CN108707070A - 一种支链烷烃降解生物标志物及其合成方法 - Google Patents

一种支链烷烃降解生物标志物及其合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种支链烷烃降解生物标志物及其合成方法，该类生物标志物结构如下：R＝CnH2n+1(n＝2～7)。该生物标志物的制备方法，包括以下步骤：(1)1,1,2‑乙烷三羧酸三乙酯和2‑甲基‑2‑氯代烷烃缩合反应生成2‑(1,1‑二甲基烷基)‑1,1,2‑乙烷三羧酸三乙酯；(2)2‑(1,1‑二甲基烷基)‑1,1,2‑乙烷三羧酸三乙酯与LiCl/H2O混合加热脱羧后生成2‑(1,1‑二甲基烷基)琥珀酸二乙酯；(3)2‑(1,1‑二甲基烷基)琥珀酸二乙酯在强碱溶液中水解得到2‑(1,1‑二甲基烷基)琥珀酸。与现有技术相比，本发明反应原料来源广泛，价格低廉；反应条件温和，反应完全，副反应少，可用于合成烷基碳链长度不同的2‑(1,1‑二甲基烷基)琥珀酸同系物。

Description

一种支链烷烃降解生物标志物及其合成方法
技术领域
本发明涉及有机化合物合成领域，具体涉及一种支链烷基琥珀酸及其合成方法。
背景技术
目前，借助于实验室厌氧培养模拟，烃类物质的厌氧生物降解起始活化过程得到了广泛的研究。其中，普遍认为正构烷烃的起始活化方式为富马酸加成反应。但是，到目前为止，支链烷烃的厌氧降解机理还不明确。由于支链烷烃与正构烷烃在结构和化学性质上具有较高的相似性，因此对支链烷烃的起始活化机制的认识更多的倾向于与正构烷烃的一致。富马酸通常加成到正构烷烃链(大于C3)的次末端使烷烃活化。但是，对于主链为2-甲基烷烃，富马酸加成可能是有选择性的：含有甲基侧链的次末端和不含甲基的次末端的差异性较大，其富马酸加成的选择性仍属未知。支链烷烃厌氧降解过程的生物标志物还没有检索到，缺乏质谱信息，无商业来源，无标准物质对照，这严重阻碍了支链烷烃厌氧降解途径研究进程。针对现有技术这一缺陷，本发明建立了一种合成主链为含2-甲基支链的2-(1,1-二甲基烷基)琥珀酸的方法，并得到其质谱特征，同时，由于2-(1,1-二甲基烷基)琥珀酸的生物来源唯一，可作为支链烷烃厌氧降解过程的生物标志物，用于揭示样品中支链烷烃厌氧降解过程的存在。
发明内容
本发明的目的就是为了克服上述现有技术存在的缺陷而提供一种反应原料易得、反应条件温和、产率高的支链烷烃降解生物标志物及其合成方法。
本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：一种支链烷烃降解生物标志物，其特征在于，具有如下结构：
一种支链烷烃降解生物标志物的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)向氢化钠的四氢呋喃悬浮液中加入1,1,2-乙烷三羧酸三乙酯，室温下搅拌反应0.2-1小时，滴加2-甲基-2-氯代烷烃，油浴70-90℃中反应，得到2-(1,1-二甲基烷基)-1,1,2-乙烷三羧酸三乙酯；
(2)将2-(1,1-二甲基烷基)-1,1,2-乙烷三羧酸三乙酯溶于二甲基亚砜，加入H2O和LiCl，混合加热至150℃条件下进行脱羧反应，生成2-(1,1-二甲基烷基)琥珀酸二乙酯；
(3)将2-(1,1-二甲基烷基)琥珀酸二乙酯在强碱溶液中水解，得到2-(1,1-二甲基烷基)琥珀酸。
本发明2-(1,1-二甲基烷基)琥珀酸合成步骤如下：
步骤(1)(即上述合成分子式流程中c)步)所述的室温反应时间是0.3-0.8小时；所述加入2-甲基-2-氯代烷烃后的反应时间为6-10小时，更优选是，反应时间为8小时；
