CN108727165B - 制备2,4-二烯醛缩醛化合物和2,4-二烯醛化合物的方法 - Google Patents

制备2,4-二烯醛缩醛化合物和2,4-二烯醛化合物的方法 Download PDF

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Abstract

提供了制备用作具有共轭二烯结构或共轭三烯结构的性信息素化合物的合成中间体的2,4‑二烯醛缩醛化合物和2,4‑二烯醛化合物的方法。更具体提供了一种用于制备式(2)：R1CH＝CH‑CH＝CH‑CH(OR2)(OR3)的2,4‑二烯醛缩醛化合物的方法，包括在碱存在下使在C5位具有离去基团X且由式(1)：R1CHX‑CH2‑CH＝CH‑CH(OR2)(OR3)表示的2‑烯醛缩醛化合物进行消除反应，以获得2,4‑二烯醛缩醛化合物(2)；以及制备式(3)：R1CH＝CH‑CH＝CH‑CHO的2,4‑二烯醛化合物的方法，其还包括将2,4‑二烯醛缩醛化合物(2)脱保护以获得2,4‑二烯醛化合物(3)的步骤。

Description

制备2,4-二烯醛缩醛化合物和2,4-二烯醛化合物的方法
技术领域
本发明涉及制备用作昆虫性信息素合成中间体的2,4-二烯醛缩醛化合物和2,4-二烯醛化合物的方法。
背景技术
昆虫性信息素是雌性个体分泌的具有吸引雄性个体的功能的常见生物活性物质，即使少量也具有高吸引活性。性信息素已被广泛用作预测昆虫出现或找到其地质扩散(出现在特定区域)的手段或作为害虫控制手段。作为害虫控制手段，已经广泛提供了称为“大规模诱捕”、“引诱和杀死或吸引和杀死”、“引诱和感染或吸引和感染”或“交配中断”的控制方法作实际应用。当利用性信息素时，经济地生产所需量的信息素对于基础研究和进一步的实际应用是必需的。
不少昆虫性信息素具有共轭二烯或共轭三烯的结构。例如，据报道，广泛分布于世界各地、杂食性、对各种作物如坚果和果实具有破坏性的石榴螟(Ectomyeloisceratoniae)(常用名：Carob moth)的性信息素是(Z,E)-9,11,13-十四碳三烯醛。据报道，作为苹果或桃子的重要害虫、且广泛分布于全世界的苹果蠹蛾(Cydia pomonella)(常用名：Codling moth)，其性信息素是(E,E)-8,10-十二碳二烯醇。
用于制备具有共轭二烯或共轭三烯结构的这种性信息素的中间体的例子包括2,4-二烯醛。共轭三烯结构可以通过2,4-二烯醛与磷叶立德之间的维蒂希(Wittig)反应形成。共轭三烯结构也可以通过将容易衍生自2,4-二烯醛的2,4-二烯基卤化物转化成相应的磷叶立德而形成，其随后与醛进行维蒂希反应。具有共轭二烯结构的性信息素可以通过2,4-二乙基卤的亲核取代反应来制备。
从各种前体制备2,4-二烯醛的方法是已知的。在这些前体中，2,4-二烯醛缩醛化合物特别优异。由于2,4-二烯醛缩醛化合物可以在温和的脱保护条件下提供2,4-二烯醛，并且作为副产物产生的醇可以容易地通过液体分离操作除去，所以尽管2,4-二烯醛不稳定，但是可以在缺少会降低其产率的繁琐纯化操作的条件下高效地获得。
已经报道了在绕过不稳定的2,4-二烯醛的同时制备2,4-二烯醛缩醛化合物的各种方法。Alexakis等人通过向丙炔二乙基缩醛加入烯基Gilman试剂而获得2,4-二烯醛二乙缩醛(Tetrahedron，40(4)，715(1984))。在选择性水解通过将溴添加到溶于甲醇的呋喃中而获得的富马醛双(二甲基缩醛)的缩醛之一后Gree等人通过维蒂希反应获得2,4-二烯醛二甲基缩醛(Tetrahedron Lett.27,4983(1986))。Genet等人通过乙烯基碘与链烯基硼化合物之间的Suzuki偶联反应(Tetrahedron Lett.36,1443(1995))、Abarbri等通过乙烯基碘和链烯基锡之间的Still偶联反应(Tetrahedron Lett.36,2469(1995))、以及Thiot等通过在钯催化剂、铑催化剂和硅烷存在下通过乙烯基碘和乙酸敌稗丙酯(propinal diethylacetate)之间的偶联反应(Chemistry-A European Journal，13,8971(2007))来获得2,4-二烯醛化合物。
发明内容
然而，Alexakis等人的方法因为需要1当量或更多的铜盐和2当量或更多的链烯基锂，所以不经济。Gree等人的方法在工业应用中存在困难，因为在制备富马醛双(二甲基缩醛)后的后处理中应多份添加大量过量的无机盐用于中和，应通过过滤除去大量的盐，并且应该除去在维蒂希反应中作为副产物产生的大量三苯基膦氧化物。Genet等人、Abarbri等人和Thiot等人的方法都不是经济的，因为它们需要昂贵的金属催化剂如钯和铑。
因此，对于有效生产2,4-二烯醛缩醛化合物和2,4-二烯醛化合物的方法有强烈需求，所述方法能够提供足量的具有共轭二烯结构或共轭三烯结构的性信息素化合物用于性信息素化合物的基础生物学研究或农业研究或者用于应用或实际使用。
鉴于上述情况，已经完成了本发明。根据本发明，提供了用作生产具有共轭二烯结构或共轭三烯结构的性信息素化合物的合成中间体的2,4-二烯醛缩醛化合物和2,4-二烯醛化合物的方法。
