CN108721641A - 抗cd30抗体与力达霉素的抗体药物偶联物、制备方法及其用途 - Google Patents
抗cd30抗体与力达霉素的抗体药物偶联物、制备方法及其用途 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了抗CD30抗体与力达霉素的抗体药物偶联物、制备方法及其用途。本发明所提供的抗体药物偶联物，是将抗肿瘤抗生素偶联于抗体的药物，其中，所述抗肿瘤抗生素为力达霉素，所述抗体为抗CD30抗体。所述抗CD30抗体可为IgG；所述抗体药物偶联物含有名称为LDP‑轻链的融合蛋白；LDP‑轻链含有名称为LDP‑VL的蛋白区段，所述LDP‑VL是所述力达霉素的辅基蛋白与所述抗CD30抗体的轻链的可变区连接得到的区段。抗体融合蛋白CD30‑IgG‑LDP和力达霉素的发色团组装成的抗体药物偶联物CD30‑IgG‑LDM可用于治疗CD30阳性肿瘤(如人霍奇金淋巴瘤或间变性大细胞淋巴瘤)。
Description
技术领域
本发明涉及药用蛋白技术领域中一类可以产生靶向肿瘤杀伤作用的抗体药物偶联物、其制备方法及其用途，特别涉及抗CD30抗体与力达霉素的抗体药物偶联物、制备方法及其用途。
背景技术
霍奇金淋巴瘤(Hodgkin lymphoma,HL)和间变性大细胞淋巴瘤(anaplasticlarge cell lymphomas,ALCL)是起源于淋巴细胞的恶性肿瘤。常规的放疗和化疗虽然对HL和ALCL有效率较高，但选择性差，在杀伤肿瘤细胞的同时也可能损害体内某些类型的正常细胞，常出现较明显的毒副反应，而且复发率高。
CD30是肿瘤坏死因子受体超家族(tumor necrosis factor receptorsuperfamily,TNFRSF)成员之一，属于I型跨膜糖蛋白，过表达于HL和ALCL，低表达于非病理状态下活化的T细胞、B细胞表面，而正常细胞不表达。早期研究表明CD30参与细胞活化和分化、NF－κB等信号的传导，以及T细胞免疫激活等。目前的研究证实CD30与细胞的增殖和死亡密切相关，其胞内部分可与TNFR相关因子(TNFR associated factor,TRAF)家族多个成员相互作用，既能通过JNK和p38途径介导细胞的凋亡，又能通过NF-κB途径介导细胞的活化。
对于难治性和复发性HL和ALCL的治疗始终是个难题，但是近来靶向免疫治疗的出现为这些患者带来了新的希望。CD30普遍表达于HL和ALCL细胞表面，可作为抗体靶向疗法的潜在靶点。自从第一代抗CD30单克隆抗体出现以来，研究者就一直致力于抗CD30抗体的修饰，以促进其与效应细胞的结合并增强其活性。
力达霉素(Lidamycin，LDM)是高效抗肿瘤抗生素，包括辅基蛋白(LDP)和发色团(AE)两部分。其LDP可以通过基因工程的方法制备，LDP的空间结构可以形成一个疏水口袋，保护其活性的烯二炔发色团(AE)，LDP和AE通过非共价键结合，两者结合具有特异性和牢固性，并可以拆分和进行分子重建。LDM以其独特的分子结构适合作为“弹头”药物。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是如何实现对CD30阳性的肿瘤组织既具有高效靶向性又具有高毒性。
为了解决上述技术问题，本发明提供了名称为抗CD30抗体与力达霉素偶联的抗体药物偶联物。抗体药物偶联物(ADC)是由具有靶向特异性的单抗和具有高毒性的小分子药物通过连接肽偶联而成的新药物。
本发明所提供的抗体药物偶联物，是将抗肿瘤抗生素偶联于抗体的药物，其中，所述抗肿瘤抗生素为力达霉素，所述抗体为抗CD30抗体。
上述抗体药物偶联物中，所述力达霉素由所述力达霉素的辅基蛋白和式(I)所示的所述力达霉素的发色团组成。
所述力达霉素的辅基蛋白为LDP，LDP的氨基酸序列为由SEQ ID No.2第22-131位氨基酸残基组成的氨基酸序列。
上述抗体药物偶联物中，所述抗CD30抗体可为单克隆抗体。
上述抗体药物偶联物中，所述抗CD30抗体可为IgG；所述抗CD30抗体为IgG；所述抗体药物偶联物含有名称为LDP-轻链的融合蛋白；LDP-轻链含有名称为LDP-VL的蛋白区段，所述LDP-VL是所述力达霉素的辅基蛋白与所述抗CD30抗体的轻链的可变区连接得到的区段。
上述抗体药物偶联物是名称为CD30-IgG-LDP的蛋白与所述力达霉素的发色团连接而成；所述CD30-IgG-LDP蛋白由所述LDP-轻链和所述抗CD30抗体的重链连接而成。
上述抗体药物偶联物中，所述LDP-VL中，所述力达霉素的辅基蛋白连接于所述抗CD30抗体的轻链的可变区的N末端。
上述抗体药物偶联物中，所述LDP-VL可为a1)、a2)或a3)的蛋白质：
a1)氨基酸序列由SEQ ID No.2第22-250位氨基酸残基组成的蛋白质或氨基酸序列由SEQ ID No.2第1-250位氨基酸残基组成的蛋白质；
a2)在a1)所示的蛋白质的氨基端融合标签蛋白得到的融合蛋白；
a3)氨基酸序列与a1)或a2)具有至少90％的同一性的蛋白质。
所述LDP-VL中，a3)具体可为氨基酸序列与a1)或a2)具有至少90％、92％、95％、98％、99％或100％的同一性的蛋白质。
上述抗体药物偶联物中，所述LDP-轻链可为L1)、L2)或L3)的蛋白质：
L1)氨基酸序列由SEQ ID No.2第22-357位氨基酸残基组成的蛋白质或氨基酸序列如SEQ ID No.2所示的蛋白质；
L2)在L1)所示的蛋白质的羧基端或/和氨基端融合标签蛋白得到的融合蛋白；
L3)氨基酸序列与L1)或L2)具有至少90％的同一性的蛋白质。
所述LDP-轻链中，L3)具体可为氨基酸序列与L1)或L2)具有至少90％、92％、95％、98％、99％或100％的同一性的蛋白质。
SEQ ID No.2由357个氨基酸残基组成，第1-21位为信号肽，第22-250位为LDP-VL，第22-131位为LDP，第132-139位为连接肽(linker)，第140-357位为抗CD30抗体的轻链。
上述抗体药物偶联物中，所述抗CD30抗体的重链可变区可为VH1)、VH2)或VH3)的蛋白质：
VH1)氨基酸序列由SEQ ID No.4第20-136位氨基酸残基组成的蛋白质或氨基酸序列由SEQ ID No.4第1-136位氨基酸残基组成的蛋白质；
VH2)在VH1)所示的蛋白质的氨基端融合标签蛋白得到的融合蛋白；
VH3)氨基酸序列与VH1)或VH2)具有至少90％的同一性的蛋白质。
所述抗CD30抗体的重链可变区中，VH3)具体可为氨基酸序列与VH1)或VH2)具有至少90％、92％、95％、98％、99％或100％的同一性的蛋白质。
SEQ ID No.4由466个氨基酸残基组成，第1-19位为信号肽，第20-466位为抗CD30抗体的重链，第20-136位为抗CD30抗体的重链的可变区。
上述抗体药物偶联物中，所述抗CD30抗体的重链的可为H1)、H2)或H3)的蛋白质：
H1)氨基酸序列由SEQ ID No.4第20-466位氨基酸残基组成的蛋白质或氨基酸序列由SEQ ID No.4第1-466位氨基酸残基组成的蛋白质；
H2)在H1)所示的蛋白质的羧基端或/和氨基端融合标签蛋白得到的融合蛋白；
H3)氨基酸序列与H1)或H2)具有至少90％的同一性的蛋白质。
所述抗CD30抗体的重链中，H3)具体可为氨基酸序列与H1)或H2)具有至少90％、92％、95％、98％、99％或100％的同一性的蛋白质。
