CN108743522A - 脱氧胆酸和其盐的制剂 - Google Patents
脱氧胆酸和其盐的制剂 Download PDFInfo
- Publication number
- CN108743522A CN108743522A CN201810403291.7A CN201810403291A CN108743522A CN 108743522 A CN108743522 A CN 108743522A CN 201810403291 A CN201810403291 A CN 201810403291A CN 108743522 A CN108743522 A CN 108743522A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- dexycholate
- application
- composition
- aqueous solution
- solution
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/575—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of three or more carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, ergosterol, sitosterol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
本申请涉及水性药物组合物,包括约0.4%w/v至小于约2%w/v的脱氧胆酸盐,其中将组合物保持在约8.1至约8.5的pH,以稳定组合物以防沉淀。本文还公开稳定水性药物组合物的方法,该组合物包括约0.4%w/v至小于约2%w/v的脱氧胆酸盐以防沉淀,所述方法包括将溶液的pH保持在约8.1至约8.5。
Description
本申请是2014年2月13日进入中国国家阶段、申请号为201180072842.2、申请日为2011年8月23日、发明名称为“脱氧胆酸和其盐的制剂”的发明专利申请的分案申请。
发明领域
本发明涉及含有非常低浓度的脱氧胆酸(“DCA”)盐的水性药物制剂,其中将该制剂保持在DCA沉淀被基本上抑制的pH。在优选实施方式中,将药物组合物缓冲以保持生理学上可接受的pH,以便组合物适合于注射。
背景
最近发表的文献报道了当体内注射进脂肪沉积物时,DCA水溶液具有脂肪去除性质(参见,WO 2005/117900和WO 2005/112942、US2005/0261258;US2005/0267080;US2006/127468;和US2006/0154906)。注射进脂肪组织的DCA通过细胞溶解机制分解脂肪细胞以提供期望的审美结果。
虽然DCA水性制剂具有益处,但是已发现任选地含有苄醇的水溶液中低浓度的DCA(即,小于或约2%w/v;)在储存一段时间之后形成沉淀物。令人惊讶地,已发现,虽然溶液的pH没有任何显著改变,DCA浓度越低,沉淀速度越高。非常低浓度的沉淀是商业化问题,因为沉淀物对于DCA皮下注射是禁忌的。
在每个治疗方案中,目前的DCA水性制剂的临床试验利用少量水性制剂多次注射进限定将被治疗的脂肪沉积物的不同部位。
明显的是,用于这样的治疗的DCA水性制剂与由DCA沉淀引起的问题重叠。就是说,当储存一段时间后最初清澈的DCA水溶液将在商业上相关的DCA浓度形成沉淀物,虽然这些溶液的pH在约7.50和约8.0之间——基本上高于脱氧胆酸的pKa。
因此,存在在至少2个月的贮存期期间稳定低浓度脱氧胆酸或其盐的水溶液以防沉淀。
发明摘要
已令人惊讶地发现,在约0.4%w/v至小于约2%w/v浓度的脱氧胆酸盐水溶液可以通过将溶液pH调节到高于约8和优选地从生理学上可接受的pH约8.1至约8.5而得到稳定。优选通过利用缓冲剂将pH保持在该范围内。
相应地,在其组合物方面之一,本发明涉及基本上由以下组成的水性制剂:约0.4%w/v至小于约2%w/v浓度的脱氧胆酸盐和任选地防腐有效量的苄醇,该制剂通过将最初形成的清澈溶液的pH调节到约8.1至约8.5的pH而得到稳定以防沉淀。在另一个实施方式中,本发明涉及基本上由以下组成的水性制剂:约0.5%w/v至约1%w/v浓度的脱氧胆酸盐和任选地防腐有效量的苄醇,该制剂通过将最初形成的清澈溶液的pH调节到约8.1至约8.5的pH而得到稳定以防沉淀。
在另一个实施方式中,本发明涉及基本上由以下组成的水性制剂:
缓冲到pH约8.3的无菌水溶液;
约0.5%w/v或约1%w/v的脱氧胆酸盐;
任选地防腐有效量的苄醇;和
约1%w/v的氯化钠,
其中组合物是对沉淀稳定的。
本文还公开稳定脱氧胆酸盐的水性组合物以防储存期间沉淀的方法,其中脱氧胆酸盐的浓度是有效裂解脂肪细胞的量,条件是脱氧胆酸盐的量是约0.4%w/v至小于2%w/v,该方法包括:
形成高于其pKa的最初pH的脱氧胆酸盐水溶液;将水溶液的pH调节至约8.1至约8.5的pH;和任选地包括充足量的缓冲液以将pH保持在约8.1至约8.5。
本文还公开裂解脂肪细胞的方法,包括给予所述细胞根据本发明的组合物。
附图简述
图1显示(67X放大),水和0.9%w/v苄醇和没有脱氧胆酸钠的水性组合物只含有痕量的沉淀物,其被推测是bioprene管道颗粒。
图2显示(67X放大),水、0.5%w/v脱氧胆酸钠和0.9%w/v苄醇的水性组合物含有显著量的沉淀物,其被推测是脱氧胆酸盐晶体。
图3显示(67X放大),水、1%w/v脱氧胆酸钠和0.9%w/v苄醇的水性组合物含有显著量的沉淀物,虽然少于0.5%w/v脱氧胆酸钠的沉淀物。如以前,沉淀物被推测是脱氧胆酸盐晶体。
图4显示(67X放大),水、2%w/v脱氧胆酸钠和0.9%w/v苄醇的水性组合物含有显著量的沉淀物,但是基本上少于图2和3中观察到的沉淀物。
详细描述
如本文所用,某些术语具有以下定义的意思。
所有的数字指示,例如,pH、温度、时间、浓度和分子量,包括范围,是近似值,其以0.1的增量而变化(+)或(-)。应当理解,虽然不一定明确说明,但是在所有的数字指示前加上术语“约”。除了“X”的较小增量如“X+0.1”或“X-0.1”,术语“约”也包括精确值“X”。还应当理解,虽然不一定明确说明,但是本文描述的试剂仅仅是示例性的,其等同物在本领域已知。
如本文所用,术语“包括”意欲指组合物和方法包括列举的组分,但不排除其它组分。
当用于限定组合物和方法时,“基本上由……组成”将指排除活性成分。“活性成分”是这样的物质,其意欲在疾病的诊断、治愈、减轻、治疗或预防中提供药理学活性或其它直接作用或影响人体的结构或任何功能。因此,例如,基本上由如本文限定的组分组成的组合物将不排除来自分离和纯化方法的微量污染物和药学上可接受的载体,如磷酸盐缓冲盐水、防腐剂和类似物,但是将排除酶如磷酸酶和蛋白质。这样的蛋白质的非限制的实例是肝素、白蛋白和类似物。
“由……组成”将指排除超过其它成分的微量元素和给予本发明的组合物的基本方法步骤。