为了克服上述问题，发明人进行了深入的研究。结果发现，通过使在位置C5具有离去基团的2-烯醛缩醛化合物在碱存在下进行消除反应，可以高效地合成2,4-二烯醛缩醛化合物，从而导致完成了本发明。
在本发明的一个方面中，提供了用于制备式(2)的2,4-二烯醛缩醛化合物的方法：
R1CH＝CH-CH＝CH-CH(OR2)(OR3) (2)，
所述方法包括使在C5位具有离去基团X且由式(1)表示的2-烯醛缩醛化合物：
R1CHX-CH2-CH＝CH-CH(OR2)(OR3) (1)，
其中R1代表氢原子或具有1～13个碳原子的取代或未取代的一价烃基，R2和R3各自独立地代表具有1～10个碳原子的一价烃基，或者R2和R3连接在一起形成具有2～10个碳原子的二价烃基作为R2-R3，X代表离去基团，该离去基团是具有1～12个碳原子的烷氧基、具有1～10个碳原子的酰氧基、具有3～20个碳原子的甲硅烷氧基、具有1～10个碳原子的烷磺酰氧基、具有6～20个碳原子的芳磺酰氧基或卤素原子，
在碱存在下进行消除反应，以获得2,4-二烯醛缩醛化合物(2)的步骤。
在本发明的另一方面，提供了用于制备式(3)的2,4-二烯醛化合物的方法：
R1CH＝CH-CH＝CH-CHO (3)，
所述方法包括以下步骤：
使在位置C5具有离去基团X且由式(1)表示的2-烯醛缩醛化合物：
R1CHX-CH2-CH＝CH-CH(OR2)(OR3) (1)，
其中R1代表氢原子或具有1～13个碳原子的取代或未取代的一价烃基，R2和R3各自独立地代表具有1～10个碳原子的一价烃基，或者R2和R3连接在一起形成具有2～10个碳原子的二价烃基作为R2-R3，X代表离去基团，该离去基团是具有1～12个碳原子的烷氧基、具有1～10个碳原子的酰氧基、具有3～20个碳原子的甲硅烷氧基、具有1～10个碳原子的烷磺酰氧基、具有6～20个碳原子的芳磺酰氧基或卤素原子，
在碱存在下进行消除反应，以获得2,4-二烯醛缩醛化合物(2)：
R1CH＝CH-CH＝CH-CH(OR2)(OR3)(2)；以及
将2,4-二烯醛缩醛化合物(2)脱保护以获得2,4-二烯醛化合物(3)。
根据本发明，通过使在C5位具有离去基团X的2-烯醛缩醛化合物在碱存在下进行消除反应，可以高效地制备2,4-二烯醛缩醛化合物。
此外，通过将由此获得的2,4-二烯醛缩醛化合物脱保护，可以高效地制备2,4-二烯醛化合物。
具体实施方式
本文所述的中间体、试剂或预期产物的一些化学式可以在结构上包括取代位置不同的异构体或立体异构体，例如对映异构体或非对映异构体。除非另有特别说明，这些化学式中的任何一个都代表所有这些异构体。异构体可以单独使用或者两种以上组合使用。
首先，描述在碱的存在下使具有C5位的离去基X的2-烯醛缩醛化合物进行消除反应，以制备2,4-二烯醛缩醛化合物的步骤。
用式(1)表示在C5位具有离去基团的2-烯醛缩醛化合物：
R1CHX-CH2-CH＝CH-CH(OR2)(OR3)(1)。
式(1)中，R1表示氢原子或具有1～13个碳原子的取代或未取代的一价烃基，R2和R3各自独立地表示具有1～10个碳原子的一价烃基，或者R2和R3连接在一起形成具有2～10个碳原子的二价烃基作为R2-R3。
对应于R1的未取代或取代的一价烃基的碳原子数优选为1～13，更优选为1～9。
对应于R1的一价烃基的例子包括直链饱和烃基如甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基和正壬基；支链饱和烃基如异丙基、异丁基和异戊基；直链不饱和烃基如乙烯基、1-丙烯基、1-丁烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-丙炔基和2-丙炔基；支链不饱和烃基如异丙烯基和2-甲基-2-丙烯基；和环状烃基如环丙基、2-甲基环丙基、环丁基和环戊基。也可以包括与上述一价烃基具有异构关系的一价烃基，或者上述一价烃基的一个或多个氢原子可以被甲基、乙基等取代。
对应于R2或R3的一价烃基的碳原子数优选为1～10，更优选为1～5。
对应于R2或R3的一价烃基的例子包括直链饱和烃基如甲基、乙基、正丙基、正丁基和正戊基；支链饱和烃基如异丙基、异丁基和异戊基；直链不饱和烃基如2-丙烯基和2-丙炔基；支链不饱和烃基如2-甲基-2-丙烯基；和环状烃基如环丙基、2-甲基环丙基、环丁基和环戊基。也可以包括与上述烃基具有异构关系的一价烃基，或者上述一价烃基的一个或多个氢原子可以被甲基、乙基等取代。
从脱保护中的反应性或易于纯化的角度考虑，对应于R2或R3的一价烃基优选为低级烃基(优选具有1～4个碳原子)或伯烃基，因为这样的烃基具有高反应性并且通过用水洗涤或浓缩可以容易地除去脱保护产生的副产物。由于这些原因，对应于R2或R3的一价烃基的特别优选的例子包括甲基、乙基和正丙基。
接下来，描述其中R2和R3连接在一起形成具有2～10个碳原子的二价烃基作为R2-R3的实施方式。
对应于R2-R3的二价烃基的碳原子数优选为2～10，更优选为2～6。
