CN108794519B - 一种含有硼酸衍生基团的氧桥双环-[2.2.1]-庚烯类化合物、其合成方法及应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种含有硼酸衍生基团的氧桥双环‑[2.2.1]‑庚烯类化合物、其合成方法及应用。本发明目标化合物是由3‑(4‑羟基苯基)‑4‑(4‑硼酸酯苯基)‑呋喃和乙烯磺酰胺衍生物通过Diels‑Alder反应及后续水解反应制备得到。反应总体收率较高，条件温和，速度快。体外实验证明，这类新型的含有硼酸衍生基团的氧桥双环‑[2.2.1]‑庚烯类化合物与现有抗乳腺癌药物4‑羟基他莫昔芬(4‑OHT)相比，对荷尔蒙依赖型乳腺癌MCF‑7细胞的增殖具有更强的抑制作用。

Description

一种含有硼酸衍生基团的氧桥双环-[2.2.1]-庚烯类化合物、 其合成方法及应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一类含有硼酸衍生基团的氧桥双环-[2.2.1]-庚烯类化合物、其合成方法及应用。
背景技术
乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，数据统计显示平均约8位女性中就可能有1位患有乳腺癌。女性乳腺癌患者在所有女性癌症患者中约占30％。大约3分之2的乳腺癌与人体内雌激素、雌激素受体有关。雌激素通过与雌激素受体结合形成配体-受体复合物，在共激活因子的作用下，雌激素受体上的DNA结合域可以与DNA结合形成后续转录翻译过程进而调控乳腺的生长分化。选择性雌激素受体下调剂(selective estrogen receptordownregulators,SERDs)是一类新型的通过内分泌疗法来治疗乳腺癌的药物，被开发以针对选择性雌激素受体调节剂(selective estrogen receptor modulators,SERMs)的患者耐药性，SERDs可以有效促进雌激素受体的降解从而治疗乳腺癌。但由于同属内分泌疗法，耐药性仍然不可忽视。对该类化合物进行不断地衍生优化是有十分重要意义的。研发新的抗乳腺癌药物，增强药物的生物利用度、生物活性、体内代谢稳定性是研究的重点之一。
2005年我们成功设计合成得到了一类基于氧桥双环-[2.2.1]-庚烯类结构的化合物，它们普遍具有很好的雌激素受体选择性和转录抑制活性(参考文献：H.B.Zhou et al.,J.Med.Chem.,2005，48,7261-7274)。由于该分子骨架结构基于三维空间立体结构设计而成，因此具有很强的可调性。2012年，通过将原结构中的磺酸酯基团衍生为磺酰胺基团，我们又合成得到了一系列新型的化合物并命名为OBHSA类化合物。该类化合物具有SERDs活性，是一类潜在的具有良好抗乳腺癌活性的先导化合物。但由于该类化合物内含磺酰胺基团和多芳环共轭结构，因此溶解性亟待优化；同时其与雌激素受体的结合能力也有进一步优化空间。通过查阅文献发现硼酸基团是一个非常好的引入基团：1.芳香硼酸基团在体内可被代谢为酚羟基，其可以有效提高化合物的体内代谢稳定性；2.硼酸衍生基团无论是频哪醇硼酸酯、硼酸亦或是硼酸三氟钾盐虽针对性不同，分别针对化合物极性、代谢稳定性和溶解性，但均可有效提高化合物的生物活性；3.硼酸基团可以与受体上氨基酸残基形成氢键乃至于共价键的强相互作用(参考文献：Jiawang Liu et al., J. Med. Chem., 2016,59, 8134)。因此我们设计将硼酸基团引入该骨架结构，期待合成得到一系列活性表现更好的化合物分子。
发明内容
为了克服现有技术中存在的不足，本发明首要目的是提供含有硼酸衍生基团的氧桥双环-[2.2.1]-庚烯类化合物。
本发明第二目的是提供含有硼酸衍生基团的氧桥双环-[2.2.1]-庚烯类化合物的合成方法，由两种底物：3-(4-羟基苯基)-4-(4-硼酸酯苯基)-呋喃和乙烯磺酰胺衍生物通过Diels-Alder反应及后续水解反应制备得到。反应总体收率较高，条件温和，速度快。
本发明第三目的是提供含有硼酸衍生基团的氧桥双环-[2.2.1]-庚烯类化合物的用途。
为了实现上述目的，本发明所提供的技术方案如下：
第一方面，本发明提供含有硼酸衍生基团的氧桥双环-[2.2.1]-庚烯类化合物，具有以下通式所示结构：
其中，R1为R2为CH3，CH2CH3，CH2CF3；R3为
第二方面，本发明通过体外乳腺癌活性实验，发现上述含有硼酸衍生基团的氧桥双环-[2.2.1]-庚烯类化合物可以用于制备抗乳腺癌药物。优选的，尤其是下列化合物：
6-(4-羟基苯基)-N-(4-甲氧基苯基)-N-甲基-5-(4-频哪醇硼酸酯基苯基)-7-氧杂二环〔2.2.1〕庚-5-烯-2-磺酰胺、
N-乙基-6-(4-羟基苯基)-N-苯基-5-(4-频哪醇硼酸酯基苯基)-7-氧杂二环〔2.2.1〕庚-5-烯-2-磺酰胺、
N-(2-氯苯基)-N-乙基-6-(4-羟基苯基)-5-(4-频哪醇硼酸酯基苯基)-7-氧杂二环〔2.2.1〕庚-5-烯-2-磺酰胺、
N-(4-氯苯基)-N-乙基-6-(4-羟基苯基)-5-(4-频哪醇硼酸酯基苯基)-7-氧杂二环〔2.2.1〕庚-5-烯-2-磺酰胺、
N-乙基-6-(4-羟基苯基)-N-(4-甲氧基苯基)-5-(4-频哪醇硼酸酯基苯基)-7-氧杂二环〔2.2.1〕庚-5-烯-2-磺酰胺、
6-(4-羟基苯基)-N-苯基-5-(4-频哪醇硼酸酯基苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚-5-烯-2-磺酰胺、
N-(4-氯苯基)-6-(4-羟基苯基)-5-(4-频哪醇硼酸酯基苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚-5-烯-2-磺酰胺、
6-(4-羟基苯基)-N-(4-甲氧基苯基)-5-(4-(频哪醇硼酸酯基苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚-5-烯-2-磺酰胺、
6-(4-羟基苯基)-N-苯基-5-(4-(三氟硼烷基)苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-7-氧杂二环〔2.2.1〕庚-5-烯-2-磺酰胺，钾盐、
N-(4-氯苯基)-6-(4-羟基苯基)-5-(4-(三氟硼烷基)苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-7-氧杂二环〔2.2.1〕庚-5-烯-2-磺酰胺，钾盐、
6-(4-羟基苯基)-N-(4-甲氧基苯基)-5-(4-(三氟硼烷基)苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-7-氧杂二环〔2.2.1〕庚-5-烯-2-磺酰胺，钾盐、
6-(4-羟基苯基)-N-苯基-5-(4-硼酸苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-7-氧杂二环〔2.2.1〕庚-5-烯-2-磺酰胺、
N-(4-氯苯基)-6-(4-羟基苯基)-5-(4-硼酸苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-7-氧杂二环〔2.2.1〕庚-5-烯-2-磺酰胺、或