本文中，所述标签蛋白(protein-tag)是指利用DNA体外重组技术，与目的蛋白一起融合表达的一种多肽或者蛋白，以便于目的蛋白的表达、检测、示踪和/或纯化。所述标签蛋白可为Flag标签蛋白、His6标签蛋白、MBP标签蛋白、HA标签蛋白、myc标签蛋白、GST标签蛋白或SUMO标签蛋白等。
与上述抗体药物偶联物相关的生物材料也属于本发明的保护范围。
所述生物材料可为下述B1)至B16)中任一种：B1)核酸分子；所述核酸分子为下述B11)和/或B12)：
B11)编码所述抗体药物偶联物中所述LDP-轻链的核酸分子和/或编码所述抗体药物偶联物中所述抗体重链的核酸分子；
B12)编码所述抗体药物偶联物中所述LDP-VL的核酸分子；
B2)含有B1)所述核酸分子的表达盒；
B3)含有B1)所述核酸分子的重组载体；
B4)含有B2)所述表达盒的重组载体；
B5)含有B1)所述核酸分子的重组微生物；
B6)含有B2)所述表达盒的重组微生物；
B7)含有B3)所述重组载体的重组微生物；
B8)含有B4)所述重组载体的重组微生物；
B9)含有B1)所述核酸分子的转基因动物细胞系；
B10)含有B2)所述表达盒的转基因动物细胞系；
B11)含有B3)所述重组载体的转基因动物细胞系；
B12)含有B4)所述重组载体的转基因动物细胞系；
B13)含有B1)所述核酸分子的转基因植物细胞系；
B14)含有B2)所述表达盒的转基因植物细胞系；
B15)含有B3)所述重组载体的转基因植物细胞系；
B16)含有B4)所述重组载体的转基因植物细胞系。
上述生物材料中，所述核酸分子可以是DNA，如cDNA、基因组DNA或重组DNA；所述核酸分子也可以是RNA，如mRNA或hnRNA等。
上述生物材料中，编码所述抗体药物偶联物中所述LDP-轻链的核酸分子可为如下b1)或b2)所示的基因：
b1)编码序列是SEQ ID No.1第76-1083位核苷酸所示的DNA分子或编码序列是SEQID No.1第13-1083位核苷酸所示的DNA分子；
b2)与b1)限定的核苷酸序列具有75％或75％以上同一性，且编码所述LDP-轻链的DNA分子。
上述生物材料中，编码所述抗体药物偶联物中所述LDP-VL的核酸分子可为如下bv1)或bv2)所示的基因：
bv1)编码序列是SEQ ID No.1第76-762位核苷酸所示的DNA分子或编码序列是SEQID No.1第13-762位核苷酸所示的DNA分子；
bv2)与bv1)限定的核苷酸序列具有75％或75％以上同一性，且编码所述LDP-VL的DNA分子。
SEQ ID No.1是由1083位核苷酸组成的DNA分子。SEQ ID No.1中，第1-6位为MluI识别位点，第7-12位为Kozac序列，第13-75位为信号肽序列，第76-762位为LDP-VL基因，第76-405位为LDP基因，第406-429位为linker基因，第763-768位为BsiWI识别序列，第763-1083位为抗CD30抗体的CL基因。
上述生物材料中，所述重组载体可为质粒、黏粒、噬菌体或病毒载体。
上述生物材料中，所述微生物可为真核微生物或原核微生物。所述原核微生物可为革兰氏阴性细菌。所述革兰氏阴性细菌可为埃希氏菌属细菌。上述生物材料中，B5)至B8)中，所述重组微生物可为大肠埃希氏菌(Escherichia coli)pIZDHL-CD30-IgG-LDP，其在中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心的保藏编号为CGMCC No.13344。
上述生物材料中，所述转基因植物细胞系和转基因动物细胞系均可包括繁殖材料，也可不包括繁殖材料。
上述生物材料中，所述动物细胞系可为哺乳动物细胞系。上述生物材料中，B9)至B12)中，所述转基因动物细胞系可为中国仓鼠卵巢细胞CHO-CD30-IgG-LDP，其在中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心的保藏编号为CGMCC No.13294。
下述C1、C2或C3也属于本发明的保护范围：
C1、含有所述抗体药物偶联物的药物组合物；
C2、所述抗体药物偶联物在制备靶向杀伤CD30阳性肿瘤细胞的药物中的应用；
C3、所述生物材料在制备靶向杀伤CD30阳性肿瘤细胞的药物中的应用。
所述C1中，所述药物组合物用于靶向杀伤CD30阳性肿瘤细胞。所述CD30阳性肿瘤细胞可为淋巴瘤细胞，所述淋巴瘤可为人霍奇金淋巴瘤或间变性大细胞淋巴瘤。所述C2和C3中，所述CD30阳性肿瘤细胞可为淋巴瘤细胞，所述淋巴瘤可为人霍奇金淋巴瘤或间变性大细胞淋巴瘤。
制备所述抗体药物偶联物的方法也属于本发明的保护范围。
本发明所提供的制备所述抗体药物偶联物的方法，包括使编码所述抗CD30抗体的重链的编码基因和所述LDP-轻链的编码基因在生物细胞中进行表达得到名称为CD30-IgG-LDP的蛋白质；将CD30-IgG-LDP和所述力达霉素的发色团进行反应，得到所述抗体药物偶联物；
所述生物为微生物、植物或非人动物。
上述方法中，所述生物细胞可为哺乳动物细胞系，如中国仓鼠卵巢细胞。
上述方法中，所述抗CD30抗体的重链的编码基因可为如下hg1)或hg2)所示的基因：
hg1)编码序列是SEQ ID No.3第70-1410位核苷酸所示的DNA分子或编码序列是SEQ ID No.1第13-1410位核苷酸所示的DNA分子；
hg2)与hg1)限定的核苷酸序列具有75％或75％以上同一性，且编码所述抗CD30抗体的重链的DNA分子。
SEQ ID No.3是由1410位核苷酸组成的DNA分子。SEQ ID No.3中，第1-6位为XhoI识别位点，第7-12位为Kozac序列，第13-69位为信号肽序列，第70-1410位为抗CD30抗体的重链序列，第70-426位为抗CD30抗体的VH基因。
上述方法中，所述LDP-轻链的编码基因可为上述b1)或b2)所示的基因。
上述方法中，所述CD30-IgG-LDP由所述LDP-轻链和所述抗CD30抗体的重链组成。
上述方法中，使编码所述抗CD30抗体的重链的编码基因和所述LDP-轻链的编码基因在生物细胞中进行表达得到名称为CD30-IgG-LDP的蛋白质可为体外培养中国仓鼠卵巢细胞CHO-CD30-IgG-LDP得到所述CD30-IgG-LDP；所述中国仓鼠卵巢细胞CHO-CD30-IgG-LDP在中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心的保藏编号为CGMCC No.13294。
上述方法中，所述CD30-IgG-LDP和所述力达霉素的发色团可按照1:3的摩尔比混合反应得到所述抗体药物偶联物。
上述方法中，所述反应可在4℃避光条件下进行12-16小时。
目前，经FDA批准上市或处于临床研究阶段的抗体偶联药物大部分是将抗体和“弹头药物”通过linker在体外进行化学偶联，主要是传统的随机偶联和位点特异性偶联，这两种方法生产的ADC具有较高的异质性。针对这种现状，本发明人通过基因工程技术将LDM的辅基蛋白LDP偶联于anti-CD30单克隆抗体的轻链N端，因此一个ADC固定偶联两个小分子药物。
