CN108699000B - 用于抑制趋化因子活性及/或癌细胞生长的小分子 - Google Patents

用于抑制趋化因子活性及/或癌细胞生长的小分子 Download PDF

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Abstract

本发明提供了多种化合物能够或可用于诱导多个癌细胞死亡及/或调节一趋化因子的一生物活性，例如：细胞迁移，及/或治疗与一趋化因子的一生物活性及/或细胞迁移相关的疾病及病症，及/或抑制一激酶及/或治疗与一激酶的一活性相关的疾病或病症，例如：癌症、多个炎症性疾病及病症。所述多种化合物全由化学式(Ia)或(Ib)表示：
Figure DDA0001754651470000011
其中A、B、D、E、G及R1至R5如说明书所定义。

Description

用于抑制趋化因子活性及/或癌细胞生长的小分子
技术领域和背景技术
在本发明在其一些实施例中涉及治疗，以及更具体地但不限于涉及多个小分子化合物以及利用这些化合物的方法，所述小分子化合物可用于调节一趋化因子的一生物活性、杀死多个癌细胞、抑制一激酶、抑制趋化因子依赖性细胞迁移及/或治疗与多个趋化因子及/或多个细胞迁移及/或激酶活性的多个生物活性相关的疾病和病症，例如：癌症以及炎症性疾病及病症。
多个趋化因子是参与炎症性疾病进程的许多生物因子之一。多个趋化因子属于一组小分子的、约8至14千道尔顿(kDa)的、大多数是碱性的肝素结合蛋白，所述多个肝素结合蛋白彼此以其一级结构以及四个保守的半胱氨酸残基的存在互相关联。
所述多个趋化因子是趋化性细胞因子，已被显示为多个选择性化学引诱物，用于在试管中的多个白细胞亚群，并且在体内引发多个炎性细胞的积聚。除了趋化性外，多个趋化因子介导白细胞去颗粒化[Baggiolini和Dahinden，《今日免疫学》(Immunol Today)，1994，15：127至133]，多个粘附受体的上调节[Vaddi和Newton，《免疫学杂志》(ImmunolJ.)，1994，153：4721至 4732]以及抑制人免疫缺陷病毒复制的方法[Cocchi等，《科学》(Science)， 1995,270：1811至1815]。
多个趋化因子在所述免疫系统的多个细胞的募集和激活中起一重要作用，它们还在所述免疫系统以外的许多不同的细胞类型中具有一广泛的作用，包括例如：在中枢神经系统的各种细胞中[Ma等，《美国国家科学院学报》 (PNAS)，1998，95：9448至9453]以及多个内皮细胞。它们导致多个血管生成作用或血管生成抑制作用[Strieter等，《生物化学杂志》(J Biol Chem)，1995，270：27348至27357]。多个特定的趋化因子可能对多个肿瘤具有多个作用，包括血管生成、促进生长及转移以及抑制对癌症的免疫应答，而其他趋化因子则抑制肿瘤介导的血管生成并且促进多个抗肿瘤的免疫应答。
多个趋化因子受体由于其在炎症以及相关病症，例如：哮喘、动脉粥样硬化、移植物排斥、AIDS以及自身免疫病症(例如：多发性硬化、关节炎、重症肌无力、狼疮)的进程中的关键作用而受到越来越多的关注。
SDF-1(基质细胞衍生因子1)，也称为CXCL12(C-X-C基序趋化因子12)，是一种对于多个淋巴细胞具有强趋化性的趋化因子。SDF-1在血管生成中发挥一重要作用，包括与肿瘤进程相关的血管生成，通过SDF-1的受体CXCR4 介导的一作用，从所述骨髓中募集多个内皮祖细胞，[Zheng等，《心血管药理学》(Cardiovasc Pharmacol)，2007，50：274至280；Kryczek等，《美国生理学杂志-细胞生理》(Am J Physiol Cell Physiol)，2007，292：C987至C995]。此外，表达CXCR4的多个癌细胞被吸引到多个释放SDF-1的转移标靶组织。
普乐沙福(Plerixafor)是CXCR4的一拮抗剂，与G-CSF(粒细胞集落刺激因子)联合使用，可移动多个癌症患者的多个造血干细胞，特别是淋巴瘤以多发性骨髓瘤患者的多个造血干细胞，随后所述多个干细胞在化学疗法或放射疗法后被移植回所述患者体内。
在多个动物研究中，普乐沙福已被报道可以减少转移[Smith等，《癌症研究》(Cancer Res)，2004，64：8604-8612]、减少与血管生成相关的胶质母细胞瘤的复发[Kioi等，《临床研究杂志》(Clin Investigation)，2010，120： 694-705]，并且抵抗鸦片类药物诱导的痛觉过敏[Wilson等，《大脑、行为与免疫》(Brain Behav Immun)，2011，25：565至573]。
激酶是酶类中的一家族，激酶介导一个磷酸部分从一高能分子(例如：三磷酸腺苷(ATP)到一底物的转移。激酶参与许多细胞信号的传导途径。蛋白激酶作用在多个蛋白质上，多个激酶磷酸化所述蛋白质中的丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸或组氨酸残基，从而影响所述蛋白质的活性。
有丝分裂原活化蛋白激酶(MAPK)构成脯氨酸引导的丝氨酸/苏氨酸激酶家族，所述家族通过双磷酸化激活其底物。例如：p38 MAPKs(p38α、p38β、 p38γ以及p38δ)负责磷酸化以及激活多个转录因子(例如：ATF-2、MAX、CHOP 以及C/ERPb)以及其他激酶(例如：MAPKAP-K2/3或MK2/3)，它们本身亦会受物理压力及化学压力(例如：UV、渗透胁迫)、促炎细胞因子以及细菌脂多糖(LPS)而被激活[Stein等，药物化学年度报告(Ann Rep Med Chem)，1996， 31：289至298；Herlaar及Brown，《今日分子医学》(Molecular Medicine Today)，1999，5：439至447]，p38磷酸化的产物已被显示介导多个促炎细胞因子的产生。
本领域已经描述了多个激酶途径对各种疾病和病症的影响以及多个激酶抑制剂的一抗炎活性。例如：已经报道了多个p38激酶抑制剂的多个抗炎活性[Badger等，《药理学与实验治疗学杂志》(J P harm Exp Thera)，1996，279： 1453至1461；Griswold等，《药学和药理学通讯》(Pharmacol Comm)，1996， 7：323至229]。特别地，多个p38激酶抑制剂已被描述为治疗类风湿性关节炎的多个潜在药剂，并且在例如是慢性阻塞性肺疾病(COPD)和哮喘等多个气道疾病模型中显示出多个有益效果[Haddad等，《英国药理学杂志》(Br JPharmacol)，2001，132：1715至1724；Underwood等，《美国生理学杂志—肺细胞和分子生理学》(Am J Physiol Lung Cell Mol)，2000，279：895至902； Duan等，《美国呼吸与危重病医学杂志》(Am J Respir Crit Care Med)，2005， 171：571至578；Escott等，《英国药理学杂志》(Br J Pharmacol)2000,131： 173-176；Underwood等，《药理学与实验治疗学杂志》(Pharmacol Exp Ther)， 2000，293：281至288]。Chopra等人已经综述了p38MAPK途径在各种疾病中的意义。[《关于研究药物的专家意见》(Expert Opinion on InvestigationalDrugs)，2008，17：1411至1425]。
化合物8-(2,4-二羟基-6-(2-氧代庚基)-苯氧基)-6-羟基-3-戊基-1H-异色烯 -1-酮是从橡苔中分离的以及被报道对于军团菌具有强效的抗菌活性，但不对抗其他细菌[Nomura等，《生物医药通报》(Biol Pharm Bull)，2012，35：1560 至1567]。
发明内容
根据本发明的一些实施例的一个方面，提供了一种化合物，所述化合物是由化学式Ia及/或Ib所表示：
Figure GDA0003051896720000041
其中：
A是长度为至少4个碳原子的烷基；
B是选自于羟基及烷氧基；
D、E及G各自独立地选自于氢、羟基、烷氧基以及烷基，前提是：(1)D、 E及G中不多于一个为烷基；(2)D、E及G中不超过两个为烷氧基；以及(3) 如果D、E及G中的两个为烷氧基，则D、E及G均不为烷基；
R1是选自于氢及烷基；以及
R2至R5中的每一个独立地选自于氢、羟基、卤素、烷氧基、硫代烷氧基、硫醇、硫代烷氧基以及胺。
根据本说明书所述的任何实施例中的一些实施例，B为烷氧基。
根据本说明书所述的任何实施例中的一些实施例，E为烷氧基。
根据本说明书所述的任何实施例中的一些实施例，D为烷氧基。
根据本说明书所述的任何实施例中的一些实施例，G为烷氧基。
根据本说明书所述的任何实施例中的一些实施例，D为烷氧基，D和E 皆为氢。
根据本说明书所述的任何实施例中的一些实施例，E为烷氧基，D和G 皆为氢。
根据本说明书所述的任何实施例中的一些实施例，G为烷氧基，D和E 皆为氢。
根据本说明书所述的任何实施例中的一些实施例，E和D各自独立地为烷氧基以及G为氢。
根据本说明书所述的任何实施例中的一些实施例，G为氢。
根据本说明书所述的任何实施例中的一些实施例，D为烷基。
根据本说明书所述的任何实施例中的一些实施例，G为氢。
根据本说明书所述的任何实施例中的一些实施例，当D、E及G中的一个为烷基时，烷基的长度为至少4个碳原子。
根据本说明书所述的任何实施例中的一些实施例，R1为氢。
根据本说明书所述的任何实施例中的一些实施例，R2至R5中的每一个为氢。
根据本说明书所述的任何实施例中的一些实施例，所述化合物为：
Figure GDA0003051896720000051
根据本说明书所述的任何实施例中的一些实施例，所述化合物为：
Figure GDA0003051896720000061
根据本说明书所述的任何实施例中的一些实施例，所述化合物为：
Figure GDA0003051896720000062
根据本说明书所述的任何实施例中的一些实施例，所述化合物为：
Figure GDA0003051896720000063
根据本说明书所述的任何实施例中的一些实施例，所述化合物能够诱导细胞死亡。
根据本说明书所述的任何实施例中的一些实施例，所述化合物能够在多个细胞中诱导细胞凋亡。
根据本说明书所述的任何实施例中的一些实施例，所述细胞凋亡与胱天蛋白酶3的裂解有关。
根据本说明书所述的任何实施例中的一些实施例，所述化合物能够在多个癌细胞的G2M期诱导癌细胞生长停滞。
根据本说明书所述的任何实施例中的一些实施例，所述化合物能够抑制趋化因子诱导的细胞迁移。
根据本说明书所述的任何实施例中的一些实施例，所述化合物能够抑制一激酶的一活性。
根据本说明书所述的任何实施例中的一些实施例，所述激酶是选自于 DYRK3、EPHA8、GRK4、GRK5、MAP4K1、MAP4K2、MAP4K4、MELK、 PAK7、SGK2、SRC N1、ACVRL1、BMPR1A、CDC7/DBF4、CDK1/细胞周期素A2、CDK11、CDK8/细胞周期素C、CLK4、DAPK2、DURK2、ICK、MAPK10、MLCK、MYLK、NUAK2、STK17A、STK17B、STK38、STK38L、 TGFBR2、TTK、DAPK1以及PI3K。
根据本发明的一些实施例的一个方面，一种如本说明书在任何相应的实施例及其任何组合中所述的化学式Ia及/或Ib所表示的化合物，所述化合物应用于治疗一有需要的个体的癌症。
根据本说明书所述的任何实施例中的一些实施例，所述癌症是白血病。
根据本说明书所述的任何实施例中的一些实施例，所述癌症是选自于白血病、黑素瘤、肺癌、淋巴瘤、骨髓瘤、卵巢癌、脑癌以及前列腺癌。
根据本说明书所述的任何实施例中的一些实施例，所述癌症是以表达 CXCR4为特征。
根据本说明书所述的任何实施例中的一些实施例，治疗所述癌症还包括：向所述个体施用一额外的抗癌剂。
根据本发明的一些实施例的一个方面，一种如本说明书在任何相应的实施例及其任何组合中所述的化学式Ia及/或化学式Ib所表示的化合物，所述化合物应用于在一有需要的个体中调节一趋化因子的一生物活性。
根据本发明的一些实施例的一个方面，一种如本说明书在任何相应的实施例及其任何组合中所述的化学式Ia及/或Ib所表示的化合物，所述化合物应用于治疗一种可通过调节一趋化因子的一生物活性来治疗的一病况。
根据本说明书所述的任何实施例中的一些实施例，所述趋化因子是 MCP-1及/或SDF-1。
根据本发明的一些实施例的一个方面，一种如本说明书在任何相应的实施例及其任何组合中所述的化学式Ia及/或Ib所表示的化合物，所述化合物应用于抑制一激酶及/或治疗与一激酶的一活性相关的一疾病或一病症。
根据本说明书所述的任何实施例中的一些实施例，所述激酶是选自于 DYRK3、EPHA8、GRK4、GRK5、MAP4K1、MAP4K2、MAP4K4、MELK、 PAK7、SGK2、SRC N1、ACVRL1、BMPR1A、CDC7/DBF4、CDK1/细胞周期素A2、CDK11、CDK8/细胞周期素C、CLK4、DAPK2、DURK2、ICK、MAPK10、MLCK、MYLK、NUAK2、STK17A、STK17B、STK38、STK38L、 TGFBR2、TTK、DAPK1以及PI3K。
根据本说明书所述的任何实施例中的一些实施例，所述激酶是选自于由 MAP4K4、MELK以及PI3K所组成的一群组。
根据本说明书所述的任何实施例中的一些实施例，所述疾病或病症是癌症。
根据本发明的一些实施例的一个方面，一种如本说明书在任何相应的实施例及其任何组合中所述的化学式Ia及/或Ib所表示的化合物，所述化合物应用于治疗炎症。
根据本发明的一些实施例的一个方面，一种如本说明书在任何相应的实施例及其任何组合中所述的化学式Ia及/或Ib所表示的化合物，所述化合物应用于治疗一非癌性过度增殖性疾病。
根据本发明的一些实施例的一个方面，一种如本说明书在任何相应的实施例及其任何组合中所述的化学式Ia及/或Ib所表示的化合物，所述化合物应用于诱导细胞死亡。
根据本发明的一些实施例的一个方面，一种如本说明书在任何相应的实施例及其任何组合中所述的化学式Ia及/或Ib所表示的化合物，所述化合物应用于在多个细胞中诱导细胞凋亡。
根据本说明书所述的任何实施例中的一些实施例，所述细胞凋亡与胱天蛋白酶3的裂解有关。
根据本说明书所述的任何实施例中的一些实施例，所述多个细胞是多个癌细胞。
根据本发明的一些实施例的一个方面，一种如本说明书在任何相应的实施例及其任何组合中所述的化学式Ia及/或Ib所表示的化合物，所述化合物应用于在多个癌细胞的G2M期诱导癌细胞生长停滞。
除非另加说明，否则本文所使用的所有技术术语及/或科学术语都具有与本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的相同的意义。虽然本发明的实施方式可以通过类似或等同于本发明的实施方式所述的任何方法和材料实施或测试，本发明的实施方式、列举的方法及/或材料已在下面描述。在冲突的情况下，将以本专利说明书包括定义以控制。此外，材料、方法和实施方式仅是举例性质，并且不必然用以限制。
附图说明