对应于R2-R3的二价烃基的例子包括直链饱和烃基如乙烯基、1,3-丙烯基和1,4-丁烯基；支链饱和烃基如1,2-丙烯基、2,2-二甲基-1,3-丙烯基、1,2-丁烯基、1,3-丁烯基、2,3-丁烯基和2,3-二甲基-2,3-丁烯基；直链不饱和烃基如1-乙烯基乙烯基和(Z)-2-丁烯-1,4-二基；支链不饱和烃基如2-亚甲基-1,3-丙烯基；和环状烃基如1,2-环丙烯基、1,2-环丁烯基、1,2-环戊烯基、1,2-环己烯基和1,2-亚苯基。可以包括与上述烃基具有异构关系的二价烃基，或者上述二价烃基的一个或多个氢原子可以被甲基、乙基等取代。
从脱保护中的反应性、纯化容易性和易获得性的角度考虑，对应于R2-R3的二价烃基优选为低级烃基(优选具有1～4个碳原子)，因为这样的烃基具有高反应性并且通过用水洗涤或浓缩可以容易地除去脱保护产生的副产物。由于这些原因，对应于R2-R3的二价烃基的特别优选例子包括乙烯基、1,2-丙烯基、1,3-丙烯基、1,2-丁烯基、1,3-丁烯基和2,3-二甲基-2,3-丁烯基。
式(1)中，X表示离去基团，该离去基团是具有1～12个碳原子的烷氧基、具有1～10个碳原子的酰氧基、具有3～20个碳原子的甲硅烷氧基、具有1～10个碳原子的链烷磺酰氧基、具有6～20个碳原子的芳磺酰氧基或卤素原子。
X所对应的烷氧基的碳原子数优选为1～12，更优选为1～9。
X所对应的烷氧基的例子包括直链饱和烷氧基如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基和正戊氧基；支链饱和烷氧基如异丙氧基和叔丁氧基；直链不饱和烷氧基如2-丙烯氧基和2-丙炔氧基；支链不饱和烷氧基如2-甲基-2-丙烯氧基；环状烷氧基如环丙氧基、2-甲基环丙氧基、环丁氧基和环戊氧基；含芳环的烷氧基如苄氧基和对甲氧基苄氧基；氧基烷氧基如甲氧基甲氧基、2-甲氧基乙氧基甲氧基、苄氧基甲氧基、对甲氧基苄氧基甲氧基、1-乙氧基乙氧基、四氢吡喃-2-基氧基；和卤代烷氧基如2,2,2-三氯乙氧基和五氟乙氧基。可以包括与上述烷氧基具有异构关系的烷氧基，或者上述烷氧基的一个或多个氢原子可以被甲基、乙基等取代。
从易获得性的角度以及容易除去由于用水洗涤或浓缩的消除反应而产生的副产物的角度考虑，X所对应的烷氧基的特别优选的例子包括甲氧基、乙氧基、2-丙烯氧基、甲氧基甲氧基、和1-乙氧基乙氧基。
X所对应的酰氧基的碳原子数优选为1～10，更优选为1～7。
X所对应的酰氧基的例子包括直链脂族酰氧基如甲酰氧基，乙酰氧基，丙酰氧基，丁酰氧基和巴豆酰氧基；支链脂族酰氧基如2-甲基丙酰氧基和新戊酰氧基；卤代酰氧基如三氯乙酰氧基和三氟乙酰氧基；和芳族酰氧基如苯甲酰氧基。可以包括与上述酰氧基具有异构关系的酰氧基，或者上述酰氧基的一个或多个氢原子可以被甲基、乙基等取代。
从易获得性的角度考虑，X所对应的酰氧基的特别优选的例子包括乙酰氧基、丙酰氧基、新戊酰氧基和苯甲酰氧基。
X所对应的甲硅烷氧基的碳原子数优选为3～20，更优选为3～16。
X所对应的甲硅烷氧基的例子包括三烷基甲硅烷氧基如三甲基甲硅烷氧基、三乙基甲硅烷氧基、三异丙基甲硅烷氧基和叔丁基二甲基甲硅烷氧基；和单烷基二芳基甲硅烷氧基如叔丁基二苯基甲硅烷氧基。可以包括与上述甲硅烷氧基具有异构关系的甲硅烷氧基，或者上述甲硅烷氧基的一个或多个氢原子可以被甲基、乙基等取代。
从易获得性和容易除去由浓缩的消除反应产生的副产物的角度考虑，X所对应的甲硅氧基的特别优选的例子包括三甲基甲硅烷氧基和三乙基甲硅烷氧基。
X所对应的链烷磺酰氧基的碳原子数优选为1～10，更优选为1～8。
X所对应的链烷磺酰氧基的例子包括甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、1-丁磺酰氧基、1-辛磺酰氧基、烯丙基磺酰氧基、10-樟脑磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基和苄基磺酰氧基。可以包括与上述链烷磺酰氧基具有异构关系的链烷磺酰氧基，或者上述链烷磺酰氧基的一个或多个氢原子可以被甲基、乙基等取代。
从易获得性的角度考虑，X所对应的链烷磺酰氧基的特别优选的例子包括甲磺酰氧基和乙磺酰氧基。
X所对应的芳磺酰氧基的碳原子数优选为6～20，更优选为6～15。
X所对应的芳磺酰氧基的例子包括苯磺酰氧基、4-氯苯磺酰氧基、4-甲氧基苯磺酰氧基、2-硝基苯磺酰氧基、2,4,6-三甲基苯磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、1-萘磺酰氧基和2-萘磺酰氧基。可以包括与上述芳磺酰氧基具有异构关系的芳磺酰氧基，或者上述芳磺酰氧基的一个或多个氢原子可以被甲基、乙基等取代。
从易获得性的角度考虑，X所对应的芳磺酰氧基的特别优选的例子包括苯磺酰氧基和对甲苯磺酰氧基。
X所对应的卤素原子的例子包括氟、氯、溴和碘。
从易获得性的角度考虑，X所对应的卤素原子的特别优选的例子包括氯和溴。
在位置C5具有离去基团X的2-烯醛缩醛化合物，当离去基团X不仅具有高离去能力，如烷磺酰氧基、芳烃磺酰氧基或卤素原子，而且具有低离去性，如烷氧基、酰氧基、甲硅烷氧基时，不需要将该离去基团转化成具有高离去能力的另一个离去基团，并且可以直接对其进行消除反应。这是因为在C5位具有离去基X的2-烯醛缩醛化合物的C4位的酸性由于缩醛基的电子影响而增强。
与具有烷磺酰氧基、芳磺酰氧基或卤素原子的2-烯醛缩醛化合物相比，在C5位上具有低离去能力的离去基团X如烷氧基、酰氧基或甲硅烷氧基的2-烯醛缩醛化合物具有高的热稳定性，因此可以通过工业上有利的蒸馏容易地进行纯化。