本发明通过基因工程技术构建靶向CD30、同时偶联LDP的抗体重组载体，并通过中国仓鼠卵巢细胞(Chinese Hamster Ovary，CHO)表达系统制备抗体融合蛋白CD30-IgG-LDP，经纯化及相关功能评价，获得了一种具有高效亲和活性和靶向性的药用蛋白CD30-IgG-LDP。本发明实现了LDP及其ADC在哺乳动物细胞的表达，哺乳动物表达系统更好地保证其生物活性。抗体融合蛋白CD30-IgG-LDP，既能够靶向CD30抗原，又含有强烈杀伤肿瘤细胞活性的烯二炔发色团的保护蛋白LDP。本发明的优点在于，将LDP偶联于轻链N端，并未影响抗体的稳定性和活性，较好的保留其生物学功能，而且能够固定“弹头药物”的数量，降低异质性。因而，此种ADC抗体与“弹头药物”的偶联方式具有较好的创新性。抗体融合蛋白CD30-IgG-LDP和力达霉素的发色团组装成的抗体药物偶联物CD30-IgG-LDM可用于治疗CD30阳性肿瘤(如人霍奇金淋巴瘤或间变性大细胞淋巴瘤)。CD30-IgG-LDM对间变性大细胞淋巴瘤治疗效果显著，CD30-IgG-LDM 0.5mg/kg组、CD30-IgG-LDM0.6mg/kg组和CD30-IgG-LDM0.7mg/kg组对间变性大细胞淋巴瘤的抑瘤率分别为67％，73％和83％。
保藏说明
1、分类命名：大肠埃希氏菌Escherichia coli
生物材料pIZDHL-CD30-IgG-LDP
保藏机构：中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心
保藏机构简称：CGMCC
地址：北京市朝阳区北辰西路1号院3号
保藏日期：2016年11月28日
保藏中心登记入册编号：CGMCC No.13344
2、分类命名：中国仓鼠卵巢细胞
生物材料：CHO-CD30-IgG-LDP
保藏机构：中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心
保藏机构简称：CGMCC
地址：北京市朝阳区北辰西路1号院3号
保藏日期：2016年11月28日
保藏中心登记入册编号：CGMCC No.13294
附图说明
图1为高表达CD30-IgG-LDP蛋白的单克隆细胞株筛选。
图2为CD30-IgG-LDP蛋白的鉴定和纯度检测。
其中：A为分离纯化产物经凝胶电泳及考马斯亮蓝染色分析；1-蛋白分子量Marker，2-CD30-IgG-LDP还原电泳条带，3-CD30-IgG-LDP非还原电泳条带。B为HPLC检测纯化后CD30-IgG-LDP的纯度。
图3为CD30-IgG-LDP与抗原CD30及肿瘤细胞的结合活性。
其中：A为不同淋巴瘤细胞CD30表达水平的Western Blot检测结果；B为ELISA法分析CD30-IgG-LDP和对照CD30-IgG与抗原CD30的结合活性；C为流式细胞术法分析CD30-IgG-LDP和对照CD30-IgG与CD30阳性细胞Karpas299、L540、L428、SU-DHL-1及阴性细胞Raji的结合情况。
图4为免疫共聚焦方法分析CD30-IgG-LDP与Karpas299、L540和Raji细胞表面抗原CD30的结合情况。
图5为免疫共聚焦方法分析CD30-IgG-LDP在Karpas299和L540细胞内吞的情况。
图6为通过活体成像技术观察CD30-IgG-LDP在Karpas299和L540移植瘤模型中的靶向情况。
图7为蛋白CD30-IgG-LDP与LDM发色团AE组装过程检测。
其中：A为组装后溶液中无游离AE；B为组装后的CD30-IgG-LDM中AE的峰型。
图8为CD30-IgG-LDM对不同肿瘤细胞的杀伤活性。
图9为CD30-IgG-LDM抑制NOD/SCID鼠Karpas299移植瘤模型的生长情况。
其中：A为实验过程中，对照组和给药组移植瘤的生长曲线图；图B为实验过程中，对照组和给药组体重变化曲线图。
图10为H&E染色分析体内给药CD30-IgG-LDM 0.7mg/Kg对NOD/SCID鼠各脏器的毒性。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明进行进一步的详细描述，给出的实施例仅为了阐明本发明，而不是为了限制本发明的范围。下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
实施例1、抗CD30抗体与力达霉素的抗体药物偶联物中的蛋白质CD30-IgG-LDP的制备及其特性
1、重组表达载体pIZDHL-IgG-LDP的构建
本实施例中使用的质粒pIZDHL(Xiao-Yun Liu，et al.Chimetric,divalent andtetravalent anti-CD19monoclonal antibodies with potent in vitro and in vivoantitumor activity against human B-cell lymphoma and pre-B acutelymphoblastic leukemia cel l l ines.Int J Cancer,2011,129(2):497-506.)含有抗体重链和轻链的恒定区。SEQ ID No.1第1-768位所示的名称为MluI-Kozac-SP-LDP-VL-BsiWI的含有力达霉素辅基蛋白LDP与抗CD30抗体的VL连接而成的LDP-VL基因的片段和SEQID No.3第1-426位所示的名称为XhoI-Kozac-SP-VH-NheI的含有抗CD30抗体的VH基因的片段，由南京金斯瑞生物科技有限公司合成，并经过OptimumGeneTM密码子优化技术处理。SEQID No.1为表达LDP-轻链的DNA分子(LDP-轻链基因)，SEQ ID No.1中，第1-6位为MluI识别位点，第7-12位为Kozac序列，第13-75位为信号肽序列，第76-762位为LDP-VL基因，第76-405位为LDP基因，第406-429位为l inker基因，第763-768位为BsiWI识别序列，第763-1083位为抗CD30抗体的CL基因。SEQ ID No.3为表达抗CD30抗体的重链的DNA分子(抗CD30抗体的重链基因)，SEQ ID No.3中，第1-6位为XhoI识别位点，第7-12位为Kozac序列，第13-69位为信号肽序列，第70-1410位为抗CD30抗体的重链序列，第70-426位为抗CD30抗体的VH基因。
分别用MluI和BsiWI对质粒pIZDHL和MluI-Kozac-SP-LDP-VL-BsiWI进行双酶切，经T4DNA连接酶连接得到含有SEQ ID No.1第76-762位所示的LDP-VL基因的重组表达载体pIZDHL-LDP-VL。将pIZDHL-LDP-VL和XhoI-Kozac-SP-VH-NheI经XhoI和NheI双酶切、T4DNA连接酶连接，将连接产物转化至大肠杆菌DH5α，挑选出阳性克隆进行测序。将含有SEQ IDNo.1所示的LDP-轻链基因和SEQ ID No.3所示的抗CD30抗体的重链基因的连接产物(重组表达载体)命名为pIZDHL-IgG-LDP，含有pIZDHL-IgG-LDP的重组大肠杆菌被命名为大肠埃希氏菌(Escherichia coli)pIZDHL-CD30-IgG-LDP,其在中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心的保藏编号为CGMCC No.13344。SEQ ID No.1所示的LDP-轻链基因表达SEQID No.2所示的名称为LDP-轻链的融合蛋白，SEQ ID No.3所示的抗CD30抗体的重链基因表达SEQ ID No.4所示的抗CD30抗体的重链这个蛋白质。SEQ ID No.2中，第22-250位氨基酸残基是名称为LDP-VL的蛋白区段的氨基酸序列，LDP-VL是力达霉素的辅基蛋白LDP与抗CD30抗体的轻链的可变区VL连接得到的区段。