本发明的一些实施例在此仅通过举例的方式并参考多个附图来描述，通过详细说明附图具体的参考资料，应当强调所示的细节仅为举例，用以说明本发明实施例的目的。基于这点，结合所述附图及描述使得本领域技术人员能清楚的实施本发明的实施例。
在附图中：
图1示出了化合物BKT300(纯度为78％)(浓度为10微克/毫升(μg/ml)和 50微克/毫升)对于多个CD4阳性的细胞趋向MIP3a迁移的影响的柱状图(* 表示与零浓度相比p<0.05)。
图2A至2C是示出了10微克/毫升和50微克/毫升的BKT300(纯度为 78％)(图2A)；1微克/毫升和10微克/毫升的化合物BKT300(纯度为98％)(图 2B)；以及1微克/毫升和10微克/毫升的化合物BKT400(图2C)对多个Jurkat 细胞趋向SDF-1的迁移的影响的多个柱状图(*表示与零浓度相比p<0.05)。
图3是示出了10微克/毫升和50微克/毫升的化合物BKT300(纯度为78％) 对于多个THP-1细胞向MCP-1迁移的影响的柱状图(*表示与零浓度相比 p<0.05)。
图4A和4B示出了0、2、4、6、8以及10微克/毫升的BKT300(纯度为 78％)对于多个MV4-11细胞的存活率的影响的多个柱状图，通过碘化丙锭(PI) 染色来测定，并以死细胞的百分比(图4A)以及活细胞的数量来表示(图4B)(* 表示与零浓度相比p<0.05)。
图5A至5D示出了0、2.125、4.25以及8.5微克/毫升的BKT300在纯度为78％(图5A和5B)以及纯度为98％(图5C和5D)时对于多个MV4-11细胞的存活率的影响的多个柱状图，通过碘化丙锭染色来测定，并以死细胞的百分比(图5A和5B)以及活细胞的数量来表示(图5B和5D)(*表示与零浓度相比 p<0.05)。
图6A和6B示出了0、2、4、6、8以及10微克/毫升的BKT300(纯度为78％)对于多个RPMI细胞活力的存活率的影响的多个柱状图，通过碘化丙锭染色来测定，并以死细胞的百分比(图6A)以及活细胞的数量来表示(图6B)(* 表示与零浓度相比p<0.05)。
图7A和7B示出了0、2、4、6、8以及10微克/毫升的BKT300(纯度为 78％)对于多个Jurkat细胞的存活率的影响的柱状图，通过碘化丙锭染色来测定，并以死细胞的百分比(图7A)以及活细胞的数量来表示(图7B)(*表示与零浓度相比p<0.05)。
图8A和8B示出了0、2.125、4.25以及8.5微克/毫升的BKT300(纯度为78％)对于多个Raji细胞的存活率的影响的多个柱状图，通过碘化丙锭染色来测定，并以死细胞的百分比(图8A)以及活细胞的数量来表示(图8B)(*表示与零浓度相比p<0.05)。
图9A和9B示出了0、2.125、4.25以及8.5微克/毫升的BKT300(纯度 78％)对于多个Bjab细胞的存活率的影响的多个柱状图，通过碘化丙锭染色来测定，并以死细胞的百分比(图9A)以及活细胞的数量来表示(图9B)(*表示与零浓度相比p<0.05)。
图10A和10B示出了0、0.1、1以及10微克/毫升的BKT300(纯度为78％) 对于多个H-460细胞的存活率的影响的多个柱状图，通过碘化丙锭染色来测定，并以死细胞的百分比(图10A)以及活细胞的数量来表示(图10B)(*表示与零浓度相比p<0.05)。
图11A和11B示出了0、2.125、4.25以及8.5微克/毫升的BKT300(纯度为78％)对于多个H345细胞的存活率的影响的多个柱状图，通过碘化丙锭染色来测定，并以死细胞的百分比(图11A)以及活细胞的数量来表示(图11B)(* 表示与零浓度相比p<0.05)。
图12A至12C示出了在腹膜内施用BKT300(纯度为98％)对于多只在21 天前注射了10×106个MV4-11癌细胞的小鼠的骨髓中的多个CD45阳性细胞的百分比的影响(图12A)，并且流式细胞荧光分选技术(FACS)分析的数据示出了多个在移植10×106个MV4-11癌细胞的21天后未处理(图12B)及处理过 BKT300后(图12C)的小鼠的骨髓中的多个人类MV4-11癌细胞。
图13示出了一种用于测定一化合物(抑制剂)与多个激酶的一活性位点结合的FRET测定的多个原理的方案，其中共振能量的能量从与所述激酶结合的铕(Eu)标记的抗体转移到结合在所述活性位点上的Alexa
Figure GDA0003051896720000111
标记的示踪剂，所述示踪剂是存在在由与所述活性位点结合的一化合物(抑制剂)上。
图14示出了MELK和MAPK4K的多个活性位点的比对的一图示；MELK 以蓝色表示(PDB 4BKY)；MAPK4K以绿色表示(PDB 40BQ)；所述小分子是 MAPK4K(PDB 40BQ)的一抑制剂。
图15是BKT300对接到MELK的所述ATP结合口袋中的一图示。
图16示出了BKT300(以粉红色表示)覆盖在MAPK4K的一代表性的小分子抑制剂(PDB 40BQ；以绿色表示)上以及MELK的一代表性的小分子抑制剂(PDB 4BKY；以蓝色表示)的一图示；靠近BKT300的所述多个脂肪尾部的多个多个已知抑制剂的多个原子被标记为多个球体。
图17示出了根据本发明的一些实施例描绘BKT300-3-c5的一合成的多个方案。
图18示出了根据本发明的一些实施例描绘BKT300-11-a5的一合成的多个方案。
图19A至19B是示出了1、5、10以及50微摩尔浓度的BKT300-3-C5(图 19A)，以及1、5、10以及50微摩尔浓度的化合物BKT300-11-a5(图19B)对于多个Jurkat细胞趋向SDF-1迁移的影响的多个柱状图。
图20A至20B示出了1、5、10以及20微摩尔浓度的化合物BKT300-3-c5 以及IPI-145对于多个Jurkat细胞趋向SDF-1(图20A)迁移的影响以及0.1、 0.5、1和10μM化合物BKT300-3-c5和IPI-145对于多个THP-1细胞趋向 MCP-1(图20B)迁移的影响的多个比较性柱状图。
图21A至21B示出了(图21A)，示出了0.1、0.5、1、5、10以及20微摩尔浓度的化合物BKT300-3-c5以及IPI-145对于多个MV4-11细胞的存活率的影响的多个柱状图，通过碘化丙锭染色来测定，并以活细胞的数量来表示，以及示出了在0.1、0.5、1、5、10以及20微摩尔浓度的化合物BKT300-3-c5 下温育24小时后存活的MV4-11细胞的百分比的一图表(图21B)。
图22A至22B示出了1、5、10以及20微摩尔浓度的化合物BKT300-3-c5 以及IPI-145对于多个U937细胞的存活率的影响的多个柱状图，通过碘化丙锭染色来测定，并以死细胞的百分比(图22A)以及活细胞的数量来表示(图 22B)。
图23A至23B示出了1、5、10以及20微摩尔浓度的化合物BKT300-3-c5 以及IPI-145对于多个REH细胞的存活率的影响的多个柱状图，通过碘化丙锭染色来测定，并以死细胞的百分比(图23A)以及活细胞的数量来表示(图 23B)。
图24A至24B示出了1、5、10以及20微摩尔浓度的化合物BKT300-3-c5 以及IPI-145对于多个THP-1细胞的存活率的影响的多个柱状图，通过碘化丙锭染色来测定，并以死细胞的百分比(图24A)以及活细胞的数量来表示(图 24B)。
图25A至25B示出了1、5、10以及20微摩尔浓度的化合物BKT300-3-c5 以及IPI-145对于多个NB4细胞的存活率的影响的多个柱状图，通过碘化丙锭染色来测定，并以死细胞的百分比(图25A)以及活细胞的数量来表示(图 25B)。
图26示出了1、5、10以及20微摩尔浓度的化合物BKT300-3-c5以及 IPI-145对于多个PC-3细胞的存活率的影响，通过碘化丙锭染色来测定，并以活细胞的数量来表示。
图27示出了1、5、10以及20微摩尔浓度的化合物BKT300-3-c5以及 IPI-145对于多个B16-F10细胞的存活率的影响的柱状图，通过碘化丙锭染色来测定，并以活细胞的数量来表示。
图28A至28B示出了0、1.328、6.64、13.28以及26.56微摩尔浓度的化合物BKT300-11-a5对于多个MV4-11细胞的存活率的影响的柱状图，通过碘化丙锭染色来测定，并以死细胞的百分比(图28A)以及活细胞的数量(图28B) 来表示。
图29示出了各种细胞株在BKT300-3-c5(1微摩尔浓度)下温育24小时后经过7-氨基放线菌素D(7-ADD)染色后获得的数据，右上图示出了在IPI-145(1 微摩尔浓度)下温育的细胞的比较性数据。
图30示出了多个MV4-11细胞在具有和不具有BKT300-3-c5(1微摩尔浓度)下温育24小时后经过碘化丙锭和膜联蛋白(AnnexinV)染色后获得的数据。
图31A至31C示出了24小时的BKT300-3-c5(1微摩尔浓度)温育对多个 U937细胞、多个MV4-11细胞以及多个NB4细胞(图31A)中的裂解的胱天蛋白酶-3的存在的影响的一西方墨点分析，以及示出24小时的BKT300-3-c5(1 微摩尔浓度)温育对多个U937细胞(图31B)以及多个MV4-11细胞(图31C)中裂解的胱天蛋白酶-3的存在的影响的多个柱状图，所述多个柱状图是通过 ELISA测定并以光密度(OD)来表示。
图32A至32C示出了在多个U937细胞与化合物B1以0、0.1、1以及 10微摩尔浓度的浓度温育24小时后，所述多个细胞的7-ADD染色(图32A) 以及所述多个细胞经过碘化丙锭和膜联蛋白V染色后获得的数据((图32B，示出了多个存活的细胞的数量；以及图32C示出了凋亡的细胞的数量)。
图33A至33C示出了在多个U937细胞与浓度为0、0.1、1以及10微摩尔浓度的化合物D1温育24小时后，所述多个细胞经过7-ADD染色(图33A) 以及所述多个细胞经过碘化丙锭和膜联蛋白V染色后获得的数据(图33B示出了存活的细胞数目；以及图33C示出了凋亡细胞数)。
图34A至34C示出了多个U937细胞与浓度为0、0.1、1以及10微摩尔浓度的化合物BKT300-3-c5温育24小时后获得的数据，所述多个细胞经过 7-ADD染色(图34A)以及所述多个细胞经过碘化丙锭和膜联蛋白V染色后获得的数据(图34B示出了存活的细胞数目；以及图34C示出了凋亡细胞数)。
图35A至35C示出了多个U937细胞与浓度为0、0.1、1以及10微摩尔浓度的化合物A1温育24小时后获得的数据，所述多个细胞经过7-ADD染色(图35A)以及所述多个细胞经过碘化丙锭和膜联蛋白V染色后获得的数据 (图35B示出了存活的细胞数目；以及图35C示出了凋亡细胞数)。
图36A至36C示出了多个U937细胞与浓度为0、0.1、1以及10微摩尔浓度的化合物A3温育24小时后获得的数据，所述多个细胞经过7-ADD染色(图36A)以及所述多个细胞经过碘化丙锭和膜联蛋白V染色后获得的数据 (图36B示出了存活的细胞数目；以及图36C示出了凋亡细胞数)。
图37A至37C示出了多个U937细胞与浓度为0、0.1、1以及10微摩尔浓度的化合物A3温育24小时后获得的数据，所述多个细胞经过7-ADD染色(图37A)以及所述多个细胞经过碘化丙锭和膜联蛋白V染色后获得的数据 (图37B示出了存活的细胞数目；以及图37C示出了凋亡细胞数)。
具体实施方式
在本发明的一些实施例中，本发明涉及治疗，以及更具体地涉及但不限于多个小分子化合物以及利用这些化合物的方法，所述小分子化合物可用于调节一趋化因子的一生物活性、杀死多个癌细胞、抑制一激酶、抑制趋化因子依赖性细胞迁移及/或治疗与多个趋化因子及/或多个细胞迁移及/或激酶活性的多个生物活性相关的疾病和病症，例如：癌症以及多个炎症性疾病及病症。
在详细解释本发明的至少一个实施方式之前，应当理解本发明不一定限定于本发明的构造的细节，以及在以下描述及/或附图图示/或实施方式所阐述的组件及/或方法的排列。本发明能够以其他实施方式或以各种方法来实施或应用。
在寻找适合于调节趋化因子活性和治疗与多个趋化因子的所述生物活性相关的病况的多个化合物时，本发明人对包括约3,500种天然化合物的文库针对趋化因子结合活性进行筛选，然后进一步对所述多个趋化因子结合分子针对调节各个趋化因子对细胞的影响的一能力以及针对通过(例如：杀死多个癌细胞，抑制多个癌细胞的生长及/或抑制多个癌细胞的趋化因子依赖性迁移) 影响多个癌细胞及/或杀死例如癌细胞等多个致病细胞的一能力进行筛选。
通过使用这种费力的筛选方法，本发明人已经鉴定出所述化合物，并在本说明书中称为BKT300的化合物(参见以下的多个示例部分)作为一种前景很好的趋化因子活性调节剂，一种SDF-1/CXCR4活性的选择性抑制剂及/ 或作为一种癌细胞死亡的增强剂。参考图1、图2A、图2B以及图3，示出了BKT300对细胞向所述趋化因子MIP3a、SDF-1或所述趋化因子MCP-1的迁移的抑制作用；并参照图4A至12C证明小分子BKT300在多个癌细胞中诱导细胞死亡，并且在小鼠模型中在体内减少癌细胞的数量。
还对所述小分子BKT300针对其对一选定的人类激酶列表的影响进行了筛选，并且显示其抑制某些激酶的活性(参见以下的实施例部分中的表2，示例4)。
受到BKT300的显着活性的鼓励，本发明人使用计算模型研究BKT300 与多个激酶的所述结合位点的多个相互作用(参见例如：图14至16)，并且基于在这些计算研究中检索的数据，设计了多个小分子，所述多个小分子为 BKT300的多个结构类似物，保持BKT300的至少一些结构特征，所述多个结构特征被认为是其活性的原因(参见，对于非限制性示例，图17和18)。
本发明人已经示出了BKT300的示例性的这样的多个结构类似物通过调节多个趋化因子的一生物活性以及通过诱导多个癌细胞死亡及/或影响消去多个细胞的迁移而作为多个抗癌剂。例如：参考图19A至37C。
本说明书描述的所述多个结构类似物可用于调节多个趋化因子的一生物活性，并且因此用于治疗与一趋化因子的一生物活性相关的多个疾病或多个病症。如下文进一步详细描述，本说明书所述的所述多个结构类似物通过诱导多个癌细胞死亡及/或影响多个癌细胞迁移(通过抑制血管生成及/或转移)，所述多个结构类似物特别有助于作为抗癌剂。本说明书所述的结构类似物还有助于抑制一激酶的一活性，例如：MELK、MAPK4K以及IP3K，并且有助于治疗多个疾病或病症，其中一激酶的抑制对于所述疾病或病症是有利的，例如：癌症和炎症。
本发明的一些实施例的多个化合物的一般影响已经在各种生物学表现型上示出，包括趋化因子诱导的细胞迁移以及细胞凋亡，这些发现将本说明书所述的多个化合物作为多个药物，其可用于治疗各种医学病症，包括：多个炎症(例如：自身免疫疾病)、多个癌症以及多个非癌性过度增殖性疾病。
因此，本发明的多个实施例通常涉及多个新设计的小分子及其用途。多个化合物(小分子)：
根据本发明的一些实施例的一个方面，提供了多个新设计的小分子(化合物)，所述多个小分子可以由化学式Ia共同表示：
Figure GDA0003051896720000171
其中：
A是长度为至少4个碳原子的烷基；
B是选自于羟基、烷氧基以及芳氧基，或选自于羟基以及烷氧基；
D、E和G各自独立地选自于氢、羟基、烷氧基、芳氧基以及烷基；
R1是选自于氢、烷基以及环烷基，或选自于氢以及烷基；以及