所述的氢化钠、1,1,2-乙烷三羧酸三乙酯和2-甲基-2-氯代烷烃的摩尔比为1.1～2:1～1.2:1。
步骤(2)(即上述合成分子式流程中d)步)所述的脱羧反应时间为6-10小时，更优选是，反应时间为8小时；
所述的2-(1,1-二甲基烷基)-1,1,2-乙烷三羧酸三乙酯、H2O和LiCl的摩尔比为1:1～2:2～3。
步骤(3)(即上述合成分子式流程中e)步)所述的强碱溶液为NaOH溶液或KOH溶液，所述强碱溶液的质量浓度为10-30％，更优选的是强碱溶液浓度为20％-25％。
所述的2-甲基-2-氯代烷烃通过以下合成方法得到：
(a)在冰浴条件下向烷基溴化镁的四氢呋喃溶液中逐滴滴加丙酮，室温下搅拌过夜，冰浴下逐滴滴加去离子水，猝灭反应，得到2-甲基-2-烷醇；
(b)将无水氯化锌溶于浓盐酸中，加入2-甲基-2-烷醇，轻微震荡反应，制得2-甲基-2-氯代烷烃。
2-甲基-2-氯代烷烃的合成方法步骤如下：
步骤(a)所述的烷基溴化镁、丙酮和去离子水的摩尔比为1～1.2:1～1.2:1.2～1.5。
步骤(b)所述的无水氯化锌、浓盐酸和2-甲基-2-烷醇的摩尔比为1～1.2:1～1.2:1。
本发明提供了一种支链烷烃厌氧降解的生物标志物(2-(1,1-二甲基烷基)琥珀酸)及其合成方法，该法的突出特点是以格氏试剂烷基溴化镁为反应原料，引发格氏反应增长碳链并得到叔醇，再利用卢卡斯试剂作为卤代试剂合成获得2-甲基-2-氯代烷烃后，通过烷基化作用与1,1,2-乙烷三羧酸三乙酯连接成键，再经脱羧，合成2-(1,1-二甲基烷基)琥珀酸。与现有技术相比，本发明主要有以下两大优势：
首先，本发明充分考虑反应中次末端甲基侧链的空间位阻效应，选用NaH的THF溶液做溶剂，大大提高了反应产率，克服了现有技术采用碱性较弱的乙醇-乙醇钠体系导致的亚甲基上难于发生取代反应的不足。本发明反应温和简单，副产物少。此外，利用本发明可以合成烷基碳链长度不同的2-(1,1-二甲基烷基)琥珀酸同系物。
其次，由于起始反应物为具有甲基支链的卤代烷烃，存在空间位阻效应等，难于直接合成。针对这一难题，本发明提出了一种含有支链的卤代烷烃的合成方法，以格氏试剂烷基溴化镁为反应原料，通过格氏反应先制备叔醇，克服了现有技术合成叔醇需要高温、高压且使用昂贵的催化剂的缺陷。再选择卢卡斯试剂作为叔醇的卤代试剂，通过卤代反应得到2-甲基-2卤代烃，有效控制了叔醇在酸性或者碱性条件下极易发生的消去反应，显著减少了烯烃副产物的量，避免了副产物不易分离导致的不利影响，从而使官能团从末端转移到次末端并增加了甲基侧链。
目前，富马酸加成是得到广泛认可的烷烃厌氧生物降解起始活化步骤，烷基琥珀酸类物质被认为是指示该过程存在的化合物。而目前在研究支链烷烃降解途径时，由于相应的支链烷烃降解生物标志物缺乏，多数以正构烷基琥珀酸或末端加成产物作检测标准，这极大影响了判断的准确性。针对现有技术这一缺陷，本发明提供一种反应原料易得、反应条件温和、产率高的支链烷烃降解生物标志物及其合成方法。
附图说明
图1是实施例1乙酯化产物质谱图。
图2是实施例2乙酯化产物质谱图。
图3是实施例3乙酯化产物质谱图。
图4是实施例4乙酯化产物质谱图。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例对本发明进行详细说明。
实施例1：2-(1,1-二甲基丙基)琥珀酸
(1)在冰浴条件下向1-丙基溴化镁的四氢呋喃溶液中逐滴滴加0.42mol的丙酮(重蒸或加无水硫酸镁除水)，室温下搅拌过夜。冰浴条件下，逐滴滴加0.48mol的去离子水，猝灭反应。过滤，用正己烷萃取(10mL×3)，合并有机相，干燥后旋蒸除去溶剂，得到2-甲基-2-丁醇。