2、表达CD30-IgG-LDP(由LDP-轻链和抗CD30抗体的重链连接而成)的重组哺乳动物细胞的制备
2.1重组表达载体转染CHO/dhFr-细胞
将大肠埃希氏菌(Escherichia coli)pIZDHL-CD30-IgG-LDP接种于200mL LB培养基，37℃培养14小时，收集培养液，用QIAgen公司提供的EndoFree Plasmid Maxi Kit及操作手册大量提取质粒DNA。经pvuI内切酶线性化后回收目的条带，脂质体法转染CHO/dhFr-细胞。转染试剂盒使用Invitrogen公司提供的Lipofectamine 3000Transfection Regent。CHO/dhFr-细胞培养和转染过程使用完全培养基，具体地，IMDM培养基中加入10％FBS、2uMMTX、100×HT。
2.2表达CD30-IgG-LDP的阳性细胞株筛选及单克隆筛选
转染后的细胞培养24h后筛选阳性克隆。具体地，将转染后的细胞用胰酶消化，细胞计数后将细胞调整至1×104个/mL,铺96孔板，每孔100uL，并培养24h使其贴壁。用选择培养基(IMDM培养基+10％透析胎牛血清+博来霉素Zeocin100ug/mL)筛选转染成功的细胞株。将阳性细胞株逐渐扩大培养，以每1ml细胞悬液2×105个细胞于24孔板培养96h为参考标准，收集细胞培养上清用ELISA方法检测其目的蛋白的表达量。具体地，用10ug/mL羊抗人IgG铺96孔板，每孔100uL，4℃孵育过夜，200uL PBST洗三次，每孔加入200uL 2％BSA/PBST封闭液过夜封闭，PBST洗三次。将样品及标准品稀释后每孔50uL，37℃孵育1h，PBST洗三次，每次3min。加入碱性磷酸酶标记的山羊抗人(Fc特异性)二抗(Sigma公司，1:1000稀释)，37℃孵育1h，PBST洗3次，每次3min。加入p-NPP(对硝基苯磷酸二钠盐)底物室温孵育10min，于酶标仪405nm波长检测吸光度值。选择表达量较高的细胞株继续培养后，进行单克隆筛选。具体地，将细胞计数后稀释至10-20个/mL，每孔100uL加入96孔板，用选择培养基继续培养，选择只有一个细胞团的孔进行扩大培养，用上述ELISA方法检测目的蛋白CD30-IgG-LDP的表达量(图1)，选择表达量最高的细胞株(图1中单克隆编号为13的细胞株)命名为中国仓鼠卵巢细胞CHO-CD30-IgG-LDP，其在中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心的保藏编号为CGMCC No.13294。
中国仓鼠卵巢细胞CHO-CD30-IgG-LDP在IMDM培养基+20％FBS+10％DMSO中进行冻存。
中国仓鼠卵巢细胞CHO-CD30-IgG-LDP CGMCC No.13294含有SEQ ID No.1所示的LDP-轻链基因和SEQ ID No.3所示的抗CD30抗体的重链基因，表达由LDP-轻链(氨基酸序列为SEQ ID No.2的第22-357位氨基酸残基)和抗CD30抗体的重链(氨基酸序列为SEQ IDNo.4的第20-466位氨基酸残基)连接而成的名称为CD30-IgG-LDP的蛋白质。
3、CD30-IgG-LDP的表达、纯化及鉴定
利用中国仓鼠卵巢细胞CHO-CD30-IgG-LDP CGMCC No.13294进行小规模发酵培养(IMDM培养基+10％FBS)，待其在T75瓶中贴壁培养密度达到90％以上，换成无血清培养基(CD Opti CHOTMMedium，Gibco)持续培养10天后收集细胞培养液分离纯化蛋白。蛋白CD30-IgG-LDP的纯化采用GE Healthcare公司产品Protein G亲和层析柱。纯化产物经SDS-PAGE电泳后考马斯亮蓝染色鉴定，分子量大小与预期接近(图2中A)。之后，通过高效液相色谱(HPLC，S3000柱，流动相0.1M PBS，pH 6.8，1.0mL/min)法检测蛋白纯度；纯化后的CD30-IgG-LDP纯度达98％以上(图2中B)，产量为15mg/L。
4、CD30-IgG-LDP与抗原CD30及肿瘤细胞的亲和活性分析
4.1Western Blot检测
取对数生长期的淋巴瘤细胞系Karpas299、SU-DHL-1、L540、L428、Raji、Daudi、HL60七种悬浮细胞，800rpm离心5min后去除培养液，PBS洗涤两次按照6孔板每孔细胞量加入150-250μL高效RIPA组织/细胞裂解液(每1mL RIPA中加入10μL PMSF，至终浓度为1mM)，轻柔吹打数次，使裂解液与细胞充分接触，冰上裂解20min。裂解后的细胞于4℃，13000rpm离心15min，收集上清，BCA试剂盒进行蛋白定量。取30μg蛋白与适量5×上样缓冲液混合，沸水浴5min使其变性，经分离胶为12％的SDS-PAGE胶电泳后进行Western blot分析。所用一抗为，anti-CD30antibody(购于Abcam公司)，稀释液为5％BSA(1:1000稀释)；二抗为HRP标记的山羊抗兔IgG(购于北京中杉金桥公司，1:5000稀释)。Western Blot结果表明，Karpas299和L540细胞CD30表达量较高，SU-DHL-1和L428细胞CD30表达量较低，而Raji、Daudi和HL60细胞不表达CD30(图3中A)。
4.2ELISA法检测CD30-IgG-LDP与抗原CD30的结合活性
将抗原CD30(购于R&D system)用PBS稀释至2ug/mL,铺于96孔板，每孔100ul，4℃过夜孵育后PBST洗涤3次，用2％BSA封闭过夜，吸除封闭液，用PBST洗3次，将蛋白CD30-IgG-LDP以及对照CD30-IgG稀释成一系列不同浓度，加入已经包被好CD30抗原的96孔板，每孔50uL，37℃孵育1h，PBST洗3次，每次5min。随后加入碱性磷酸酶标记的山羊抗人(Fab特异性)二抗(1:1000稀释)，37℃孵育1h，PBST洗涤三次，每次5min。加入p-NPP底物显色约10min，于405nm波长测吸光度值，作图表示蛋白与CD30的结合曲线。结果表明，CD30-IgG-LDP与抗原CD30结合活性很好，并且偶联LDP蛋白后对其活性影响不大(图3中B)。
其中，对照CD30-IgG是将CD30-IgG-LDP的LDP-轻链(氨基酸序列为SEQ ID No.2的第22-357位氨基酸残基)中SEQ ID No.2的第22-139位缺失得到的蛋白质。在氨基酸序列上，对照CD30-IgG与CD30-IgG-LDP的区别仅在于CD30-IgG缺失了SEQ ID No.2的第22-139位氨基酸残基，其它氨基酸残基与CD30-IgG-LDP相同。对照CD30-IgG是由氨基酸序列为SEQID No.2的第140-357位所示的抗CD30抗体的轻链和SEQ ID No.4所示的抗CD30抗体的重链连接而成的抗CD30抗体。
对照CD30-IgG参照步骤1-3制备，由抗CD30抗体的轻链基因和SEQ ID No.3所示的抗CD30抗体的重链基因表达。其中，抗CD30抗体的轻链基因是将SEQ ID No.1的第76-429位核苷酸缺失保持SEQ ID No.1其他核苷酸不变得到的DNA分子。抗CD30抗体的轻链基因与LDP-轻链基因的区别仅在于抗CD30抗体的轻链基因缺失了SEQ ID No.1的第76-429位核苷酸。