6-(4-羟基苯基)-N-(4-甲氧基苯基)-5-(4-硼酸苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-7-氧杂二环〔2.2.1〕庚-5-烯-2-磺酰胺。
第三方面，本发明提供上述结构式所表示的含有硼酸衍生基团的氧桥双环-[2.2.1]-庚烯类化合物的制备方法，包括如下步骤：
1)3-(4-羟基苯基)-4-(4-硼酸酯苯基)-呋喃(化合物9)的合成：
合成路线如下：
(1)2-溴-4-甲氧基苯乙酮(化合物2)的合成
将称量好的对甲氧基苯乙酮溶于氯仿溶剂中,加入大小合适的搅拌子；待其完全溶解搅拌均匀后，将称量好的溴代琥珀酰亚胺缓慢加入溶解，再加入称量好的对甲苯磺酸；将混合好的反应物室温搅拌反应12小时，待反应完全后通过TLC薄层色谱监测反应是否完全；反应完全后直接用二氯甲烷分液萃取反应液数次，将合并的有机相经无水硫酸钠干燥后，经浓缩得到未经纯化的黄色反应产物粗品,通过简单柱层析纯化得黄色固体2-溴-4-甲氧基苯乙酮；对甲氧基苯乙酮、溴代琥珀酰亚胺、对甲苯磺酸的物质的量比为5：5.5：1；
(2)2-(4-溴苯基)乙酸2-(4-甲氧苯基)-2-氧代乙酯(化合物4)的合成
将称量好的2-溴-4-甲氧基苯乙酮与对溴苯乙酸溶解于乙腈溶剂中；加入大小适当的搅拌子溶解搅拌均匀，后加入称量好的三乙胺参与反应；室温反应12小时后经TLC薄层色谱监测反应完全，将反应液用配制的1M盐酸萃取分液除去三乙胺，碱液萃取，有机相干燥浓缩得反应粗产品淡黄色固体2-(4-溴苯基)乙酸2-(4-甲氧苯基)-2-氧代乙酯，直接用于下一步反应；2-溴-4-甲氧基苯乙酮、对溴苯乙酸、三乙胺的物质的量比为1：1：1；
(3)3-(4-溴苯基)-4-(4-甲氧基苯基)呋喃-2-酮(化合物5)的合成
将称量好的2-(4-溴苯基)乙酸2-(4-甲氧苯基)-2-氧代乙酯4加入圆底烧瓶后，将体系内空气置换为氩气；后用注射器加入经过重蒸的二甲亚砜溶剂溶解搅拌均匀，在室温条件下，加入60％纯度溶于矿物油的氢化钠中,室温反应约2个小时后，加水淬灭反应；将反应液用乙酸乙酯萃取分液，合并有机相用水洗涤数次除去二甲亚砜，有机相干燥旋蒸得粗产品；粗品经柱层析纯化可得土黄色固体产品3-(4-溴苯基)-4-(4-甲氧基苯基)呋喃-2-酮化合物5；2-(4-溴苯基)乙酸2-(4-甲氧苯基)-2-氧代乙酯、氢化钠的物质的量比为1:2；
(4)3-(4-溴苯基)-4-(4-羟基苯基)呋喃-2-酮(化合物6)的合成
将称量好的上一步产物3-(4-溴苯基)-4-(4-甲氧基苯基)呋喃-2-酮加入圆底烧瓶后，置换体系内空气为氩气；后用注射器加入经过重蒸的二氯甲烷溶剂，将整个反应体系置于冰水浴条件下搅拌均匀；后用注射器量取三溴化硼缓慢加入反应体系中，加入完全后0℃反应约2小时；TLC薄层色谱监测反应，冰水淬灭萃取干燥浓缩得粗产品3-(4-溴苯基)-4-(4-羟基苯基)呋喃-2-酮，产品呈黄色，未经纯化直接用于下一步反应；3-(4-溴苯基)-4-(4-甲氧基苯基)呋喃-2-酮、三溴化硼的物质的量比为1：3；
(5)4-(4-(4-溴苯基)呋喃-3-基)苯酚(化合物7)的合成
将称量好的上一步粗产品3-(4-溴苯基)-4-(4-羟基苯基)呋喃-2-酮加入圆底烧瓶，置换体系内空气为氩气，再加入经过重蒸的四氢呋喃溶剂；将反应瓶置于-78℃低温冷凝循环装置中，待完全冷却后，用注射器量取二异丁基氢化铝甲苯溶液缓慢加入反应体系，注意有气体生成；在-78℃低温条件下反应12个小时，反应完全后用浓盐酸淬灭反应同时生成最后产品；常规处理，层析柱纯化得淡黄色固体4-(4-(4-溴苯基)呋喃-3-基)苯酚；3-(4-溴苯基)-4-(4-羟基苯基)呋喃-2-酮、二异丁基氢化铝的物质的量比为1:2；
(6)3-(4-羟基苯基)-4-(4-硼酸酯苯基)-呋喃(化合物9)的合成
将称量好的上一步产品4-(4-(4-溴苯基)呋喃-3-基)苯酚、同频哪醇硼酸酯、醋酸钾、1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯一同加入双口瓶，一端加装球形冷凝管，另一端密闭；置换体系内空气为氩气后，用注射器量取重蒸1,4-二氧六环加入反应瓶中；加热至90℃反应12个小时，通过TLC薄层色谱监测反应；待反应完全后，通过硅藻土过滤反应液，用二氯甲烷洗涤滤饼数次后合并滤液减压旋蒸浓缩得黑色粗品；粗品通过柱层析纯化可得纯品3-(4-羟基苯基)-4-(4-硼酸酯苯基)-呋喃，为黄色蜡状固体；4-(4-(4-溴苯基)呋喃-3-基)苯酚、同频哪醇硼酸酯、醋酸钾、1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯的物质的量比为1：1.1：3：0.03；
2)乙烯磺酰胺衍生物的合成：
(1)N-(4-氯苯基)-N-甲基乙烯磺酰胺亲二烯体的合成：
合成路线如下：
a.(4-氯苯基)氨基甲酸叔丁酯(化合物14)的合成：
将称量好的对氯苯胺装入适当大小的圆底烧瓶中，再量取二碳酸二叔丁酯于烧瓶中；将混合好的反应物置于减压旋蒸装置上，80℃反应10分钟；待固体生成完全反应即完成，无需纯化直接制得(4-氯苯基)氨基甲酸叔丁酯；对氯苯胺、二碳酸二叔丁酯的物质的量比为1：1；
b.(4-氯苯基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(化合物15)的合成:
(4-氯苯基)氨基甲酸叔丁酯14置于适当大小的反应烧瓶中，置换体系内空气为氩气，用注射器量取适量重蒸过的四氢呋喃溶剂加入反应体系，后将反应体系置于冰水浴条件下冷却；待冷却完全后，称量氢化钠在通氩气的条件下加入，冰水浴反应15分钟后，在通风橱中用注射器量取碘甲烷加入反应中；室温反应12个小时，TLC薄层色谱监测反应完全后，淬灭反应；萃取干燥浓缩后，柱层析纯化得产品(4-氯苯基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯；(4-氯苯基)氨基甲酸叔丁酯、氢化钠、碘甲烷的物质的量比为1：1.1：1.1；
c.4-氯-N-甲基苯胺(化合物16)的合成：
将称量好的上一步产物(4-氯苯基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯化合物15溶于二氯甲烷中，在冰水浴条件下加入用注射器量取的三氟乙酸；0℃反应1.5个小时后，TLC薄层色谱监测反应显示反应完全；萃取干燥浓缩即可得到产品4-氯-N-甲基苯胺16，无需纯化直接用于下一步反应；(4-氯苯基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯15、三氟乙酸的物质的量比为1:20；
d.N-(4-氯苯基)-N-甲基乙烯基磺酰胺(化合物32)的合成：
将称量好的4-氯-N-甲基苯胺16溶于二氯甲烷溶剂中，再用注射器量取二氯乙烷磺酰氯加入反应瓶中，在冰水浴条件下冷却后，量取三乙胺加入；室温反应12个小时。TLC薄层色谱监测反应完全后，乙酸乙酯萃取分液，1M的盐酸溶液洗涤有机相，后萃取干燥浓缩，柱层析纯化可得产品N-(4-氯苯基)-N-甲基乙烯基磺酰胺32；4-氯-N-甲基苯胺16、二氯乙烷磺酰氯、三乙胺的物质的量比为1:1.5:3；
(2)N-乙基乙烯磺酰胺衍生物的合成：