R2至R5各自独立地选自如本说明书所述的氢、羟基、卤素、烷氧基、硫代烷氧基、硫醇、硫代烷氧基、胺和任选的炔烃、芳氧基、硫代芳氧基、羧酸根、羰基、磺酰基、磺酸根、亚磺酰基、氰基、硝基以及其它取代基。
化学式Ia的化合物具有酮基(羰基)，并且可以进行酮与烯醇的互变异构反应成为“烯醇”的形式，因此可以由化学式Ib表示：
Figure GDA0003051896720000181
酮与烯醇互变异构反应在本领域中已知为描述羰基(C＝O)与其烯醇互变异构体之间的快速平衡。
在大多数情况下，酮与烯醇互变异构反应是热力学驱动的，并且在室温下，所述平衡通常有利于所述酮的形式的形成。然而，在例如溶液的pH或离子强度、化合物的浓度、温度、稳定所述烯醇的形式的一试剂的存在等环境条件下，可使所述平衡朝向所述烯醇形式，使所述烯醇形式同等存在或占大多数。
在一些实施例中，并且取决于所述多个环境条件，根据本发明实施例的所述多个化合物可以是所述酮互变异构体(化学式Ia)的形式，或者以所述烯醇形式(化学式Ib)的形式，或者可以平衡于酮形式以及烯醇形式之间。因此，化学式Ia形式和化学式Ib形式皆被采用。
在本说明书所述的任何实施例的一些实施例中，B、D、E以及G中的至少一个为烷氧基或芳氧基，优选地为烷氧基，并且在一些实施例中，B、D、 E以及G中的至少两个为烷氧基及/或芳氧基，优选地各自为烷氧基。
在本说明书所述的任何实施例的一些实施例中，所述烷氧基具有1至6 个碳原子，优选地为1至4个碳原子，多个示例包括但不限于：甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基以及异丁氧基。
在本说明书所述的任何实施例的一些实施例中，所述烷氧基是甲氧基。
在本说明书所述的任何实施例的一些实施例中，B为烷氧基(例如：甲氧基)。
在本说明书所述的任何实施例的一些实施例中，D、E以及G中不多于一个是烷基。
在本说明书所述的任何实施例的一些实施例中，D、E以及G中不多于两个是烷氧基或芳氧基。
在本说明书所述的任何实施例的一些实施例中，当D、E以及G中的两个是烷氧基及/或芳氧基时，D、E以及G均不是烷基。
在本说明书所述的任何实施例的一些实施例中，D、E以及G中的一个是氢，另两个是烷氧基、芳氧基及/或烷基，优选地为烷氧基及/或烷基。
在本说明书所述的任何实施例的一些实施例中，D为氢、E为烷氧基以及G为烷基。
在本说明书所述的任何实施例的一些实施例中，D为氢，以及E和G各自独立地为烷氧基，例如：E和G各自为甲氧基。
在本说明书所述的任何实施例的一些实施例中，D和E各自独立地为烷氧基，例如：D和E各自为甲氧基，以及G为氢。
在本说明书所述的任何实施例的一些实施例中，D和G各自独立地为烷氧基，例如：D和G各自为甲氧基，以及E为氢。
在本说明书所述的任何实施例的一些实施例中，D为氢、E为烷基以及 G为烷氧基，例如：甲氧基。
在本说明书所述的任何实施例的一些实施例中，E为氢、D为烷基以及 G为烷氧基，例如：甲氧基。
在本说明书所述的任何实施例的一些实施例中，G为氢、E为烷基以及 D为烷氧基，例如：甲氧基。
在本说明书所述的任何实施例的一些实施例中，D为氢、G为烷基以及E为烷氧基，例如：甲氧基。
在本说明书所述的任何实施例的一些实施例中，E为氢、G为烷基以及 D为烷氧基，例如：甲氧基。
在本说明书所述的任何实施例的一些实施例中，G为氢、D为烷基以及 E为烷氧基，例如：甲氧基。
在本说明书所述的任何实施例的一些实施例中，E为烷氧基(例如：甲氧基)。
在本说明书所述的任何实施例的一些实施例中，B和E中的每一个是烷氧基(例如：甲氧基)。
在本说明书所述的任何实施例的一些实施例中，D为烷氧基(例如：甲氧基)。
在本说明书所述的任何实施例的一些实施例中，G为氢。
在本说明书所述的任何实施例的一些实施例中，E为烷氧基(例如：甲氧基)、D为烷氧基(例如甲氧基)以及G为氢。在这些实施例的一些实施例中， B为烷氧基(例如：甲氧基)。
在本说明书所述的任何实施例的一些实施例中，E为烷氧基(例如：甲氧基)、G为烷氧基(例如：甲氧基)以及D为氢。在这些实施例的一些实施例中， B为烷氧基(例如：甲氧基)。
在本说明书所述的任何实施例的一些实施例中，E为烷氧基(例如：甲氧基)以及D和G皆为氢。在这些实施例的一些实施例中，B是烷氧基(例如：甲氧基)。
在本说明书所述的任何实施例的一些实施例中，D为烷氧基(例如：甲氧基)以及E和G皆为氢。在这些实施例的一些实施例中，B为烷氧基(例如：甲氧基)。
在本说明书所述的任何实施例的一些实施例中，G是烷氧基(例如：甲氧基)，D和E皆为氢。在这些实施例的一些实施例中，B为烷氧基(例如：甲氧基)。
在本说明书所述的任何实施例的一些实施例中，D为所述烷基。
在这些实施例的一些实施例中，G和E中的一个为氢。在这些实施例的一些实施例中，G为氢以及E为烷氧基。
在本说明书所述的任何实施例的一些实施例中，E为烷氧基(例如：甲氧基)、D为烷基以及G为氢。在这些实施例的一些实施例中，B为烷氧基(例如：甲氧基)。
在本说明书所述的任何实施例的一些实施例中，每当D、E和G中的一个为烷基时，所述烷基的长度为至少4个碳原子。
在本说明书所述的任何实施例的一些实施例中，长度为至少4个碳原子的烷基可以是，例如：长度为1至20、或1至10、或1至8个碳原子。长度为至少4个碳原子的多个示例性烷基包括取代或未取代的丁基、取代或未取代的戊基、取代或未取代的己基、取代或未取代的庚基、取代或未取代的辛基、取代或未取代的壬基、取代或未取代的癸基、取代或未取代的十一烷基、取代或未取代的十二烷基等。
在本说明书所述的任何实施例的一些实施例中，所述烷基是长度为4个碳原子的烷基并且是未取代的烷基。在一些实施例中，所述烷基是己基，并且在一些实施例中，是未取代的己基。
在本说明书所述的任何实施例的一些实施例中，A是长度为至少4个碳原子的烷基，以及可选地，D、E和G中的一个是长度为至少4个碳原子的烷基。
当A以及D、E和G中的一个是长度为4个碳原子的烷基时，这些烷基可以是相同或不同的。
在这些实施例的一些实施例中，A以及D、E和G中的一个是一未取代的烷基，以及在一些实施例中，两者都是未取代的己基。
在本说明书所述的任何实施例的一些实施例中，R1为氢。
在本说明书所述的任何实施例的一些实施例中，R2至R5中的每一个独立地选自于氢、羟基、卤素、烷氧基、硫代烷氧基、硫醇、硫代烷氧基以及胺。
在本说明书所述的任何实施例的一些实施例中，R2至R5中的每一个为氢。
在本说明书所述的任何实施例的一些实施例中，R1至R5中的每一个为氢。
替代地，R1至R5中的一个或多个不是氢，以及(多个)相应的取代基的性质不干扰所述小分子与其(多个)生物学靶标的多个相互作用(例如：趋化因子的结合及/或或激酶的抑制)。
在本说明书所述的任何实施例的一些实施例中，如本说明书所述的化合物具有以下化学结构，由所述化合物的酮和烯醇互变异构体表示：
Figure GDA0003051896720000221
所述化合物在本说明书中表示为BKT300-3-c5。
在本说明书所述的任何实施例的一些实施例中，如本说明书所述的化合物具有以下化学结构，由其酮和烯醇互变异构体表示：
Figure GDA0003051896720000222
所述化合物在本说明书中表示为BKT300-11-a5。
在本说明书所述的任何实施例的一些实施例中，如本说明书所述的化合物具有以下化学结构，由其酮和烯醇互变异构体表示：
Figure GDA0003051896720000231
所述化合物在本说明书中表示为B1。
在本说明书所述的任何实施例的一些实施例中，如本说明书所述的化合物具有以下化学结构，由其酮和烯醇互变异构体表示：
Figure GDA0003051896720000232
所述化合物在本说明书中表示为D1。
多个治疗应用：
本说明书所述的多个化合物，在各个实施例中的任何一个及其任何组合中，可以被认为是BKT300的多个结构类似物，所述多个结构类似物通过调节多个趋化因子的一生物活性而在本说明书中显示为作为趋化因子结合化合物、趋化因子依赖性细胞迁移的抑制剂、多个癌细胞的抑制剂(例如：作为多个癌细胞生长的抑制剂及/或多个诱导细胞凋亡及/或作为癌细胞迁移的抑制剂、及/或作为激酶抑制剂。
因此，本说明书所述的多个化合物中的每一种能够或可用于抑制一激酶的一生物活性、及/或抑制癌细胞、及/或杀死癌细胞、及/或诱导细胞凋亡、及/或诱导生长停滞、及/或抑制趋化因子依赖性细胞迁移、及/或调节一趋化因子的一生物活性，例如：细胞迁移及/或治疗与激酶活性及/或细胞迁移相关的疾病和病症，例如：癌症和炎症性疾病及病症；及/或治疗多个增殖性疾病或病症(所述增殖性疾病或病症需要诱导细胞凋亡及/或生长停滞)。
由于炎症和癌症通常由细胞迁移(例如：浸润、转移)以及通常与细胞增殖相关的激酶活性控制，因此考虑使用本发明的一些实施例的化合物治疗这些病症。
本说明书所述的多个增殖性疾病和病症，包括除癌症之外的多个医学病症(在本说明书中也称为多个“非癌性过度增殖性疾病”)，由于所述多个化合物的诱导细胞凋亡的影响，也考虑使用本发明的一些实施例的化合物进行治疗。
由于不受任何特定理论的束缚，据信本说明书所述的化合物通过影响趋化因子依赖性癌细胞迁移(例如：通过抑制转移)及/或血管生成以及通过诱导癌细胞死亡及/或通过抑制激酶活性(例如：促增殖激酶活性)及/或通过诱导癌细胞的凋亡及/或通过诱导癌细胞的生长停滞而特别可用作多个抗癌剂；及/ 或通过影响趋化因子依赖性免疫细胞迁移(例如：免疫细胞浸润)及/或通过抑制激酶活性(例如：促炎性激酶活性)而作为抗炎剂，如下文进一步详细描述。
在本说明书所述的任何实施例的一些实施例中，如本说明书任何相应实施例中所述的化学式Ia及/或Ib中的一小分子化合物能够或可用于诱导致病细胞(例如：多个癌细胞或多个免疫细胞或多个过度增殖的细胞)的死亡。
在本说明书所述的任何实施例的一些实施例中，如本说明书任何相应实施例中所述的化学式Ia及/或Ib中的一小分子化合物能够或可用于诱导多个致病细胞的细胞死亡。
如本说明书所用，术语“细胞凋亡”是指一种在细胞自毁或自杀程序。多个细胞响应于触发刺激，经历一系列事件，包括：细胞收缩、细胞膜起泡和色素浓缩和碎裂，这些事件最终导致细胞转化为膜结合颗粒簇(凋亡小体)，然后所述膜结合颗粒簇被多个巨噬细胞吞噬。
监测由所述多个化合物诱导的多个细胞变化的方法是本领域已知的，包括例如：MTT试验，所述MTT试验是基于多个活细胞的选择性还原黄色盐 MTT(3-(4,5-二甲基噻唑-2)-2,5-二苯基四唑溴化物(西格玛(Sigma)，奥德里奇圣路易斯，密苏里州，美国)成为一紫色至蓝色的不溶性甲臜沉淀物；BrDu 测定[细胞增殖酶联免疫吸附测定(ELISA)溴化去氧尿苷(BrdU)比色套组(罗氏，曼海姆，德国)；TUNEL测定[罗氏，曼海姆，德国]；膜联蛋白V测定 [
Figure GDA0003051896720000251
膜联蛋白V凋亡套组(Clontech实验室，股份有限公司，加利福尼亚洲，美国)]；与衰老相关的β-半乳糖苷酶测定(Dimri GP，Lee X等，1995)。一种生物标志物，可以在培养的和在体内的老化皮肤中识别衰老的人类细胞。美国国家科学院学报，美国，92：9363-9367)；7-ADD存活率染色(可从MD 系统获得)，胱天蛋白酶-3测定(可从MD系统获得)以及各种RNA和蛋白质检测方法(所述方法检测表达水平及/或活性)，其在上文中进一步描述。
在本说明书所述的任何实施例的一些实施例中，如本说明书的任何相应的实施例中所述的化学式Ia及/或Ib的一小分子化合物，所述细胞变化是细胞凋亡，例如：通过裂解胱天蛋白酶-3。
在本说明书所述的任何实施例的一些实施例中，如本说明书的任何相应实施例中所述的化学式Ia及/或Ib的一小分子化合物能够或可用于通过裂解胱天蛋白酶-3诱导细胞凋亡。
在本说明书所述的任何实施例的一些实施例中，如本说明书的任何相应实施例中所述的化学式Ia及/或Ib的一小分子化合物能够或可用于诱导多个细胞的生长停滞，并且在一些实施例中，所述停滞是在细胞周期的G2M阶段。在这些实施例的一些实施例中，所述多个细胞是多个癌细胞。
趋化因子调节：
根据本发明的一些实施例的一个方面，如本说明书的任何相应实施例及其任何组合中所述的化学式Ia及/或Ib的一小分子化合物能够或可用于调节如本说明书所述的趋化因子的一生物活性。
根据本发明的一些实施例的一个方面，提供了一种调节一趋化因子的一生物活性的方法，所述方法包括使所述趋化因子与根据本说明书所述的任何实施例的一化合物接触。
根据本发明的一些实施例的一个方面，提供了一种根据本说明书所述的任何实施例的一化合物在制备调节一趋化因子的一生物活性的一药物中的用途。
根据本发明的一些实施例的一个方面，提供了一种根据本说明书所述的任何实施例的一化合物在一趋化因子的一生物活性中的用途。
在一些实施例中，用于调节一趋化因子活性的所述用途及/或所述方法是在体内进行，例如：通过向一有需要的个体施用一治疗有效量的所述化合物。
在一些实施例中，用于调节趋化因子活性的所述用途及/或所述方法是在体外(例如：在试管中)进行，例如：在研究中。
在本说明书所述的任何一个实施例的一些实施例中，涉及一种用于调节一趋化因子的一生物活性的方法、用途或药物，所述方法、用途或药物用于在有需要的个体中治疗一种与一趋化因子的一生物活性相关的疾病或病症，例如：通过向所述个体施用一治疗有效量的根据本说明书所述的任何实施例的一化合物。
在本说明书所述的任何实施例的一些实施例中，调节一趋化因子的一生物活性包括抑制一趋化因子的一生物活性，这可以通过本说明书所述的一小分子如本说明书所举例在多种不同类型的细胞类型中抑制趋化因子诱导的细胞迁移的能力来证明。
在本说明书所述的任何一个实施例的一些实施例中，涉及一种用于调节一趋化因子的一生物活性的方法、用途或药物，所述方法、用途或药物用于在有需要的个体中治疗一疾病或病症，其中调节(例如：抑制)一趋化因子的一生物活性对于所述疾病或病症是有利的，例如：通过向所述个体施用一治疗有效量的根据本说明书所述的任何实施例的一化合物。
在本说明书所述的任何一个实施例的一些实施例中，涉及一种用于调节一趋化因子的一生物活性的方法、用途或药物，所述方法、用途或药物用于在有需要的个体中可通过调节(例如：抑制)一趋化因子的一生物活性治疗的一疾病或病症，例如：通过向所述个体施用一治疗有效量的根据本说明书所述的任何实施例的一化合物。
在本说明书所述的任何一个实施例的一些实施例中，涉及一种用于调节一趋化因子的一生物活性的方法、用途或药物，本说明书所述的化合物(根据任何相应的实施例)有效地调节趋化因子依赖性细胞迁移。在这些实施例的一些实施例中，如本说明书所述，所述趋化因子依赖性细胞迁移与癌症及/或炎症相关。
在本说明书所述的任何实施例的一些实施例中，所述趋化因子是MIP3a。
多个与MIP3a的活性相关的多个疾病和病症的示例(例如：其中MIP3a 活性的抑制是有利的)包括但不限于：多种自身免疫疾病和病症，例如：牛皮癣、炎性肠病、慢性阻塞性肺病(COPD)、类风湿性关节炎、多发性硬化症(MS)、特应性皮炎、干眼症以及老年性黄斑病变(AMD)。
在本说明书所述的任何一个实施例的一些实施例中，涉及一种疾病或病症的治疗，所述疾病或病症不是一细菌感染。
在本说明书所述的任何一个实施例的一些实施例中，涉及一种调节一趋化因子的一生物活性的方法或用途，所述趋化因子是MCP-1及/或SDF-1。在一些这样的实施例中，所述趋化因子是MCP-1。在一些这样的实施例中，所述趋化因子是SDF-1。