(2)将0.4mol的无水氯化锌溶于0.4mol的浓盐酸中，冷却备用。加入0.4mol2-甲基-2-丁醇，轻微震荡，取有机相，得到2-甲基-2-氯丁烷。
(3)在100mL三口烧瓶中加入30mL无水四氢呋喃，在冰浴中加入0.44mol氢化钠，搅拌均匀后，加入0.4mol 1,1,2-乙烷三羧酸三乙酯中，继续搅拌0.5h。滴加0.4mol 2-甲基-2-氯丁烷，油浴80℃中反应6h。反应结束后，冷却至室温后用稀酸中和，加入去离子水，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机层，用无水Na2SO4干燥，得到2-(1,1-二甲基丙基)-1,1,2-乙烷三羧酸三乙酯。
(4)在100mL烧瓶中加入0.4mol的2-(1,1-二甲基丙基)-1,1,2-乙烷三羧酸三乙酯，0.8mol的LiCl，0.4mol的H2O，移至150℃反应6h。冷却至室温后，加入去离子水，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，无水Na2SO4干燥，得到2-(1,1-二甲基丙基)琥珀酸二乙酯，用GC-MS检测，如图1所示，从图1中可以看出，2-(1,1-二甲基丙基)琥珀酸二乙酯特征峰为128,174,199。
(5)在100mL烧瓶中加入0.4mol 2-(1,1-二甲基丙基)琥珀酸二乙酯、80mL20％NaOH溶液，回流4h。冷却至室温后，水相调节pH至酸性，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，无水Na2SO4无水干燥，旋蒸除去溶剂，得到2-(1,1-二甲基丙基)琥珀酸。总产率为52％。
实施例2：2-(1,1-二甲基丁基)琥珀酸
(1)在冰浴条件下向1-丁基溴化镁的四氢呋喃溶液中逐滴滴加0.44mol的丙酮(重蒸或加无水硫酸镁除水)，室温下搅拌过夜。冰浴条件下，逐滴滴加0.48mol的去离子水，猝灭反应。过滤，用正己烷萃取(10mL×3)，合并有机相，干燥后旋蒸除去溶剂，得到2-甲基-2-戊醇。
(2)将0.42mol的无水氯化锌溶于0.42mol的浓盐酸中，冷却备用。加入0.4mol 2-甲基-2-戊醇，轻微震荡，取有机相，得到2-甲基-2-氯戊烷。
(3)在100mL三口烧瓶中加入30mL无水四氢呋喃，在冰浴中加入0.46mol氢化钠，搅拌均匀后，加入0.4mol 1,1,2-乙烷三羧酸三乙酯中，继续搅拌0.6h。滴加0.4mol 2-甲基-2-氯戊烷，油浴80℃中反应8h。反应结束后，冷却至室温后用稀酸中和，加入去离子水，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机层，用无水Na2SO4干燥，得到2-(1,1-二甲基丁基)-1,1,2-乙烷三羧酸三乙酯。
(4)在100mL烧瓶中加入0.4mol的2-(1,1-二甲基丁基)-1,1,2-乙烷三羧酸三乙酯，1.0mol的LiCl，0.6mol的H2O，移至150℃反应8h。冷却至室温后，加入去离子水，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，无水Na2SO4干燥，得到2-(1,1-二甲基丁基)琥珀酸二乙酯，用GC-MS检测，如图2所示，从图2中可以看出，2-(1,1-二甲基丁基)琥珀酸二乙酯特征峰为128,174,213。