a.乙酰化产物18～21的合成
称取相应苯胺化合物10～13与乙酸酐于单口瓶中，加入二氯甲烷溶剂后加入同等当量数的三乙胺；室温搅拌反应约2个小时，TLC薄层色谱监测反应完全后，1M盐酸洗涤萃取反应液，合并有机相干燥浓缩后粗品化合物18～21直接用于下一步；苯胺化合物10～13、乙酸酐、三乙胺的物质的量比为1：1：1；
b.乙酰化产物化合物18～21的还原：
将步骤a产物称量好后加入双口瓶中，置换体系内空气为氩气，加入反应溶剂无水四氢呋喃，后加入10M的硼烷二甲硫醚溶液；加热回流反应约12个小时，薄层色谱监测反应完全后，甲醇淬灭反应，萃取干燥浓缩，柱层析纯化可得产品化合物22～25；化合物18～21、硼烷二甲硫醚的物质的量比为1：3；
c.N-乙基乙烯磺酰胺衍生物化合物33～36的合成：
将步骤b的产物化合物22～25称量好后加入单口瓶中，加入反应溶剂无水二氯甲烷，后加入反应物氯乙烷基磺酰氯化合物17、三乙胺，室温反应约12个小时；薄层色谱监测反应完全后，萃取干燥浓缩，柱层析纯化可得产品N-乙基乙烯磺酰胺衍生物化合物33～36；化合物22～25、氯乙烷基磺酰氯、三乙胺的物质的量比为1：1.5：3；
合成路线如下：
(3)N-三氟乙基乙烯磺酰胺衍生物化合物37～39的合成：
N-三氟乙基乙烯磺酰胺衍生物的合成与N-乙基乙烯磺酰胺衍生物的合成类似，只用将(2)a步骤的反应中乙酸酐替换为三氟乙酸酐即可；
3)含有硼酸衍生基团的氧桥双环-[2.2.1]-庚烯类化合物的合成：
(1)含有硼酸酯基团的氧桥双环-[2.2.1]-庚烯类化合物40～47的合成：
将步骤1)(6)获得的3-(4-羟基苯基)-4-(4-硼酸酯苯基)-呋喃化合物9与步骤2)获得的相应的乙烯磺酰胺衍生物化合物32～39以相同摩尔质量混合均匀溶解在四氢呋喃中，在90℃反应10个小时直接制得含有硼酸酯基团的氧桥双环-[2.2.1]-庚烯类化合物40～47；合成路线如下：
(2)含有硼酸三氟钾盐基团的氧桥双环-[2.2.1]-庚烯类化合物48～50的合成：
将合成得到的硼酸酯基团取代的氧桥双环-[2.2.1]-庚烯类化合物40～47溶解于甲醇中，加入二氟化氢钾，室温搅拌30分钟；旋干柱层析纯化即可制得相应硼酸三氟钾盐取代的氧桥双环-[2.2.1]-庚烯类化合物48～50；硼酸酯基团取代的氧桥双环-[2.2.1]-庚烯类化合物40～47、二氟化氢钾的物质的量比为1：5；合成路线如下：
(3)含有硼酸基团的氧桥双环-[2.2.1]-庚烯类化合物51～53的合成：
将合成得到的硼酸三氟钾盐取代的氧桥双环-[2.2.1]-庚烯类化合物40～47溶解于乙腈中，加入三甲基氯硅烷和水，室温搅拌1小时，待反应完全后萃取干燥浓缩，柱层析纯化制得硼酸基团取代的氧桥双环-[2.2.1]-庚烯类化合物51～53；硼酸酯基团取代的氧桥双环-[2.2.1]-庚烯类化合物40～47、三甲基氯硅烷的物质的量比为1：5；合成路线如下：
第四方面，本发明提供一种抗乳腺癌药物组合物，包含上述含有硼酸衍生基团的氧桥双环-[2.2.1]-庚烯类化合物和一种或多种药学上可接受的助剂。
大多数本发明得到的新型的含有硼酸衍生基团的氧桥双环-[2.2.1]-庚烯类化合物与现有抗乳腺癌药物4-羟基他莫昔芬(4-OHT)相比，对荷尔蒙依赖型乳腺癌MCF-7细胞的增殖具有更强的抑制作用，如化合物48 6-(4-羟基苯基)-N-苯基-5-(4-(三氟硼烷基)苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-7-氧杂二环〔2.2.1〕庚-5-烯-2-磺酰胺，钾盐是4-OHT的5倍以上。本发明目标化合物是由两种底物：3-(4-羟基苯基)-4-(4-硼酸酯苯基)-呋喃和乙烯磺酰胺衍生物通过Diels-Alder反应及后续水解反应制备得到。反应总体收率较高，条件温和，速度快。
具体实施方式
通过以下详细说明可以进一步理解本发明的特点和优点。所提供的实施例仅是对本发明方法的说明，而不以任何方式限制本发明揭示的其余内容。
一、3-(4-羟基苯基)-4-(4-硼酸酯苯基)-呋喃：
1、2-溴-4-甲氧基苯乙酮化合物2的合成
将称量好的对甲氧基苯乙酮(5.0g,33.2mmol)溶于适量的氯仿溶剂(约30mL)中,加入大小合适的搅拌子。待其完全溶解搅拌均匀后，将称量好的溴代琥珀酰亚胺(6.5g,36.5mmol)缓慢加入溶解，再加入称量好的对甲苯磺酸(1.14g，6.64mmol)。将混合好的反应物室温搅拌反应12个小时，待反应完全后通过TLC薄层色谱监测反应是否完全。反应完全后直接用二氯甲烷分液萃取反应液数次，将合并的有机相经无水硫酸钠干燥后，经浓缩得到未经纯化的黄色反应产物粗品,通过简单柱层析纯化得黄色固体2-溴-4-甲氧基苯乙酮化合物2(7.5g,32.8mmol)，产率约98.7％。
2、2-(4-溴苯基)乙酸2-(4-甲氧苯基)-2-氧代乙酯化合物4的合成
将称量好的2-溴-4-甲氧基苯乙酮(7.5g,32.8mmol)与等当量的对溴苯乙酸(7.0g,32.8mmol)溶解于适量乙腈溶剂(约40mL)中。加入大小适当的搅拌子溶解搅拌均匀，后加入称量好的三乙胺(3.3g,32.8mmol)参与反应。室温反应12小时后经TLC薄层色谱监测反应完全，将反应液用配制的1M盐酸萃取分液除去三乙胺。碱液萃取，有机相干燥浓缩得反应粗产品2-(4-溴苯基)乙酸2-(4-甲氧苯基)-2-氧代乙酯化合物4(12g)。该粗产物为淡黄色固体，直接用于下一步反应。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.12–7.82(m,2H),7.02–6.79(m,2H),3.89(s,3H),2.58(s,3H).
3、3-(4-溴苯基)-4-(4-甲氧基苯基)呋喃-2-酮化合物5的合成
将称量好的2-(4-溴苯基)乙酸2-(4-甲氧苯基)-2-氧代乙酯化合物4(12g,粗品)加入圆底烧瓶后，将体系内空气置换为氩气。后用注射器加入适量经过重蒸的二甲亚砜溶剂(约20mL)溶解搅拌均匀，在室温条件下，加入氢化钠(2.7g,60％纯度溶于矿物油中,66mmol)。室温反应约2个小时后，加水淬灭反应。将反应液用乙酸乙酯萃取分液，合并有机相用水洗涤数次除去二甲亚砜，有机相干燥旋蒸得粗产品。粗品经柱层析纯化可得土黄色固体产品3-(4-溴苯基)-4-(4-甲氧基苯基)呋喃-2-酮5(9.2g，产率约80.7％)。
4、3-(4-溴苯基)-4-(4-羟基苯基)呋喃-2-酮化合物6的合成
将称量好的上步产物3-(4-溴苯基)-4-(4-甲氧基苯基)呋喃-2-酮化合物5(9.2g,26.7mmol)加入圆底烧瓶后，置换体系内空气为氩气。后用注射器加入适量经过重蒸的二氯甲烷溶剂(约20mL)，将整个反应体系置于冰水浴条件下搅拌均匀。后用注射器量取三溴化硼(20g,80.1mmol)缓慢加入反应体系中，加入完全后0℃反应约2小时。TLC薄层色谱监测反应，冰水淬灭萃取干燥浓缩得粗产品3-(4-溴苯基)-4-(4-羟基苯基)呋喃-2-酮化合物6约5.3g，产品呈黄色，未经纯化直接用于下一步反应。6:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.60–7.48(m,4H),7.32(d,J＝8.4Hz,2H),7.20(d,J＝8.4Hz,2H),5.17(s,2H).