在本说明书所述的任何一个实施例的一些实施例中涉及一种调节一趋化因子的活性的化合物、方法及/或药物(根据本说明书所述的任何相应实施例)，所述化合物、方法及/或药物用于抑制一趋化因子的一生物活性。在一些这样的实施例中，所述趋化因子是MCP-1及/或SDF-1。在一些这样的实施例中，所述趋化因子是MCP-1。在一些这样的实施例中，所述趋化因子是SDF-1。 MCP-1抑制：
根据一些实施例，如本说明书的任何相应实施例及其任何组合中所述的化学式Ia及/或Ib的一小分子化合物能够或可用于调节如本说明书所述 MCP-1的一生物活性。
根据本发明的一些实施例的一个方面，提供了一种抑制MCP-1的一生物活性的方法，所述方法包括使MCP-1与根据本说明书所述的任何实施例的一化合物接触。
根据本发明的一些实施例的一个方面，提供了一种根据本说明书所述的任何实施例的一化合物在制备抑制MCP-1的一生物活性的一药物中的用途。
根据本发明的一些实施例的一个方面，提供了一种根据本说明书所述的任何实施例的一化合物在抑制MCP-1的一生物活性中的用途。
在任何实施例的一些实施例中，涉及一种抑制MCP-1的一生物活性的用途及/或方法，所述用途及/或方法是在体内进行，例如：通过向有需要的个体给予一治疗有效量的化合物。
在一些实施例中，所述用于抑制MCP-1的一生物活性的用途及/或方法是在体外(例如：在试管中)实现，例如：在研究中。
在本说明书所述的任何一个实施例的一些实施例中，涉及一种用于抑制 MCP-1的一生物活性的方法、用途或药物，所述方法、用途或药物用于在一有需要的个体中治疗与MCP-1的一生物活性相关的疾病或病症，例如：通过向所述个体施用一治疗有效量的根据本说明书所述的任何实施例的一化合物。
在本说明书所述的任何一个实施例的一些实施例中，涉及一种用于抑制 MCP-1的一生物活性的方法、用途或药物，所述方法、用途或药物用于在一有需要的个体中治疗一疾病或病症，其中抑制MCP-1的生物活性对于所述疾病或病症是有利的，例如：通过向所述个体施用一治疗有效量的根据本说明书所述的任何实施例的一化合物。
在本说明书所述的任何一个实施例的一些实施例中，涉及一种用于抑制 MCP-1的一生物活性的方法、用途或药物，所述方法、用途或药物有利于用于在一有需要的个体中治疗可通过抑制MCP-1的一生物活性治疗的疾病或病症。例如：通过向所述个体施用一治疗有效量的根据本说明书所述的任何实施例的一化合物。
多个与MCP-1的一活性相关的多个疾病和病症的示例(例如：其中 MCP-1活性的抑制是有利的)包括但不限于以单核细胞浸润为特征的多个疾病和病症。
根据一些实施例，多个与MCP-1的一活性相关的多个疾病和病症的示例 (例如：在所述疾病和病症中MCP-1活性的抑制是有利的)包括但不限于：结核病；人类免疫缺陷病毒第1型(HIV-1)；增殖性肾小球肾炎；神经管畸形；黄色肉芽肿性肾盂肾炎；巩膜炎；急进性肾小球肾炎；尘肺病；脑炎；腹膜炎；动脉粥样硬化；银屑病；登革热休克综合征；颞动脉炎；复发性多软骨炎；糖尿病血管病；系膜增生性肾小球肾炎；交感性眼炎；输尿管疾病；狼疮性肾炎；肺炎；根尖周肉芽肿；埃德海姆-切斯特病；肾小球肾炎；动脉疾病；病毒性脑炎；原发性皮肤淀粉样病变；动脉硬化；非特异性间质性肺炎；急性后链球菌性肾小球肾炎；冠状动脉疾病；委内瑞拉马脑炎；糖尿病性黄斑水肿；肺外结核；肾炎；类风湿关节炎；川崎病；关节炎；疟疾；肥胖；精神疾病；癌症(例如：如本说明书所述)；炎症(例如：如本说明书所述的炎症性疾病和病症)；神经退行性疾病；如本说明书所述，老化性黄斑病变(AMD，例如：干性或湿性)。
根据一具体实施例，所述疾病包括但不限于：牛皮癣、类风湿性关节炎、多发性硬化、动脉粥样硬化、肾小球肾炎、癫痫、阿尔茨海默病、脑缺血、创伤性脑损伤、第II型糖尿病以及老化性黄斑病变。
SDF-1及/或CXCR4抑制：
根据一些实施例，如本说明书的任何相应实施例及其任何组合中所述的化学式Ia及/或Ib的一小分子化合物能够或可用于调节如本说明书所述 SDF-1及/或CXCR4的一生物活性。
根据本发明的一些实施例的一个方面，提供了一种抑制SDF-1及/或 CXCR4的一生物活性的方法，所述方法包括使SDF-1及/或CXCR4与根据本说明书所述的任何实施例的一化合物接触。
根据本发明的一些实施例的一个方面，提供了一种根据本说明书所述的任何实施例的一化合物在制备抑制SDF-1及/或CXCR4的一生物活性的一药物中的用途。
根据本发明的一些实施例的一个方面，提供了一种根据本说明书所述的任何实施例的一化合物在抑制SDF-1及/或CXCR4的一生物活性中的用途。
在任何实施例的一些实施例中，涉及一种抑制SDF-1及/或CXCR4的一生物活性的用途及/或方法，所述用途及/或方法是在体内进行，例如：通过向有需要的个体给予一治疗有效量的化合物。
在一些实施例中，所述用于抑制SDF-1及/或CXCR4的一生物活性的用途及/或方法是在体外(例如：在试管中)实现，例如：在研究中。
在本说明书所述的任何一个实施例的一些实施例中，涉及一种用于抑制 SDF-1及/或CXCR4的一生物活性的方法、用途或药物，所述方法、用途或药物用于在一有需要的个体中治疗与SDF-1及/或CXCR4的一生物活性相关的疾病或病症，例如：通过向所述个体施用一治疗有效量的根据本说明书所述的任何实施例的一化合物。
在本说明书所述的任何一个实施例的一些实施例中，涉及一种用于抑制 SDF-1及/或CXCR4的一生物活性的方法、用途或药物，所述方法、用途或药物用于在一有需要的个体中治疗一疾病或病症，其中抑制SDF-1及/或 CXCR4的生物活性对于所述疾病或病症是有利的，例如：通过向所述个体施用一治疗有效量的根据本说明书所述的任何实施例的一化合物。
在本说明书所述的任何一个实施例的一些实施例中，涉及一种用于抑制 SDF-1及/或CXCR4的一生物活性的方法、用途或药物，所述方法、用途或药物有利于用于在一有需要的个体中治疗可通过抑制SDF-1及/或CXCR4的一生物活性治疗的疾病或病症。例如：通过向所述个体施用一治疗有效量的根据本说明书所述的任何实施例的一化合物。
技术人员将理解CXCR4是一个介导SDF-1活性的受体，而且SDF-1的活性和CXCR4的活性通常是重叠的。
多个与SDF-1及/或CXCR4的一活性相关的疾病和病症的多个示例(例如：在所述疾病和病症中SDF-1及/或CXCR4活性的抑制是有利的)包括但不限于：Whim综合征；宫颈腺癌；乳腺癌；滑液囊炎；结核病；眼内淋巴瘤；巨细胞病毒性视网膜炎；慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病变；眼高压；多发性神经根神经病；树突状细胞肿瘤；视网膜血管母细胞瘤；疟疾；内皮炎；白血病；类风湿关节炎；关节炎；前列腺炎；前列腺癌；结直肠癌；慢性淋巴细胞白血病；胰腺炎；神经元炎；肺癌；骨关节炎；缺氧；腺癌；胰腺癌；多发性骨髓瘤；神经母细胞瘤；骨髓性白血病；星形细胞瘤；牙周炎；胶质母细胞瘤；先兆子痫；黑色素瘤；肝炎；食管炎；骨髓瘤；子痫；宫颈炎；牙周疾病；中枢神经系统淋巴瘤；散发性乳腺癌；肝细胞癌；系统性红斑狼疮；哮喘；肾细胞癌；心肌梗塞；髓母细胞瘤；子宫内膜癌；红斑狼疮；食道癌；卵巢早衰；腹膜炎；血管疾病；酒精性肝炎；肾脏疾病；皮肤利什曼病；脑炎；斑秃；淋巴细胞白血病；腺瘤；套细胞淋巴瘤；少突神经胶质瘤；麦芽淋巴瘤；百日咳；缺血；葡萄膜黑色素瘤；牙龈炎；垂体腺瘤；毛细支气管炎；视神经脊髓炎；间皮瘤；脱发；宫颈癌，体细胞；多形性胶质母细胞瘤；闭塞性毛细支气管炎；脑损伤；结直肠腺瘤；舌鳞状细胞癌；B细胞淋巴瘤；创伤性脑损伤；血管内大B细胞淋巴瘤；过敏性哮喘；蜱传脑炎；浆细胞样树突状细胞；少突星形细胞瘤；儿童皮肌炎；肾嗜酸细胞瘤；子宫内膜腺癌；视神经炎；精原细胞瘤；干燥综合症；胸膜炎；神经炎；炎症性肠病；巨细胞病毒感染；恶性胸膜间皮瘤；口腔鳞状细胞癌；骨骼肌再生；显性的埃-德二氏肌营养不良。
在一些实施例中，多个与SDF-1及/或CXCR4的一活性相关的示例性疾病和病症(例如：在所述疾病和病症中SDF-1及/或CXCR4活性的抑制是有利的)包括但不限于：有害的血管生成、肿瘤转移、WHIM综合征、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(WM)以及鸦片类药物诱导的痛觉过敏。
在本说明书中，术语“有害的血管生成”是指一种与临床及/或美容上不合合意的结果相关的血管生成。与肿瘤相关的血管生成是有害血管生成的非限制性示例。
如本说明书所用，短语“肿瘤转移”是指一恶性肿瘤从所述恶性肿瘤的主要位置扩散到身体的其他部分，例如：转移至肺部的乳腺癌。肿瘤转移通常涉及肿瘤细胞的迁移。
在本说明书所述的任何一个实施例的一些实施例中，涉及一种调节一趋化因子的一生物活性的方法或用途，所述调节包括根据所描述的任何相应实施例抑制SDF-1及/或CXCR4的一生物活性。
在本说明书所述的任何一个实施例的一些实施例中，涉及一种抑制 SDF-1及/或CXCR4的生物学活性，抑制SDF-1及/或CXCR4的一生物学活性是用于实现免疫刺激。
在一些实施例中，免疫刺激作为一癌症治疗的一部分来实现，例如：以刺激针对多个癌细胞的免疫活性。
在一些实施例中，免疫刺激包括增加一个体的外周血中的多个造血干细胞的一水平。
在一些实施例中，在一个体中增加外周血中的多个造血干细胞的水平作为造血干细胞移植的一初步部分来实现(例如：为了产生可用于收集并随后移植回所述个体的多个造血干细胞)。多个可通过造血干细胞移植治疗的多个病症的示例包括但不限于：白血病(例如：急性淋巴细胞白血病、急性髓性白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓性白血病)、淋巴瘤(例如：霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤)、骨髓瘤(例如：多发性骨髓瘤)、神经母细胞瘤、增生性小圆细胞瘤、尤文氏肉瘤、绒毛膜癌、骨髓增生异常、贫血(例如：阵发性睡眠性血红蛋白尿、再生障碍性贫血、布—戴二氏贫血、范可尼贫血、获得性纯红细胞再生障碍)、血红蛋白病、镰状细胞病、重型β-地中海贫血、多个骨髓增生性疾病(例如：真性红细胞增多症、原发性血小板增多症、骨髓纤维化)、淀粉样蛋白轻链淀粉样病变、放射性中毒、病毒性疾病(例如：人类T淋巴细胞病毒(HTLV)及/或人类免疫缺陷病毒(HIV)感染)、神经元蜡样脂褐质沉着症、尼曼-皮克病、戈谢病、脑白质营养不良症(例如：肾上腺脑白质营养不良、异染性脑白质营养不良、克腊伯氏病)、粘多糖病、糖蛋白病(例如：脂质过多症第II型、岩藻糖苷病、天冬氨酰葡萄糖尿症、α-甘露糖苷病)、沃尔曼氏病、免疫缺陷症(例如：共济失调性毛细血管扩张症、迪格奥尔格综合征、严重联合免疫缺陷症、维斯科特—奥尔德里奇综合症、柯士文综合征、舒—戴二氏综合征、格里塞利综合征、NF-κB必需调节剂缺乏症)、无巨核细胞性血小板减少症以及噬血细胞性淋巴组织细胞增多症。
在一些实施例中，所述造血干细胞移植用于治疗一增殖性疾病，例如：癌症(例如：根据任何相应实施例的本说明书所述的癌症)。
在本说明书所述的任何一个实施例的一些实施例中涉及多个造血干细胞，所述治疗包括增加所述个体的外周血中的多个造血干细胞的一水平，从所述个体的外周血获得多个造血干细胞，向所述个体施用一细胞毒性疗法(例如：抗增殖性化学疗法及/或放射疗法)，以及在细胞毒性疗法之后将至少一部分的干细胞移植回所述患者体内。
激酶抑制：
根据本说明书所述的任何实施例的一些实施例所述的化学式Ia及/或Ib 的一小分子化合物能够或可用于抑制一激酶的一生物活性。
根据本说明书所述的任何实施例的一些实施例所述的化学式Ia及/或Ib 的一小分子化合物能够或可用于治疗多个疾病或病症，在所述多个疾病或病症中抑制一激酶的一生物活性是有利的，或是可通过抑制一激酶的一生物活性来治疗的多个疾病或病症。
根据本发明的一些实施例的一个方面，根据本说明书所述的任何实施例中的一化合物，应用于抑制一激酶的一生物活性。
根据本发明的一些实施例的另一个方面，提供了一种抑制一激酶的一生物活性的方法，所述方法包括使所述激酶与根据本说明书所述的任何实施例的一化合物接触。
在一些实施例中，所述用于抑制一激酶的一生物活性的用途及/或方法是在体外(例如：在试管中)实现，例如：在研究中。
在一些实施例中，所述用于抑制一激酶的一生物活性的用途及/或方法是在体内实施，例如：通过向一有需要的个体施用一治疗有效量的所述化合物。
根据本发明的一些实施例的另一个方面，提供了一种根据本说明书所述的任何实施例的一化合物的制备用于在一有需要的个体中抑制一激酶的一生物活性的一药物中的用途。
在本说明书所述的任何一个实施例的一些实施例中，涉及一种用于抑制一激酶的一生物活性的方法、用途或药物，所述方法、用途或药物(根据在本说明书所述的任何相应实施例)用于在一有需要的个体中治疗一种与一激酶的一生物活性相关的一疾病或病症。
在本说明书所述的任何一个实施例的一些实施例中，涉及一种用于抑制一激酶的一生物活性的方法、用途或药物，所述方法、用途或药物用于在一有需要的个体中治疗可通过抑制一激酶的一生物活性治疗的疾病或病症，在所述疾病或病症中抑制一激酶的一生物活性是有利的。
在本说明书所述的任何一个实施例的一些实施例中，涉及一种用于抑制一激酶的一生物活性的方法、用途或药物，所述方法、用途或药物用于治疗可通过抑制一激酶的一生物活性治疗的一疾病或病症。
在本说明书所述的任何一个实施例的一些实施例中，涉及一种用于抑制一激酶的一生物活性的用途及/或方法，被抑制的所述激酶可以是由以下的表 2中所示的一激酶，例如：DYRK3、EPHA8、GRK4、GRK5、MAP4K1、 MAP4K2、MAP4K4、MELK、PAK7、SGK2、SRC N1、ACVRL1、BMPR1A、 CDC7/DBF4、CDK1/细胞周期素A2、CDK11、CDK8/细胞周期素C、CLK4、 DAPK2、DURK2、ICK、MAPK10、MLCK、MYLK、NUAK2、STK17A、 STK17B、STK38、STK38L、TGFBR2、TTK、DAPK1、PIK3CA及/或PIK3CD。
根据一个具体实施例，所述激酶是PI3K。
在本说明书所述的任何一个实施例的一些实施例中，涉及一种用于抑制一激酶的一生物活性的方法或用途，被抑制的所述激酶是一个丝氨酸/苏氨酸激酶。在一些实施例中，所述丝氨酸/苏氨酸激酶是以下的表2中所示的丝氨酸/苏氨酸激酶。
在本说明书所述的任何一个实施例的一些实施例中，涉及一种抑制一激酶的一生物活性的方法或用途，所述抑制的激酶是一个酪氨酸激酶。在一些实施例中，所述酪氨酸激酶是以下的表2中所示的丝氨酸/苏氨酸激酶。
在本说明书所述的任何一个实施例的一些实施例中，涉及一种抑制一激酶的一生物活性的方法或用途，所述激酶是MELK、MAP4K4及/或PI3K。
癌症治疗：
根据一些实施例，如本说明书的任何相应实施例中所述的化学式Ia及/ 或Ib的一小分子化合物及其任何组合能够或可用于治疗癌症。
根据一些实施例，如本说明书的任何相应实施例中所述的化学式Ia及/ 或Ib的一小分子化合物及其任何组合能够或可用于诱导多个癌细胞的死亡 (杀死多个癌细胞)。