另一方面，具有烃基而不是缩醛基的底物在位置C4处没有增强的酸性，使得特别是当使用具有低离去能力的离去基团如烷氧基、酰氧基或甲硅烷氧基时，消除反应不能高效地进行。
在C5位具有离去基团X的2-烯醛缩醛化合物的几何异构体的例子包括(E)-2-烯醛缩醛化合物和(Z)-2-烯醛缩醛化合物。
具有氢原子作为R1的化合物是戊烯醛缩醛化合物。
在C5位具有离去基团X的2-烯醛缩醛化合物(1)可以通过使用已知方法来制备。例如，在位置C5具有离去基团X的2-烯醛缩醛化合物(1)的Z-异构体，可以通过将在位置C5具有离去基团X的2-炔醛缩醛化合物的三键氢化来选择性地制备并用式(4)表示，而在C5位具有离去基团X的2-烯醛缩醛化合物(1)的E-异构体，可通过氢化硅烷化和脱硅烷化将三键还原为双键来选择性地制备。在下面的方案中，R1、R2和R3分别具有与上述那些相同的含义。
Figure BDA0001636261400000081
根据本发明，在碱存在下，通过在式(1)的2-烯醛缩醛化合物的位置C4处去质子化并在C5位具有离去基团X来进行消除反应。因此在反应之前和之后保持位置C2处的几何形状。这意味着可以从在C5位具有离去基团X的2-烯醛缩醛化合物的E异构体获得(2E)-2,4-二烯醛缩醛化合物，并且可以从Z异构体获得(2Z)-2,4-二烯醛缩醛化合物。在下面的方案中，R1、R2和R3分别具有与上述相同的含义。
Figure BDA0001636261400000091
消除反应被认为是根据E2消除机理进行的。在E2消除中，最优的是通过其中C4位的氢原子和C5位的离去基团X以及C4位的乙烯基和C5位的R1两者都处于反平面关系的构型而进行反应。结果，优先提供在C4位具有几何形状E的几何异构体。另一方面，次优的是经由C4位的氢原子和C5位的离去基团X处于反平面关系、而C4位的乙烯基和C5位的R1处于左手(gauche)关系的构型而进行反应。结果，提供了在4位具有几何形状Z的几何异构体。
用于消除反应的碱的例子包括金属醇盐如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔戊醇钠、甲醇锂、乙醇锂、叔丁醇锂、叔戊醇锂、甲醇钾、乙醇钾、叔丁醇钾和叔戊醇钾；有机金属试剂如甲基锂、乙基锂、正丁基锂、甲基氯化镁和甲基亚磺酰钠；金属酰胺如氨基化钠、氨基化锂、二异丙基氨基化锂、六甲基二硅叠氮化锂、六甲基二硅氮化钠、六甲基二硅叠氮化钾、和二环己基氨基化锂；金属氢化物如氢化钠、氢化钾和氢化钙；和胺如三乙胺、哌啶、吡咯烷、吡啶、4-二甲基氨基吡啶和1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯。可以基于底物的种类、反应性或选择性来选择碱。
从产率和经济的角度来看，用于消除反应的碱的量优选为每mol在C5位具有离去集团X的2-烯醛缩醛化合物(1)0.6～3mol、更优选0.7～2mol、还更优选0.8～1.5mol。
用于消除反应的溶剂的例子包括醚如乙醚、丁醚、四氢呋喃和1,4-二恶烷；烃如己烷、庚烷、苯、甲苯、二甲苯和枯烯；氯基溶剂如二氯甲烷、氯仿和三氯乙烯；非质子极性溶剂如N,N-二甲基甲酰胺、1,3-二甲基-2-咪唑烷酮、二甲基亚砜和六甲基磷酰三胺；腈如乙腈和丙腈；酯如乙酸乙酯和乙酸正丁酯；和醇如甲醇、乙醇和叔丁醇。溶剂可以单独使用或者两种或者多种组合使用。
用于消除反应的溶剂的量优选为每mol在C5位具有离去基团X的2-烯醛缩醛化合物(1)0～10000g，更优选0～5000g。
当使用金属醇盐、有机金属试剂、金属酰胺或金属氢化物作为碱时，从产率的角度考虑，消除反应的反应温度为优选-78～50℃，更优选-50～40℃，还更优选-30～30℃。
当胺用作碱时，消除反应的反应温度为优选0～180℃，更优选10～150℃，还更优选20～130℃。
消除反应的反应时间可以自由选择。从产率的角度考虑，优选通过气相色谱(GC)或硅胶薄层色谱(TLC)监测反应并完成反应。它通常为约0.5～24小时。
具有氢原子作为R1的2,4-二烯醛缩醛化合物的几何异构体的例子包括(2E)-2,4-戊二烯醛缩醛化合物和(2Z)-2,4-戊二烯醛缩醛化合物。
具有1-13个碳原子的取代或未取代的一价烃基作为R1的2,4-二烯醛缩醛化合物(2)的几何异构体的例子包括(2E,4E)-2,4-二烯醛缩醛化合物、(2E,4Z)-2,4-二烯醛缩醛化合物、(2Z,4E)-2,4-二烯醛缩醛化合物和(2Z,4Z)-2,4-二烯醛缩醛化合物。
接下来，描述将2,4-二烯醛缩醛化合物(2)脱保护以获得2,4-二烯醛化合物(3)的步骤。
脱保护的例子包括通过水解反应进行的脱保护和通过亲核取代反应进行的脱保护。
首先描述通过水解反应进行的脱保护。
用于通过水解反应进行的脱保护的酸的例子包括无机酸及其盐如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸及其盐；有机酸及其盐如甲酸、乙酸、丙酸、草酸、三氟乙酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸及其盐；路易斯酸如四氟硼酸锂、三氟化硼、三氯化硼、三溴化硼、三氯化铝、氯化锌、溴化锌、碘化锌、四氯化锡、四溴化锡、二氯化锡、四氯化钛、四溴化钛和三甲基碘硅烷；氧化物如氧化铝、硅胶、二氧化钛；和矿物如蒙脱土。酸可以单独使用或者两种或者多种组合使用。