4.3流式细胞术法检测CD30-IgG-LDP与不同肿瘤细胞的结合活性
将CD30-IgG-LDP用2％FBS溶液(溶剂为PBS)稀释成不同的浓度，分别与5×105个细胞4℃孵育1h，2％FBS/PBS洗涤2次，加入FITC标记的羊抗人IgG(中杉金桥，1:200稀释)4℃孵育1h，PBS洗涤两次后用500uL PBS重悬细胞液，用流式细胞仪检测其荧光强度。结果表明，CD30-IgG-LDP与CD30阳性细胞具有很好的结合活性，并且与CD30阴性细胞不结合(图3中C)。
5、激光共聚焦显微镜观察CD30-IgG-LDP与细胞的结合活性，以及活细胞对蛋白的内吞情况。
将处于对数生长期的Karpas299、L540和Raji细胞分别制成单细胞悬液，细胞计数并调整其浓度，按每孔3×104个细胞分别接种于96孔板中，待37℃培养2h后加入CD30-IgG-LDP，终浓度为5ug/mL。对于蛋白与细胞表面抗原结合情况的观察，加入蛋白后4℃孵育30min，收集细胞样品，PBS洗2次，用细胞甩片机将细胞离心至载玻片上，4％多聚甲醛固定10min，PBST洗3次，0.2％TritonX-100溶液(溶剂为PBS)透化10min，PBST洗3次,用5％的羊血清封闭过夜。37℃孵育Alexa Fluor488标记的抗人荧光二抗30min，PBST洗3次，Hoechst3342染核15min，PBST洗3次，滴加抗荧光淬灭剂，盖上盖玻片于共聚焦显微镜观察，结果表明CD30-IgG-LDP与CD30阳性细胞Karpas299和L540表面结合，而对CD30阴性细胞Raji无结合，说明CD30-IgG-LDP可特异性结合细胞表面的CD30抗原(图4)。
而观察细胞对蛋白的内吞情况时，细胞Karpas299和L540加入蛋白后需37℃孵育24h。为证明蛋白内吞后被运到溶酶体降解，用LAMP-1抗体(购自CellSignalingThechnology)和AlexaFluro 555标记的驴抗兔二抗(购自碧云天)标记溶酶体，结果表明CD30-IgG-LDP可通过CD30介导的内吞进入细胞内，并被溶酶体吞噬降解以释放小分子药物发挥细胞杀伤作用(图5)。其余操作与上述过程相同。
6、CD30-IgG-LDP在活体中靶向肿瘤组织的能力
用DyLight680抗体标记试剂盒(购自Thermo Scientific)标记蛋白CD30-IgG-LDP，具体方法参阅操作说明书。将Karpas299和L540细胞接种于NOD/SCID鼠腋下，当瘤体积至200-400mm3时，将标记的蛋白以20mg/Kg尾静脉注射荷瘤鼠(n＝2)。利用XENGOEN(美国Caliper公司)的小动物活体成像仪进行观察。分别于不同时间点，采用医用麻醉剂异氟烷进行处理，置于37℃预热的观测板上(同时麻醉)，利用冷却到-90℃的CCD镜头监测蛋白荧光在荷瘤裸鼠体内的分布及靶向肿瘤的情况。结果发现，CD30-IgG-LDP能较好地靶向NOD/SCID鼠移植瘤处，6h时可见较弱荧光，24-48h富集程度最强，72h左右荧光开始衰弱(图6)。
实施例2、抗CD30抗体与力达霉素的抗体药物偶联物CD30-IgG-LDM
1、蛋白CD30-IgG-LDP与AE组装成强化ADC药物CD30-IgG-LDM
取力达霉素纯品，经疏水柱分离活性发色团，流动相为乙腈：水＝23％：77％(体积比)，检测340nm波长的吸收峰，收集AE。将实施例1的蛋白CD30-IgG-LDP与发色团AE按照1:3的分子比(摩尔比)混合，4℃避光置于摇床上缓慢震荡反应12-16小时，得到蛋白CD30-IgG-LDP与AE组装的强化ADC药物CD30-IgG-LDM。
将二者的混合液用超滤管超滤至滤出液中没有AE(图7中A)，说明蛋白强化后游离的AE已经被除去。HPLC检测蛋白溶液中AE的峰型(图7中B)，根据AE峰面积与纯品LDM制剂浓度关系的标准曲线计算此次强化效率为69％。至此，得到了纯化的CD30-IgG-LDM。CD30-IgG-LDM是力达霉素与抗CD30抗体偶联成的抗体药物偶联物，是CD30-IgG-LDP与力达霉素的发色团连接而成的抗体药物偶联物。
2、CCK8法检测CD30-IgG-LDM对肿瘤细胞杀伤活性
取对数生长期的肿瘤细胞离心重悬计数，并以2-3×104个/孔接种于96孔板中，于37℃培养2h。然后，加入不同浓度的CD30-IgG-LDM(LDM作为阳性对照)，每个药物浓度设置3个平行孔。于37℃孵育48h，每孔加入20μL CCK8试剂(购自东仁化学)继续培养1-2h。观察颜色反应，并用酶标仪测定450nm处的吸光值。实验过程中分别设置空白组(不含细胞)及阴性对照组(无药物处理)，按下列公式计算细胞的存活率：细胞存活率＝(加药组A450值-空白组A450值)/(对照组A450值-空白组A 450值)×100％(图8)。IC50值计算使用SPSS软件。根据结果(表1)，CD30-IgG-LDM与LDM具有接近的IC50值，表明通过柔性连接肽构建的ADC并不影响力达霉素辅基蛋白LDP与AE的组装，因此该发明获得的CD30-IgG-LDM不仅可以有效地发挥anti-CD30抗体部分的生物学功能，还兼有LDM对肿瘤细胞的高效杀伤活性。
表1、CD30-IgG-LDM和LDM对不同肿瘤细胞IC50值的测定
3、CD30-IgG-LDM对Karpas299移植瘤模型的生长抑制作用
取体重为18-22g的雌性NOD/SCID鼠，将CD30阳性细胞Karpas299接种于鼠腋窝皮下，每只接种5×106个细胞。待瘤块长至约100mm 3，按照体重和瘤体积进行随机分为6组，每组7只。按照下述给药方案处理：对照组每只每次尾静脉给药200μL PBS；CD30-IgG-LDM0.5mg/kg组每只每次尾静脉给药200μLCD30-IgG-LDM溶液(溶剂是PBS)，CD30-IgG-LDM的给药剂量是0.5mg/kg体重；CD30-IgG-LDM 0.6mg/kg组每只每次尾静脉给药200μL CD30-IgG-LDM溶液(溶剂是PBS)，CD30-IgG-LDM的给药剂量是0.6mg/kg体重；CD30-IgG-LDM 0.7mg/kg组每只每次尾静脉给药200μL CD30-IgG-LDM溶液(溶剂是PBS)，CD30-IgG-LDM的给药剂量是0.7mg/kg体重；LDM 0.045mg/kg组每只每次尾静脉给药200μL LDM溶液(溶剂是PBS)，LDM的给药剂量是0.045mg/kg体重；CD30-IgG 0.6mg/kg组每只每次尾静脉给药200μL CD30-IgG溶液(溶剂是PBS)，CD30-IgG的给药剂量是0.6mg/kg体重。第一次给药后的第7天，按照相同剂量再给药一次。实验期间，每3天对鼠体重和肿瘤的体积进行测量。根据公式V＝a×b×b/2计算肿瘤体积(a:肿瘤最大直径，b:肿瘤最小直径)，绘制肿瘤生长曲线(图9中A)及鼠体重变化曲线图(图9中B)，根据抑瘤率＝(对照组肿瘤体积-治疗组肿瘤体积)/对照组肿瘤体积*100％，计算第一次给药后第21天的抑瘤率。观察结束后，处死动物，解剖出瘤块，同时取出心、肝、脾、肺、肾、小肠和骨，然后采用10％福尔马林固定，石蜡包埋，切片以及苏木精-伊红(H&E)染色。Leica图像分析系统进行分析(图10)。结果表明：CD30-IgG抑制Karpas299移植瘤生长的能力较弱，而CD30-IgG-LDM治疗效果显著，CD30-IgG-LDM 0.5mg/kg组、CD30-IgG-LDM0.6mg/kg组和CD30-IgG-LDM 0.7mg/kg组这三个治疗组抑瘤率分别为67％，73％和83％。上述各治疗组的小鼠状态良好，未发生死亡，平均体重变化区间在10％以内。