根据一些实施例，如本说明书的任何相应实施例中所述的化学式Ia及/ 或Ib的一小分子化合物及其任何组合能够或可用于在多个癌细胞中诱导细胞凋亡。
根据一些实施例，如本说明书的任何相应实施例中所述的化学式Ia及/ 或Ib的一小分子化合物及其任何组合能够或可用于在多个癌细胞中诱导生长停滞，并且在一些实施例中，所述停滞在细胞周期的G2M阶段。
根据本发明的一些实施例的一个方面，提供了一种治疗一有需要的个体的一癌症的方法，所述方法包括向所述个体施用一治疗有效量的根据任何实施例的一小分子化合物，从而治疗所述癌症。
根据本发明的一些实施例的一个方面，提供了一种根据本说明书所述的任何实施例的一小分子化合物在制备治疗癌症的一药物中的用途。
根据本发明的一些实施例的一个方面，提供了一种根据本说明书所述的任何实施例的一小分子化合物在治疗一癌症中的用途。
如本说明书所用，术语“癌症”和“肿瘤”可互换使用，所述术语是指由异常和不受控制的细胞增殖(细胞分裂)所述引起的恶性生长及/或肿瘤。术语“癌症”包括肿瘤转移。术语“癌细胞”描述了形成所述恶性生长或肿瘤的所述多个细胞。
多个可根据本说明书中与癌症有关的任何实施例的一些实施例(包括本说明书所述的任何方面)来治疗的癌症及/或肿瘤转移的非限制性示例包括：任何实体或非实体癌症及/或肿瘤转移，包括但不限于：胃肠道肿瘤(例如：结肠癌、直肠癌、结肠直肠癌、结肠直肠癌、结肠直肠腺瘤、遗传性非息肉病第1型、遗传性非息肉病第2型、遗传性非息肉病第3型、遗传性非息肉病型第6型；结直肠癌、遗传性非息肉病第7型、小肠癌及/或大肠癌、食管癌、食管癌伴发甲状腺肥大、胃癌、胰腺癌、胰腺内分泌肿瘤)、子宫内膜癌、皮肤纤维肉瘤、胆囊癌、胆道肿瘤、前列腺癌、前列腺腺癌、肾癌(例如：魏尔姆瘤第2型或第1型)、肝癌(例如：肝母细胞瘤、肝细胞恶性肿瘤、肝细胞癌)、膀胱癌、胚胎性横纹肌肉瘤、生殖细胞瘤、滋养细胞肿瘤、睾丸生殖细胞肿瘤、卵巢未成熟畸胎瘤、子宫癌、上皮性卵巢癌、骶尾部肿瘤、绒毛膜癌、胎盘部位滋养细胞肿瘤、上皮成人肿瘤、卵巢癌、浆液性卵巢癌、卵巢性索肿瘤、宫颈癌、子宫颈癌、小细胞和非小细胞肺癌、鼻咽癌、乳腺癌(例如：导管乳腺癌、浸润性导管内乳腺癌)、散发性乳腺癌、乳腺癌易感性、第4期乳腺癌、乳腺癌第一型、乳腺癌第三型、乳腺癌—卵巢癌、鳞状细胞癌(例如：头颈部)、神经源性肿瘤、星形细胞瘤、神经节细胞瘤、神经母细胞瘤、淋巴瘤(例如：霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、弥漫性大 B细胞淋巴瘤(DLBCL)、伯基特淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、组织细胞性淋巴瘤、淋巴母细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、胸腺淋巴瘤)、胶质瘤、腺癌、肾上腺肿瘤、遗传性肾上腺皮质癌、脑恶性肿瘤(肿瘤)、各种其他癌(例如：支气管大细胞、导管、埃利希—利特氏腹水癌)、表皮样、大细胞、路易斯肺、髓质、粘液表皮样、燕麦细胞、小细胞、梭形细胞、棘细胞、移行细胞、未分化的、癌肉瘤、绒毛膜癌、囊腺癌)、内淋巴母细胞瘤、上皮瘤、红白血病 (例如：弗伦德、淋巴母细胞)、纤维肉瘤、巨细胞瘤、胶质瘤、胶质母细胞瘤(例如：多形性、星形细胞瘤)、胶质瘤肝癌、异种杂交瘤、异体骨髓瘤、组织细胞瘤、杂交瘤(例如：B细胞)、肾盂瘤、胰岛素瘤、胰岛瘤、角膜瘤、平滑肌母细胞瘤、平滑肌肉瘤、白血病(例如：急性淋巴细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、急性淋巴细胞前B细胞白血病、急性淋巴细胞性T细胞白血病、急性巨核细胞白血病、单核细胞白血病、急性髓性白血病、急性髓性白血病、急性髓性白血病伴嗜酸性粒细胞增多症、B细胞白血病、嗜碱性白血病、慢性粒细胞白血病、慢性B细胞白血病、嗜酸粒细胞白血病、弗伦德白血病、粒细胞或骨髓细胞白血病、毛细胞白血病、淋巴细胞白血病、巨核细胞白血病、单核细胞白血病、单核细胞—巨噬细胞白血病、成髓细胞白血病、髓样白血病、粒单核细胞白血病、浆细胞白血病、前B细胞白血病、早幼粒细胞白血病、亚急性白血病、T细胞白血病、淋巴肿瘤、易感性对于骨髓性恶性肿瘤、急性非淋巴细胞白血病、淋巴肉瘤、黑色素瘤、乳腺肿瘤、肥大细胞瘤、成神经管细胞瘤、间皮瘤、转移性肿瘤、单核细胞瘤、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、骨髓瘤、肾母细胞瘤、神经组织胶质瘤、神经组织神经元肿瘤、神经瘤、神经母细胞瘤、少突神经胶质瘤、骨软骨瘤、骨髓瘤、骨肉瘤(例如：尤因氏)、乳头状瘤、移行细胞、嗜铬细胞瘤、垂体瘤(侵入性)、浆细胞瘤、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、肉瘤(例如：尤因氏、组织细胞、Jensen、成骨细胞、网状细胞)、神经鞘瘤、皮下肿瘤、畸胎癌(例如：多能性)、畸胎瘤、睾丸肿瘤、胸腺瘤和毛发上皮瘤、胃癌、纤维肉瘤、多形性胶质母细胞瘤、多发性血管球瘤、李弗劳明综合征、脂肪肉瘤、林奇癌症家族综合征第II型、男性生殖细胞肿瘤、肥大细胞白血病、甲状腺髓样、多发性脑膜瘤、内分泌肿瘤粘液瘤、副神经节瘤、家族性非嗜铬细胞瘤、毛细血管瘤、乳头状、家族性和散发性、横纹肌样易发性综合征、家族性、横纹肌样瘤、软组织肉瘤和伴随胶质母细胞瘤的特科特综合征。
在本说明书中与癌症有关的任何实施例的一些实施例，所述癌症是一白血病、一淋巴瘤、卵巢癌、成神经细胞瘤、一前列腺癌及/或一肺癌。可以在本发明的一些实施例的背景下治疗的多种白血病的多个示例包括但不限于：急性白血病，例如：急性髓性白血病(AML)、慢性髓性白血病(CML)以及急性淋巴细胞白血病。
在本发明的一些实施例的背景下可治疗的淋巴瘤的多个示例包括但不限于：弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、多发性骨髓瘤以及非霍奇金淋巴瘤。伯基特淋巴瘤是一种非霍奇金淋巴瘤的一非限制性示例。
在本发明的一些实施例的背景下可治疗的肺癌的多个示例包括但不限于：大细胞肺癌以及小细胞肺癌。
在本说明书中与癌症有关的任何实施例的一些实施例，所述癌症以表达 CXCR4为特征的细胞。在一些这样的实施例中，本说明书所述的用于治疗癌症的所述多个化合物中的一种化合物，所述化合物用于抑制SDF-1及/或 CXCR4活性。
不受任何特定理论的束缚，据信在以表达CXCR4为特征的癌症中， SDF-1和CXCR4的活性通常与转移相关，因此，具有SDF-1及/或CXCR4 活性的一抑制剂的治疗是特别有利的。
在本说明书中与癌症的治疗有关的任何实施例的一些实施例，所述癌症还包括施用至少一种额外的抗癌剂(即除了上文描述的所述化合物之外)。
所述额外的抗癌剂可以是在医学领域中用于治疗一癌症的任何药剂，多个抗癌剂的多个示例包括但不限于：阿西维辛；阿柔比星；盐酸阿考达唑；阿克罗宁；亚德里亚霉素；阿多来新；阿地白介素；六甲蜜胺；二霉素；醋酸阿米替尼；氨鲁米特；安吖啶；阿纳托唑；安曲霉素；天冬酰胺酶；阿斯匹林；阿扎胞苷；阿扎替派；偶氮霉素；巴马司他；苯佐替派；比卡鲁胺；盐酸比生群；二甲磺酸双奈法德；比折来新；硫酸博来霉素；布喹那钠；溴匹立明；白消安；放线菌素；卡芦睾酮；卡醋胺；卡贝替姆；卡铂；卡莫司汀；盐酸卡柔比星；卡折来新；西地芬戈；苯丁酸氮芥；西罗霉素；顺铂；克拉屈滨；考布他汀A-4磷酸盐；甲磺酸克立那托；环磷酰胺；阿糖胞苷；氮烯唑胺；放线菌素D；盐酸柔红霉素；多西紫杉醇；右奥马铂；地扎呱宁；甲磺酸地扎呱宁；地吖醌；多西紫杉醇；多柔比星；盐酸多柔比星；屈洛昔芬；柠檬酸屈洛昔芬；丙酸甲雄烷酮；达佐霉素；依达曲沙；盐酸依氟鸟氨酸；依沙芦星；恩洛铂；恩普氨酯；依匹哌啶；盐酸表柔比星；厄布洛唑；盐酸依索比星；雌莫司汀；磷酸雌莫司汀钠；依他硝唑；依托泊苷；磷酸依托泊苷；氯苯乙嘧胺；盐酸法曲唑；法扎拉滨；维甲酰酚胺；氟尿苷；磷酸氟达拉滨；氟尿嘧啶；氟环胞苷；磷喹酮；福司曲星钠；吉西他滨；盐酸吉西他滨；羟基脲；盐酸伊达比星；异环磷酰胺；依莫佛新；干扰素2a；干扰素α-2b；干扰素α-n1；干扰素α-n3；干扰素β-1a；干扰素γ-1b；异丙铂；盐酸依立替康；醋酸兰瑞肽；来曲唑；醋酸亮丙瑞林；盐酸利阿唑；洛美曲索钠；罗氮芥；盐酸洛索蒽醌；马丙考；美登素；盐酸氮芥；醋酸甲地孕酮；醋酸美仑孕酮；苯丙氨酸氮芥；美洛格瑞；巯嘌呤；甲氨喋呤；甲氨喋呤钠；四甲尿烷亚胺；美妥替哌；米汀多酰胺；米托卡星；丝裂红素；丝林霉素；丝裂马菌素；丝裂霉素；丝裂帕菌素；米托坦；盐酸米托蒽醌；麦考酚酸；洛可达唑；诺加拉霉素；奥马铂；亚磺酰吡啶；紫杉醇；天门冬酰胺酶；佩利霉素；戊氮芥；硫酸培来霉素；哌磷酰胺；哌泊溴烷；哌泊舒凡；盐酸必散特隆；普卡霉素；普洛美坦；卟吩姆钠；泊非霉素；松龙苯芥；盐酸甲基苄肼；嘌呤霉素；盐酸嘌呤霉素；吡唑霉素；利波腺苷；洛太米特；沙芬戈；盐酸沙芬戈；甲环亚硝脲；双曲秦；磷乙酰天冬氨酸钠；稀疏霉素；盐酸螺旋锗；螺旋氮芥；顺螺铂；链黑霉素；链脲霉素；磺氯苯脲；他利霉索；替可加兰钠；喃氟啶；盐酸替洛蒽醌；替莫泊芬；替尼泊苷；台罗西隆；睾内酯；硫咪嘌呤；硫鸟嘌呤；替莫唑胺；替莫唑胺；噻替哌；噻唑呋林；替拉扎明；柠檬酸托瑞米芬；甲基诺龙；磷酸曲西瑞宾；曲美沙特；三甲曲沙葡萄醛酯；曲普瑞林；盐酸妥布氯唑；尿嘧啶氮芥；乌瑞替哌；伐普肽；维替泊芬；维替泊芬；硫酸长春碱；硫酸长春新碱；长春花碱酰胺；长春地辛；硫酸长春地辛；硫酸长春匹定；硫酸长春苷酯；硫酸环氧长春碱；酒石酸长春烯碱；硫酸异长春碱；硫酸长春氮芥；伏罗唑；折尼拉汀；新制癌菌素；盐酸佐柔比星。多个额外的抗癌剂包括揭露在第52章的多个抗癌剂，多个抗肿瘤药(Paul Calabresi和Bruce A.Chabner)以其介绍，1202至1263，以及 Goodman和Gilman的“治疗学的药理学基础(The PharmacologicalBasis of Therapeutics)”，第8版，1990麦格劳希尔公司(卫生专业部)，其内容通过引用并入本说明书。
在本说明书所述的任何实施例的一些实施例中，所述额外的抗癌剂的特征在于多个癌细胞对所述药剂的抗性是与SDF-1及/或CXCR4的活性及/或在表2中所述任何一种激酶有关。在一些这样的实施例中，与所述额外的抗癌剂组合使用的所述化合物是本说明书所述的任何一种化合物。
在本说明书所述的任何实施例的一些实施例中，所述至少一种额外的抗癌剂包括考布他汀A-4磷酸盐、奥拉布林及/或考布他汀的任何其他衍生物。
不受任何特定理论的束缚，据信SDF-1/CXCR4的活性降低了例如是考布他汀A-4磷酸盐和奥拉布林等考布他汀的衍生物的抗治疗作用。
非癌性高致病性疾病：
非癌性过度增殖性疾病也称为“非肿瘤性增生性疾病”及“非癌性增殖性疾病”是指与非恶性细胞增殖相关的疾病或病症的发病或进展。此类医学病症的多个示例包括但不限于：动脉粥样硬化、类风湿性关节炎、牛皮癣、纤维化、特发性肺纤维化、硬皮病以及肝硬化。
多个炎症性疾病和疾病：
多个炎症性疾病和病症通常包括与炎症相关的多个疾病和病症。
如本说明书所用的术语“炎症”是一通用术语，是指由物理损伤、感染或一局部免疫应答引发的多个液体、血浆蛋白以及白细胞的局部积聚。炎症可能与多个个迹象有关，例如：发红、疼痛、发热、肿胀及/或功能丧失。炎症是许多疾病和病症的一个方面，包括但不限于：与免疫病症、病毒以及细菌感染、关节炎、自身免疫疾病、胶原病、过敏、哮喘、花粉症以及特应性过敏症相关的疾病(例如：下面进一步详述)。
因此，炎症可以由损伤引发，例如：对皮肤、肌肉、肌腱或神经的损伤。炎症可以作为一免疫应答的一部分而被触发，例如：病理性自身免疫应答。炎症也可以由感染引发，其中病原体识别和组织损伤可以在感染部位引发一炎症反应。
根据本教导的炎症可以与多个慢性(长期)炎症性疾病或病症或多个急性 (短期)炎症性疾病或病症有关。
根据一个具体实施例，所述炎症与选自于由感染性疾病、自身免疫性疾病、过敏性相关炎症、移植物的排斥以及损伤所组成的疾病相关。
根据一个具体实施例，所述炎症包括皮肤炎症。
根据一个具体实施例，所述皮肤炎症是牛皮癣。
以皮肤炎症为特征的疾病包括但不限于：皮炎、特应性皮炎(湿疹、特应性)、接触性皮炎、疱疹性皮炎、全身性剥脱性皮炎、脂溢性皮炎、药疹、多形红斑、结节性红斑、环状肉芽肿、毒物常春藤、毒栎、中毒性表皮坏死松解症、玫瑰红斑、牛皮癣以及痤疮，炎症也可能由皮肤上的物理性伤害引起。
炎症可能由多个肌肉、肌腱或神经的各种损伤引发。因此，例如：炎症可能由身体的一部分的重复运动引起，即重复性劳损(RSI)。以重复性劳损引发的炎症为特征的疾病包括但不限于：滑囊炎、腕管综合征、杜普尔特伦挛缩、上髁炎(例如：网球肘)、神经节(即在一腱鞘中形成的一囊肿中的炎症，所述炎症通常发生在手腕上)、肩袖综合征、腱炎(例如：跟腱炎)、腱鞘炎以及触发手指(伴有肌腱肿胀的多个手指或拇指的多个腱鞘炎)。
与多个感染性疾病相关的许多疾病包括多个炎症反应，其中所述多个炎症反应通常是由入侵的病原体所触发的先天免疫系统的一部分。炎症也可以由细胞和组织上的物理(机械)损伤所引起的感染触发。多个传染病的多个示例包括但不限于：慢性传染病，亚急性传染病，急性传染病，病毒性疾病，细菌性疾病，原生动物疾病，寄生虫病，真菌病，支原体病以及朊病毒病。根据一个实施例，多个以炎症为特征的感染的多个示例包括但不限于：脑炎、脑膜炎、脑脊髓炎、病毒性胃肠炎以及病毒性肝炎。
此外，许多免疫疾病包括：急性或慢性炎症。例如：关节炎被认为是以关节炎为特征的免疫病症，但关节炎同样被认为是以对关节组织的免疫攻击为特征的炎性病症。
根据本教导的炎症可能与一缺乏的免疫应答(例如：人类免疫缺陷病毒、获得性免疫缺陷综合征(AIDS))或具有过度活跃的免疫应答(例如：过敏、自身免疫性疾病)有关。因此，根据本教导的炎症可以与以下任何一种相关联：多个与过敏有关的炎症性疾病：
超敏反应的多个示例包括但不限于：第I型超敏反应、第II型超敏反应、第III型超敏反应、第IV型超敏反应、即时超敏反应、抗体介导的超敏反应、免疫复合物介导的超敏反应、T淋巴细胞介导的超敏反应以及迟发型超敏反应(DTH)。
第I型或即时超敏反应，例如：哮喘。