5、4-(4-(4-溴苯基)呋喃-3-基)苯酚化合物7
将称量好的上一步粗产品3-(4-溴苯基)-4-(4-羟基苯基)呋喃-2-酮化合物6约5.3g加入圆底烧瓶，置换体系内空气为氩气，再加入适量经过重蒸的四氢呋喃溶剂(约20mL)。将反应瓶置于-78℃低温冷凝循环装置中，待完全冷却后，用注射器量取1M的二异丁基氢化铝甲苯溶液32mL缓慢加入反应体系，注意有气体生成。在-78℃低温条件下反应12个小时，反应完全后用浓盐酸淬灭反应同时生成最后产品。常规处理，层析柱纯化得淡黄色固体4-(4-(4-溴苯基)呋喃-3-基)苯酚化合物7(3.8g,产率约76.0％)。
6、3-(4-羟基苯基)-4-(4-硼酸酯苯基)-呋喃化合物9的合成
将称量好的上一步产品4-(4-(4-溴苯基)呋喃-3-基)苯酚化合物7(3.8g,12.1mmol)同频哪醇硼酸酯(3.37g,13.31mmol)、醋酸钾(3.56g,36.3mmol)、1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(265mg,0.36mmol)一同加入双口瓶，一端加装球形冷凝管，另一端密闭。置换体系内空气为氩气后，用注射器量取适量重蒸1,4-二氧六环(约50mL)加入反应瓶中。加热至90℃反应12个小时，通过TLC薄层色谱监测反应。待反应完全后，通过硅藻土过滤反应液，用二氯甲烷洗涤滤饼数次后合并滤液减压旋蒸浓缩得黑色粗品。粗品通过柱层析纯化可得纯品3-(4-羟基苯基)-4-(4-硼酸酯苯基)-呋喃化合物9(3.2g,产率约72.7％)，为黄色蜡状固体。9:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.51(s,1H),7.94(d,J＝4Hz,1H),7.82(d,J＝4Hz,1H),7.60(d,J＝8Hz,2H),7.23(d,J＝8Hz,2H),6.99(d,J＝8Hz,2H),6.71(d,J＝8Hz,2H),1.29(s,12H).
二、乙烯磺酰胺衍生物的合成：
1、N-(4-氯)-N-甲基乙烯磺酰胺化合物32的合成：
1)(4-氯苯基)氨基甲酸叔丁酯化合物14的合成
将称量好的对氯苯胺(2g,16.3mmol)装入适当大小的圆底烧瓶中，再量取等当量的二碳酸二叔丁酯(3.54g,16.3mmol)于烧瓶中。将混合好的反应物置于减压旋蒸装置上，80℃反应10分钟。待固体生成完全反应即完成，无需纯化直接制得(4-氯苯基)氨基甲酸叔丁酯14(3.6g,产率99％)。
2)(4-氯苯基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯化合物15的合成
(4-氯苯基)氨基甲酸叔丁酯化合物14(3.6g,16.3mmol)置于适当大小的反应烧瓶中，置换体系内空气为氩气，用注射器量取适量重蒸过的四氢呋喃溶剂(约15mL)加入反应体系，后将反应体系置于冰水浴条件下冷却。待冷却完全后，称量氢化钠(717mg，17.9mmol，纯度60％)在通氩气的条件下加入，冰水浴反应15分钟后，在通风橱中用注射器量取碘甲烷(2.5g，17.9mmol)加入反应中。室温反应12个小时，TLC薄层色谱监测反应完全后，淬灭反应。萃取干燥浓缩后，柱层析纯化得产品(4-氯苯基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯化合物15(2.3g,产率约60％)。
3)、4-氯-N-甲基苯胺化合物16的合成
将称量好的上一步产物(4-氯苯基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯化合物15(2.3g,9.7mmol)溶于适量二氯甲烷(约10mL)中，在冰水浴条件下加入用注射器量取的三氟乙酸(约4mL，52.6mmol)。0℃反应1.5个小时后，TLC薄层色谱监测反应显示反应完全。萃取干燥浓缩即可得到产品4-氯-N-甲基苯胺化合物16(1.3g，产率约99％)。无需纯化直接用于下一步反应。
4)、N-(4-氯苯基)-N-甲基乙烯基磺酰胺化合物32的合成
将称量好的4-氯-N-甲基苯胺化合物16(1.3g，9.5mmol)溶于适量二氯甲烷溶剂(约20mL)中，再用注射器量取二氯乙烷磺酰氯(2.32g,14.25mmol)加入反应瓶中，在冰水浴条件下冷却后，量取三乙胺(2.9g,28.5mmol)加入。室温反应12个小时。TLC薄层色谱监测反应完全后，乙酸乙酯萃取分液，1M的盐酸溶液洗涤有机相，后萃取干燥浓缩，柱层析纯化可得产品N-(4-氯苯基)-N-甲基乙烯基磺酰胺化合物32(1.3g,产率约60.5％)。
2、N-乙基乙烯磺酰胺衍生物的合成：
第一步，乙酰化产物的合成
称取相应苯胺(1eq)与等当量的乙酸酐于单口瓶中，加入适量二氯甲烷溶剂后加入同等当量数的三乙胺(1eq)。室温搅拌反应约2个小时。TLC薄层色谱监测反应完全后，1M盐酸洗涤萃取反应液，合并有机相干燥浓缩后粗品直接用于下一步。
第二步，乙酰化产物的还原
将上一步产物(1eq)称量好后加入双口瓶中，置换体系内空气为氩气，加入适量反应溶剂无水四氢呋喃，后加入10M的硼烷二甲硫醚溶液(3eq)。加热回流反应约12个小时，薄层色谱监测反应完全后，甲醇淬灭反应，萃取干燥浓缩，柱层析纯化可得产品，产率约50％。
第三步，N-乙基乙烯磺酰胺衍生物的合成
将第二步产物(1eq)称量好后加入单口瓶中，加入适量反应溶剂无水二氯甲烷，后加入反应物氯乙烷基磺酰氯(1.5eq)、三乙胺(3eq)，室温反应约12个小时。薄层色谱监测反应完全后，萃取干燥浓缩，柱层析纯化可得产品，产率约20％。
3、N-三氟乙基乙烯磺酰胺衍生物化合物37～39的合成
N-三氟乙基乙烯磺酰胺衍生物的合成与之类似，将反应中乙酸酐替换为三氟乙酸酐即可，这里不再赘述。
【实施例1】6-(4-羟基苯基)-N-(4-甲氧基苯基)-N-甲基-5-(4-频哪醇硼酸酯基苯基)-7-氧杂二环〔2.2.1〕庚-5-烯-2-磺酰胺
称取3-(4-羟基苯基)-4-(4-硼酸酯苯基)-呋喃9化合物(150mg,414.4mmol)和N-(4-氯)-N-甲基乙烯磺酰胺32(94mg,414.4mmol)置于50mL双口瓶中，以四氢呋喃为溶剂混匀，90℃反应10个小时，直接旋干柱层析纯化，流动相为石油醚：乙酸乙酯＝4：1，纯化得96mg淡黄色固体化合物40，产率约39.3％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.62–7.10(m,10H),6.73(dd,J＝16,8Hz,2H),5.44(m,2H),3.76–3.18(m,7H),1.88(s,1H),1.30(s,12H).13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ158.33,144.45,141.43,140.73,137.01,136.36,135.16,131.70,130.51,129.50,128.49,127.00,126.63,122.83,122.19,116.08,84.22,82.63,73.98,60.45,60.05,25.42,25.04.HRMS(ESI)calcd for C32H36BNO7S[M+H]+,612.2198；found612.2184.