从经济的角度考虑，用于通过水解反应进行的脱保护的酸的量优选较少。它可以自由选择，只要可以达到足以实际使用的反应速率即可。相对于作为基质的每mol 2,4-二烯醛缩醛化合物，它优选为0.00001～10000mol，更优选为0.0001～1000mol，进一步优选为0.001～100mol。
用于通过水解反应进行脱保护的溶剂的例子包括醚如乙醚、丁醚、四氢呋喃和1,4-二恶烷；烃如己烷、庚烷、苯、甲苯、二甲苯和枯烯；氯基溶剂如二氯甲烷、氯仿和三氯乙烯；酮如丙酮和2-丁酮；非质子极性溶剂如N,N-二甲基甲酰胺、1,3-二甲基-2-咪唑烷酮、二甲基亚砜和六甲基磷酰三胺；腈如乙腈和丙腈；酯如乙酸乙酯和乙酸正丁酯；和醇如甲醇、乙醇和叔丁醇。溶剂可以单独使用或者两种或者多种组合使用。
用于通过水解反应进行的脱保护的溶剂的量优选为每mol 2,4-二烯醛缩醛化合物0～10000克。
关于通过水解反应进行的脱保护所加入的水的量，由于平衡向醛形成侧移动，因此水量越大越有利。但是，考虑到经济性、加工效率、产率等，水的量优选为每mol 2,4-二烯缩醛化合物1～10000mol，更优选1～1000mol，还更优选1～500mol。
在通过水解反应进行的脱保护中，保持原料2,4-二烯醛缩醛化合物的几何结构的2,4-二烯醛化合物可以通过将反应体系中的水溶液的pH调节至优选大于1.0，更优选为大于1.0且小于7.0，还进一步优选为2.0以上且6.0以下。另一方面，无论原料2,4-二烯醛缩醛化合物在C2和C4位的几何结构如何，通过将反应体系中的水溶液的pH调整为优选1以下，更优选-1.0以上且1.0以下，再更优选0以上且1.0以下，则进行异构化并且选择性获得(2E,4E)-2,4-二烯醛化合物。
例如，可以使用pH测试纸或pH计测量pH值，同时将待测液体的温度设定为25℃。
尽管取决于反应条件，但通过水解反应进行的脱保护的反应温度优选为-78～160℃，更优选-50～140℃，还更优选-30～120℃。
通过水解反应进行的脱保护的反应时间可以自由选择。从产率的角度考虑，优选通过气相色谱(GC)或硅胶薄层色谱(TLC)监测反应，并完成反应。它通常为约0.5～24小时。
该反应可以在通过诸如蒸馏或层分离的方法从反应体系中除去由缩醛化合物的水解产生的醇的同时进行。
接下来，描述通过亲核取代反应进行的脱保护。
用于通过亲核取代反应进行的脱保护的亲核试剂的例子包括金属卤化物盐如碘化锂、碘化钠、碘化钾、四氯化钛和氯化锌；卤化硼如三溴化硼和溴二甲基硼烷；和卤化硅如碘代三甲基硅烷和溴代三甲基硅烷。亲核试剂可以单独使用或者两种或更多种组合使用。
用于通过亲核取代反应进行的脱保护的亲核试剂的量优选为每mol底物2,4-二烯缩醛化合物0.6～20mol，更优选0.7～10mol，还更优选0.8～5mol。
用于通过亲核取代反应进行的脱保护的溶剂的例子包括醚如乙醚、丁醚、四氢呋喃和1,4-二恶烷；烃如己烷、庚烷、苯、甲苯、二甲苯和枯烯；氯基溶剂如二氯甲烷、氯仿和三氯乙烯；酮如丙酮和2-丁酮；非质子极性溶剂如N,N-二甲基甲酰胺、1,3-二甲基-2-咪唑烷酮、二甲基亚砜和六甲基磷酰三胺；腈如乙腈和丙腈；酯如乙酸乙酯和乙酸正丁酯；和醇如甲醇、乙醇和叔丁醇。溶剂可以单独使用或者两种或者多种组合使用。
用于通过亲核取代反应进行的脱保护的溶剂的量优选为每mol2,4-二烯缩醛化合物0～10000克。
尽管取决于反应条件，但通过亲核取代反应进行的脱保护的反应温度优选为-78～160℃，更优选为-50～140℃，还更优选为-30～120℃。
通过亲核取代反应进行的脱保护的反应时间可以自由选择。从产率的角度考虑，优选通过气相色谱(GC)或硅胶薄层色谱(TLC)监测反应，并完成反应。它通常为约0.5～24小时。
如上所述，提供了用作中间体的2,4-二烯醛缩醛化合物和2,4-二烯醛化合物的简便高效的制备方法。
实施例
下文将通过实施例详细描述本发明。不应将本发明理解为仅限于或者受限于实施例。
如果需要，通过纯化粗产物来获得用于测量化合物的光谱的样品。术语“粗产率”是指未经纯化计算的产率。
实施例1
<(Z)-5,5-二乙氧基-1,3-戊二烯(2)的1号制备>
在氮气氛下，将叔丁醇钾(169g，1.51mol)和DMF(467g)置于反应器中，在0～5℃搅拌，滴加0～10℃的(Z)二乙氧基-3-戊烯基甲氧基甲基醚(262g，1.20mol)，然后在室温下搅拌20小时。在反应产物混合物中加入水后，将所得混合物用己烷提取。对所分离的有机相进行包括洗涤、干燥和浓缩的常规后处理，接着在减压下蒸馏获得预期的(Z)-5,5-二乙氧基-1,3-戊二烯(2)(187g，1.07mol)，产率89％。
(Z)-5,5-二乙氧基-1,3-戊二烯(2)
无色至淡黄色油状液体
IR(D-ATR):ν＝3088,2976,2930,2880,1595,1482,1444,1373,1325,1291,1123,1055,1002,911,841,793,604,534cm-1.