由这些过度术语中每个限定的实施方式处于本发明的范围内。
如本文所用,术语“脱氧胆酸盐”或“其盐”指(4R)-4-((3R,5R,10S,12S,13R,17R)-3,12-二羟基-10,13-二甲基十六氢-1H-环戊[a]菲-17-基)戊酸盐的药学上可接受的盐,具有碱金属或铵离子作为阳离子。优选碱金属盐,钠盐更优选。
脱氧胆酸钠或(4R)-4-((3R,5R,10S,12S,13R,17R)-3,12-二羟基-10,13-二甲基十六氢-1H-环戊[a]菲-17-基)戊酸钠可根据2010年12月17日提交的名称为“脱氧胆酸纯化方法”的PCT/US2010/061150中公开的方法制备。
如本文所用,术语“水性药物制剂”指水中脱氧胆酸或其盐的组合物,适合给予患者,优选从注射器通过皮下注射给予患者。
如本文所用,术语“缓冲剂”指包括弱酸和其共轭碱或弱碱和其共轭酸的混合物的水溶液。缓冲剂具有当加入少量酸或碱时溶液的pH改变非常小的性质。在多种化学应用中,缓冲溶液用作将pH保持在接近恒定值的手段。合适的缓冲剂的实例包括磷酸盐缓冲剂和文献中已知的那些缓冲剂(参见,例如,Troy,D.B.,ed.(2005)Remington:The Science andPractice of Pharmacy,第21版,Lippincott Williams&Wilkins)。
如本文所用,术语“碱”指多种通常的在溶液中具有大于7的pH的水溶性化合物、分子或离子。这样的化合物、分子或离子能从酸获取质子或能放弃与酸的未共享电子对。合适的碱的实例包括金属碳酸盐和碳酸氢盐,例如碳酸钠、碳酸钙、碳酸镁、碳酸锌、碳酸氢钠和类似物;和金属氢氧化物,例如氢氧化钠、氢氧化钾和类似物,如文献中已知的那些(参见,例如,Troy,D.B.,ed.(2005)Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第21版,Lippincott Williams&Wilkins)。
如本文所用,术语“金属碳酸盐”指CO3 2-的金属盐。例如,碳酸钠、碳酸钙、碳酸镁、碳酸锌和类似物。
如本文所用,术语“金属碳酸氢盐”指HCO3 -的金属盐"。例如,碳酸氢钠和类似物。
如本文所用,术语“金属氢氧化物”指-OΗ的金属盐。例如,氢氧化钠、氢氧化钾和类似物。
如本文所用,术语“无菌水”或“注射用水”指用于注射的无菌、无热原的水制剂,其不含抑菌剂、抗微生物剂或加入的缓冲剂。一般而言,添加剂的同渗浓度总计至少112mOsm/升(细胞外液的正常同渗浓度-280mOsm/升的2/5)。
如本文所用,术语“苄醇”指化合物
如本文所用,术语“沉淀”指溶液中固体的形成和容易区分于凝胶形成。
如本文所用,术语“溶液”指基本上均质的混合物——包括两种或多种溶解于溶剂的物质。
如本文所用,术语“基本上抑制沉淀”和“抑制沉淀”指抑制大多数或全部可见的沉淀以保持同质性范围从至少1个月至至少1年的时间。
如本文所用,术语“同质性的相对标准差”或“HE”指平均值的绝对值除以同质性的标准差获得的值。小于10的HE指非常好的同质性。
制剂
关于在用于递送的期望介质中的药物组合物的化学和物理稳定性的知识是有价值的。在更长时期里,组合物的稳定性将指示推向市场的产品的贮存期。优选,当给予患者时,药物组合物中的活性成份在需要的浓度。
在下面的讨论中,列举脱氧胆酸钠仅用于示例的目的,并且应当理解脱氧胆酸的其它药学上可接受的盐可以与钠盐交换使用。
目前的将脱氧胆酸钠给予患者以溶解脂肪的临床方法包括通过皮下注射给予低浓度(即,<2%w/v)脱氧胆酸盐水溶液,其中脱氧胆酸盐的量足以裂解脂肪细胞(约0.4%w/v和更高)。在这样的浓度,如已显示的,低浓度对身体中脂肪沉积物的有效和安全去除是有益的。然而,已观察到沉淀物在水介质中在这样相对低的脱氧胆酸钠浓度形成。该沉淀导致甚至在冷的温度(3-5℃)脱氧胆酸钠水溶液的有限的贮存期。在一个实施方式中,钠盐可由另一种碱金属盐替换。
脱氧胆酸钠水溶液的这种不稳定性可通过如下规避:制备约5%至约16%w/v浓度的脱氧胆酸钠水溶液和使从业者在使用之前一刻稀释脱氧胆酸钠溶液药物组合物。虽然该稀释方法有效获得储存稳定性和有效的患者剂量,但是作为常规使用方法尤其是如果需要不超过约2mL的无菌注射溶液,其不是理想的。而且,目前的临床计划包括每个治疗时期达50次注射。
已发现,浓度范围约0.4%w/v至小于约2%w/v的脱氧胆酸钠的水性制剂可通过调节溶液的pH而得到稳定。本发明涉及基本上由以下组成的水性制剂:浓度范围约0.4%w/v至小于约2%w/v的脱氧胆酸盐和任选地药学上可接受的赋形剂,如防腐有效量的苄醇和/或pH调节缓冲剂,其中将所述制剂保持在约8.1至约8.5的pH。
在另一个实施方式中,将水性制剂冻干以提供稳定的组合物,该组合物容易通过加入适量的水而重新溶解配成原来的浓度。在该实施方式中,本发明包括如上所述的冻干的组合物,其任选地进一步含有冻干助剂。
在一个实施方式中,水性制剂含有约0.5%w/v的脱氧胆酸盐。在另一个实施方式中,水性制剂含有约1%w/v的脱氧胆酸盐。
在另一个实施方式中,水性制剂中利用的水是无菌水。仍然在另一个实施方式中,防腐有效量的苄醇是约0.9%w/v苄醇和制剂的pH是约8.3。在一个实施方式中,所述盐是碱金属盐。在另一个实施方式中,所述盐是钠盐。
在一个实施方式中,本文公开的药物制剂适合注射进人。注射方法可以是任何类型的注射,如皮下注射,以及其它形式的注射。
在本发明的一个优选的方面,水性制剂中脱氧胆酸盐的沉淀被抑制至少约六个月的时间。另一方面,沉淀被抑制至少约一年的时间。再一方面,沉淀被抑制至少约两年的时间。
预期当在不同温度,例如在环境温度或冷的温度储存时,制剂可具有增加的贮存期。在某些实施方式中,将组合物储存在约17℃至约27℃的温度。在一些实施方式中,将制剂的温度升高到约25℃至约37℃的温度。在其它实施方式中,将制剂储存在约2℃至约8℃的温度。
在某些实施方式中,制剂的pH范围约8.1至约8.5。在一个实施方式中,组合物的pH是约8.1,或可选地,约8.2,或可选地,约8.3,或可选地,约8.4,或可选地,约8.5。在优选实施方式中,制剂的pH是约8.3。
在一个实施方式中,通过使用碱确立pH。预期任何碱可用于增加组合物的pH,条件是它不与脱氧胆酸钠反应和将不对患者有害。在一些实施方式中,碱选自金属碳酸盐、金属碳酸氢盐、金属氢氧化物或其混合物。碱的实例包括但不限于,选自以下的碱:碳酸钠、碳酸钙、碳酸镁、碳酸锌、碳酸氢钠、氢氧化钠和氢氧化钾或其混合物。在一个实施方式中,碱是氢氧化钠。
在某些情况下,储存期间可通过使用缓冲剂将组合物的pH保持在期望的pH。各种缓冲剂在本领域是已知的和预期在期望的pH具有缓冲容量的任何缓冲剂可用于本文公开的制剂。在一个实施方式中,缓冲剂是磷酸盐缓冲剂。可确定组合物中磷酸盐的量以提供期望的pH和盐浓度。在一个实施方式中,组合物包括约10mM磷酸盐缓冲剂。在优选实施方式中,组合物包括约10mM磷酸氢二钠缓冲剂。
