CN108827877B - 一种比率型纳米光声检测探针及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种比率型纳米光声检测探针及其制备方法与应用,所述比率型纳米光声检测探针包括泊洛沙姆,及负载于所述泊洛沙姆上的萘酞菁染料和七甲川花菁类荧光小分子。本发明探针灵敏度高,并能特异性地与过氧亚硝酸阴离子作用,使该探针在863及780nm处的紫外‑近红外吸收强度比值(A863/A780)产生变化,及在860及775nm处的光声信号比值(PA860/PA775)产生变化,从而实现对动物体内肿瘤部位过氧亚硝酸阴离子的选择性检测与成像。另外,本发明制备工艺简单,不需要复杂昂贵的仪器制备探针,简单易行。
Description
技术领域
本发明涉及探针技术领域,尤其涉及一种比率型纳米光声检测探针及其制备方法与应用。
背景技术
体内过氧亚硝酸阴离子(ONOO-)是调节生物体基本功能的活性氧化物(ROS)之一,由超氧阴离子自由基(O2-)和一氧化氮(NO)迅速结合生成。具体而言,它可以很容易地穿透细胞膜并氧化一系列关键的生物分子,如蛋白质、脂质、核酸、糖原、铁硫团簇和硫醇。因此,ONOO-在许多疾病如血管疾病、糖尿病、心肌病、神经退行性疾病、脑缺血再灌注损伤和炎性肺病中起关键作用。据统计估计,有15-20%的癌症出现之前和慢性炎症的产生都伴随着ONOO-的升高。因此,开发出在疾病水平上对ONOO-进行特异性检测和成像的探针无疑对癌证早期诊断和预防意义重大,同时也为理解病理过程和优化治疗干预提供有价值的信息。
目前ONOO-的检测技术主要包括:荧光检测法、蛋白质染色法、安培检测法和磁共振成像法等。其中,荧光检测技术因其灵敏度高、采集信号时间短和成像分辨率高等优点而得到最广泛的应用。然而,荧光成像的激发光范围一般在400-700nm之间,其组织穿透深度在10mm以内。另外,荧光信号读出受自发荧光干扰而限制其在体内的进一步应用。蛋白质染色法是基于硝化酪氨酸残基的一种间接技术,与活体生物标本缺乏相容性。安培检测法一般用于模拟体内ONOO-环境的体外检测,不适用于体内,精确度和特异性较差。磁共振成像法缺乏空间分辨率,且成像时间较长。因此,发展新型ONOO-的检测技术是非常有意义的。
与其他检测技术相比,光声检测技术通过探测近红外(NIR)光(700-2500nm)激发后待测物产生超声信号,从而实现光声检测。这种方法的组织成像穿透更深和空间分辨率更高。NIR光可以比可见光更有效地绕过生物组织(例如皮肤,血液)的吸收窗,从而实现更深的组织穿透(约5-6cm)。该技术能克服纯光学成像技术在成像深度与分辨率上不可兼得的不足,提供高对比度和高分辨率和深穿透的组织成像,为研究生物组织的形态结构、生理特性和病理特征等提供了重要思路,在生物医学临床诊断、在体组织结构和功能成像领域具有广泛的应用前景。
基于此,本发明开发了一种基于光声技术的比率型光声检测探针,其通过测量纳米探针在两个不同波长处的光声强度,以他们的比值作为表征参数,用来测定体内ONOO-的浓度。与传统的ONOO-检测探针相比,比率型光声检测探针一般具有更高的选择性和灵敏度,且可实现组织内的深层成像,具有良好的应用前景。
发明内容
鉴于上述现有技术的不足,本发明的目的在于提供一种比率型纳米光声检测探针及其制备方法与应用,旨在解决现有ONOO-检测技术选择性较差和灵敏度较低的问题。
本发明的技术方案如下:
一种比率型纳米光声检测探针,其中,所述比率型纳米光声检测探针包括环氧丙烷与环氧乙烷的共聚物(英文名:Polyethylene-polypropylene glycol;简称F127;别名:泊洛沙姆),及负载于所述泊洛沙姆上的萘酞菁染料和七甲川花菁类荧光小分子。