【实施例2】N-乙基-6-(4-羟基苯基)-N-苯基-5-(4-频哪醇硼酸酯基苯基)-7-氧杂二环〔2.2.1〕庚-5-烯-2-磺酰胺
化合物41制备方法如实施例1，产物为黄色固体，产率约37.4％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.68–7.17(m,11H),6.81–6.64(m,2H),5.43(m,2H),3.76–3.46(m,3H),1.98(t,J＝12Hz,1H),1.29(s,12H),1.10(d,J＝20.7Hz,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ158.33,146.40,144.45,141.13,140.45,139.21,136.75,136.15,135.17,134.38,129.83,129.62,128.08,127.64,127.06,126.52,122.93,122.18,116.10,84.34,82.54,73.98,61.36,46.09,26.81,25.43,25.12,14.70.HRMS(ESI)calcd for C32H36BNO6S[M+Na]+,596.2249；found 596.2247.
【实施例3】N-(2-氯苯基)-N-乙基-6-(4-羟基苯基)-5-(4-频哪醇硼酸酯基苯基)-7-氧杂二环〔2.2.1〕庚-5-烯-2-磺酰胺
化合物42制备方法如实施例1，产物为黄色固体，产率约41.4％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.70–7.01(m,10H),6.80–6.61(m,2H),5.57–5.28(m,2H),3.82–3.49(m,6H),1.97(dd,J＝12,6Hz,1H),1.29(s,12H).HRMS(ESI)calcd for C32H35BClNO6S[M+Na]+,630.1859；found 630.1863.
【实施例4】N-(4-氯苯基)-N-乙基-6-(4-羟基苯基)-5-(4-频哪醇硼酸酯基苯基)-7-氧杂二环〔2.2.1〕庚-5-烯-2-磺酰胺
化合物43制备方法如实施例1，产物为黄色固体，产率约42.1％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.70–7.16(m,10H),6.80–6.61(m,2H),5.57–5.28(m,2H),3.82–3.50(m,5H),1.95(d,J＝4Hz,1H),1.29(s,12H).13C NMR(100MHz,Acetone-d6)δ157.82,135.89,134.87,130.69,129.45,129.00,126.65,126.20,115.66,83.9,83.7,82.76,62.00,46.09,29.98,28.98,24.33,13.87.HRMS(ESI)calcd for C32H35BClNO6S[M+Na]+,630.1859；found630.1868.
【实施例5】：N-乙基-6-(4-羟基苯基)-N-(4-甲氧基苯基)-5-(4-频哪醇硼酸酯基苯基)-7-氧杂二环〔2.2.1〕庚-5-烯-2-磺酰胺
化合物44制备方法如实施例1，产物为淡黄色固体，产率约37.5％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.64–6.67(m,13H),5.58–5.26(m,2H),4.10–3.89(m,1H),3.83–3.48(m,6H),2.02–1.91(m,1H),1.29(s,12H),1.00–0.89(m,3H).13C NMR(100MHz,Acetone-d6)δ158.98,157.85,144.15,141.04,137.33,135.97,134.87,134.07,131.69,130.59,129.85,129.54,128.94,127.31,126.73,126.15,123.64,115.77,115.56,115.17,114.78,84.44,83.94,82.73,61.42,60.90,59.66,54.83,46.39,24.33,19.95,14.00,13.62.HRMS(ESI)calcd for C33H38BNO7S[M+Na]+,626.2354；found 626.2354.
【实施例6】6-(4-羟基苯基)-N-苯基-5-(4-频哪醇硼酸酯基苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚-5-烯-2-磺酰胺
化合物45制备方法如实施例1，产物为淡黄色固体，产率约36.7％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.70–6.61(m,13H),5.57–5.23(m,2H),3.81–3.47(m,5H),1.38–1.24(s,12H).13C NMR(100MHz,Acetone-d6)δ158.00,144.26,140.87,140.45–139.60,139.37,135.95,134.8,129.90,129.82,128.99,127.49,126.63,126.18,115.6,114.79,84.35,83.74,82.79,61.74,61.19,46.18,30.54,30.3,29.3,24.33,13.98.HRMS(ESI)calcd forC32H33BF3NO6S[M+H]+,628.2147；found 628.2125.
【实施例7】N-(4-氯苯基)-6-(4-羟基苯基)-5-(4-频哪醇硼酸酯基苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚-5-烯-2-磺酰胺
化合物46制备方法如实施例1，产物为淡黄色固体，产率约37.7％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.69–6.97(m,10H),6.84–6.58(m,2H),5.42(m,2H),4.61(d,J＝8.4Hz,2H),3.60(d,J＝8Hz,1H),2.05–1.83(m,2H),1.41–1.22(s,12H).13C NMR(100MHz,Acetone-d6)δ158.02,144.45,141.04,140.63,138.42,136.82,136.24,135.69,134.91,133.57,130.59,129.88,129.39,128.92,126.86,126.15,125.70,123.30,122.92,122.58,115.71,114.98,107.28,84.32,84.04–83.39,82.79,78.59,74.05,62.27,61.98,52.53,51.99,24.36.HRMS(ESI)calcd for C32H32BClF3NO6S[M+Na]+,684.1576；found 684.1576.
【实施例8】6-(4-羟基苯基)-N-(4-甲氧基苯基)-5-(4-(频哪醇硼酸酯基苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚-5-烯-2-磺酰胺
化合物47制备方法如实施例1，产物为淡黄色固体，产率约41.2％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.60(d,J＝7.8Hz,2H),7.29–7.12(m,7H),6.80(m,5H),5.54–5.26(m,2H),4.57–4.47(m,2H),3.76(d,J＝12Hz,4H),2.12–1.99(m,2H),1.29(s,13H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ139.84,135.35,134.75,131.23,120.94,119.5,88.92,78.73,60.49,45.66,45.23,44.94,44.81,44.50,44.29,44.08,30.02.HRMS(ESI)calcd forC33H35BF3NO7S[M+Na]+,680.2072；found 680.2072.
【实施例9】6-(4-羟基苯基)-N-苯基-5-(4-(三氟硼烷基)苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-7-氧杂二环〔2.2.1〕庚-5-烯-2-磺酰胺，钾盐
称取6-(4-羟基苯基)-N-苯基-5-(4-频哪醇硼酸酯基苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚-5-烯-2-磺酰胺(100mg,159.5mmol)溶于适量甲醇中(约1mL)，加入二氟化氢钾(60mg,797.5mmol)，室温搅拌反应约30分钟，减压旋蒸除去溶剂，柱层析纯化可得产品化合物48约71mg，呈橘黄色，产率约73.9％。1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ7.95–7.09(m,12H),6.87–6.71(m,2H),5.69–5.29(m,2H),4.61(m,2H),3.52(m,1H),2.45–2.12(m,2H).
【实施例10】N-(4-氯苯基)-6-(4-羟基苯基)-5-(4-(三氟硼烷基)苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-7-氧杂二环〔2.2.1〕庚-5-烯-2-磺酰胺，钾盐
化合物49制备方法如实施例9，产物为橘黄色固体，产率约72.1％。1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ7.69–7.06(m,10H),6.89–6.72(m,3H),5.47(m,2H),4.62(m,2H),3.57(m,1H),2.32–2.08(m,2H).13C NMR(100MHz,Acetone-d6)δ161.35,146.44,143.71,138.72,135.74,134.83,133.70,130.86,129.32,123.03,120.76,112.78,89.51,87.91,84.81,83.69,68.72,67.65,64.88,57.29.
【实施例11】6-(4-羟基苯基)-N-(4-甲氧基苯基)-5-(4-(三氟硼烷基)苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-7-氧杂二环〔2.2.1〕庚-5-烯-2-磺酰胺，钾盐
化合物50制备方法如实施例9，产物为橘黄色固体，产率约71.1％。1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ7.58–7.10(m,8H),6.84(m,5H),5.67–5.24(m,2H),4.53(m,2H),3.80(d,J＝6Hz,3H),3.56(m,0.5H),3.41(m,0.5H),2.37–2.11(m,2H).13C NMR(101MHz,Acetone-d6)δ135.55,134.46,133.63,120.14,119.52,119.52,112.78,89.53,84.83,83.64,64.88,60.08,34.17.