在一些实施方式中,组合物包括至少一种赋形剂以辅助获得具有期望性质如增加的溶解性、保存性的组合物或提供等渗溶液。这样的赋形剂在本领域是已知的。在一个实施方式中,组合物包括约1%w/v氯化钠。在另一个实施方式中,组合物包括约0.9%w/v苄醇。在一些实施方式中,组合物包括约0.9%w/v苄醇和约1%w/v氯化钠。
在一些实施方式中,组合物的pH通过使用碱来确立和任选地通过使用缓冲剂来保持。
在优选实施方式中,本发明提供稳定化的组合物,包括:
约8.3的pH的磷酸盐缓冲剂;
约0.5%w/v或约1%w/v的脱氧胆酸钠;
防腐有效量的苄醇;和
约l%w/v的氯化钠,
其中将组合物稳定以防沉淀。
在另外的实施方式中,磷酸盐缓冲剂是10mM磷酸氢二钠缓冲剂。
在一个实施方式中,防腐有效量的苄醇是约0.9%w/v。
本文公开的制剂包括水中约0.4%w/v至小于约2%w/v的脱氧胆酸盐,其保持在足以基本上抑制脱氧胆酸盐沉淀的pH。组合物的沉淀量或同质性可利用多种方法测量。例如,其可通过用分光光度计照明组合物利用光散射来定量测量。或可选地,同质性可通过用眼观察溶液视觉清澈度而定性测量。在一些实施方式中,组合物具有小于约5%的同质性相对标准差。可选地,组合物具有小于约4%,或可选地,约3%,或可选地,约2%,或可选地,约1%的同质性相对标准差。
在另一个实施方式中,本发明涉及基本上由以下组成的组合物:
缓冲到约8.3的pH的无菌水溶液;
约0.5%w/v或1%w/v的脱氧胆酸钠;
约0.9%w/v苄醇;和
约1%w/v的氯化钠,
其中组合物对沉淀是稳定的。
在另一个实施方式中,本发明涉及由以下组成的组合物:
缓冲到约8.3的pH的水溶液;
约0.5%w/v或约1%w/v的脱氧胆酸钠;
约0.9%w/v苄醇;和
约1%w/v的氯化钠,
其中组合物对沉淀是稳定的。
在一些实施方式中,本文的溶液不包括脂类、磷脂或磷脂酰胆碱。在一些实施方式中,本文的溶液包括达5%w/w、w/v或v/v的脂类,具体地磷脂,或更具体地磷脂酰胆碱。优选地,使用的脂类的量小于脱氧胆酸钠或另一种脱氧胆酸盐的量。
在一些实施方式中,本发明的水性药物组合物可进一步包括选自以下的第二治疗剂:抗微生物剂、血管收缩剂、抗血栓剂、抗凝剂、抑泡剂、抗炎剂、镇痛药、分散剂、抗分散剂、渗透促进剂、甾类、镇定剂、肌肉松弛药和止泻剂。在一些实施方式中,溶液在含有达500mL溶液的容器中。这样的容器可以是注射器或注射器可负载的容器。
在一些实施方式中,制剂进一步包括已知通过正交机制引起脂肪死亡的分子。这样的分子包括神经肽Y(NPY)拮抗剂,其包括但不限于,NPY受体拮抗剂,如BIBP-3226(Amgen)、BIBO-3304(Boehringer Ingleheim)、BMS-192548和AR-H040922(Bristol-MyersSquibb)、LY-357897(Eli Lilly)、1229U91和GW438014S(GlaxoSmithKline)、JNJ-5207787(Johnson&Johnson)、Lu-AA-44608(Lundbeck)、MK-0557(Merck NPY)、NGD-95-1(Neurgogen)、NLX-E201(Neurologix)、CGP-71683(Novartis)、PD-160170(Pfizer)、SR-120819A、BIIE0246、和S.A.0204(Sanofi Aventis)、S-2367(Shiongli)、为NPY受体拮抗剂的二氢吡啶和二氢吡啶衍生物、为NPY受体拮抗剂的二环化合物、咔唑NPY受体拮抗剂、和为NPY受体拮抗剂的三环化合物(参见,例如,WO 2006/133160和U.S.6,313,128)。还考虑脂肪选择性的促凋亡肽如CKGGRAKDC肽,其位于肪脉管系统(参见,Kolonin M.G.等,Nat.Med.,2004,10(6):625-32)。
本发明的另一个方面涉及混合脂肪消融胆酸,如,脱氧胆酸(DCA)与杀死脂肪细胞的剂。一方面,本发明考虑通过混合进脱氧胆酸盐注入物(injectate)通过正交机制引起脂肪死亡的分子而提高脱氧胆酸盐注射剂的审美效应的方法。这样的候选物分子的实例包括但不限于,神经肽Y(NPY)拮抗剂和脂肪选择性的促凋亡肽。由于可能需要脂肪细胞杀死以介导期望的效应,具有脂肪杀死能力的剂的效应可以通过加入具有有效的脂肪细胞杀死效应的分子而提高。另外,需要进入脉管系统以杀死的分子(如某些促凋亡肽,其结合表达在毛细血管管腔侧的蛋白)可接近这些蛋白,因为脱氧胆酸盐可引起血管渗漏。因此,这样的剂可以与潜在地产生更有效的方法的脱氧胆酸盐发生协同作用以在更少的治疗期里介导体形塑造。
NPY拮抗剂的实例包括但不限于,NPY受体拮抗剂,如BIBP-3226(Amgen)、BIBO-3304(Boehringer Ingleheim)、BMS-192548和AR-H040922(Bristol-Myers Squibb)、LY-357897(Eli Lilly)、1229U91和GW438014S(GlaxoSmithKline)、JNJ-5207787(Johnson&Johnson)、Lu-AA-44608(Lundbeck)、MK-0557(Merck NPY)、NGD-95-1(Neurgogen)、NLX-E201(Neurologix)、CGP-71683(Novartis)、PD-160170(Pfizer)、SR-120819A、BIIE0246和S.A.0204(Sanofi Aventis)、S-2367(Shiongli)、为NPY受体拮抗剂的二氢吡啶和二氢吡啶衍生物、为NPY受体拮抗剂的二环化合物、咔唑NPY受体拮抗剂、和为NPY受体拮抗剂的三环化合物。参见,例如,WO 2006/133160和U.S.6,313,128。
示例性的脂肪选择性的促凋亡肽包括但不限于,位于肪脉管系统的CKGGRAKDC肽。参见,Kolonin M.G.等.,Nat.Med.June 10(6):625-32(2004)。
脱氧胆酸钠或(4R)-4-((3R,5R,10S,12S,13R,17R)-3,12-二羟基-10,13-二甲基十六氢-lH-环戊[a]菲-17-基)戊酸钠可根据2010年12月17日提交的名称为“脱氧胆酸纯化方法”的PCT/US2010/061150中公开的方法制备。技术人员可同样制备其它的脱氧胆酸盐。
方法
本文公开稳定脱氧胆酸盐的水性制剂以防储存期间沉淀的方法,其中其浓度或盐是有效裂解脂肪细胞的量,条件是盐的量范围为约0.4%w/v至约小于2%w/v,该方法包括:
形成在高于其pKa的最初pH的脱氧胆酸盐水溶液;
将水溶液的pH调节至约8.1至约8.5的pH;和任选地包括足够量的缓冲剂以将pH保持在约8.1至约8.5。
在本发明的一个方面,本文公开的方法优选至少约六个月的在一段时间里基本上稳定脱氧胆酸盐的制剂以防沉淀。另一方面,该方法稳定脱氧胆酸盐的制剂以防沉淀至少约一年时间。再一方面,该方法稳定脱氧胆酸盐的制剂以防沉淀至少约两年时间。