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ＝1.17-1.22(6H,t,J＝7.1Hz),3.46-3.54(2H,m),3.61-3.67(2H,m),5.20(1H,d,J＝10.3Hz),5.25-5.28(1H,m),5.31(1H,dd,J＝1.1,6.5Hz),5.47(1H,dd,J＝6.3,11.3Hz),6.15(1H,t,J＝11.3Hz),6.68-6.76(1H,m)ppm.
13C-NMR(125MHz,CDCl3):δ＝15.18,60.53,97.69,120.08,128.47,131.87,132.53ppm.
实施例2
<(Z)-5,5-二乙氧基-1,3-戊二烯(2)的2号制备>
除了使用六甲基二硅叠氮化钠(1.9mol/l，795ml，1.51mol)代替叔丁醇钾(169g，1.51mol)外，以与实施例1相同的方式获得(Z)-5,5-二乙氧基-1,3-戊二烯(2)(143g，1.02mol)，产率85％。
实施例3
<(E)-5,5-二乙氧基-1,3-戊二烯(2)的制备>
除了使用(E)-5,5-二乙氧基-3-戊烯基甲氧基甲基醚(262g，1.20mol)代替(Z)-5,5-二乙氧基-3-戊烯基甲氧基甲基醚(262g，1.20mol)外，以与实施例1相同的方式，以86％的产率获得(E)-5,5-二乙氧基-1,3-戊二烯(2)(161g，1.03mol)。
(E)-5,5-二乙氧基-1,3-戊二烯(2)
无色至淡黄色油状液体
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ＝1.20(6H,t,J＝7.1Hz),3.41-3.52(2H,m),3.60-3.66(2H,m),4.93(1H,d,J＝4.6Hz),5.14(1H,dd,J＝1.4,14.1Hz),5.24-5.27(1H,m),5.67(1H,dd,J＝5.2,14.6Hz),6.29-6.37(2H,m)ppm.
13C-NMR(125MHz,CDCl3):δ＝15.17,60.92,100.93,118.76,130.51,133.53,135.90ppm.
实施例4
<(E)-2-丁-1,3-二烯基-4-甲基-1,3-二氧环戊烷(2)的制备>
除了(E)-2-(4-甲氧基甲氧基-1-丁烯基)-4-甲基-1,3-二氧环戊烷(243克，1.20摩尔)代替(Z)-5,5-二乙氧基-3-戊烯基甲氧基甲基醚(262g，1.20mol)外，以与实施例1相同的方式获得(E)-2-丁-1,3-二烯基-4-甲基-1,3-二氧环戊烷(2)(143g，1.02mol)，产率85％。
(E)-2-丁-1,3-二烯基-4-甲基-1,3-二氧环戊烷(2)
无色至淡黄色油状液体
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ＝1.27(1.5H,d,J＝6.1Hz),1.31(1.5H,d,J＝6.1Hz),3.41(0.5H,t,J＝7.5Hz),3.46(0.5H,t,J＝7.5Hz),3.99(0.5H,dd,J＝6.3,7.6Hz),4.13(0.5H,dd,J＝5.9,7.6Hz),4.15-4.29(1H,m),5.17-5.20(1H,m),5.27-5.34(1.5H,m),5.42(0.5H,d,J＝6.1Hz),5.63-5.72(1H,m),6.30-6.42(2H,m)ppm.
实施例5
<(Z)-5,5-二甲氧基-1,3-戊二烯(2)的1号制备>
在氮气氛下，将(Z)-5,5-二甲氧基-3-戊烯基苯甲酸酯(1.03g，4.12mmol)和THF(33g)置于反应器中，在0～5℃搅拌，滴加0～10℃的六甲基二硅叠氮化钾(0.5mol/l，12.4ml，6.18mmol)的甲苯溶液，然后在0～10℃搅拌3小时。向反应产物混合物中加水后，将所得混合物用乙醚提取。将由此分离出的有机相进行包括洗涤、干燥和浓缩的常规后处理获得预期的(Z)-5,5-二甲氧基-1,3-戊二烯(2)(0.422g，3.30mmol)，粗产率80％。
(Z)-5,5-二甲氧基-1,3-戊二烯(2)
无色至淡黄色油状液体
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ＝3.27(3H,s),5.14(1H,dd,J＝1.6,6.2Hz),5.17-5.26(2H,m),5.37(1H,dd,J＝6.1,11.1Hz),6.14(1H,dt,J＝0.8,11.8Hz),6.61-6.69(1H,m)ppm.
实施例6
<(Z)-5,5-二甲氧基-1,3-戊二烯(2)的2号制备>
在氮气氛下，将叔丁醇钾(3.35g，29.9mmol)和DMF(20g)置于反应器中，在0～5℃搅拌，滴加0～10℃的乙基(Z)-5,5-二甲氧基-3-戊烯基醚(3.48g，20.0mmol)，然后在室温下搅拌3小时。向反应产物混合物中加水后，将所得混合物用乙醚提取。将由此分离出的有机相进行包括洗涤、干燥和浓缩的常规后处理获得预期的(Z)-5,5-二甲氧基-1,3-戊二烯(2)(1.92g，15.0mmol)，粗产率为75％。
实施例7
<(Z)-5,5-二甲氧基-1,3-戊二烯(2)的3号制备>
除了用(Z)-5,5-二甲氧基-3-戊烯基氧基三甲基硅烷(4.37g，20.0mmol)代替乙基(Z)-5,5-二甲氧基-3-戊烯基醚(3.48g，20.0mmol)外，以与实施例5相同的方式获得(Z)-5,5-二甲氧基-1,3-戊二烯(2)(2.08g，16.2mmol)，粗产率81％。
实施例8
<(Z)-5,5-二甲氧基-1,3-戊二烯(2)的4号制备>
除了使用(Z)-5,5-二甲氧基-3-戊烯基甲磺酸酯(4.49g，20.0mmol)代替(Z)-乙基5,5-二甲氧基-3-戊烯基醚(3.48g，20.0mmol)外，以与实施例5相同的方式，获得(Z)-5,5-二甲氧基-1,3-戊二烯(2)(2.08g，16.2mmol)，粗产率81％。
实施例9
<(Z)-5,5-二甲氧基-1,3-戊二烯(2)的5号制备>
除了使用(Z)-5-氯-1,1-二甲氧基-3-戊烯(3.29g，20.0mmol)代替(Z)-乙基5,5-二甲氧基-3-戊烯基醚(3.48g，20.0mmol)外，以与实施例5中相同的方式，获得(Z)-5,5-二甲氧基-1,3-戊二烯(2)(2.05g，16.0mmol)，粗产率80％。
实施例10
<1,1-二乙氧基-2,4-己二烯(2)的1号制备>
在氮气氛下，将(Z)-6,6-二乙氧基-4-己烯-2-基甲磺酸酯(260mg，0.976mmol)、DBU(220mg，1.45mmol)和甲苯(4g)置于反应器中，在加热回流下搅拌5小时。向反应产物混合物中加入水之后，对如此分离的有机相进行包括洗涤、干燥和浓缩的常规后处理，获得预期的作为2Z4E：2Z4Z＝73：27的几何异构体混合物的1,1-二乙氧基-2,4-己二烯(2)(122mg，0.781mmol)，粗产率为80％。
1,1-二乙氧基-2,4-己二烯(2)
无色至淡黄色油状液体
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ＝1.18-1.24(6H,m),1.78(3H,dd,J＝1.5,6.9Hz),3.46-3.54(2H,m),3.61-3.68(2H,m),5.29-5.34(2H,m),5.77(1H,dd,J＝7.0,14.9Hz),6.08-6.14(1H,m),6.33-6.50(1H,m)ppm(ZE异构体).