<110> 中国医学科学院医药生物技术研究所
<120> 抗CD30抗体与力达霉素的抗体药物偶联物、制备方法及其用途
<160> 4
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 1083
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> CDS
<222> (13)..(1083)
<223>
<400> 1
acgcgtgcca ccatggagac agacacactc ctgctatggg tactgctgct ctgggttcca 60
ggttccactg gtgacgcccc cgcatttagc gtgagtcctg cttcagggct gagcgatgga 120
cagtccgtga gcgtctccgt gagcggtgcc gccgccggtg agacatacta tatcgctcag 180
tgcgcacctg tgggaggaca ggacgcctgt aacccagcaa ctgccaccag tttcaccaca 240
gatgcttcag gcgccgcttc cttcagcttt gtggtcagaa agtcatacac aggatccact 300
ccagaaggga cacccgtggg ttccgtcgac tgcgctactg cagcctgtaa cctgggagca 360
gggaattccg gcctggatct gggacacgtg gccctgacct tcggatccgg aggtccagag 420
ggaggaagcg acatcgtgct gacacagtct cctgccagtc tggctgtctc tctgggccag 480
agggcaacta ttagttgcaa agcctctcag agtgtggact ttgatgggga cagctacatg 540
aactggtatc agcagaagcc tggtcagccc cctaaagtcc tgatctatgc tgcaagcaat 600
ctggaatctg gcattccagc tcggttctca ggttccggca gcggaaccga ttttacactg 660
aacatccatc ccgtggagga agaggacgcc gctacctact attgtcagca gtctaatgaa 720
gatccttgga cttttggggg tggcaccaag ctggagatta aacgtacggt ggctgcacca 780
tctgtcttca tcttcccgcc atctgatgag cagttgaaat ctggaactgc ctctgttgtg 840
tgcctgctga ataacttcta tcccagagag gccaaagtac agtggaaggt ggataacgcc 900
ctccaatcgg gtaactccca ggagagtgtc acagagcagg acagcaagga cagcacctac 960
agcctcagca gcaccctgac gctgagcaaa gcagactacg agaaacacaa agtctacgcc 1020
tgcgaagtca cccatcaggg cctgagctcg cccgtcacaa agagcttcaa caggggagag 1080
tgt 1083
<210> 2
<211> 357
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223>
<400> 2
Met Glu Thr Asp Thr Leu Leu Leu Trp Val Leu Leu Leu Trp Val Pro
1 5 10 15
Gly Ser Thr Gly Asp Ala Pro Ala Phe Ser Val Ser Pro Ala Ser Gly
20 25 30
Leu Ser Asp Gly Gln Ser Val Ser Val Ser Val Ser Gly Ala Ala Ala
35 40 45
Gly Glu Thr Tyr Tyr Ile Ala Gln Cys Ala Pro Val Gly Gly Gln Asp
50 55 60
Ala Cys Asn Pro Ala Thr Ala Thr Ser Phe Thr Thr Asp Ala Ser Gly
65 70 75 80
Ala Ala Ser Phe Ser Phe Val Val Arg Lys Ser Tyr Thr Gly Ser Thr
85 90 95
Pro Glu Gly Thr Pro Val Gly Ser Val Asp Cys Ala Thr Ala Ala Cys
100 105 110
Asn Leu Gly Ala Gly Asn Ser Gly Leu Asp Leu Gly His Val Ala Leu
115 120 125
Thr Phe Gly Ser Gly Gly Pro Glu Gly Gly Ser Asp Ile Val Leu Thr
130 135 140
Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly Gln Arg Ala Thr Ile
145 150 155 160
Ser Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Phe Asp Gly Asp Ser Tyr Met
165 170 175
Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Val Leu Ile Tyr
180 185 190
Ala Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser
195 200 205
Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Asn Ile His Pro Val Glu Glu Glu
210 215 220
Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Asn Glu Asp Pro Trp Thr
225 230 235 240
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro
245 250 255
Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr
260 265 270
Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys
275 280 285
Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu
290 295 300
Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser
305 310 315 320
Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala
325 330 335
Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe
340 345 350
Asn Arg Gly Glu Cys
355
<210> 3
<211> 1410
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> CDS
<222> (13)..(1410)
<223>
<400> 3
ctcgaggcca ccatgggttg gtcttgtatt atcctgttcc tggtcgctac cgccactggg 60
gtccactcac agattcagct gcagcagagc ggtcccgaag tggtcaaacc aggcgcatcc 120
gtgaaaatca gctgcaaggc ctctggatac accttcacag actactatat tacttgggtc 180
aagcagaaac caggacaggg actggagtgg atcggatgga tttaccctgg gagtggtaac 240
acaaagtaca acgaaaagtt caaaggcaag gctactctga ccgtggacac atccagctct 300
actgcattca tgcagctgag ttcactgacc agcgaggata cagccgtcta tttttgtgct 360
aactatggaa actattggtt cgcctactgg gggcagggca ctcaggtcac tgtctccgcc 420
gctagcacca agggcccatc ggtcttcccc ctggcaccct cctccaagag cacctctggg 480
ggcacagcgg ccctgggctg cctggtcaag gactacttcc ccgaaccggt gacggtgtcg 540
tggaactcag gcgccctgac cagcggcgtg cacaccttcc cggctgtcct acagtcctca 600
ggactctact ccctcagcag cgtggtgacc gtgccctcca gcagcttggg cacccagacc 660
tacatctgca acgtgaatca caagcccagc aacaccaagg tggacaagaa agttgagccc 720
aaatcttgtg acaaaactca cacatgccca ccgtgcccag cacctgaact cctgggggga 780
ccgtcagtct tcctcttccc cccaaaaccc aaggacaccc tcatgatctc ccggacccct 840
gaggtcacat gcgtggtggt ggacgtgagc cacgaagacc ctgaggtcaa gttcaactgg 900
tacgtggacg gcgtggaggt gcataatgcc aagacaaagc cgcgggagga gcagtacaac 960
agcacgtacc gtgtggtcag cgtcctcacc gtcctgcacc aggactggct gaatggcaag 1020
gagtacaagt gcaaggtctc caacaaagcc ctcccagccc ccatcgagaa aaccatctcc 1080
aaagccaaag ggcagccccg agaaccacag gtgtacaccc tgcccccatc ccgggatgag 1140
ctgaccaaga accaggtcag cctgacctgc ctggtcaaag gcttctatcc cagcgacatc 1200
gccgtggagt gggagagcaa tgggcagccg gagaacaact acaagaccac gcctcccgtg 1260
ctggactccg acggctcctt cttcctctac agcaagctca ccgtggacaa gagcaggtgg 1320
cagcagggga acgtcttctc atgctccgtg atgcatgagg ctctgcacaa ccactacacg 1380
cagaagagcc tctccctgtc tccgggtaaa 1410
<210> 4
<211> 466
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223>
<400> 4
Met Gly Trp Ser Cys Ile Ile Leu Phe Leu Val Ala Thr Ala Thr Gly
1 5 10 15
Val His Ser Gln Ile Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Val Val Lys
20 25 30
Pro Gly Ala Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe
35 40 45
Thr Asp Tyr Tyr Ile Thr Trp Val Lys Gln Lys Pro Gly Gln Gly Leu
50 55 60
Glu Trp Ile Gly Trp Ile Tyr Pro Gly Ser Gly Asn Thr Lys Tyr Asn
65 70 75 80
Glu Lys Phe Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Ser Ser
85 90 95
Thr Ala Phe Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val
100 105 110
Tyr Phe Cys Ala Asn Tyr Gly Asn Tyr Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln
115 120 125
Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ala Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
130 135 140
Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala
145 150 155 160
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
165 170 175
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
180 185 190
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
195 200 205
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys
210 215 220
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp
225 230 235 240
Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly
245 250 255
Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
260 265 270
Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu
275 280 285
Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
290 295 300
Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg
305 310 315 320
Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
325 330 335
Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu
340 345 350
Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
355 360 365
Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
370 375 380
Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
385 390 395 400
Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val
405 410 415
Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp
420 425 430
Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
435 440 445
Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
450 455 460
Gly Lys
465
Claims (10)
1.抗体药物偶联物，是将抗肿瘤抗生素偶联于抗体的药物，其特征在于：所述抗肿瘤抗生素为力达霉素，所述抗体为抗CD30抗体。
2.根据权利要求1所述的抗体药物偶联物，其特征在于：所述抗CD30抗体为IgG；所述抗体药物偶联物含有名称为LDP-轻链的融合蛋白；所述LDP-轻链含有名称为LDP-VL的蛋白区段，所述LDP-VL是所述力达霉素的辅基蛋白与所述抗CD30抗体的轻链的可变区连接得到的区段。
3.根据权利要求2所述的抗体药物偶联物，其特征在于：所述LDP-VL中，所述力达霉素的辅基蛋白连接于所述抗CD30抗体的轻链的可变区的N末端；和/或，
所述LDP-VL为a1)、a2)或a3)的蛋白质：
a1)氨基酸序列由SEQ ID No.2第22-250位氨基酸残基组成的蛋白质或氨基酸序列由SEQ ID No.2第1-250位氨基酸残基组成的蛋白质；
a2)在a1)所示的蛋白质的氨基端融合标签蛋白得到的融合蛋白；
a3)氨基酸序列与a1)或a2)具有至少90％的同一性的蛋白质。
4.根据权利要求2或3所述的抗体药物偶联物，其特征在于：所述LDP-轻链为L1)、L2)或L3)的蛋白质：
L1)氨基酸序列由SEQ ID No.2第22-357位氨基酸残基组成的蛋白质或氨基酸序列如SEQ ID No.2所示的蛋白质；
L2)在L1)所示的蛋白质的羧基端或/和氨基端融合标签蛋白得到的融合蛋白；
L3)氨基酸序列与L1)或L2)具有至少90％的同一性的蛋白质。
5.根据权利要求1-4中任一所述的抗体药物偶联物，其特征在于：所述抗CD30抗体的重链可变区为VH1)、VH2)或VH3)的蛋白质：
VH1)氨基酸序列由SEQ ID No.4第20-136位氨基酸残基组成的蛋白质或氨基酸序列由SEQ ID No.4第1-136位氨基酸残基组成的蛋白质；
VH2)在VH1)所示的蛋白质的氨基端融合标签蛋白得到的融合蛋白；
VH3)氨基酸序列与VH1)或VH2)具有至少90％的同一性的蛋白质。
6.根据权利要求1-5中任一所述的抗体药物偶联物，其特征在于：所述抗CD30抗体的重链为H1)、H2)或H3)的蛋白质：
H1)氨基酸序列由SEQ ID No.4第20-466位氨基酸残基组成的蛋白质或氨基酸序列由SEQ ID No.4第1-466位氨基酸残基组成的蛋白质；
H2)在H1)所示的蛋白质的羧基端或/和氨基端融合标签蛋白得到的融合蛋白；
H3)氨基酸序列与H1)或H2)具有至少90％的同一性的蛋白质。
7.生物材料，所述生物材料为下述B1)至B16)中任一种：
B1)核酸分子；所述核酸分子为下述B11)和/或B12)：
B11)编码权利要求2-4中任一所述的抗体药物偶联物中所述LDP-轻链的核酸分子和/或编码权利要求5或6所述的抗体药物偶联物中所述抗体重链的核酸分子；
B12)编码权利要求2或3所述的抗体药物偶联物中所述LDP-VL的核酸分子；
B2)含有B1)所述核酸分子的表达盒；
B3)含有B1)所述核酸分子的重组载体；
B4)含有B2)所述表达盒的重组载体；
B5)含有B1)所述核酸分子的重组微生物；
B6)含有B2)所述表达盒的重组微生物；
B7)含有B3)所述重组载体的重组微生物；
B8)含有B4)所述重组载体的重组微生物；
B9)含有B1)所述核酸分子的转基因动物细胞系；
B10)含有B2)所述表达盒的转基因动物细胞系；
B11)含有B3)所述重组载体的转基因动物细胞系；
B12)含有B4)所述重组载体的转基因动物细胞系；
B13)含有B1)所述核酸分子的转基因植物细胞系；
B14)含有B2)所述表达盒的转基因植物细胞系；
B15)含有B3)所述重组载体的转基因植物细胞系；
B16)含有B4)所述重组载体的转基因植物细胞系。
8.根据权利要求7所述的生物材料，其特征在于：B5)至B8)中，所述重组微生物为大肠埃希氏菌(Escherichia coli)pIZDHL-CD30-IgG-LDP,其在中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心的保藏编号为CGMCC No.13344；
B9)至B12)中，所述转基因动物细胞系为中国仓鼠卵巢细胞CHO-CD30-IgG-LDP，其在中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心的保藏编号为CGMCC No.13294。
9.C1、C2或C3：
C1、含有权利要求1-6中任一所述的抗体药物偶联物的药物组合物；
C2、权利要求1-6中任一所述的抗体药物偶联物在制备靶向杀伤CD30阳性肿瘤细胞的药物中的应用；
C3、权利要求7或8所述的生物材料在制备靶向杀伤CD30阳性肿瘤细胞的药物中的应用。
10.制备权利要求1-6中任一所述的抗体药物偶联物的方法，包括使编码权利要求5或6中所述抗CD30抗体的重链的编码基因和权利要求2-4中任一所述LDP-轻链的编码基因在生物细胞中进行表达得到名称为CD30-IgG-LDP的蛋白质；将所述CD30-IgG-LDP和所述力达霉素的发色团进行反应，得到所述抗体药物偶联物。
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