已发现溶液的pH可抑制水中浓度约0.4%w/v至小于约2%w/v的脱氧胆酸或其盐沉淀,以允许脱氧胆酸或其盐保持在溶液中。在一个实施方式中,pH通过利用碱来确立。预期任何碱可用于增加组合物的pH,只要它不与脱氧胆酸或其盐反应。在一些实施方式中,碱选自金属碳酸盐、金属碳酸氢盐和金属氢氧化物或其混合物。碱的实例包括但不限于选自以下的碱:碳酸钠、碳酸钙、碳酸镁、碳酸锌、碳酸氢钠、氢氧化钠和氢氧化钾或其混合物。在一个实施方式中,碱是氢氧化钠。
在某些实施方式中,pH是约8.1至约8.5。在一个实施方式中,组合物的pH是约8.1,或可选地,约8.2,或可选地,约8.3,或可选地,约8.4,或可选地,约8.5。在优选实施方式中,水溶液的pH是约8.3。
在某些情况中,组合物的pH可需要利用缓冲剂来保持。多种缓冲剂在本领域已知和预期在期望的pH具有缓冲容量的任何缓冲剂可用于本文公开的制剂。在一个实施方式中,缓冲剂是磷酸盐缓冲剂。提供期望的pH和盐浓度所需要的磷酸盐的量可利用本领域熟知的方法来计算。在一个实施方式中,组合物包括约10mM磷酸盐缓冲剂。在另一个实施方式中,磷酸盐缓冲剂是10mM磷酸氢二钠缓冲剂。
在某些情况中,pH通过利用碱来确立和任选地通过利用缓冲剂来保持。
在一个实施方式中,本文公开的方法提供适合注射进人的制剂。注射方法可以是任何类型的注射,如皮下注射,以及其它形式的注射。因此,在一些实施方式中,水溶液包括无菌水或注射用水(WFI)。
一方面,一种或多种赋形剂可用于保持溶解度或增加存在于制剂中的脱氧胆酸盐的保存性。在一个实施方式中,该方法包括加入约1%w/v苄醇。在一些实施方式中,该制剂还包括至少一种赋形剂以辅助获得等渗溶液。这样的赋形剂在本领域中是已知的。在一个实施方式中,该方法包括加入约1%w/v氯化钠。在一些实施方式中,该方法包括加入1%w/v苄醇和1%w/v氯化钠。在一些实施方式中,该方法包括加入0.9%w/v苄醇和0.9%w/v氯化钠。利用本文公开的方法,将包括小于约2%w/v脱氧胆酸盐的水溶液保持在足以基本上抑制脱氧胆酸盐沉淀的pH。沉淀的量或组合物同质性可利用多种方法测量。例如,其可通过用分光光度计照明来测量光散射进而定量测量。或可选地,同质性可通过用眼简单地观察溶液的视觉清澈度而定性测量。在一些实施方式中,该方法提供药物组合物,其具有小于约5%的同质性相对标准差。可选地,小于约4%,或可选地,约3%,或可选地,约2%,或可选地,约1%的同质性相对标准差。
储存温度可帮助保持制剂中脱氧胆酸盐的溶解度。在某些实施方式中,储存温度为约17℃至约27℃。在一些实施方式中,储存温度为约25℃至约37℃。在其它实施方式中,储存温度为约2℃至约8℃。
考虑制剂中脱氧胆酸盐的浓度为约0.5%w/v,或可选地约0.7%w/v,或可选地约1%w/v,或可选地约1.2%w/v,或可选地约1.4%w/v,或可选地小于约2%w/v。在优选实施方式中,脱氧胆酸盐是脱氧胆酸钠。在另一个优选的实施方式中,组合物包括0.5%w/v脱氧胆酸钠。在另一个优选的实施方式中,组合物包括1%w/v脱氧胆酸钠。
在一个实施方式中,将水性制剂分成多个单独的溶液,将其分开的给予脂肪细胞。例如,将水性制剂分成5、10、15、20、25或30个单独溶液和,在一些情况中,达50个单独溶液。
在优选实施方式中,脱氧胆酸盐是脱氧胆酸钠。由于本发明的方法包括皮下注射,还提供注射器,其包括室、柱塞和注射针,其中室包含本发明的制剂。优选地,室足以容纳至少2mL,和优选不超过4mL制剂。
在另一个实施方式中,本发明提供从受保护的商业上可获得的9-α,17-β-二羟基-5-α-雄烷-3-酮的DCA合成,如下面图解1所示。
图解1:DCA的合成
将商业上可获得的9-α,17-β-二羟基-5-α-雄烷-3-酮的9-α,17-β羟基用羟基保护基团有差别地保护,可将该羟基保护基团在羟基之一被再生而其它羟基保持被保护的条件下去除。这样的有差别的保护被称作正交保护和利用熟知的试剂和反应条件。在一个实例中,一个羟基被保护为乙酰基,而其它羟基被保护为苄基。每个基团可以在保持其它羟基保护基团完整的反应条件下被选择性地去除。
预期相对立体保护的9-α-羟基可不必被保护,因为在除去该基团之前考虑的反应可能由于位阻而在该位置被抑制。无论如何,该羟基的保护充分地确保该基团保持完整直到通过脱水除去羟基是期望的。
将正交保护的9-α,17-β-二羟基-5-α-雄烷-3-酮——化合物1——的3-酮基团用常规的还原剂如硼氢化钠还原,以提供3-α-羟基衍生物,然后将该衍生物用另一个正交保护基团保护以提供化合物2。
然后将化合物2的17-位的羟基保护基团选择性地去除,然后将这样再生的羟基用合适的氧化试剂如Cr03氧化,以提供17-酮衍生物——化合物3。将化合物3中的17-酮基团在标准的酮缩醇化条件如与1,2-二羟基乙烷或1,3-二羟基丙烷的反应下作为酮缩醇保护,以产生化合物4(其显示与1,2-二羟基乙烷的酮缩醇形成,仅用于示例的目的)。
需要时在该羟基脱水之后在如酸催化的去除的条件下进行9-α-羟基的脱保护,提供9,10-不饱和的衍生物——化合物5。12-酮基的产生通过化合物5与氧化试剂如铬酸或TBHP(叔-丁基过氧化氢)和NaOCl的烯丙型氧化来完成,以提供化合物6。参见,例如,美国专利申请系列号61/348,686。可选地,烯丙型氧化通过利用约2至5当量的TBHP和约0.3至0.5当量的作为催化剂的CuI来完成。反应在溶剂如乙腈中在40℃进行约40-55小时。缓慢的分批添加TBHP导致更有效的氧化。形成的产物含有化合物6和相应的烯丙基醇的混合物。然后将产物混合物用PCC氧化以产生化合物6。
化合物6在标准条件如10%Pd/C和H2下的氢化提供化合物7。化合物7中的12-酮基用试剂如LiA(OBut)3H进行的还原提供12-羟基衍生物——化合物8。在标准的维悌希条件下如利用乙基三苯基溴化鏻在存在碱如叔丁醇钾的情况下化合物8的烯化作用提供化合物9。在存在路易斯酸的情况下丙烯酸烷基酯如丙烯酸甲酯的添加提供化合物10,其中R是烷基如甲基。化合物10中双键的还原在标准的氢化条件下如Pd/C和H2再次进行,提供化合物11。用碱如LiOH水解之后3-OR3的脱保护提供DCA——化合物12。
将化合物12(粗制的DCA)进一步用甲醇洗涤来纯化和从乙醇再结晶。将其用CH2C12中2mol%MeOH(25体积)稀释并加热到35-37℃,持续1小时。允许浆体冷却到28-30℃并过滤。将滤饼用CH2C12(5体积)洗涤和在真空下在40℃干燥,以提供DCA。
将DCA溶解于10%DI水/EtOH(12体积),在塞里塑料上抛光过滤和用10%DI水/EtOH(3体积)洗涤。将产生的15体积滤液加入到DI水(30体积)中和提供稀薄的白色浆体。将浆体保持24小时,过滤,用DI水(20体积)洗和在真空下在40℃干燥以提供DCA。
DCA转化成药学上可接受的盐如脱氧胆酸钠通过常规条件进行。可选地,DCA的药学上可接受的盐如脱氧胆酸钠转化成DCA也通过常规条件进行。
在另一个实施方式中,本发明提供稳定化的制剂包括:
具有约8.1至约8.5的pH的缓冲的水溶液和进一步包括约0.5%脱氧胆酸钠和约0.9%苄醇,