【实施例12】6-(4-羟基苯基)-N-苯基-5-(4-硼酸苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-7-氧杂二环〔2.2.1〕庚-5-烯-2-磺酰胺(化合物51)
称取6-(4-羟基苯基)-N-苯基-5-(4-(三氟硼烷基)苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-7-氧杂二环〔2.2.1〕庚-5-烯-2-磺酰胺，钾盐(60mg,95.7mmol)溶于适量乙腈(约1.5mL)，加入三甲基氯硅烷(51mg,478.5mmol)和水(8mg,478.5mmol)。室温搅拌反应约1个小时，后萃取干燥浓缩，柱层析纯化可得黄色蜡状固体化合物51约26mg,产率约49.1％。1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ8.27–7.11(m,14H),6.81(m,2H),5.68–5.29(m,2H),4.61(m,2H),3.61–3.37(m,1H),2.40–2.10(m,2H).HRMS(ESI)calcd for C26H23BF3NO6S[M+Na]+,568.1183；found 568.1181.
【实施例13】N-(4-氯苯基)-6-(4-羟基苯基)-5-(4-硼酸苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-7-氧杂二环〔2.2.1〕庚-5-烯-2-磺酰胺
化合物52制备方法如实施例12，产物为橘黄色固体，产率约47.5％。1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ8.17–7.75(m,3H),7.62–7.10(m,10H),6.80(m,2H),5.68–5.28(m,2H),4.63(m,2H),3.70(m,1H),2.23–2.08(m,2H).13C NMR(100MHz,Acetone-d6)δ161.36,146.45,143.70,138.71,135.72,134.81,133.69,130.82,129.30,123.01,120.76,112.78,89.51,87.91,84.81,83.69,68.72,67.65,64.88,57.29.HRMS(ESI)calcd forC26H22BClF3NO6S[M+Na]+,602.0794；found 602.0787.
【实施例14】6-(4-羟基苯基)-N-(4-甲氧基苯基)-5-(4-硼酸苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-7-氧杂二环〔2.2.1〕庚-5-烯-2-磺酰胺
化合物53制备方法如实施例12，产物为橘黄色固体，产率约46.6％。1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ8.07–7.77(m,3H),7.53–7.08(m,7H),6.84(m,5H),5.64(s,2H),4.53(m,2H),3.57–3.37(m,1H),2.42–2.14(m,2H).HRMS(ESI)calcd for C27H25BF3NO7S[M+Na]+,598.1289；found 598.1288.
【实施例15】化合物的抗肿瘤活性实验
本次实验使用MTT比色分析法对全部化合物的抗增殖能力进行初步检测。MTT为3-(4,5)-dimethylthiahiahiazo(-z-yl)-3,5-di-phenyterazoliumide，3-(4，5-二甲基噻唑-2)-2，5-二苯基四氮唑溴盐，又称噻唑盐，是一种黄色染料。在活细胞中，MTT可被琥珀酸脱氢酶还原，形成一种不溶于水的蓝色结晶；由于死细胞无琥珀酸脱氢酶还原活性，则无法形成MTT还原产物从而显色。使用二甲亚砜(DMSO)溶解蓝色结晶后在酶标仪490nm波长处测定其吸光值，可以间接的计算活细胞的数量。因此，我们可以采用MTT比色分析法来检测化合物分子对细胞的增殖抑制作用，其具体步骤为：
1.待细胞密度长至80％-90％时，消化并吹散细胞后，使用含10％FBS的无酚红DMEM培养基铺96孔板，每孔约8000-10000个细胞，前后左右推动96孔板使细胞均匀分散，转移至细胞培养箱中；
2.待细胞完全贴壁后，先使用含10％FBS的无酚红DMEM培养基将待测化合物配制成以下浓度梯度：100μM，50μM，20μM，10μM，5μM，1μM，0.5μM，0.1μM，然后吸出96孔版中原培养基，依次加入上述化合物溶液，每个浓度梯度设置6个重复孔；
3.化合物处理3至5天后，取出96孔板，在生物安全柜中避光每孔加入20μL MTT溶液，轻轻摇晃混匀后，放回细胞培养箱中孵育4h；
4.取出96孔板，小心吸出液体(尽量避免吸出结晶物)，然后每孔加入100μLDMSO，放在微量振荡器上震荡15min充分溶解结晶；
5.放入酶标仪，选取490nm波长扫读96孔板，并保存数据。
使用软件Microsoft Excel和Origin Lab 8.0处理本部分所得数据。将MTT实验中测得的吸光值拟合竞争曲线，并计算出半抑制浓度IC50值，使用公式为Y＝Inhibition(100％)+[Inhibition(0％)-Inhibition(100％)]/(1+10[(LogIC50-X)×Hillslope]))，其中，Y为吸光值，Inhibition(100％)为最小吸光值，Inhibition(0％)为最大吸光值，X为Log[化合物浓度]。使用T检验及One-way ANOVA方差检验来判断实验结果是否有差异。p<0.05时认为是差异显著，标注为星号。
这类新型含有硼酸衍生基团的氧桥双环-[2.2.1]-庚烯类化合物体外实验表明，化合物对MCF-7细胞的抑制活性较好。其抑制活性见表1。
表1本发明合成的目标化合物40-53抗MCF-7细胞增殖活性结果
Compounds IC<sub>50</sub>(μM)
40 35.30
41 31.45
42 15.36
43 7.74
44 30.65
45 35.70
46 3.72
47 3.07
48 2.30
49 13.20
50 2.91
51 2.81
52 5.48
53 14.20
4-OHT 19.80
上述实验结果表明：合成的化合物普遍有较好的抗乳腺癌活性，例如化合物48(IC50＝2.30μM)的抑制乳腺癌细胞MCF-7增殖的活性是对照药物4-羟基他莫昔芬(4-OHT)的5倍以上。N-三氟乙基取代的化合物活性表现较N-甲基和N-乙基好，这主要是三氟乙基强吸电子作用改变化合物电荷分布使化合物与受体结合构象发生翻转导致的；OBHSA类化合物的硼酸三氟钾盐衍生物较硼酸衍生物和频哪醇硼酸酯衍生物活性较好，这主要是由于硼酸三氟钾盐类化合物拥有更好的溶解性。

Claims (6)

1.含有硼酸衍生基团的氧桥双环-[2.2.1]-庚烯类化合物，其特征在于，结构式如下：
其中，R1为R2为CH3，CH2CH3，CH2CF3；R3为
2.根据权利要求1所述的含有硼酸衍生基团的氧桥双环-[2.2.1]-庚烯类化合物，其特征在于，其为
6-(4-羟基苯基)-N-(4-甲氧基苯基)-N-甲基-5-(4-频哪醇硼酸酯基苯基)-7-氧杂二环〔2.2.1〕庚-5-烯-2-磺酰胺、
N-乙基-6-(4-羟基苯基)-N-苯基-5-(4-频哪醇硼酸酯基苯基)-7-氧杂二环〔2.2.1〕庚-5-烯-2-磺酰胺、
N-(2-氯苯基)-N-乙基-6-(4-羟基苯基)-5-(4-频哪醇硼酸酯基苯基)-7-氧杂二环〔2.2.1〕庚-5-烯-2-磺酰胺、
N-(4-氯苯基)-N-乙基-6-(4-羟基苯基)-5-(4-频哪醇硼酸酯基苯基)-7-氧杂二环〔2.2.1〕庚-5-烯-2-磺酰胺、
N-乙基-6-(4-羟基苯基)-N-(4-甲氧基苯基)-5-(4-频哪醇硼酸酯基苯基)-7-氧杂二环〔2.2.1〕庚-5-烯-2-磺酰胺、