第II型超敏反应包括但不限于：类风湿性疾病、类风湿性自身免疫性疾病、类风湿性关节炎(Krenn V.等，《组织蛋白酶组织病理学检查》(Histol Histopathol)2000年7月；15(3)：791)、脊椎炎、强直性脊柱炎(Jan Voswinkel 等，《关节炎研究》(Arthritis Res)2001；3(3)：189)，全身性疾病、系统性自身免疫性疾病、系统性红斑狼疮(Erikson J.等，《免疫研究》(Immunol Res) 1998；17(1-2)：49)，硬化症、系统性硬化症(Renaudineau Y等，《临床与诊断实验室免疫学》(Clin Diagn Lab Immunol)1999年3月；6(2)：156)；Chan OT.等，《免疫学评论》(Immunol Rev)1999年6月；169：107)，腺性疾病、腺体自身免疫疾病、胰腺自身免疫疾病、糖尿病、第I型糖尿病(Zimmet P.《糖尿病研究与临床实践》(Diabetes ResClin Pract)1996年10月；34增补：S125)，甲状腺疾病、自身免疫性甲状腺疾病、格雷夫斯病(Orgiazzi J.《北美洲内分泌代谢门诊》(Endocrinol Metab Clin North Am)2000年6月；29(2)：339)，甲状腺炎、自发性自身免疫性甲状腺炎(Braley-Mullen H.和Yu S，《免疫学杂志》(J Immunol)2000年12月15；165(12)：7262)，桥本氏甲状腺炎(Toyoda N.等，《日本临床》(Nippon Rinsho)1999年8月；57(8)：1810)，粘液性水肿、特发性粘液性水肿(MitsumaT.《日本临床》(Nippon Rinsho)1999年8月； 57(8)：1759)；自身免疫性生殖疾病、卵巢疾病、卵巢自身免疫(Garza KM. 等，《生殖免疫学杂志》J Reprod Immunol 1998年2月；37(2)：87)、自身免疫性抗精子不育症(Diekman AB.等，《美国生殖免疫学杂志》(Am J ReprodImmunol)2000年3月；43(3)：134)，反复胎儿丢失(Tincani A.等，《狼疮》 (Lupus)1998；7增补2：S107-9)、神经退行性疾病、神经疾病、神经性自身免疫疾病、多发性硬化症(Cross AH等，《神经免疫学杂志》(J Neuroimmunol) 2001年1月1日；112(1-2)：1)，阿尔茨海默病(Oron L.等，《神经传递杂志》 (J Neural Transm)增补：1997；49:77)，重症肌无力(Infante AJ.和Kraig)E，《国际免疫学评论》(Int Rev Immunol)1999；18(1-2)：83)，运动神经病 (Kornberg AJ.《临床神经科学杂志》(J Clin Neurosci.)2000 5月；7(3)：191)，格林—巴利综合征、神经病以及自身免疫性神经病(Kusunoki S.《美国医学杂志》(Am J MedSci.)2000年4月；319(4)：234)，肌无力疾病、郎伯综合征 (Takamori M.《美国医学杂志》(Am J Med Sci.)2000年4月；319(4)：204)，副肿瘤性神经系统疾病、小脑萎缩、副肿瘤性小脑萎缩，非副肿瘤性僵硬综合征、小脑萎缩、进行性小脑萎缩、脑炎、拉斯穆森脑炎、肌萎缩侧索硬化症、辛登南氏舞蹈症、吉尔斯-多拉-图雷特综合征、多内分泌病、自身免疫性多内分泌病(Antoine JC.和Honnorat《神经病学杂志》(J.Rev Neurol)(巴黎)2000年1月；156(1)：23)；神经病、神经病病变神经病(Nobile-Orazio E. 等，《脑电图与临床神经生理学》(Electroencephalogr Clin Neurophysiol Suppl) 1999；50：419)；神经性肌强直、获得性神经性肌强直、多发性先天性关节病(Vincent A.等，《纽约科学院年鉴》(Ann N Y AcadSci.)1998年5月月13 日；841：482)、心血管疾病、心血管自身免疫疾病、动脉粥样硬化(Matsuura E.等，《狼疮》(Lupus)1998；7增补2：S135)、心肌梗塞(Vaarala O.Lupus.1998；7增补2：S132)、血栓形成(Tincani A.等、《狼疮》(Lupus)1998；7增补2： S107-9)、肉芽肿病、韦格纳肉芽肿病、动脉炎、高安氏动脉炎以及川崎综合征(Praprotnik S.等，《维也纳临床周刊》(Wien Klin Wochenschr)2000年8月 25日；112(15-16)：660)；抗凝血因子VIII自身免疫疾病(Lacroix-Desmazes S. 等，《血栓形成与止血研究会》(Semin ThrombHemost.)2000；26(2)：157)；血管炎、坏死性小血管血管炎、显微镜下多血管炎、丘格-斯特劳斯综合征、肾小球肾炎、帕西免疫性局灶性坏死性肾小球肾炎、新月体性肾小球肾炎(Noel LH.《内科学史》(Ann Med Interne)(巴黎)2000年5月；151(3)：178)；抗磷脂综合征(Flamholz R.等，《临床分离杂志》(J Clin Apheresis)1999；14(4)： 171)；心脏衰竭、在心脏衰竭中的激动剂样β-肾上腺素能受体抗体(Wallukat G. 等，《美国心脏病学杂志》(Am JCardiol.)1999年6月17；83(12A)：75H)、血小板减少性紫癜(Moccia F.《意大利内科学年刊》(Ann Ital Med Int.)1999 年4月至6月；14(2)：114)；溶血性贫血、自身免疫性溶血性贫血(Efremov DG. 等，《白血病与淋巴瘤》(Leuk Lymphoma)1998年1月；28(3-4)：285)、胃肠道疾病、胃肠道自身免疫性疾病、肠道疾病、慢性炎症性肠病(Garcia Herola A.等啊，《肠胃病学与肝病期刊》(Gastroenterol Hepatol.)2000年6月；23(1)： 16)，乳糜泻(Landau YE.和Shoenfeld Y.Harefuah 2000年1月16日；138(2)： 122)、肌肉组织的自身免疫性疾病、肌炎、自身免疫性肌炎、干燥综合征(Feist E.)等啊，《国际变态反应和免疫学档案》)(Int Arch Allergy Immunol)2000年 9月；123(1)：92)；平滑肌自身免疫疾病(ZauliD.等，《生物医学与药物治疗》 (Biomed Pharmacother)1999年6月；53(5-6)：234)，肝病、肝自身免疫疾病、自身免疫性肝炎(Manns MP.《肝脏病学杂志》(J Hepatol)2000年8月；33(2)： 326)以及原发性胆汁性肝硬化(Strassburg CP.等，《欧洲胃肠病学与肝病杂志》(EurJ Gastroenterol Hepatol.)1999年6月；l l(6)：595)。
第IV型超敏反应或T细胞介导的超敏反应，包括但不限于：类风湿性疾病、类风湿性关节炎(Tisch R，McDevitt HO.《美国国家科学院学报》(Proc Natl Acad Sci)美国1994年1月18；91(2)：437)，全身性疾病、系统性自身免疫疾病、系统性红斑狼疮(Datta SK.，《狼疮》(Lupus)1998；7(9)：591)，腺性疾病、腺体自身免疫疾病、胰腺疾病、胰腺自身免疫疾病、第I型糖尿病(Castano L.和Eisenbarth GS.《免疫学年鉴》(Ann.Rev Immunol.)8：647)；甲状腺疾病、自身免疫性甲状腺疾病、格雷夫斯病(Sakata S.等，《分子和细胞内分泌学》(MolCell Endocrinol)1993年3月；92(1)：77)；卵巢疾病(Garza KM.等，《生殖免疫学杂志》(JReprod Immunol)1998年2月；37(2)：87)，前列腺炎、自身免疫性前列腺炎(Alexander RB.等，《泌尿科》(Urology)1997 年12月；50(6)：893)、多腺综合征、自身免疫多腺综合征，I型自身免疫性多腺综合征(Hara T.等，《血液》(Blood)1991 3月1日；77(5)：1127)，神经系统疾病、自身免疫性神经系统疾病、多发性硬化症、神经炎、视神经炎 (Soderstrom M.等，《神经病学、神经外科和精神病学杂志》(J Neurol Neurosurg Psychiatry)1994年5月；57(5)：544)，重症肌无力(Oshima M.等，《欧洲免疫学杂志》(Eur J Immunol)1990年12月；20(12)：2563)、僵硬综合征(Hiemstra HS.等，《美国国家科学院学报》(Proc Natl Acad Sci)美国2001 年3月27日；98(7)：3988)，心血管疾病、恰加斯病的心脏自身免疫(Cunha-Neto E.等，《临床调查杂志》(J Clin Invest)1996年10月15日；98(8)：1709)、自身免疫性血小板减少性紫癜(Semple JW.等，《血液》(Blood)1996年5月15 日；87(10)：4245)、抗辅助性T淋巴细胞自身免疫(Caporossi AP.等，《病毒免疫学》(Viral Immunol)1998；11(1)：9)、溶血性贫血(Sallah S.等，《血液学年鉴》(Ann Hematol)1997年3月；74(3)：139)、肝脏疾病、肝脏自身免疫疾病，肝炎、慢性活动性肝炎(Franco A.等，《临床免疫学与免疫病理学》(ClinImmunol Immunopathol)1990年3月；54(3)：382)、胆汁性肝硬化、原发性胆汁性肝硬化临床科学(Jones DE.《临床科学》(Clin Sci)(科尔切斯特)1996 年11月；91(5)：551)、肾病、肾性自身免疫性疾病、肾炎、间质性肾炎(Kelly CJ.《美国肾脏学会杂志》(J Am SocNephrol)1990年8月；l(2)：140)、结缔组织疾病、耳疾病、自身免疫结缔组织疾病、自身免疫性耳病(Yoo TJ.等，《细胞免疫学》(Cell Immunol)1994年8月；157(1)：249)、内耳疾病(Gloddek B.等，《纽约科学院年鉴》(Ann NY Acad Sci)1997年12月29；830：266)、皮肤病(skin diseases)、皮肤病(cutaneous diseases)、皮肤病(dermal diseases)、大疱性皮肤病、寻常性天疱疮、大疱性类天疱疮以及天疱疮。
迟发型超敏反应的多个示例包括但不限于接触性皮炎以及药疹。
T淋巴细胞介导的超敏反应的多个类型的多个示例包括但不限于辅助性 T淋巴细胞以及细胞毒性T淋巴细胞。
辅助性T淋巴细胞介导的超敏反应的多个示例包括但不限于第1型辅助性T细胞(Th1)淋巴细胞介导的超敏反应以及第2型辅助性T细胞(Th2)淋巴细胞介导的超敏反应。
根据一个具体实施例，眼部疾病是老化性黄斑病变(AMD)。
根据一个具体实施例，老化性黄斑病变(AMD)是萎缩性、非新生血管性 (aAMD)。
根据一个具体实施例，老化性黄斑病变(AMD)是新生血管性。
多个自身免疫性疾病：
多个自身免疫疾病包括但不限于：心血管疾病，类风湿疾病、腺体疾病、胃肠疾病、皮肤病、肝病、神经疾病、肌肉疾病、肾病、与生殖有关的疾病、结缔组织疾病以及全身性疾病。
多个自身免疫性心血管疾病的多个示例包括但不限于：动脉粥样硬化 (MatsuuraE.等，《狼疮》(Lupus)1998；7增补2：S135、心肌梗塞(Vaarala O. 《狼疮》(Lupus)1998；7增补2：S132、血栓形成(Tincani A.等，《狼疮》(Lupus) 1998；7增补2：S107-9、韦格纳肉芽肿病，高安氏动脉炎，川崎综合征 (Praprotnik S.等，《维也纳临床周刊》(Wien KlinWochenschr)2000年8月25 日；112(15-16)：660、抗凝血因子VIII自身免疫疾病(Lacroix-Desmazes S. 等，《血栓形成与止血研究会》(Semin Thromb Hemost.)2000；26(2)：157、坏死小血管炎、显微镜下多血管炎、丘格-斯特劳斯综合征、免疫性局灶性坏死性和新月体性肾小球肾炎(Noel LH.《内科学史》(Ann Med Interne)(巴黎) 2000年5月；151(3)：178、抗磷脂综合征(Flamholz R.等，《临床分离杂志》 (J Clin Apheresis)1999；14(4)：171、抗体诱导的心力衰竭(Wallukat G.等，《美国心脏病学杂志》(Am J Cardiol.)1999年6月17；83(12A)：75H、血小板减少性紫癜(Moccia F.《意大利内科学年刊》(Ann Ital Med Int.)1999年4月至 6月；14(2)：114；Semple JW.等，《血液》(Blood)1996年5月15日；87(10)： 4245、自身免疫性溶血性贫血(Efremov DG.等，《白血病与淋巴瘤》(Leuk Lymphoma)1998年1月；28(3-4)：285；Sallah S.等，《血液学年鉴》(Ann Hematol)1997年3月；74(3)：139、恰加斯病的心脏自身免疫(Cunha-Neto E. 等，《临床调查杂志》(J Clin Invest)1996年10月15日；98(8)：1709)以及抗辅助性T淋巴细胞自身免疫(Caporossi AP.et al，《病毒免疫学》(ViralImmunol) 1998；11(1)：9)。
多个自身免疫性类风湿病的示例包括但不限于：类风湿性关节炎(Krenn V.等，《组织蛋白酶组织病理学检查》(Histol Histopathol)2000年7月；15(3)：791；Tisch R，McDevitt HO.《美国国家科学院学报》(Proc Natl Acad Sci)美国1994年1月18；91(2)：437)以及强直性脊柱炎(Jan Voswinkel等，《关节炎研究》(Arthritis Res)2001；3(3)：189)。
多个自身免疫性腺病的示例包括但不限于：胰腺疾病、第I型糖尿病、甲状腺疾病、格雷夫斯病、甲状腺炎、自发性自身免疫性甲状腺炎、桥本氏甲状腺炎、特发性粘液性水肿、卵巢自身免疫、自身免疫性抗精子不育、自身免疫性前列腺炎以及第I型自身免疫性多腺体综合征、疾病包括但不限于：胰腺的自身免疫疾病、第1型糖尿病(Castano L.和EisenbarthGS.《免疫学年鉴》(Ann.Rev Immunol.)8:647；Zimmet P.《糖尿病研究与临床实践》(Diabetes Res Clin Pract)1996年10月；34增补：S125)、自身免疫性甲状腺疾病、格雷夫斯病(Orgiazzi J.(Endocrinol Metab Clin North Am)2000年6月； 29(2)：339；SakataS.等，《分子和细胞内分泌学》(Mol Cell Endocrinol)1993 年3月；92(1)：77)、自发性自身免疫性甲状腺炎(Braley-Mullen H.和Yu S，《欧洲免疫学杂志》(Eur J Immunol)2000年12月15；165(12)：7262)、桥本氏甲状腺炎(Toyoda N.等，《日本临床》(Nippon Rinsho)1999年8月；57(8)： 1810)、特发性粘液性水肿(Mitsuma T.《日本临床》(Nippon Rinsho)1999年8月；57(8)：1759)、卵巢自身免疫(Garza KM.等，《生殖免疫学杂志》(J Reprod Immunol)1998年2月；37(2)：87)、自身免疫抗精子不育症(Diekman AB.等，《美国生殖免疫学杂志》(Am J Reprod Immunol)2000年3月；43(3)：134)、自身免疫性前列腺炎(Alexander RB.等，《泌尿科》(Urology)1997年12月； 50(6)：893)和第I型自身免疫性多腺体综合征(Hara T.等，《血液》(Blood)1991 年3月1日；77(5)：1127)。