其中将该制剂稳定化以防沉淀,脱氧胆酸钠根据图解1来制备。
在另一个实施方式中,本发明提供稳定化的制剂,包括:
具有约8.1至约8.5的pH的缓冲的水溶液和进一步包括约1%的脱氧胆酸钠和约0.9%的苄醇,
其中将该制剂稳定化以防沉淀,脱氧胆酸钠根据图解1来制备。
实施例
在实施例以及说明书的别处,缩写具有以下意思:
Mg=毫克
mL=毫升
Mm=毫米
mM=毫摩尔
T=时间
UV=紫外线
v/v=体积/体积
w/v=重量/体积(g/mL)
w/w=重量/重量
WFI=注射用水
mOsm=毫渗摩尔
通过参考以下实施例,本发明被进一步理解,实施例意欲纯粹是本发明的示例。
实施例1
从脱氧胆酸钠溶液的浓度依赖的沉淀
1周储存之后评价不同浓度的脱氧胆酸钠溶液的沉淀物形成。结果在图1-4中描述,和显示在仅含有水和0.9%w/v苄醇的水溶液中约0.5%和约1%(w/v)的脱氧胆酸钠浓度,显著量的沉淀物形成,以至于其将抑制该溶液用作皮下注射的组合物。通过对图1-4的视觉检查,如下面制成的表,可分级评价沉淀量。
表1
沉淀等级评价“0”指清澈溶液,和“10”指显示肉眼容易可见的大量沉淀的混合物。
这样的观察结果显示,在测试的浓度范围中,沉淀现象实质上受脱氧胆酸盐浓度的影响。为了查明pH对沉淀的影响,测量溶液的pH,如表2中所提供的,其显示溶液的pH基本上相同,尤其是对于1%和2%的溶液。脱氧胆酸钠的逆水溶解度——其中较稀的溶液(0.5%或1%)比较浓的溶液(2%)提供更多沉淀——是令人惊讶的观察结果并且还证明沉淀现象不与pH直接相关,因为溶液的pH又基本上相同,尤其是对于1%和2%的溶液。
表2
相应地,本发明显示,从稀的——0.4%至小于2%(w/v)——脱氧胆酸盐溶液令人惊讶的沉淀通过增加溶液pH被抑制到这样的溶液可用于皮下注射的程度。
实施例2
具有和没有苄醇的脱氧胆酸钠(API)制剂
1.制备脱氧胆酸钠(0.5%和1%)组合物,包括磷酸钠(10mM)、氯化钠(75-90mM)、苄醇(0.9%)、脱氧胆酸,pH 8.3。
2.利用游离酸形式,即,脱氧胆酸,如下制备没有苄醇的脱氧胆酸钠的等渗组合物。
a.100mL 10mg/mL的等渗批次的制备
只在用70mL水、142mg无水磷酸氢二钠和267μL 10M NaOH制备碱性溶液之后,将1.0g脱氧胆酸(DCA)加入到溶液。API需要约20分钟来进入溶液。溶液的pH是11.1。已知快速添加HCl引起一些沉淀,所以将225μL 1M HCl缓慢地加入以将溶液调到pH 8.3。允许溶液混合额外的15分钟。在用水将体积调到100mL之后,发现重量克分子渗透浓度是51mOsm。加入859mg NaCl将重量克分子渗透浓度调到305mOsm。
如此制备的溶液可任选地被冻干以提供冻干产品,该冻干产品可通过加入适量的无菌水而重新溶解配成原来浓度。相应地,本发明还提供本文公开的溶液的冻干产品。
b.1000mL 10mg/mL的等渗批次的制备
当增加到十倍时,来自部分a(上面)的结果没有完全按比例放大。向900mL水中加入1.4g无水磷酸氢二钠、8.6g NaCl和2.7mL 10M NaOH。然后加入10.0g DCA和允许混合至清澈30分钟。溶液的pH是10.4。缓慢加入1.5mL 1M HCl和允许混合5分钟。最终的pH是8.1。不得不加入另外20μL 10M NaOH以将pH调到8.3。用水将体积调到1000mL,重量克分子渗透浓度314mOsm。
基于加入1M HCl期间pH改变的观察结果,确定对于1000mL 10mg/mL API批次,刚好1.0mL的1M HCl应立即加入,然后缓慢地用小体积酸滴定。对于1000mL 10mg/mL API的建议的加入顺序在表3中描述。
c.100mL 5mg/mL的等渗批次的制备
只在用70mL水、142mg无水磷酸氢二钠和134μL 10M NaOH制备碱性溶液之后,将1.0g脱氧胆酸(DCA)加入到溶液。API需要约20分钟来进入溶液。溶液的pH是10.7。已知快速添加HCl引起一些沉淀,所以将115μL 1M HCl缓慢地加入以将溶液调到pH 8.3。允许溶液混合额外的15分钟。在用水将体积调到100mL之后,发现重量克分子渗透浓度是39mOsm。加入859mg NaCl将重量克分子渗透浓度调到294mOsm。
d.1000mL 5mg/mL的等渗批次的制备
当增加到十倍时,来自部分c(上面)的结果没有完全按比例放大。向900mL水中加入1.4g无水磷酸氢二钠、8.6g NaCl和1.3mL 10M NaOH。然后加入5.0g DCA和允许混合至清澈30分钟。pH是8.6。加入刚好350μL 1M HCl之后,pH降到8.0。不得不加入另外25μL 10MNaOH以将pH调到8.4。用水将体积调到1000mL,重量克分子渗透浓度305mOsm。基于加入1MHCl期间pH改变的观察结果,确定对于1000mL 5mg/mL API批次,溶液应缓慢地用小体积1MHCl滴定。对于1000mL 5mg/mL API的建议的加入顺序在表3中描述。
表3.等渗的1000mL无苄醇的制剂的加入顺序(由左至右)
Claims (31)
1.稳定脱氧胆酸盐的水溶液以防储存期间沉淀的方法,所述方法包括:形成高于所述脱氧胆酸盐的pKa的最初pH的脱氧胆酸盐水溶液以及将所述水溶液的pH调节至8.1至8.5的pH;其中,所述水溶液包含0.4%w/v至小于2%w/v的脱氧胆酸盐和至少一种药学上可接受的赋形剂。
2.如权利要求1所述的方法,所述方法还包括:包含充足量的缓冲剂以维持所述pH。
3.如权利要求1或2所述的方法,其中,所述脱氧胆酸盐的沉淀被基本抑制持续至少六个月。
4.如权利要求3所述的方法,其中,所述脱氧胆酸盐的沉淀在17℃至27℃、25℃至37℃或2℃至8℃的条件下被基本抑制持续至少六个月。
5.如权利要求1至4中任一项所述的方法,其中,所述pH被调节至8.2至8.5。
6.如权利要求1至5中任一项所述的方法,其中,所述pH被调节至8.3。
7.如权利要求1至6中任一项所述的方法,其中,所述脱氧胆酸盐以0.5%w/v至1%w/v的量存在。
8.如权利要求1至7中任一项所述的方法,其中,所述脱氧胆酸盐以1%w/v的量存在。
9.如权利要求1至8中任一项所述的方法,其中,所述赋形剂是溶剂、缓冲剂、防腐剂、冻干助剂或其任何组合。
10.如权利要求9所述的方法,其中,所述赋形剂是溶剂,例如,无菌水。
11.如权利要求9所述的方法,其中,所述赋形剂是防腐剂,例如,苄醇。
12.如权利要求11所述的方法,其中,所述防腐剂是0.9%苄醇。
13.如权利要求1至12中任一项所述的方法,其中,所述溶液是可皮下注射的。
14.稳定脱氧胆酸盐的水溶液以防储存期间沉淀的方法,所述方法包括:形成高于所述脱氧胆酸盐的pKa的最初pH的脱氧胆酸盐水溶液以及将所述水溶液的pH调节至8.3的pH;其中,所述水溶液包含0.5%w/v的脱氧胆酸盐、0.9%w/v的苄醇以及1%w/v氯化钠。