(5)在100mL烧瓶中加入0.4mol 2-(1,1-二甲基丁基)琥珀酸二乙酯、80mL20％NaOH溶液，回流6h。水解结束后冷却至室温，用稀HCl溶液调节pH至酸性，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，无水Na2SO4无水干燥，旋蒸除去溶剂，得到2-(1,1-二甲基丁基)琥珀酸。总产率为46％。
实施例3：2-(1,1-二甲基戊基)琥珀酸
(1)在冰浴条件下向1-戊基溴化镁的四氢呋喃溶液中逐滴滴加0.46mol的丙酮(重蒸或加无水硫酸镁除水)，室温下搅拌过夜。冰浴条件下，逐滴滴加0.50mol的去离子水，猝灭反应。过滤，用正己烷萃取(10mL×3)，合并有机相，干燥后旋蒸除去溶剂，得到2-甲基-2-己醇。
(2)将0.44mol的无水氯化锌溶于0.44mol的浓盐酸中，冷却备用。加入0.4mol 2-甲基-2-丁醇，轻微震荡，取有机相，得到2-甲基-2-氯己烷。
(3)在100mL三口烧瓶中加入30mL无水四氢呋喃，在冰浴中加入0.46mol氢化钠，搅拌均匀后，加入0.4mol 1,1,2-乙烷三羧酸三乙酯中，继续搅拌0.7h。滴加0.4mol 2-甲基-2-氯己烷，油浴80℃中反应6h。反应结束后，冷却至室温后用稀酸中和，加入去离子水，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机层，用无水Na2SO4干燥，得到2-(1,1-二甲基戊基)-1,1,2-乙烷三羧酸三乙酯。
(4)在100mL烧瓶中加入0.4mol的2-(1,1-二甲基戊基)-1,1,2-乙烷三羧酸三乙酯，0.8mol的LiCl，0.4mol的H2O，移至150℃条件下回流反应6h。冷却至室温后，加入去离子水，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，无水Na2SO4干燥，得到2-(1,1-二甲基戊基)琥珀酸二乙酯，用GC-MS检测，如图3所示，从图3中可以看出，2-(1,1-二甲基戊基)琥珀酸二乙酯特征峰为128,174,227。
(5)在100mL烧瓶中加入0.4mol 2-(1,1-二甲基戊基)琥珀酸二乙酯、80mL20％NaOH溶液，回流4h。冷却至室温后，用稀HCl溶液调节pH至酸性，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，无水Na2SO4无水干燥，旋蒸除去溶剂，得到2-(1,1-二甲基戊基)琥珀酸。总产率为49％。
实施例4：2-(1,1-二甲基辛基)琥珀酸
(1)在冰浴条件下向1-辛基溴化镁的四氢呋喃溶液中逐滴滴加0.46mol的丙酮(重蒸或加无水硫酸镁除水)，室温下搅拌过夜。冰浴条件下，逐滴滴加0.56mol的去离子水，猝灭反应。过滤，用正己烷萃取(10mL×3)，合并有机相，干燥后旋蒸除去溶剂，得到2-甲基-2-壬醇。
(2)将0.42mol的无水氯化锌溶于0.42mol的浓盐酸中，冷却备用。加入0.4mol 2-甲基-2-壬醇，轻微震荡，取有机相，得到2-甲基-2-氯壬烷。
(3)在100mL三口烧瓶中加入30mL无水四氢呋喃，在冰浴中加入0.6mol氢化钠，搅拌均匀后，加入0.4mol 1,1,2-乙烷三羧酸三乙酯中，继续搅拌0.8h。滴加0.4mol 2-甲基-2-氯壬烷，油浴80℃中反应8h。反应结束后，冷却至室温后用稀酸中和，加入去离子水，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机层，用无水Na2SO4干燥，得到2-(1,1-二甲基辛基)-1,1,2-乙烷三羧酸三乙酯。