自身免疫性胃肠疾病的示例包括但不限于：慢性炎性肠病(Garcia Herola A.等，《肠胃病学与肝病期刊》(Gastroenterol Hepatol.)2000年1月；23(1)： 16)，腹腔疾病(Landau YE.和Shoenfeld Y.Harefuah 2000年1月16日；138(2)：122)、结肠炎、回肠炎以及克罗恩病。
自身免疫性皮肤病的示例包括但不限于：自身免疫性大疱性皮肤病，例如但不限于：寻常型天疱疮、大疱性类天疱疮以及落叶性天疱疮。
自身免疫性肝病的示例包括但不限于：肝炎、自身免疫性慢性活动性肝炎(FrancoA.等，《临床免疫学与免疫病理学》(Clin Immunol Immunopathol) 1990年3月；54(3)：382)，原发性胆汁性肝硬化(Jones DE.《临床科学》(Clin Sci)(科尔切斯特)1996年11月；91(5)：551；Strassburg CP.等，《欧洲胃肠病学与肝病杂志》(Eur J GastroenterolHepatol.)1999年6月；l l(6)：595)和自身免疫性肝炎(Manns MP.《肝脏病学杂志》(JHepatol)2000年8月；33(2)：326)。
自身免疫性神经疾病的示例包括但不限于：多发性硬化症(Cross AH.等，《神经免疫学杂志》(J Neuroimmunol)2001年1月1日；112(1-2)：1)、阿尔茨海默氏病(Oron L.等，《神经传递杂志》(J Neural Transm)增补1997； 49:77)、重症肌无力(Infante AJ.和KraigE，《国际免疫学评论》(Int Rev Immunol)1999；18(1-2)：83；Oshima M.等，《欧洲免疫学杂志》(Eur J Immunol) 1990年12月；20(12)：2563)、神经病、运动神经病(Kornberg AJ.J《临床神经科学杂志》(J Clin Neurosci.)2000年5月；7(3)：191)；格林—巴利综合征和自身免疫性神经病(Kusunoki S.《美国医学杂志》(Am J Med Sci.)2000年 4月；319(4)：234)、肌无力疾病、郎伯综合征(Takamori M.《美国医学杂志》 (Am J Med Sci.)2000年4月；319(4)：204)；副肿瘤性神经疾病、小脑萎缩、副肿瘤性小脑萎缩和僵硬综合征(Hiemstra HS.等，《美国国家科学院学报》 (Proc Natl Acad Sci)美国2001年3月27；98(7)：3988)；非副肿瘤性僵硬综合征、进行性小脑萎缩、脑炎、拉斯穆森脑炎、肌萎缩侧索硬化症、辛登南氏舞蹈症、吉尔斯-多拉-图雷特综合征和自身免疫性多内分泌病(Antoine JC。和Honnorat《神经病学杂志》(J.Rev Neurol)(巴黎)2000年1月；156(1)：23)；免疫性神经病(Nobile-Orazio E.等，《脑电图与临床神经生理学》(Electroencephalogr Clin NeurophysiolSuppl)增补1999；50：419)；获得性神经性肌强直、关节病多发性先天性(Vincent A.等，《纽约科学院年鉴》(Ann N Y Acad Sci.)1998年5月月13日；841：482)、神经炎、视神经炎(Soderstrom M.等，《神经病学、神经外科和精神病学杂志》(J Neurol NeurosurgPsychiatry) 1994年5月；57(5)：544)以及神经退行性疾病。
自身免疫性肌肉疾病的示例包括但不限于：肌炎、自身免疫性肌炎以及原发性干燥综合征(Feist E.等，《国际变态反应和免疫学档案》(Int Arch Allergy Immunol)2000年9月；123(1)：92)和平滑肌自身免疫疾病(Zauli D. 等，《生物医学与药物治疗》(BiomedPharmacother)1999年6月；53(5-6)： 234)。
多个自身免疫性肾病的示例包括但不限于：肾炎以及自身免疫性间质性肾炎(Kelly CJ.《美国肾脏学会杂志》(J Am Soc Nephrol)1990年8月；1(2)： 140)。
多个与生殖有关的自身免疫疾病的示例包括但不限于：重复的胎儿丢失(Tincani A.等，《狼疮》(Lupus)1998；7增补2：S107-9)。
自身免疫结缔组织疾病的多个示例包括但不限于：耳疾病、自身免疫性耳疾病(Yoo TJ.等，《细胞免疫学》(Cell Immunol)1994年8月；157(1)：249) 以及内耳自身免疫疾病(Gloddek B.等，《纽约科学院年鉴》(Ann NY Acad Sci) 1997年12月29日；830：266)。
自身免疫性全身性疾病的示例包括但不限于：系统性红斑狼疮(Erikson J. 等，《免疫研究》(Immunol Res)1998；17(1-2)：49)以及系统性硬化症 (Renaudineau Y.等，《临床与诊断实验室免疫学》(Clin Diagn Lab Immunol) 1999年3月；6(2)：156)；Chan OT.等，《免疫学评论》(Immunol Rev)1999 年6月；169：107)。
根据一个实施例，所述自身免疫疾病是克罗恩病、牛皮癣、硬皮病或类风湿性关节炎。
多个移植排斥疾病：
多个与移植物移植相关的疾病的示例包括但不限于：移植物排斥、慢性移植物排斥、亚急性移植物排斥、超急性移植物排斥、急性移植物排斥以及移植物抗宿主病。
多个过敏性疾病：
过敏性疾病的多个示例包括但不限于：哮喘、荨麻疹(hives)、荨麻疹(urticarial)、花粉过敏、尘螨过敏、毒液过敏、化妆品过敏、乳胶过敏、化学过敏、药物过敏、昆虫咬伤过敏、动物皮屑过敏、刺痛植物过敏、毒常春藤过敏以及食物过敏。
多个药物组合物：
本说明书所述的根据本发明的多个实施例的任何方面所述的多个化合物自身或在一药物组合物中可使用于(例如：施用于一个体)，其中所述化合物与多个合适的载体或赋形剂混合。
如本说明书所用，一“药物组合物”是指一种根据本说明书所述的任何实施例的一种或多种化合物包括其他化学组分(例如：多个生理学上合适的载体和赋形剂)的制剂，所述药物组合物的目的是有助于一化合物向一生物体的给药。
在下文中，可互换使用的短语“生理学上可接受的载体”以及“药学上可接受的载体”是指不会对一生物体造成显着刺激并且不会消除所施用的化合物的生物活性以及多个特性的一载体或一稀释剂。这些短语包括一佐剂。
本说明书中术语“赋形剂”是指一种被添加到一药物组合物中以进一步促进一活性成分的给药的惰性物质，多个赋形剂的多个示例包括但不限于：碳酸钙、磷酸钙、各种糖和淀粉类型、纤维素衍生物、明胶、植物油以及聚乙二醇。
当使用所述化合物本身或在药学上可接受的组合物中时，所述化合物本身(即不包括如本说明书所述与所述化合物共同配制的多个载体或多个赋形剂的重量)可选地纯度为至少80％(以干重计)、可选地纯度为至少90％(以干重计)、可选地纯度为至少95％(以干重计)、可选地纯度为至少98％(以干重计)以及可选地纯度为至少99％纯度(以干重计)。可以通过本领域已知的任何合适的技术，例如通过去除与所述化合物的合成相关的多个杂质或从一天然来源分离所述化合物来提高纯度。如本说明书所举例说明，本说明书所述的一化合物(例如：BKT300)的多个杂质可能削弱所述化合物的一生物学效应。
多个用于配制和施用多个药物的技术可以在“雷明顿制药科学 (Remington’sPharmaceutical Sciences)”，麦克出版公司，伊斯顿，宾夕法尼亚州的最新版本中找到，其通过引用并入本说明书。
多个合适的给药途径可以包括例如：口服、直肠、经粘膜、特别是经鼻、肠或肠胃外给药，包括肌肉内、皮下和髓内注射，以及鞘内、直接心室内、心脏内、例如：进入右心室或左心室腔、进入冠状动脉、静脉注射、腹膜内、鼻内或眼内注射。
替代地，可以以一局部而非全身的方式施用所述药物组合物，例如：通过将所述药物组合物直接注射到一患者的一组织区域中。
术语“组织”是指由设计用于执行一种或多种功能的多个细胞组成的一生物体的一部分。多个示例包括但不限于：脑组织、视网膜、皮肤组织、肝组织、胰腺组织、乳房组织、骨、软骨、结缔组织、血液组织、肌肉组织、心脏组织脑组织、血管组织、肾组织、肺组织、性腺组织、造血组织。
本发明的一些实施例的多个药物组合物可以通过本领域熟知的多个方法制备，例如：通过常规的混合、溶解、制粒、制糖衣、研磨、乳化、包封、包埋或冻干方法。
因此，根据本发明的一些实施例使用的多个药物组合物可以使用一种或多种生理学上可接受的载体以常规方式配制，所述载体包括多个赋形剂和多个助剂，所述多个赋形剂和多个助剂有助于将所述多个活性成分加工成可以在药学上使用的多个制剂，适当的配方取决于所选择的给药途径。
对于注射，所述药物组合物的所述活性成分可以配制在多个水溶液中，优选地在生理上相容的缓冲液中，例如：汉克氏液，林格氏液或生理盐缓冲液。对于透粘膜给药，在所述制剂中使用适合于要渗透的所述屏障的多个渗透剂，这样的多个渗透剂在本领域中通常是已知的。
对于口服给药，所述药物组合物可以容易地通过将所述多个活性化合物与本领域熟知的在药学上可接受的所述载体组合来配制，这样的载体使所述药物组合物能够配制成片剂、丸剂、糖衣丸、胶囊、液体、凝胶、糖浆、浆液、悬浮液等，供一患者口服摄取。口服使用的多个药物制剂可以使用一固体赋形剂来制备，可选地研磨所得的混合物，并且如果需要，在加入多个合适的助剂后加工所述颗粒混合物，以获得多个片剂或多个糖衣丸核心。多个合适的赋形剂特别是例如糖类的填充剂，包括：乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇；纤维素制剂，例如：玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠；及/或生理学上可接受的聚合物、例如：聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。如果需要，可以加入多个崩解剂，例如：交联的聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或海藻酸或其盐，例如：海藻酸钠。
多个糖衣丸芯具有合适的多个涂层，为此目的，可以使用多个浓缩糖溶液，其可以可选地包含阿拉伯树胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆凝胶、聚乙二醇、二氧化钛、漆溶液以及多个合适的有机溶剂或溶剂混合物，可以将多个染料或多个颜料添加到多个片剂或多个糖衣丸包衣中以用于鉴定或表征活性化合物剂量的不同组合。
可口服使用的多个药物组合物包括由明胶制成的推合式胶囊以及由明胶和增塑剂，例如：甘油或山梨糖醇所制成的多个软密封胶囊。所述推合式胶囊可包含与例如是乳糖的填充剂、例如是淀粉的粘合剂，例如是滑石粉或硬脂酸镁的润滑剂，以及可选地多个稳定剂所掺合的所述多个活性成分。在多个软胶囊中，所述多个活性成分可以溶解或悬浮在多个合适的液体中，例如：脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇。此外，可以添加多个稳定剂。所有用于口服给药的制剂应该是适合于所选择的给药途径的多个剂量。
对于口腔给药，所述多个组合物可以采用以常规方式配制的多个片剂或多个锭剂的形式。
对于通过鼻吸入给药，根据本发明的一些实施例使用的所述多个活性成分可方便地从一加压的包装或一喷雾器并使用一合适的推进剂，以一气溶胶喷雾的形式来递送，例如：二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷或二氧化碳。在加压气雾剂的情况下，可以通过提供一阀门来确定一剂量单位，以递送可计量的数量。例如用于一分配器中的凝胶胶囊和凝胶柱，例如：由明胶制成的凝胶胶囊和凝胶柱，可以配制为包含本发明化合物的一粉末混合物以及一合适粉末基质，例如：乳糖或淀粉。
本说明书所述的所述药物组合物可以配制为用于肠胃外给药，例如：通过推注或连续输注。用于注射的多个制剂可以以单位剂量的形式存在，例如：在多个安瓿中或在多个多剂量的容器中。可选地，具有一添加的防腐剂。所述多个组合物可以是油性或水性载体中的悬浮液、溶液或乳液，并且可以包含配制剂，例如：悬浮剂、稳定剂及/或分散剂。
多个用于肠胃外给药的药物组合物包括所述活性制剂在水溶形式中的多个水溶液。额外地，所述多个活性成分的多个悬浮液可以制备成多个适当的油性或水基注射悬浮液，多个合适的亲脂性溶剂或载体包括脂肪油，例如：芝麻油或合成脂肪酸酯，例如：油酸乙酯、甘油三酯或脂质体。多个水性注射悬浮液可包含多个增加悬浮液粘度的物质，例如：羧甲基纤维素钠、山梨糖醇或葡聚糖。可选地，所述悬浮液还可包含多个合适的稳定剂或增加活性成分溶解度的试剂，以制备多个高浓度溶液。
替代地，所述活性成分可以是粉末形式，用于在使用前与一合适的载体来构建，所述载体例如：无菌、无热原的水基溶液。
本发明的一些实施例的所述药物组合物还可以配制成多个直肠组合物，例如：多个栓剂或保留灌肠剂，使用例如：多个常规的栓剂基质，例如：可可脂或其他甘油酯。
适用于本发明一些实施例的上下文的多个药物组合物包括多个组合物，所述组合物包含一有效量的所述活性成分，以实现预期目的。更具体地，一治疗有效量是指有效预防、缓解或改善一病症(例如：癌症或转移性癌症)的症状或延长被治疗的个体的存活的(多个)活性成分的一用量。
一治疗有效量的测定完全在本领域技术人员的能力范围内，特别是根据本说明书所提供的详细公开内容。
对于本发明的所述多个方法中使用的任何制剂，最初可以从在试管中以及多个细胞培养测定中估计所述治疗有效量或剂量。例如：可以在多个动物模型中配制一剂量以达到所需的浓度或滴度，这些信息可用于更准确地测定在多个人体中的多个有用剂量。
本说明书所述的多个活性成分的毒性及治疗功效可通过在试管中的多种标准药学方法、多种细胞培养或多种实验动物测定。从这些在试管中及多个细胞培养测定以及多个动物研究中获得的数据可用于配制用于人类的一系列剂量。所述剂量可根据所使用的剂型和所用的给药途径而变化，确切的制剂、给药途径以及剂量可以由各个医师根据患者的病况来选择(参见，例如：Fingl 等(1975)，“治疗学的药理学基础(The PharmacologicalBasis of Therapeutics)”，第1章第1页)。
可以单独地调整剂量和间隔以提供足以诱导或抑制生物效应(最小有效浓度，MEC)的所述活性成分的蛋白质(例如：MCP-1、SDF-1及/或CXCR4) 的多个抑制水平。对于每种制剂，所述MEC将有所不同，但可以从在试管中的数据来估计，例如：基于本说明书所述的趋化因子诱导的(例如：MCP-1 及/或SDF-1诱导的)迁移抑制上的结果。实现MEC所需的多个剂量取决于多个个体特征以及给药途径，多个检测分析可用于测定多个血浆浓度。
在本说明书所述的任何实施例的一些实施例中，所述化合物的一有效量小于100微摩尔浓度。在一些实施例中，一有效量小于10微摩尔浓度。在一些实施例中，一有效量小于5微摩尔浓度。在一些实施例中，一有效量小于 2.5微摩尔浓度。