15.稳定脱氧胆酸盐的水溶液以防储存期间沉淀的方法,所述方法包括:形成高于所述脱氧胆酸盐的pKa的最初pH的脱氧胆酸盐水溶液以及将所述水溶液的pH调节至8.3的pH;其中,所述水溶液包含1%w/v的脱氧胆酸盐、0.9%w/v的苄醇以及1%w/v氯化钠。
16.如权利要求1至15中任一项所述的方法,其中,所述盐是钠盐。
17.沉淀稳定的水性组合物在制备用于除去患者体内的脂肪沉积物的药物中的应用,其中,所述组合物包含0.4%w/v至小于2%w/v的脱氧胆酸盐和药学上可接受的赋形剂,并且,其中,将所述组合物保持在8.1至8.5的pH。
18.如权利要求17所述的应用,其中,所述脱氧胆酸盐以0.5%w/v至1%w/v的量存在。
19.如权利要求17或18所述的应用,其中,所述脱氧胆酸盐以0.5%w/v的量存在。
20.如权利要求17或18所述的应用,其中,所述脱氧胆酸盐以1%w/v的量存在。
21.如权利要求17至20中任一项所述的应用,其中,所述赋形剂是溶剂、缓冲剂、防腐剂、冻干助剂或其任何组合。
22.如权利要求21所述的应用,其中,所述赋形剂是无菌水。
23.如权利要求21所述的应用,其中,所述赋形剂是防腐剂。
24.如权利要求23所述的应用,其中,所述防腐剂是苄醇。
25.如权利要求23所述的应用,其中,所述防腐剂是0.9%苄醇。
26.如权利要求17至25中任一项所述的应用,其中,所述组合物具有8.3的pH。
27.如权利要求17至26中任一项所述的应用,其中,所述盐是碱金属盐。
28.如权利要求27所述的应用,其中,所述碱金属盐是钠。
29.如权利要求17至28中任一项所述的应用,其中,所述组合物通过皮下注射给药。
30.沉淀稳定的水性组合物在制备用于通过皮下注射除去患者体内的脂肪沉积物的药物中的应用,其中,所述组合物包含:
缓冲到8.3的pH的无菌水溶液;
0.5%w/v的脱氧胆酸钠;
0.9%w/v苄醇;和
1%w/v的氯化钠。
31.沉淀稳定的水性组合物在制备用于通过皮下注射除去患者体内的脂肪沉积物的药物中的应用,其中,所述组合物包含:
缓冲到8.3的pH的水溶液;
1%w/v的脱氧胆酸钠;
0.9%w/v苄醇;和
1%w/v的氯化钠。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201810403291.7A CN108743522A (zh) | 2011-08-23 | 2011-08-23 | 脱氧胆酸和其盐的制剂 |
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
PCT/US2011/048806 WO2013028177A1 (en) | 2011-08-23 | 2011-08-23 | Formulations of deoxycholic acid and salts thereof |
CN201180072842.2A CN103826608A (zh) | 2011-08-23 | 2011-08-23 | 脱氧胆酸和其盐的制剂 |
CN201810403291.7A CN108743522A (zh) | 2011-08-23 | 2011-08-23 | 脱氧胆酸和其盐的制剂 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201180072842.2A Division CN103826608A (zh) | 2011-08-23 | 2011-08-23 | 脱氧胆酸和其盐的制剂 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN108743522A true CN108743522A (zh) | 2018-11-06 |
Family
ID=45569726
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201180072842.2A Pending CN103826608A (zh) | 2011-08-23 | 2011-08-23 | 脱氧胆酸和其盐的制剂 |
CN201810400642.9A Pending CN108619089A (zh) | 2011-08-23 | 2011-08-23 | 脱氧胆酸和其盐的制剂 |
CN201810403291.7A Pending CN108743522A (zh) | 2011-08-23 | 2011-08-23 | 脱氧胆酸和其盐的制剂 |
Family Applications Before (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201180072842.2A Pending CN103826608A (zh) | 2011-08-23 | 2011-08-23 | 脱氧胆酸和其盐的制剂 |
CN201810400642.9A Pending CN108619089A (zh) | 2011-08-23 | 2011-08-23 | 脱氧胆酸和其盐的制剂 |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP5919597B2 (zh) |
KR (5) | KR20200013103A (zh) |
CN (3) | CN103826608A (zh) |
AU (3) | AU2011375432B2 (zh) |
BR (1) | BR112014000547B1 (zh) |
CA (1) | CA2842177C (zh) |
CR (1) | CR20140053A (zh) |
EA (1) | EA029305B1 (zh) |
IL (1) | IL230547A (zh) |
IN (1) | IN2014CN02188A (zh) |
MX (1) | MX350390B (zh) |
MY (1) | MY184277A (zh) |
NZ (1) | NZ620040A (zh) |
PH (1) | PH12016501175A1 (zh) |
SG (1) | SG2014013205A (zh) |
UA (1) | UA113522C2 (zh) |
WO (1) | WO2013028177A1 (zh) |
ZA (1) | ZA201401027B (zh) |
Families Citing this family (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8101593B2 (en) | 2009-03-03 | 2012-01-24 | Kythera Biopharmaceuticals, Inc. | Formulations of deoxycholic acid and salts thereof |