(4)在100mL烧瓶中加入0.4mol的2-(1,1-二甲基辛基)-1,1,2-乙烷三羧酸三乙酯，1.2mol的LiCl，0.8mol的H2O，移至150℃反应8h。冷却至室温后，加入去离子水，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，无水Na2SO4干燥，得到2-(1,1-二甲基辛基)琥珀酸二乙酯，用GC-MS检测，如图4所示，从图4中可以看出，2-(1,1-二甲基辛基)琥珀酸二乙酯特征峰为128,174,269。
(5)将2-(1,1-二甲基辛基)琥珀酸二乙酯在80mL 20％NaOH溶液中水解，用稀HCl溶液调节pH至酸性，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，无水Na2SO4无水干燥，旋蒸除去溶剂，得到2-(1,1-二甲基辛基)琥珀酸。总产率为38％。
本发明的制备方法，反应原料来源广泛，价格低廉；反应条件温和，反应完全，副反应少，而且根据反应原料的不同，具有可以制备多种同系物的特点，可用于合成烷基碳链长度不同的2-(1,1-二甲基烷基)琥珀酸同系物。

Claims (8)

1.一种支链烷烃降解生物标志物，其特征在于，具有如下结构：
2.一种如权利要求1所述的支链烷烃降解生物标志物的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)向氢化钠的四氢呋喃悬浮液中加入1,1,2-乙烷三羧酸三乙酯，室温下搅拌反应0.2-1小时，滴加2-甲基-2-氯代烷烃，油浴70-90℃中反应，得到2-(1,1-二甲基烷基)-1,1,2-乙烷三羧酸三乙酯；
(2)将2-(1,1-二甲基烷基)-1,1,2-乙烷三羧酸三乙酯溶于二甲基亚砜，加入H2O和LiCl，混合加热至150℃条件下进行脱羧反应，生成2-(1,1-二甲基烷基)琥珀酸二乙酯；
(3)将2-(1,1-二甲基烷基)琥珀酸二乙酯在强碱溶液中水解，得到2-(1,1-二甲基烷基)琥珀酸。
3.根据权利要求2所述的支链烷烃降解生物标志物的合成方法，其特征在于，步骤(1)所述的室温反应时间是0.3-0.8小时；所述加入2-甲基-2-氯代烷烃后的反应时间为6-10小时；
所述的氢化钠、1,1,2-乙烷三羧酸三乙酯和2-甲基-2-氯代烷烃的摩尔比为1.1～2:1～1.2:1。
4.根据权利要求2所述的支链烷烃降解生物标志物的合成方法，其特征在于，步骤(2)所述的脱羧反应时间为6-10小时；
所述的2-(1,1-二甲基烷基)-1,1,2-乙烷三羧酸三乙酯、H2O和LiCl的摩尔比为1:1～2:2～3。
5.根据权利要求2所述的支链烷烃降解生物标志物的合成方法，其特征在于，步骤(3)所述的强碱溶液为NaOH溶液或KOH溶液，所述强碱溶液的质量浓度为10-30％。
6.根据权利要求2所述的支链烷烃降解生物标志物的合成方法，其特征在于，所述的2-甲基-2-氯代烷烃通过以下合成方法得到：
(a)在冰浴条件下向烷基溴化镁中逐滴滴加丙酮，室温下搅拌过夜，冰浴下逐滴滴加去离子水，猝灭反应，得到2-甲基-2-烷醇；
(b)将无水氯化锌溶于浓盐酸中，加入2-甲基-2-烷醇，轻微震荡反应，制得2-甲基-2-氯代烷烃。
7.根据权利要求6所述的支链烷烃降解生物标志物的合成方法，其特征在于，步骤(a)所述的烷基溴化镁、丙酮和去离子水的摩尔比为1～1.2:1～1.2:1.2～1.5。
8.根据权利要求6所述的支链烷烃降解生物标志物的合成方法，其特征在于，步骤(b)所述的无水氯化锌、浓盐酸和2-甲基-2-烷醇的摩尔比为1～1.2:1～1.2:1。
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