所述的比率型纳米光声检测探针,其中,所述萘酞菁染料和七甲川花菁类荧光小分子的质量浓度配比为10:1-10:10。
所述的比率型纳米光声检测探针,其中,所述萘酞菁染料和七甲川花菁类荧光小分子的质量浓度配比为10:2。
所述的比率型纳米光声检测探针,其中,所述比率型纳米光声检测探针的直径为100-150nm,所述比率型纳米光声检测探针分散在水中的直径为167.4-202nm。
所述的比率型纳米光声检测探针,其中,所述比率型纳米光声检测探针是以泊洛沙姆与所述萘酞菁染料和所述七甲川花菁类荧光小分子形成的纳米胶束。
所述的比率型纳米光声检测探针,其中,所述萘酞菁染料为5,9,14,18,23,27,32,36-八丁氧基-2,3-萘酞菁(ONc)。
所述的比率型纳米光声检测探针,其中,所述七甲川花菁类荧光小分子为11-氯-1,1'-二正丙基-3,3,3',3'-四甲基-10,12-三亚甲基吲哚三碳花菁碘盐(IR780)。
一种本发明所述比率型纳米光声检测探针的制备方法,其中,包括步骤:
a)制备比率型纳米光声检测探针前驱体溶液:将萘酞菁染料、七甲川花菁类荧光小分子分别用有机溶剂溶解,再混合,得到混合液;将所述混合液逐滴加入置于冰水浴中的泊洛沙姆溶液中,同时搅拌,搅拌后在常温下再搅拌4-6小时,获得比率型纳米光声检测探针前驱体溶液;
b)去除游离的泊洛沙姆:将上述步骤a)制备的比率型纳米光声检测探针前驱体溶液常温离心,上清液转移至超滤管,4-8℃下离心获得比率型纳米光声检测探针。
所述的比率型纳米光声检测探针的制备方法,其中,步骤a)中,所述有机溶剂选自醇类、酮类和烷类中的一种。
所述的比率型纳米光声检测探针的制备方法,其中,所述有机溶剂为二氯甲烷。
一种本发明所述比率型纳米光声检测探针在检测过氧亚硝酸阴离子中的应用。
所述的应用,其中,检测方法包括步骤:利用所述比率型纳米光声检测探针与体系中的ONOO-相互作用,测量所述比率型纳米光声检测探针在860及775nm处的光声强度,以PA860/PA775比值为信号参量,实现对体系中的ONOO-的检测。
所述的应用,其中,检测方法包括步骤:利用所述比率型纳米光声检测探针与体系中的ONOO-相互作用,测量所述比率型纳米光声检测探针在863及780nm处的紫外-近红外吸收强度,以A863/A780比值为信号参量,实现对体系中的ONOO-的检测。
有益效果:本发明比率型纳米光声检测探针可同时实现肿瘤内ONOO-的光声成像以及比率检测,因此在肿瘤ONOO-的诊断与治疗领域将具有良好的应用前景。且所述比率型纳米光声检测探针灵敏度高,并能特异性地与ONOO-作用。
附图说明
图1中(a)表示合成比率型纳米光声检测探针的路线图和机制图;图1中(b)、(c)分别表示比率型纳米光声检测探针的TEM图和水化直径图;图1中(d)、(e)分别表示游离的ONc、IR780和比率型纳米光声检测探针的紫外-近红外吸收以及光声信号图。
图2中(a)、(b)分别表示比率型纳米光声检测探针使用紫外-近红外吸收和光声信号检测不同浓度的ONOO-时紫外-近红外吸收谱图及光声谱图;图2中(c)表示比率型纳米光声检测探针随ONOO-浓度在863nm和780nm处的吸收比值(A863/A780)的线性关系图;图2中(d)表示比率型纳米光声检测探针随ONOO-浓度在860nm和775nm处的光声信号比值(PA860/PA775)线性关系图;图2中(e)表示比率型纳米光声检测探针的光声信号随着ONOO-浓度增加,IR780的信号图和ONc的信号图。
图3中(a)、(b)分别表示比率型纳米光声检测探针在加入ONOO-、ClO-、H2O2前后的紫外-近红外吸收谱图和光声谱图;图3中(c)、(d)分别表示纳米探针在不同ROS/RNS中的响应情况。
