供的主动脉弓缩窄小鼠给予阿魏酸治疗8周后的心功能图。
图3是本发明实施例提供的阿魏酸对主动脉弓缩窄小鼠肠道菌群影响的示意图。
图4是本发明实施例提供的在阿魏酸干预下，小鼠肠道菌种的乳杆菌与阿卡曼菌的对比图。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
针对现有技术存在的问题，本发明提供了一种调整心力衰竭肠道微生物紊乱的药物及用途，下面结合附图对本发明作详细的描述。
本发明实施例提供的调整心力衰竭肠道微生物紊乱的药物由阿魏酸组成。动物实验，小鼠为50mg/kg体重的阿魏酸钠灌胃7周。阿魏酸钾等新的盐类药物的应用，将弥补目前钠盐制剂可能带来的血压增高，反而增加心脏负荷的不利影响。其应用可能更适用于肾功能正常或需要大量利尿的心衰患者。
下面结合实验对本发明的技术效果作详细的描述。
1.实验目的
观察阿魏酸对小鼠肠道菌群与心功能的影响
2.实验动物
C57BL/6雄性小鼠(8-10周龄)，购自南方医科大学南方医院实验动物中心。
3.实验方法
小鼠主动脉弓缩窄模型构建
C57BL/6雄性小鼠腹腔麻醉后，仰卧位固定于操作台上。在冷光源的照射下，经口行气管插管，设置小动物呼吸机参数：潮气量1.5-2.0ml、呼吸频率110-150次/min，接好气管插管，行呼吸机辅助呼吸。胸前区手术切口处皮肤脱毛，使用碘伏及酒精消毒后，在胸骨左侧第二肋间水平切开皮肤，钝性分离肌肉组织，暴露主动脉弓，稍钝性分离主动脉弓周围结缔组织，显露右无名动脉、左颈总动脉，在主动脉弓下缘，通过自制穿针器，将7-0丝线从主动脉弓上缘进入，在其后壁及上缘穿出，使27G垫扎与主动脉弓走向大致平行，放置主动脉弓前壁，对主动脉及垫扎针打双结进行结扎，确认结扎成功后，使用无齿镊提起线结处，水平抽出垫扎针，截断尾线。假手术组小鼠只过线不结扎。结扎完成后，肌肉、皮肤逐层关胸，再次手术切片碘伏消毒，松解固定胶布，拔出气管插管，随后小鼠保温护理。
4.实验分组
实验分为4组，包括了假手术组(Sham)，假手术+阿魏酸钠组(Sham+SF)，主动脉弓缩窄组(TAC)，主动脉弓缩窄+阿魏酸钠组(TAC+SF)
5.观察指标
小鼠心功能与小鼠肠道菌群
6.实验结果
(1)图1是阿魏酸体内实验结果图，100μM阿魏酸在细胞中未见明显毒性，并能减少血管紧张素II刺激下的ANP与β-MHC的表达。如图1所示，CCK8实验表明阿魏酸在体外实验中未显示明显毒性(图1A-B)；阿魏酸能够抑制心肌细胞中ANP与β-MHC的表达(P＜0.05)(图1C-E)；阿魏酸能够抑制血管紧张素II诱导的心肌细胞肥大(P＜0.05)(图1F-G)。
(2)图2是主动脉弓缩窄小鼠给予阿魏酸治疗8周后的心功能图，超声结果与蛋白免疫印迹显示阿魏酸能够延缓小鼠心衰。如图2所示，阿魏酸减少主动脉弓缩窄小鼠ANP表达(P＜0.05)(图2A-B)；阿魏酸改善小鼠心功能射血分数与短轴缩短率(超声)，减轻小鼠心重体重比值、肺重体重比值。
(3)图3显示阿魏酸影响主动脉弓缩窄小鼠肠道菌群，并增加小鼠肠道乳杆菌丰度。如图3所示，16SrRNA检测显示阿魏酸能够影响小鼠肠道菌群，LEfSe结果显示乳杆菌水平有差异。
(4)如图4所示，阿魏酸增加乳杆菌水平，并且乳杆菌与心功能相关(图4A-B)，但阿卡曼菌并无差异(图C)。
上述实验结果表明，阿魏酸能够增加调整小鼠肠道菌群，改善小鼠心功能。
由于目前临床上的阿魏酸制剂主要是阿魏酸钠。因此，新的盐类制剂的开发可能对心衰的治疗起到更好的作用。例如，阿魏酸钾等新的盐类药物的应用，将弥补目前钠盐制剂可能带来的血压增高，反而增加心脏负荷的不利影响。其应用可能更适用于肾功能正常或需要大量利尿的心衰患者。
以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (2)
1.一种调整心力衰竭肠道微生物紊乱的药物，其特征在于，所述调整心力衰竭肠道微生物紊乱的药物为阿魏酸。
2.一种如权利要求1所述调整心力衰竭肠道微生物紊乱的药物在调整心力衰竭肠道微生物紊乱中的用途。
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