6-(4-羟基苯基)-N-苯基-5-(4-频哪醇硼酸酯基苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚-5-烯-2-磺酰胺、
N-(4-氯苯基)-6-(4-羟基苯基)-5-(4-频哪醇硼酸酯基苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚-5-烯-2-磺酰胺、
6-(4-羟基苯基)-N-(4-甲氧基苯基)-5-(4-(频哪醇硼酸酯基苯基)-N- (2,2,2-三氟乙基)-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚-5-烯-2-磺酰胺、
6-(4-羟基苯基)-N-苯基-5-(4-(三氟硼烷基)苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-7-氧杂二环〔2.2.1〕庚-5-烯-2-磺酰胺，钾盐、
N-(4-氯苯基)-6-(4-羟基苯基)-5-(4-(三氟硼烷基)苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-7-氧杂二环〔2.2.1〕庚-5-烯-2-磺酰胺，钾盐、
6-(4-羟基苯基)-N-(4-甲氧基苯基)-5-(4-(三氟硼烷基)苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-7-氧杂二环〔2.2.1〕庚-5-烯-2-磺酰胺，钾盐、
6-(4-羟基苯基)-N-苯基-5-(4-硼酸苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-7-氧杂二环〔2.2.1〕庚-5-烯-2-磺酰胺、
N-(4-氯苯基)-6-(4-羟基苯基)-5-(4-硼酸苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-7-氧杂二环〔2.2.1〕庚-5-烯-2-磺酰胺、或
6-(4-羟基苯基)-N-(4-甲氧基苯基)-5-(4-硼酸苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-7-氧杂二环〔2.2.1〕庚-5-烯-2-磺酰胺。
3.权利要求1或2所述含有硼酸衍生基团的氧桥双环-[2.2.1]-庚烯类化合物的制备方法，包括以下步骤：
1)3-(4-羟基苯基)-4-(4-硼酸酯苯基)-呋喃的合成：
合成路线如下：
(1)2-溴-4-甲氧基苯乙酮的合成
将称量好的对甲氧基苯乙酮溶于氯仿溶剂中,加入大小合适的搅拌子；待其完全溶解搅拌均匀后，将称量好的溴代琥珀酰亚胺缓慢加入溶解，再加入称量好的对甲苯磺酸；将混合好的反应物室温搅拌反应12小时，待反应完全后通过TLC薄层色谱监测反应是否完全；反应完全后直接用二氯甲烷分液萃取反应液数次，将合并的有机相经无水硫酸钠干燥后，经浓缩得到未经纯化的黄色反应产物粗品,通过简单柱层析纯化得黄色固体2-溴-4-甲氧基苯乙酮，即化合物2；对甲氧基苯乙酮、溴代琥珀酰亚胺、对甲苯磺酸的物质的量比为5：5.5：1；
(2)2-(4-溴苯基)乙酸2-(4-甲氧苯基)-2-氧代乙酯的合成
将称量好的2-溴-4-甲氧基苯乙酮与对溴苯乙酸溶解于乙腈溶剂中；加入大小适当的搅拌子溶解搅拌均匀，后加入称量好的三乙胺参与反应；室温反应12小时后经TLC薄层色谱监测反应完全，将反应液用配制的1M盐酸萃取分液除去三乙胺，碱液萃取，有机相干燥浓缩得反应粗产品淡黄色固体2-(4-溴苯基)乙酸2-(4-甲氧苯基)-2-氧代乙酯，即化合物4，直接用于下一步反应；2-溴-4-甲氧基苯乙酮、对溴苯乙酸、三乙胺的物质的量比为1：1：1；
(3)3-(4-溴苯基)-4-(4-甲氧基苯基)呋喃-2-酮的合成
将称量好的2-(4-溴苯基)乙酸2-(4-甲氧苯基)-2-氧代乙酯加入圆底烧瓶后，将体系内空气置换为氩气；后用注射器加入经过重蒸的二甲亚砜溶剂溶解搅拌均匀，在室温条件下，加入60％纯度溶于矿物油的氢化钠中,室温反应约2个小时后，加水淬灭反应；将反应液用乙酸乙酯萃取分液，合并有机相用水洗涤数次除去二甲亚砜，有机相干燥旋蒸得粗产品；粗品经柱层析纯化可得土黄色固体产品3-(4-溴苯基)-4-(4-甲氧基苯基)呋喃-2-酮，即化合物5；2-(4-溴苯基)乙酸2-(4-甲氧苯基)-2-氧代乙酯、氢化钠的物质的量比为1:2；
(4)3-(4-溴苯基)-4-(4-羟基苯基)呋喃-2-酮的合成
将称量好的上一步产物3-(4-溴苯基)-4-(4-甲氧基苯基)呋喃-2-酮加入圆底烧瓶后，置换体系内空气为氩气；后用注射器加入经过重蒸的二氯甲烷溶剂，将整个反应体系置于冰水浴条件下搅拌均匀；后用注射器量取三溴化硼缓慢加入反应体系中，加入完全后0℃反应约2小时；TLC薄层色谱监测反应，冰水淬灭萃取干燥浓缩得粗产品3-(4-溴苯基)-4-(4-羟基苯基)呋喃-2-酮，即化合物6，产品呈黄色，未经纯化直接用于下一步反应；3-(4-溴苯基)-4-(4-甲氧基苯基)呋喃-2-酮、三溴化硼的物质的量比为1：3；
(5)4-(4-(4-溴苯基)呋喃-3-基)苯酚的合成
将称量好的上一步粗产品3-(4-溴苯基)-4-(4-羟基苯基)呋喃-2-酮加入圆底烧瓶，置换体系内空气为氩气，再加入经过重蒸的四氢呋喃溶剂；将反应瓶置于-78℃低温冷凝循环装置中，待完全冷却后，用注射器量取二异丁基氢化铝甲苯溶液缓慢加入反应体系，注意有气体生成；在-78℃低温条件下反应12个小时，反应完全后用浓盐酸淬灭反应同时生成最后产品；常规处理，层析柱纯化得淡黄色固体4-(4-(4-溴苯基)呋喃-3-基)苯酚，即化合物7；3-(4-溴苯基)-4-(4-羟基苯基)呋喃-2-酮、二异丁基氢化铝的物质的量比为1:2；
(6)3-(4-羟基苯基)-4-(4-硼酸酯苯基)-呋喃的合成
将称量好的上一步产品4-(4-(4-溴苯基)呋喃-3-基)苯酚、同频哪醇硼酸酯、醋酸钾、1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯一同加入双口瓶，一端加装球形冷凝管，另一端密闭；置换体系内空气为氩气后，用注射器量取重蒸1,4-二氧六环加入反应瓶中；加热至90℃反应12个小时，通过TLC薄层色谱监测反应；待反应完全后，通过硅藻土过滤反应液，用二氯甲烷洗涤滤饼数次后合并滤液减压旋蒸浓缩得黑色粗品；粗品通过柱层析纯化可得纯品3-(4-羟基苯基)-4-(4-硼酸酯苯基)-呋喃，即化合物9，为黄色蜡状固体；4-(4-(4-溴苯基)呋喃-3-基)苯酚、同频哪醇硼酸酯、醋酸钾、1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯的物质的量比为1：1.1：3：0.03；
2)乙烯磺酰胺衍生物的合成：
(1)N-(4-氯苯基)-N-甲基乙烯磺酰胺亲二烯体的合成：
合成路线如下：
a.(4-氯苯基)氨基甲酸叔丁酯的合成：
将称量好的对氯苯胺装入适当大小的圆底烧瓶中，再量取二碳酸二叔丁酯于烧瓶中；将混合好的反应物置于减压旋蒸装置上，80℃反应10分钟；待固体生成完全反应即完成，无需纯化直接制得(4-氯苯基)氨基甲酸叔丁酯，即化合物14；对氯苯胺、二碳酸二叔丁酯的物质的量比为1：1；
b.(4-氯苯基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成:
(4-氯苯基)氨基甲酸叔丁酯置于适当大小的反应烧瓶中，置换体系内空气为氩气，用注射器量取适量重蒸过的四氢呋喃溶剂加入反应体系，后将反应体系置于冰水浴条件下冷却；待冷却完全后，称量氢化钠在通氩气的条件下加入，冰水浴反应15分钟后，在通风橱中用注射器量取碘甲烷加入反应中；室温反应12个小时，TLC薄层色谱监测反应完全后，淬灭反应；萃取干燥浓缩后，柱层析纯化得产品(4-氯苯基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯，即化合物15；(4-氯苯基)氨基甲酸叔丁酯、氢化钠、碘甲烷的物质的量比为1：1.1：1.1；