图4为实施例4中体外评价比率型纳米光声检测探针对正常细胞和肿瘤细胞生长的影响情况。
图5为实施例5中体内评价比率型纳米光声检测探针对活体4T1肿瘤内的ONOO-检测效果。
具体实施方式
本发明提供一种比率型纳米光声检测探针及其制备方法与应用,为使本发明的目的、技术方案及效果更加清楚、明确,以下对本发明进一步详细说明。应当理解,此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明,并不用于限定本发明。
本发明提供一种比率型纳米光声检测探针,其中,所述比率型纳米光声检测探针包括泊洛沙姆,及负载于所述泊洛沙姆上的萘酞菁染料和七甲川花菁类荧光小分子。
本发明比率型纳米光声检测探针是利用水溶性的表面活性剂泊洛沙姆作为亲水介质,同时负载疏水性萘酞菁染料和七甲川花菁类荧光小分子形成的亲水性纳米胶束。
优选地,本发明以美国食品药品监督管理局(FDA)批准的可用于口服的表面活性剂环氧丙烷与环氧乙烷的共聚物(F127)作为载体介质,所述载体介质上同时负载疏水性染料5,9,14,18,23,27,32,36-八丁氧基-2,3-萘酞菁(ONc)和11-氯-1,1'-二正丙基-3,3,3',3'-四甲基-10,12-三亚甲基吲哚三碳花菁碘盐(IR780)。
优选地,所述萘酞菁染料和七甲川花菁类荧光小分子的质量浓度配比为10:1-10:10。更优选地,所述萘酞菁染料和七甲川花菁类荧光小分子的质量浓度配比为10:2。
优选地,透射电镜图下所述比率型纳米光声检测探针的直径为100-150nm,所述比率型纳米光声检测探针分散在水中的直径为167.4-202nm。具体是根据马尔文粒径仪测出所述比率型纳米光声检测探针的分散在水中的平均直径。
一种本发明所述比率型纳米光声检测探针的制备方法,其中,包括步骤:
a)制备比率型纳米光声检测探针前驱体溶液:将萘酞菁染料、七甲川花菁类荧光小分子分别用有机溶剂溶解,再混合,得到混合液;将所述混合液逐滴加入置于冰水浴中的泊洛沙姆溶液(质量浓度约为10%)中,同时搅拌(如超声搅拌),搅拌后在常温下再搅拌4-6小时,获得比率型纳米光声检测探针前驱体溶液;
b)去除游离的F127:将上述步骤a)制备的比率型纳米光声检测探针前驱体溶液常温(20-25℃)离心,上清液转移至超滤管,4-8℃下离心获得比率型纳米光声检测探针。
优选地,步骤a)中,所述有机溶剂选自醇类、酮类和烷类中的一种。更优选地,所述有机溶剂为二氯甲烷。
优选地,步骤b)中,对比率型纳米光声检测探针前驱体溶液转移至超滤管中进行多次离心,并加去离子水(不少于3次),以去除游离的F127。
优选地,本发明所述比率型纳米光声检测探针的制备过程中,所用到的水均为去离子水。
本发明通过上述制备方法合成出了一种可用于活体内肿瘤部位ONOO-特异性检测的比率型纳米光声检测探针,并利用该探针,实现实时监测活体肿瘤ONOO-的水平。
通过本发明上述制备方法制备的比率型纳米光声检测探针可同时实现肿瘤内ONOO-的光声成像以及比率检测,因此在肿瘤ONOO-的诊断与治疗领域将具有良好的应用前景。另外,本发明制备工艺简单,不需要复杂昂贵的仪器制备探针,简单易行。
一种本发明所述比率型纳米光声检测探针在检测过氧亚硝酸阴离子中的应用。本发明所述检测可同时实现光声成像、比率检测和比率紫外-近红外吸收检测。
本发明检测方法包括步骤:利用所述比率型纳米光声检测探针与体系中的ONOO-相互作用,测量所述比率型纳米光声检测探针在860及775nm处的光声强度,以PA860/PA775比值为信号参量,实现对体系中的ONOO-的检测。
本发明检测方法包括步骤:利用所述比率型纳米光声检测探针与体系中的ONOO-相互作用,测量所述比率型纳米光声检测探针在863及780nm处的紫外-近红外吸收强度,以A863/A780比值为信号参量,实现对体系中的ONOO-的检测。