MX2018005628A (es) * | 2015-11-04 | 2018-08-01 | Kythera Biopharmaceuticals Inc | Tratamientos de grasa acumulada con acido desoxicolico y sales del mismo. |
US20180078621A1 (en) * | 2016-09-22 | 2018-03-22 | Kyoung Lack Lee | Composition for hypotonic lipolysis and manufacturing method thereof |
KR101841193B1 (ko) * | 2016-09-22 | 2018-03-22 | 이경락 | 저장성 지방 분해 조성물 및 그의 제조 방법 |
WO2019203511A1 (ko) * | 2018-04-16 | 2019-10-24 | 주식회사 펜믹스 | 데옥시콜릭산을 포함하는 약학 조성물 |
KR102172439B1 (ko) | 2018-12-05 | 2020-10-30 | 송미희 | 지방 분해용 조성물 및 이를 포함하는 주사제 조성물 |
KR102064864B1 (ko) | 2019-02-08 | 2020-01-10 | (주)제테마 | 국소 주사용 조성물 |
KR102111346B1 (ko) | 2019-08-20 | 2020-05-22 | 아영창 | 침전으로부터 안정한 소듐디옥시콜레이트를 포함하는 수용액상 조성물 |
KR20220026068A (ko) | 2020-08-25 | 2022-03-04 | 강명범 | 지방 분해용 주사제 조성물 |
CN116617160A (zh) * | 2023-07-25 | 2023-08-22 | 山东则正医药技术有限公司 | 水性混悬液及制备方法、冻干粉及应用、脂肪消减注射剂 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1348360A (zh) * | 1998-07-24 | 2002-05-08 | 柳署弘 | 制备含有胆汁酸的澄清水溶液剂型 |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2754709B1 (fr) | 1996-10-23 | 1999-03-05 | Sanofi Sa | Composition cosmetique contenant un antagoniste des recepteurs du neuropeptide gamma et alpha 2 antagonistes susceptibles d'etre incorpores dans une telle composition |
US6417179B1 (en) * | 1998-10-13 | 2002-07-09 | Craig G. Burkhart | Ear wax solution |
US20050048126A1 (en) * | 2000-12-22 | 2005-03-03 | Barrett Rabinow | Formulation to render an antimicrobial drug potent against organisms normally considered to be resistant to the drug |
DE10361067A1 (de) * | 2003-12-22 | 2005-07-14 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Medikamentöse Lipolyse von Fettansammlungen |
US20060127468A1 (en) | 2004-05-19 | 2006-06-15 | Kolodney Michael S | Methods and related compositions for reduction of fat and skin tightening |
US7622130B2 (en) | 2004-05-19 | 2009-11-24 | Los Angeles Biomedical Research Institute at Harbor UCLA-Medical Center | Methods and compositions for the non-surgical removal of fat |
US7754230B2 (en) | 2004-05-19 | 2010-07-13 | The Regents Of The University Of California | Methods and related compositions for reduction of fat |
US20090317376A1 (en) | 2005-06-06 | 2009-12-24 | Georgetown University Medical School | Compositions And Methods For Lipo Modeling |
TW201011755A (en) | 2008-09-10 | 2010-03-16 | Skymedi Corp | Flash memory system and its data recovery method |
JP5420946B2 (ja) * | 2009-03-23 | 2014-02-19 | 富士フイルム株式会社 | 胆汁酸を含むミノキシジル水性組成物 |
EP2645099A1 (en) * | 2012-03-30 | 2013-10-02 | Phares Pharmaceutical Research N.V. | Biorelevant compositions |
-
2011
- 2011-08-23 MX MX2014001495A patent/MX350390B/es active IP Right Grant
- 2011-08-23 SG SG2014013205A patent/SG2014013205A/en unknown
- 2011-08-23 WO PCT/US2011/048806 patent/WO2013028177A1/en active Application Filing
- 2011-08-23 KR KR1020207002722A patent/KR20200013103A/ko not_active Application Discontinuation
- 2011-08-23 JP JP2014527128A patent/JP5919597B2/ja active Active
- 2011-08-23 KR KR1020197030233A patent/KR102073536B1/ko active IP Right Grant