实施例11
<1,1-二乙氧基-2,4-己二烯(2)的2号制备>
在氮气气氛下，将叔丁醇钾(1.68g，15.0mmol)和DMF(50g)置于反应器中，在0～5℃搅拌，滴加0～10℃的(Z)-6,6-二乙氧基-4-己烯-2-基甲氧基甲基醚(2.58g，11.1mmol)，然后在室温下搅拌20小时。向反应产物混合物中加水后，将所得混合物用醚提取。对所分离的有机相进行包括洗涤、干燥和浓缩的常规后处理，获得预期的作为2Z4E：2Z4Z＝73：27的几何异构体混合物的1,1-二乙氧基-2,4-己二烯(2)(1.23g，7.22mmol)，粗产率为65％。
如实施例1～11所示，在碱的存在下，通过使在C5位具有离去基团的2-烯醛缩醛化合物进行消除反应，可以高效地制备2,4-二烯醛缩醛化合物。即使离去基团具有低离去能力如烷氧基、酰氧基或甲硅烷氧基，也可以在温和条件下进行消除反应。
比较例1
<(E)-1,3-十四碳二烯的制备>
在氮气氛下，将叔丁醇钾(1.69g，15.1mmol)和DMF(4.7g)置于反应器中，在0～5℃搅拌，滴加0～10℃的(E)-3-十四碳二烯基甲氧基甲基醚(3.08g，12.0mmol)，然后在室温下搅拌20小时。在反应产物混合物中加入水后，将所得混合物用己烷提取。对由此分离的有机相进行包括洗涤、干燥和浓缩的常规后处理，获得含有1,3-十四碳二烯的几何异构体混合物(0.653g，3.36mmol)，和相对于双键的位置异构体(0.653g，3.36mmol)，以及原料(E)-3-十四碳二烯基甲氧基甲基醚(0.584g，2.28mmol)。通过GC/MS证实存在至少六种十四碳二烯异构体。无法确定双键的几何形状和位置，并且不能计算(E)-1,3-十四碳二烯的产率。作为十四碳二烯异构体混合物的粗产率为28％。
因此，在双键的α位具有烃基而不是缩醛基基团的底物中，消除反应无法高效进行。
实施例12
<(E)-2,4-戊二烯醛(3)的1号制备>
在氮气氛下，将(Z)-5,5-二乙氧基-1,3-戊二烯(77.5g，0.496mol)、甲苯(632g)和水(18g)置于反应器中，在0～10℃搅拌，滴加0～10℃的20％盐酸(71g)，然后在0～10℃搅拌3小时。用pH试纸确认水相的pH值小于1。向反应产物混合物中加水后，用氢氧化钠水溶液中和所得混合物。将所分离的有机相进行包括洗涤和干燥的常规后处理，获得预期的(E)-2,4-戊二烯醛(3)(39.7g，0.483mol)的甲苯溶液(681g)，产率为97％。
(E)-2,4-戊二烯醛(3)
无色至淡黄色油状液体
IR(D-ATR):ν＝2817,2726,1683,1635,1592,1421,1172,1108,1017,997,935,853,600cm-1.
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ＝5.60(1H,dd,J＝0.8,19.9Hz),5.70-5.74(1H,m),6.12-6.16(1H,m),6.52-6.60(1H,m),7.05-7.10(1H,m),9.56(1H,d,J＝7.7Hz)ppm.
13C-NMR(125MHz,CDCl3):δ＝127.45,132.26,134.73,151.85,193.65ppm.
实施例13
<(E)-2,4-戊二烯醛(3)的2号制备>
除了使用(E)-5,5-二乙氧基-1,3-戊二烯(77.5g，0.496mol)代替(Z)-5,5-二乙氧基-1,3-戊二烯(77.5g，0.496mol)外，以与实施例12中相同的方式，获得(E)-2,4-戊二烯醛(3)(39.7g，0.483mol)的甲苯溶液(681g)，产率为97％。
实施例14
<(Z)-2,4-戊二烯醛(3)的1号制备>
在氮气氛下，将(Z)-5,5-二乙氧基-1,3-戊二烯(77.5g，0.496mol)、甲苯(632g)和水(261g)置于反应器中，在0～10℃搅拌，逐滴加入0～10℃的20％盐酸(1g)，然后在0～10℃搅拌3小时。用pH试纸确认水相的pH值为2。向反应产物混合物中加水后，用氢氧化钠水溶液中和所得混合物。将所分离的有机相进行包括洗涤和干燥的常规后处理，获得预期的(Z)-2,4-戊二烯醛(3)(39.7g，0.483mol)的甲苯溶液(681g)，产率为97％。
(Z)-2,4-戊二烯醛(3)
无色至淡黄色油状液体
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ＝5.66-5.73(2H,m),5.97-6.01(1H,m),6.97-7.09(1H,m),7.25-7.40(1H,m),10.27(1H,d,J＝8.0Hz)ppm.