本发明具有如下优点:
1、将疏水性染料亲水化,具有很好的水溶性,适用于体外、体内环境中ONOO-的测定。
2、以两个不同波长处紫外-近红外吸收强度A863/A780和两个不同波长处光声强度的比值PA860/PA775为信号参量,提高了检测的特异性与灵敏度。
3、对ONOO-有很好的选择性,与其他的活性氧物种作用时紫外-近红外吸收强度比值A863/A780和光声强度比值PA860/PA775几乎无变化。
本发明所述比率型纳米光声检测探针还可作为光声造影剂。
下面通过实施例对本发明进行详细说明。
实施例1:合成比率型纳米光声检测探针(nanonaps)
首先将10mL 10%(w/w)F127置于在的冰水浴中,将混合的1mL ONc和IR780的二氯甲烷混合液逐滴加入F127中,并继续搅拌约4分钟,再超声6分钟;然后将混合液置于常温中持续搅拌5小时,得到比率型纳米光声检测探针的前驱体溶液;接着转移至离心管中,常温离心,4000xg,10分钟,上清液转移至100KD的超滤管,4℃离心,4800xg,30分钟一次,用去离子水洗涤4次,去除游离的F127,离心至滤管内剩余约200μL液体,获得比率型纳米光声检测探针。
合成比率型纳米光声检测探针的路线及机制图、对应的TEM图、紫外-近红外吸收和光声谱图如图1所示。图1中(a)表示合成比率型纳米光声检测探针的路线图和机制图;图1(b)、(c)分别表示比率型纳米光声检测探针的TEM图和水化直径(DLS)图;图1(d)、(e)分别表示游离的ONc、IR780和比率型纳米光声检测探针的紫外-近红外吸收以及光声信号图。
实施例2:评价比率型纳米光声检测探针的体外灵敏度检测
评价比率型纳米光声检测探针对不同浓度ONOO-的响应。在紫外-近红外吸收检测中,准备8组相同的纳米探针溶液(3μg/mL的ONc),分别加入不同浓度的ONOO-(0-150nM),30分钟内快速读取各组溶液400-1000nm的吸收图谱,比较863nm和780nm处不同组的吸收比值(A863/A780)变化,以ONOO-浓度为横坐标,A863/A780为纵坐标绘制两者之间的线性关系曲线;在光声信号检测过程中,准备8组相同的纳米探针溶液(25μg/mL ONc),分别加入不同浓度的ONOO-(0-150nM),30分钟内测各组溶液680-970nm的吸收图谱,比较860nm和775nm处不同组的光声信号比值(PA860/PA775)变化,以ONOO-浓度为横坐标,PA860/PA775为纵坐标绘制两者之间的线性关系曲线。
图2中(a)、(b)分别表示比率型纳米光声检测探针使用紫外-近红外吸收和光声信号检测不同浓度的ONOO-时紫外-近红外及光声谱图的变化情况;图2(c)表示比率型纳米光声检测探针随ONOO-浓度在863nm和780nm处的吸收比值(A863/A780)的线性关系;图2(d)表示比率型纳米光声检测探针随ONOO-浓度在860nm和775nm处的光声信号比值(PA860/PA775)线性关系;图2(e)表示比率型纳米光声检测探针的光声信号随着ONOO-浓度增加,IR780的信号减弱,ONc信号不变。
实施例3:评价比率型纳米光声检测探针的特异性检测