- 2011-08-23 NZ NZ620040A patent/NZ620040A/en not_active IP Right Cessation
- 2011-08-23 CN CN201180072842.2A patent/CN103826608A/zh active Pending
- 2011-08-23 UA UAA201400641A patent/UA113522C2/uk unknown
- 2011-08-23 KR KR1020177016779A patent/KR101919269B1/ko active IP Right Grant
- 2011-08-23 CA CA2842177A patent/CA2842177C/en active Active
- 2011-08-23 BR BR112014000547-8A patent/BR112014000547B1/pt active IP Right Grant
- 2011-08-23 KR KR1020187032491A patent/KR102034606B1/ko active IP Right Grant
- 2011-08-23 AU AU2011375432A patent/AU2011375432B2/en active Active
- 2011-08-23 IN IN2188CHN2014 patent/IN2014CN02188A/en unknown
- 2011-08-23 CN CN201810400642.9A patent/CN108619089A/zh active Pending
- 2011-08-23 CN CN201810403291.7A patent/CN108743522A/zh active Pending
- 2011-08-23 EA EA201490175A patent/EA029305B1/ru unknown
- 2011-08-23 KR KR1020147006855A patent/KR101751585B1/ko active IP Right Review Request
- 2011-08-23 MY MYPI2014000197A patent/MY184277A/en unknown
-
2014
- 2014-01-20 IL IL230547A patent/IL230547A/en active IP Right Grant
- 2014-01-30 CR CR20140053A patent/CR20140053A/es unknown
- 2014-02-10 ZA ZA2014/01027A patent/ZA201401027B/en unknown
-
2016
- 2016-04-27 AU AU2016202661A patent/AU2016202661B2/en active Active
- 2016-06-16 PH PH12016501175A patent/PH12016501175A1/en unknown
-
2018
- 2018-04-23 AU AU2018202807A patent/AU2018202807B2/en active Active
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1348360A (zh) * | 1998-07-24 | 2002-05-08 | 柳署弘 | 制备含有胆汁酸的澄清水溶液剂型 |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
ADAM M. ROTUNDA等: "Randomized Double-Blind Clinical Trial of Subcutaneously Injected Deoxycholate Versus a Phosphatidylcholine–Deoxycholate Combination for the Reduction of Submental Fat", 《DERMATOLOGIC SURGERY》 * |
南京药学院药剂学教研组编著: "《药剂学》", 31 January 2011, 中国医药科技出版社 * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US20210252021A1 (en) | Formulations of deoxycholic acid and salts thereof | |
CN108743522A (zh) | 脱氧胆酸和其盐的制剂 | |
US10071105B2 (en) | Formulations of deoxycholic acid and salts thereof | |
CN108366975A (zh) | 使用脱氧胆酸和其盐对堆积的脂肪的治疗 | |
EP3305298B1 (en) | Formulations of deoxycholic acid and salts thereof | |
JP6219430B2 (ja) | デオキシコール酸およびその塩類の製剤 | |
JP6594486B2 (ja) | デオキシコール酸およびその塩類の製剤 | |
JP6356329B2 (ja) | デオキシコール酸およびその塩類の製剤 | |
EA034320B1 (ru) | Композиции дезоксихолата натрия |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
CB02 | Change of applicant information | ||
CB02 | Change of applicant information |
Address after: Delaware, USA Applicant after: Kesera biopharmaceutical Co., Ltd Address before: California, USA Applicant before: Kythera Biopharmaceuticals, Inc. |
|
CB02 | Change of applicant information | ||
CB02 | Change of applicant information |
Address after: Delaware, USA Applicant after: ALLERGAN, Inc. Address before: Delaware, USA Applicant before: Kesera biopharmaceutical Co., Ltd |
|
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20181106 |