实施例15
<(Z)-2,4-戊二烯醛(3)的2号制备>
在氮气气氛下，将(Z)-5,5-二乙氧基-1,3-戊二烯(77.5g，0.496mol)、甲苯(632g)、水(150g)和乙酸(5g)置于反应器中。用pH试纸确认水相的pH值为3。然后，将压力降至150mmHg，然后在75℃搅拌并乙醇蒸馏3小时。向反应产物混合物中加水后，用氢氧化钠水溶液中和所得混合物。对所分离出的有机相进行包括洗涤和干燥的常规后处理，获得预期的(Z)-2,4-戊二烯醛(39.7g，0.483mol)的甲苯溶液(681g)，产率为97％。
实施例16
<(2E,4E)-2,4-己二烯醛(3)的制备>
在氮气氛下，将1,1-二乙氧基-2,4-己二烯(8.44g，49.6mmol)、甲苯(63g)和水(2g)的2Z4E：2Z4Z＝73:27的几何异构体混合物置于反应器中，在0～10℃搅拌，逐滴加入0～10℃的20％盐酸(7g)，然后在0～10℃搅拌3小时。用pH试纸证实水相的pH值小于1。向反应产物混合物中加水后，用氢氧化钠水溶液中和所得混合物。对由此分离的有机相进行包括洗涤和干燥的常规后处理，获得预期的(2E,4E)-2,4-己二烯醛(3)(4.64g，48.3mmol)的甲苯溶液(68g)，产率为97％。
(2E,4E)-2,4-己二烯醛(3)
无色至淡黄色油状液体
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ＝1.92(3H,d,J＝5.2Hz),6.06(1H,dd,J＝7.9,15.4Hz),6.18-6.44(2H,m),7.00-7.16(1H,m),9.54(1H,d,J＝7.9Hz)ppm.
通过如实施例12至16中所述将2,4-二烯醛缩合物脱保护，可以高效地制备2,4-二烯醛化合物。在通过水解反应进行的脱保护中，可以根据需要通过选择反应体系中的水溶液的pH值来选择性地制备2,4-二烯醛化合物的几何异构体。

Claims (6)

1.一种用于制备式(2)的2,4-二烯醛缩醛化合物的方法：
R1CH＝CH-CH＝CH-CH(OR2)(OR3) (2)，
所述方法包括使在C5位具有离去基团X且由式(1)表示的2-烯醛缩醛化合物：
R1CHX-CH2-CH＝CH-CH(OR2)(OR3) (1)，
其中R1代表氢原子或具有1～13个碳原子的取代或未取代的一价烃基，R2和R3各自独立地代表具有1～10个碳原子的一价烃基，或者R2和R3连接在一起形成具有2～10个碳原子的二价烃基作为R2-R3，X代表离去基团，该离去基团是具有1～12个碳原子的烷氧基、具有1～10个碳原子的酰氧基、具有3～20个碳原子的甲硅烷氧基、具有1～10个碳原子的烷磺酰氧基、具有6～20个碳原子的芳磺酰氧基或卤素原子，
在碱存在下进行消除反应，以获得2,4-二烯醛缩醛化合物(2)的步骤。
2.根据权利要求1所述的用于制备2,4-二烯醛缩醛化合物的方法，其中所述碱选自由以下组成的组：金属醇盐；
有机金属试剂，选自由甲基锂、乙基锂、正丁基锂、甲基氯化镁和甲基亚磺酰钠组成的组；
氨基化钠、氨基化锂、二异丙基氨基化锂、六甲基二硅叠氮化锂、六甲基二硅氮化钠、六甲基二硅叠氮化钾、和二环己基氨基化锂；
金属氢化物；和
胺。
3.根据权利要求1或2所述的用于制备2,4-二烯醛缩醛化合物的方法，其中所述R1为氢原子。
4.用于制备式(3)的2,4-二烯醛化合物的方法：
R1CH＝CH-CH＝CH-CHO (3)，
所述方法包括以下步骤：
使在位置C5具有离去基团X且由式(1)表示的2-烯醛缩醛化合物：
R1CHX-CH2-CH＝CH-CH(OR2)(OR3) (1)，
其中R1代表氢原子或具有1～13个碳原子的取代或未取代的一价烃基，R2和R3各自独立地代表具有1～10个碳原子的一价烃基，或者R2和R3连接在一起形成具有2～10个碳原子的二价烃基作为R2-R3，X代表离去基团，该离去基团是具有1～12个碳原子的烷氧基、具有1～10个碳原子的酰氧基、具有3～20个碳原子的甲硅烷氧基、具有1～10个碳原子的烷磺酰氧基、具有6～20个碳原子的芳磺酰氧基或卤素原子，
在碱存在下进行消除反应，以获得式(2)的2,4-二烯醛缩醛化合物：
R1CH＝CH-CH＝CH-CH(OR2)(OR3) (2)；以及
将2,4-二烯醛缩醛化合物(2)脱保护以获得2,4-二烯醛化合物(3)。
5.根据权利要求4所述的用于制备2,4-二烯醛化合物的方法，其中所述碱选自由以下组成的组：金属醇盐；
有机金属试剂，选自由甲基锂、乙基锂、正丁基锂、甲基氯化镁和甲基亚磺酰钠组成的组；
氨基化钠、氨基化锂、二异丙基氨基化锂、六甲基二硅叠氮化锂、六甲基二硅氮化钠、六甲基二硅叠氮化钾、和二环己基氨基化锂；
金属氢化物；和
胺。
6.根据权利要求4或5所述的用于制备2,4-二烯醛化合物的方法，其中所述R1为氢原子。
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