比较比率型纳米光声检测探针对不同活性氧(ROS)或活性氮(RNS)的响应性,评价本实施例中制备的纳米探针用于ONOO-检测的特异性。准备11组相同浓度的纳米探针溶液(3μg/mL),第一组作为空白对照组,其余各组分别加入1μM的ONOO-、1μM的次氯酸根(ClO-)、50μM的双氧水(H2O2)、50μM的羟基自由基(·OH)、50μM的单线态氧分子(1O2·)、50μM的一氧化氮自由基(NO·)、50μM的超氧自由基(O2·-)、50μM的氧化物自由基(ROO·)、50μM的L-半胱氨酸(Cys)和50μM的L-精氨酸(L-Arg),为了快速检测不同组纳米探针对ROS/RNS的响应,将各组溶液置于96孔板中,用酶标仪快速读取加入ROS/RNS后纳米探针在863nm和780nm处的吸收值。以空白对照组纳米探针在863nm和780nm的紫外-近红外吸收比值A863/A780为RA0,加入ROS/RNS后A863/A780为RA,对比各组RA/RA0。
准备11组相同浓度的纳米探针溶液(25μg/mL),第一组作为空白对照组,其余各组分别加入1μM的ONOO-、1μM的ClO-、50μM的H2O2、50μM的·OH、50μM的1O2·、50μM的NO·、50μM的O2·-、50μM的ROO·、50μM的L-半胱氨酸和50μM的L-精氨酸,为了快速检测不同组纳米探针对ROS/RNS的响应,将各组溶液置于水下,以860/775nm为激发光,测不同组溶液在860nm和775nm处的光声信号变化。以空白对照组纳米探针在860nm和775nm的光声信号比值PA860/PA775为RPA0,加入ROS/RNS后PA860/PA775为RPA,对比各组RPA/RPA0。
图3中(a)、(b)分别表示比率型纳米光声检测探针在加入ONOO-、ClO-、H2O2前后紫外-近红外吸收和光声谱图变化情况;图3(c)、(d)分别表示纳米探针在不同ROS/RNS中的响应情况。
图3结果表明本实施例制备的比率型纳米光声检测探针对ONOO-具有非常好的特异性。
实施例4:评价比率型纳米光声检测探针的细胞安全性
评价纳米探针对正常细胞和癌细胞存活率的影响。MCF10a、HeLa和4T1细胞以每孔1×104密度接种到96孔板中,并置于37℃、5%CO2条件下培育24小时。接着,吸出96孔板中的旧培养基,分别加入含有1、2.5、5、10μg/mL ONc的纳米探针培养基中。继续培养24小时后,吸出96孔板中的旧培养基,在每个孔中加入100μL MTT的培养基溶液(浓度为0.8mg/mL),继续培养4小时。吸出96孔板中的残余培养基,在每个孔中加入150μL DMSO溶液,轻轻摇晃后,在BioTek型酶标仪上检测每孔的OD值(检测波长为570nm),用如下公式计算细胞存活率。细胞存活率(cell viability)(%)=(加样组OD570值/对照组OD570值)×100%,检测结果见图4。
如图4所示,相比于正常细胞MCF10a,比率型纳米光声检测探针会显著降低癌细胞HeLa和4T1的存活率(cell viability),并且相同浓度下对4T1细胞的杀伤效果显著优于对HeLa细胞的杀伤效果,但对正常细胞几乎无损伤。证明该纳米探针安全可靠,可进一步用于体内实验。
实施例5:评价比率型纳米光声检测探针用于体内检测ONOO-
过高的ONOO-是急性和慢性炎症的关键特征,也是主要疾病如癌症、心脏病、糖尿病和阿尔茨海默病的指示性特征。所以本测试通过对比小白鼠肿瘤区域和大腿区域在注入纳米探针后的光声信号变化来评价该探针的检测性能。
所有的测试操作均按照深圳大学实验动物福利和伦理管理委员会实验规定。雌性小白鼠(六周,25-30g),在小白鼠前腿皮下注射2×106 4T1肿瘤细胞的PBS溶液建立老鼠皮下瘤模型。当肿瘤体积达60mm3时,将250μL浓度为10mg/mL纳米探针的PBS溶液,通过瘤内注射的方式,直接注入4T1肿瘤,利用小动物光声成像系统(VisualSonics Vevo LAZRsystem)的“PA”模式,检测肿瘤区的在860和780nm的光声信号变化,观察肿瘤在注入纳米探针后2小时内的变化。此外,在小白鼠的大腿处注入250μL浓度为10mg/mL纳米探针的PBS溶液,同时检测大腿区域的在860和780nm的光声信号变化,观察小白鼠大腿区域在注入纳米探针后2小时内的变化。测试结果见图5。