c.4-氯-N-甲基苯胺的合成：
将称量好的上一步产物(4-氯苯基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯化合物溶于二氯甲烷中，在冰水浴条件下加入用注射器量取的三氟乙酸；0℃反应1.5个小时后，TLC薄层色谱监测反应显示反应完全；萃取干燥浓缩即可得到产品4-氯-N-甲基苯胺，即化合物16，无需纯化直接用于下一步反应；(4-氯苯基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯、三氟乙酸的物质的量比为1:20；
d.N-(4-氯苯基)-N-甲基乙烯基磺酰胺的合成：
将称量好的4-氯-N-甲基苯胺溶于二氯甲烷溶剂中，再用注射器量取二氯乙烷磺酰氯加入反应瓶中，在冰水浴条件下冷却后，量取三乙胺加入；室温反应12个小时， TLC薄层色谱监测反应完全后，乙酸乙酯萃取分液，1M的盐酸溶液洗涤有机相，后萃取干燥浓缩，柱层析纯化可得产品N-(4-氯苯基)-N-甲基乙烯基磺酰胺，即化合物32；4-氯-N-甲基苯胺、二氯乙烷磺酰氯、三乙胺的物质的量比为1:1.5:3；
(2)N-乙基乙烯磺酰胺衍生物的合成：
a.乙酰化产物的合成
称取相应苯胺化合物与乙酸酐于单口瓶中，加入二氯甲烷溶剂后加入同等当量数的三乙胺；室温搅拌反应约2个小时，TLC薄层色谱监测反应完全后，1M盐酸洗涤萃取反应液，合并有机相干燥浓缩后获得粗品乙酰化产物，即化合物18～21，直接用于下一步；苯胺化合物、乙酸酐、三乙胺的物质的量比为1：1：1；
b.乙酰化产物化合物18～21的还原：
将步骤a产物称量好后加入双口瓶中，置换体系内空气为氩气，加入反应溶剂无水四氢呋喃，后加入10M的硼烷二甲硫醚溶液；加热回流反应约12个小时，薄层色谱监测反应完全后，甲醇淬灭反应，萃取干燥浓缩，柱层析纯化可得产品化合物22～25；化合物18～21、硼烷二甲硫醚的物质的量比为1：3；
c.N-乙基乙烯磺酰胺衍生物化合物33～36的合成：
将步骤b的产物化合物22～25称量好后加入单口瓶中，加入反应溶剂无水二氯甲烷，后加入反应物氯乙烷基磺酰氯化合物17、三乙胺，室温反应约12个小时；薄层色谱监测反应完全后，萃取干燥浓缩，柱层析纯化可得产品N-乙基乙烯磺酰胺衍生物，即化合物33～36；化合物22～25、氯乙烷基磺酰氯、三乙胺的物质的量比为1：1.5：3；
合成路线如下：
(3)N-三氟乙基乙烯磺酰胺衍生物化合物37～39的合成：
N-三氟乙基乙烯磺酰胺衍生物的合成与N-乙基乙烯磺酰胺衍生物的合成类似，只用将(2)a步骤的反应中乙酸酐替换为三氟乙酸酐即可；
3)含有硼酸衍生基团的氧桥双环-[2.2.1]-庚烯类化合物的合成：
(1)含有硼酸酯基团的氧桥双环-[2.2.1]-庚烯类化合物40～47的合成：
将步骤1)(6)获得的3-(4-羟基苯基)-4-(4-硼酸酯苯基)-呋喃化合物与步骤2)获得的相应的乙烯磺酰胺衍生物化合物32～39以相同摩尔质量混合均匀溶解在四氢呋喃中，在90℃反应10个小时直接制得含有硼酸酯基团的氧桥双环-[2.2.1]-庚烯类化合物，即化合物40～47；合成路线如下：
(2)含有硼酸三氟钾盐基团的氧桥双环-[2.2.1]-庚烯类化合物48～50的合成：
将合成得到的硼酸酯基团取代的氧桥双环-[2.2.1]-庚烯类化合物40～47溶解于甲醇中，加入二氟化氢钾，室温搅拌30分钟；旋干柱层析纯化即可制得相应硼酸三氟钾盐取代的氧桥双环-[2.2.1]-庚烯类化合物，即化合物48～50；硼酸酯基团取代的氧桥双环-[2.2.1]-庚烯类化合物40～47、二氟化氢钾的物质的量比为1：5；合成路线如下：
(3)含有硼酸基团的氧桥双环-[2.2.1]-庚烯类化合物的合成：
将合成得到的硼酸三氟钾盐取代的氧桥双环-[2.2.1]-庚烯类化合物40～47溶解于乙腈中，加入三甲基氯硅烷和水，室温搅拌1小时，待反应完全后萃取干燥浓缩，柱层析纯化制得硼酸基团取代的氧桥双环-[2.2.1]-庚烯类化合物，即化合物51～53；硼酸酯基团取代的氧桥双环-[2.2.1]-庚烯类化合物40～47、三甲基氯硅烷的物质的量比为1：5；合成路线如下：
4.权利要求1所述的含有硼酸衍生基团的氧桥双环-[2.2.1]-庚烯类化合物在制备抗乳腺癌药物中的应用。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述含有硼酸衍生基团的氧桥双环-[2.2.1]-庚烯类化合物为：
6-(4-羟基苯基)-N-(4-甲氧基苯基)-N-甲基-5-(4-频哪醇硼酸酯基苯基)-7-氧杂二环〔2.2.1〕庚-5-烯-2-磺酰胺、
N-乙基-6-(4-羟基苯基)-N-苯基-5-(4-频哪醇硼酸酯基苯基)-7-氧杂二环〔2.2.1〕庚-5-烯-2-磺酰胺、
N-(2-氯苯基)-N-乙基-6-(4-羟基苯基)-5-(4-频哪醇硼酸酯基苯基)-7-氧杂二环〔2.2.1〕庚-5-烯-2-磺酰胺、
N-(4-氯苯基)-N-乙基-6-(4-羟基苯基)-5-(4-频哪醇硼酸酯基苯基)-7-氧杂二环〔2.2.1〕庚-5-烯-2-磺酰胺、
N-乙基-6-(4-羟基苯基)-N-(4-甲氧基苯基)-5-(4-频哪醇硼酸酯基苯基)-7-氧杂二环〔2.2.1〕庚-5-烯-2-磺酰胺、
6-(4-羟基苯基)-N-苯基-5-(4-频哪醇硼酸酯基苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚-5-烯-2-磺酰胺、
N-(4-氯苯基)-6-(4-羟基苯基)-5-(4-频哪醇硼酸酯基苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚-5-烯-2-磺酰胺、
6-(4-羟基苯基)-N-(4-甲氧基苯基)-5-(4-(频哪醇硼酸酯基苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚-5-烯-2-磺酰胺、
6-(4-羟基苯基)-N-苯基-5-(4-(三氟硼烷基)苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-7-氧杂二环〔2.2.1〕庚-5-烯-2-磺酰胺，钾盐、
N-(4-氯苯基)-6-(4-羟基苯基)-5-(4-(三氟硼烷基)苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-7-氧杂二环〔2.2.1〕庚-5-烯-2-磺酰胺，钾盐、
6-(4-羟基苯基)-N-(4-甲氧基苯基)-5-(4-(三氟硼烷基)苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-7-氧杂二环〔2.2.1〕庚-5-烯-2-磺酰胺，钾盐、
6-(4-羟基苯基)-N-苯基-5-(4-硼酸苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-7-氧杂二环〔2.2.1〕庚-5-烯-2-磺酰胺、
N-(4-氯苯基)-6-(4-羟基苯基)-5-(4-硼酸苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-7-氧杂二环〔2.2.1〕庚-5-烯-2-磺酰胺、或
6-(4-羟基苯基)-N-(4-甲氧基苯基)-5-(4-硼酸苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-7-氧杂二环〔2.2.1〕庚-5-烯-2-磺酰胺。
6.一种抗乳腺癌药物组合物，其特征在于，包含权利要求1所述的含有硼酸衍生基团的氧桥双环-[2.2.1]-庚烯类化合物和一种或多种药学上可接受的助剂。
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