如图5所示,肿瘤区域在775nm处注入比率型纳米光声检测探针后2小时内会显著降低,而大腿区域在775nm处注入比率型纳米光声检测探针后2小时内无显著变化。在860nm处,肿瘤区域和大腿区域注入纳米探针后光声信号基本保持不变。
本发明所述的比率型纳米光声检测探针可检测体内肿瘤区域的ONOO-。
本发明中,所述纳米检测具有良好的生物相容性,与细胞共培养24小时后正常细胞存活率大于95%;所述比率型纳米光声检测探针具有良好的检测限(约10nM)和特异性(1μM浓度下仅对ONOO-响应)。所述比率型纳米光声检测探针可以作为光声造影剂用于肿瘤光声成像。
该纳米探针中,ONc作为内标物在不同ROS/RNS下信号保持不变;IR780作为外标物,指示ONOO-的浓度变化,从而实现体内疾病区域的ONOO-检测。
本发明具有如下优点:通过本发明所述制备方法制备的比率型纳米光声检测探针可同时实现肿瘤区域ONOO-的检测和光声成像,因此在肿瘤的诊断领域将具有良好的应用前景。本发明所述的制备方法实现了疏水药物亲水化,提高材料的生物相容性。同时,本发明的制备工艺简单、操作方便,不需要复杂昂贵的设备,具有较高的可行性。
应当理解的是,本发明的应用不限于上述的举例,对本领域普通技术人员来说,可以根据上述说明加以改进或变换,所有这些改进和变换都应属于本发明所附权利要求的保护范围。
Claims (5)
1.一种比率型纳米光声检测探针,其特征在于,所述比率型纳米光声检测探针包括泊洛沙姆,及负载于所述泊洛沙姆上的萘酞菁染料和七甲川花菁类荧光小分子;
所述萘酞菁染料和七甲川花菁类荧光小分子的质量浓度配比为10:1-10:10;所述萘酞菁染料为5,9,14,18,23,27,32,36-八丁氧基-2,3-萘酞菁;
所述七甲川花菁类荧光小分子为11-氯-1,1'-二正丙基-3,3,3',3'-四甲基-10,12-三亚甲基吲哚三碳花菁碘盐;所述比率型纳米光声检测探针是以泊洛沙姆与所述萘酞菁染料和所述七甲川花菁类荧光小分子形成的纳米胶束;所述比率型纳米光声检测探针的直径为100-150nm,所述比率型纳米光声检测探针分散在水中的直径为167.4-202nm。
2.一种如权利要求1所述比率型纳米光声检测探针的制备方法,其特征在于,包括步骤:
a)制备比率型纳米光声检测探针前驱体溶液:将萘酞菁染料、七甲川花菁类荧光小分子分别用有机溶剂溶解,再混合,得到混合液;将所述混合液逐滴加入置于冰水浴中的泊洛沙姆溶液中,同时搅拌,搅拌后在常温下再搅拌4-6小时,获得比率型纳米光声检测探针前驱体溶液;
b)去除游离的泊洛沙姆:将上述步骤a)制备的比率型纳米光声检测探针前驱体溶液常温离心,上清液转移至超滤管,4-8℃下离心获得比率型纳米光声检测探针。
3.一种如权利要求1所述比率型纳米光声检测探针在检测过氧亚硝酸阴离子中的应用。
4.根据权利要求3所述的应用,其特征在于,检测方法包括步骤:利用所述比率型纳米光声检测探针与体系中的ONOO-相互作用,测量所述比率型纳米光声检测探针在860及775nm处的光声强度,以PA860/PA775比值为信号参量,实现对体系中的ONOO-的检测。
5.根据权利要求4所述的应用,其特征在于,检测方法包括步骤:利用所述比率型纳米光声检测探针与体系中的ONOO-相互作用,测量所述比率型纳米光声检测探针在863及780nm处的紫外-近红外吸收强度,以A863/A780比值为信号参量,实现对体系中的ONOO-的检测。
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