在本说明书所述的任何实施例的一些实施例中，一有效量是所述化合物对趋向于被抑制的一趋化因子(例如：MCP-1及/或SDF-1)的IC50的至少 100％。在一些实施例中，一有效量是所述化合物对一趋化因子的IC50的至少200％。在一些实施例中，一有效量是所述化合物对一趋化因子的IC50的至少300％。在一些实施例中，一有效量是所述化合物对一趋化因子的IC50的至少500％。在一些实施例中，一有效量是所述化合物对一趋化因子的IC50的至少1000％。
在本说明书所述的任何实施例的一些实施例中，一有效量是所述化合物对于诱导多个待抑制的癌细胞的细胞死亡的IC50的至少100％。在一些实施例中，一有效量是所述化合物对所述多个癌细胞的IC50的至少200％。在一些实施例中，一有效量是所述化合物对所述多个癌细胞的IC50的至少300％。
根据待治疗的病况的严重程度和反应性，给药可以是单次或多次给药，治疗的过程持续数天至数周或直至实现治愈或疾病状态的得到减轻。
当然，被给药的所述组合物的量取决于所治疗的所述个体、痛苦的严重程度、给药方式、处方医师的判断等。
如果需要，本发明的一些实施例的多个组合物可以存在在一包装或分配器装置中，例如：一FDA批准的套组，所述套组可以包含一种或多种包含所述活性成分的单位剂型。所述包装可以例如：包括金属或塑料箔，例如：一泡罩包装。所述包装或分配器装置可附有多个给药说明。所述包装或分配器也可以包括与所述容器相关的一通知，所述通知的形式由管理多个药品的制造、使用或销售的政府机构所规定，所述通知反映了所述机构批准的所述组合物或人或动物的给药的形式。例如：这种通知可以是由美国食品药品管理局批准的用于处方药或批准的产品插页的标签。还可以制备包含在一相容的药物载体中配制在本发明的一制剂的多个组合物，放置于一合适的容器中，如本说明书进一步详述，并标记用于治疗一指定的病症。
应当理解，本说明书所述的多个化合物可以单独地提供或与其他活性成分组合提供，这些活性成分在本领域中是众所周知的，用于缓解医学病况。
因此，例如：所述化合物可以与一免疫调节剂一起给药，或者在一共同制剂中或在一独立的制剂中一起给药。
根据一个具体实施例，癌症(和其他多个过度增殖的疾病)的治疗是与一抗癌免疫调节剂组合进行。
如本说明书所用，术语“抗癌免疫调节剂”是指一种能够针对一癌细胞引发一免疫应答的一药剂，所述免疫应答(例如：T细胞，NK细胞)。
根据具体实施例，所述药剂是选自于癌抗原、癌症疫苗、抗癌抗体、能够诱导一T细胞活化及/或增殖的一细胞因子以及一免疫检查点调节剂。
或者或另外，此类调节剂可以是免疫刺激剂，例如：免疫检查点调节剂，其在癌症治疗中具有特定价值。
如本说明书所用，术语“免疫检查点调节剂”是指一种以一激动或拮抗的方式来调节一种或多种免疫检查点蛋白的活性的分子，以导致一免疫细胞的活化。
如本说明书所用，术语“免疫检查点蛋白”是指一种调节免疫细胞活化或功能的蛋白质。多个免疫检查点蛋白可以是共刺激蛋白(即传递一刺激信号，导致一免疫细胞活化)或多个抑制蛋白(即传递一抑制信号，导致抑制一免疫细胞的活性)。根据具体实施例，所述免疫检查点蛋白调节一T细胞的活化或功能。许多检查点蛋白质是本领域已知的，包括但不限于：PD1、PDL-1、 B7H2、B7H4、CTLA-4、CD80、CD86、LAG-3、TIM-3、KIR、IDO、CD19、 OX40、4-1BB(CD137)、CD27、CD70、CD40、GITR、CD28以及ICOS(CD278)。
根据具体实施例，所述免疫检查点调节剂是选自于抗CTLA4、抗PD-1 以及CD40激动剂。
根据具体实施例，所述免疫检查点调节剂是选自于抗CTLA4、抗PD-1、抗PDL-1、CD40激动剂、4-IBB激动剂、GITR激动剂以及OX40激动剂。
CTLA4是免疫球蛋白超级家族中的一成员，CTLA4被表达在辅助T细胞的表面上，并在配体结合时将一抑制信号传递给多个T细胞。如本说明书所用，术语“抗CTLA4”是指结合CTLA4(CD152)并抑制其抑制活性的一拮抗分子。因此，抗CTLA4阻止所述抑制信号的传递，从而作用于一共刺激分子。根据一具体实施例，所述抗CDLA4分子是一抗体。
PD-1(程序性死亡1)是延伸的CD28/CTLA-4家族的T细胞调节因子的一成员，PD-1被表达在多个活化的T细胞、B细胞和巨噬细胞的表面上，并在配体结合时传递一抑制信号。如本说明书所用，术语“抗PD1”是指结合PD-1 并抑制其抑制活性的一拮抗分子。因此，抗PD-1阻止所述抑制信号的传递，从而作用于一共刺激分子。根据一具体实施例，所述抗PD1分子是一抗体。本领域已知许多抗PD-1抗体参见例如Topalian等，《新英格兰医学杂志》(NEJM)2012。
PDL-1是PD-1的一配体，PDL-1与其受体PD-1的结合将一抑制信号传递到表达所述PD-1的细胞。如本说明书所用，术语“抗PDL-1”是指一种通过结合或抑制PD-L1避免PD-1的结合及/或活化来抑制PD-1的信号传导的拮抗分子。因此，抗PD-1阻止所述抑制信号的传递，从而作用于一共刺激分子。根据一具体实施例，所述抗PD-L1是一个抗PD-L1抗体。本领域已知许多抗PDL-1抗体参见例如Brahmer等，《新英格兰医学杂志》(NEJM)2012。
CD40(CD154)是一种在多个抗原呈递细胞上发现的共刺激受体，并在配体结合时传递一激活信号。如本说明书所用，术语“CD40激动剂”是指结合 CD40(CD154)的一激动剂分子，从而诱导所述抗原呈递细胞的活化。
OX40属于TNF受体超家族，并且导致CD4阳性和CD8阳性的T细胞的扩增。如本说明书所用，术语“OX40激动剂”是指一种结合并激活OX40 的激动剂分子。
GITR(糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子受体)是一种表面受体分子，已被证明参与抑制多个T调节细胞的抑制活性并且延长多个T效应细胞的存活。如本说明书所用，术语“GITR激动剂”是指一种结合并激活GITR的激动剂分子。根据一具体实施例，所述GITR激动剂是一抗体。
根据本说明书所述的另一个方面，提供了一种用于治疗本说明书所述的一病况的套组(例如：治疗癌症或预防肿瘤转移或治疗非癌性增殖性疾病或病症或治疗炎症)，所述套组包括包装本说明书所述化合物的一包装材料。
在一些实施例中，如本说明书所述，所述化合物被鉴定为与所述病况的发作或进展相关的一SDF-1及/或CXCR4活性的一抑制剂。
在一些实施例中，如本说明书所述，所述化合物被鉴定为与所述病况的发作或进展相关的一激酶活性的一抑制剂。
在一些实施例中，如本说明书所述，所述化合物被鉴定为诱导与所述病况相关的细胞凋亡及/或细胞生长停滞。
多个定义：
如本说明书所用，术语“治疗”包括消除、基本上抑制、减缓或逆转病症的进展、基本上改善病症的临床或美学症状或基本上防止病症的临床或美学症状的出现。例如：在预防转移及/或血管生成的上下文中，术语“预防”是指停滞、停止、抑制转移及/或血管生成过程或进展以及随后的转移及/或血管生成。
如本说明书所用，术语“个体”是指一哺乳动物(例如：人类)，例如：已被诊断患有本说明书所述的一病症(例如：癌症)的哺乳动物。
术语“包括(comprises)”、“包括(comprising)”、“包括(includes)”、“包含(including)”、“具有(having)”及其词形变化是指“包括但不限于”。
所述术语“由…组成(consisting of)”意思是“包括及不限于”。
所述术语“主要由…组成(consisting essentially of)”意思是所述组合物，方法或结构可以包括额外的成分，步骤及/或部件，但只有当额外的成分、步骤及/或部件实质上不改变所要求保护的组合物、方法或结构的基本特征及新特征。
本文所用的单数形式“一(a)”，“一(an)”以及“所述(the)”除非在上下文另有明确指出，否则本发明可包括复数个参考物。例如：术语“一化合物(a compound)”或“至少一化合物(at least one compound)”可以包括多个化合物，包括它们的混合物。
在整个本申请中，本发明的多个实施例可以结合参考文献以一范围格式来呈现。应当理解，范围格式的描述仅仅是为了方便和简洁，不应被解释为对本发明范围的严格的限制。因此，对范围的描述应当被认为是具体公开的所有可能的子范围以及所述范围内的各个数值，例如：描述一范围像是“从 1到6(from 1 to 6)”应被理解为揭露多个子范围像是“从1到3(from 1 to 3)”、“从1到4(from 1 to 4)”、“从1到5(from 1 to 5)”、“从2到4(from 2 to 4)”、“从2到6(from 2 to 6)”、“从3到6(from 3 to 6)”等；亦揭露在此范围内的各个数字,例如：1、2、3、4、5和6.无论范围的宽度如何都适用于此。
每当在本文中指出数值范围，是指包括所指范围内的任何引用的数字(分数或整数)。术语：第一指示数字及第二指示数字“之间的范围”及第一指示数字“到”第二指示数字“的范围”在本文中可互换，并指包括第一及第二指示数字，及其间的所有分数及整数。
本文中所使用的术语“方法”是指用于完成一特定任务的方式(manner)、手段(means)、技术(technique)和步骤(procedures)，所述给定任务包括但不限于那些方式，手段，技术以及步骤，其是已知的，或是从已知的方式，手段，技术或步骤很容易地被化学、药理、生物、生化及医学领域从业者所开发。
在本说明书中，所述术语"连接基团"描述了通过两个或多个其原子连接至化合物中另外部分的基团(取代基)。为了区分一连接基团与通过其一个原子与化合物中的另一个部分连接的取代基，后者在本说明书中称为一“端基”。
如本说明书所用，术语“胺”描述-NR’R“端基以及-NR’-连接基团，其中R’和R”各自独立地为氢、烷基、环烷基、芳基，这些术语在下文定义。
因此，胺基可以是伯胺，其中R’和R“皆为氢，可以是仲胺，其中R’为氢，R”为烷基、环烷基或芳基，或可以是叔胺，其中R’和R’各自R“独立地为烷基、环烷基或芳基。
替代地，R’和R“各自独立地为羟烷基、三卤代烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂脂环、胺、卤化物、磺酸盐、亚砜、磷酸盐、羟基、烷氧基、芳氧基、硫代羟基、硫代烷氧基、硫代芳氧基、氰基、硝基、偶氮、磺酰胺、羰基、C-羧酸盐、O-羧酸盐、N-硫代氨基甲酸盐、O-硫代氨基甲酸盐、尿素、硫脲、N-氨基甲酸盐、O-氨基甲酸盐、C-酰胺、N-酰胺、脒基、胍以及肼。
术语“胺”在本说明书中用于描述在胺是如下文所定义的端基的情况下的 -NR’R“基团，并且在本说明书中用于描述胺是或者胺的情况下的-NR’-基团。形成链接组的一部分。
术语“烷基”描述饱和的脂族烃，包括直链和支链基团。优选地，所述烷基具有1至20个碳原子。任意的数值范围；例如在本说明书中，“1至20”表示所述基团，在这种情况下所述烷基可含有1个碳原子、2个碳原子、3 个碳原子等，直至包括20个碳原子。在一些实施例中，所述烷基是一个具有 1至10个碳原子的中等大小的烷基。除非另有说明，所述烷基是一个具有1 至4个碳原子的低级烷基。在一些实施例中，所述烷基具有至少4个碳原子，例如：所述烷基具有4至12或4至10或4至8个碳原子。所述烷基可以是取代的的或未取代的。取代的烷基可具有一个或多个取代基，其中每个取代基可独立地为，例如：羟烷基、三卤代烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂脂环、胺、卤化物、亚磺酸盐、硫酸盐、磺酸盐、亚砜、磷酸盐、羟基、烷氧基、芳氧基、硫代羟基、硫代烷氧基、硫代芳氧基、氧代、羰基、氰基、硝基、偶氮、磺酰胺、C-羧酸酯、O-羧酸酯、N-硫代氨基甲酸酯、O- 硫代氨基甲酸酯、脲、硫脲、N-氨基甲酸酯、O-氨基甲酸酯、C-酰胺、N-酰胺、脒基、胍以及肼。
所述烷基可以是一个端基，如所述短语在上文中所定义，其中所述端基与一单一相邻的原子或一连接基团连接，如上文所定义的所述短语，所述端基通过其链上的至少两个碳原子连接两个或更多个部分。当烷基是一连接基团时，它在本说明书中也称为“亚烷基”，例如亚甲基、亚乙基、亚丙基等。
术语“烯基”描述如本说明书所定义的烷基，其中至少一对碳原子通过双键彼此连接。
术语“炔基”或“炔烃”描述如本说明书所定义的烷基，其中至少一对碳原子通过三键彼此连接。
术语“环烷基”描述全碳单环或稠环(即共享一对相邻的碳原子的多个环) 的基团，其中所述多个环中的一个或多个不具有一完全地共轭的π电子系统，并且可以进一步被取代或未被取代。取代的环烷基可具有一个或多个取代基，从而每个取代基可独立地为例如：羟烷基、三卤代烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂脂环、胺、卤化物、亚磺酸盐、硫酸盐、磺酸盐、亚砜、磷酸盐、羟基、烷氧基、芳氧基、硫代羟基、硫代烷氧基、硫代芳氧基、氧代、羰基、氰基、硝基、偶氮、磺酰胺、C-羧酸酯、O-羧酸酯、N-硫代氨基甲酸酯、O-硫代氨基甲酸酯、脲、硫脲、N-氨基甲酸酯、O-氨基甲酸酯、 C-酰胺、N-酰胺、脒基、胍以及肼。所述环烷基可以是端基，所述短语如上文所定义，所述环烷基连接于单一相邻原子或连接基团。所述短语如上文所定义，所述环烷基在其两个或更多个位置连接两个或更多个部分。
如本文所使用的术语“杂脂环族”描述在所述(多个)环中具有一个或多个原子，例如：氮、氧及硫的一个单环或稠环基团。所述多个环也可以具有一个或多个双键。然而，所述多个环没有完全共轭π电子系统，所述杂脂环可以是取代的或未取代的。取代的杂脂环族可具有一个或多个取代基，从而每个取代基可独立地为，例如：羟烷基、三卤代烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、胺、卤化物、亚磺酸盐、硫酸盐、磺酸盐、亚砜、磷酸盐、羟基、烷氧基、芳氧基、硫代羟基、硫代烷氧基、硫代芳氧基、氧代、羰基、氰基、硝基、偶氮、磺酰胺、C-羧酸酯、O-羧酸酯、N-硫代氨基甲酸酯、O-硫代氨基甲酸酯、脲、硫脲、O-氨基甲酸酯、N-氨基甲酸酯、C- 酰胺、N-酰胺、脒基、胍以及肼。所述杂脂环基团可以是端基，所述短语如上文所定义，所述杂脂环族连接于单一相邻原子或连接基团。所述短语如上文所定义，所述杂脂环族在其两个或更多个位置连接两个或更多个部分。多个代表性的示例是哌啶、哌嗪、四氢呋喃、四氢吡喃、吗啉代等。
术语“芳基”描述具有一完全共轭π电子系统的全碳单环或稠环多环的(即共享一对相邻的碳原子的多个环)基团。芳基可以是取代的或未取代的。取代的芳基可具有一个或多个取代基，从而每个取代基可独立地为，例如：羟烷基、三卤代烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、胺、卤化物、亚磺酸盐、硫酸盐、磺酸盐、亚砜、磷酸盐、羟基、烷氧基、芳氧基、硫代羟基、硫代烷氧基、硫代芳氧基、氧代、羰基、氰基、硝基、偶氮、磺酰胺、C-羧酸酯、O-羧酸酯、N-硫代氨基甲酸酯、O-硫代氨基甲酸酯、脲、硫脲、N-氨基甲酸酯、O-氨基甲酸酯、C-酰胺、N-酰胺、脒基、胍和肼。所述芳基可以是端基，所述短语如上文所定义，所述芳基连接于单一相邻原子或连接基团。所述短语如上文所定义，所述芳基在其两个或更多个位置连接两个或更多个部分。优选地，所述芳基是苯基。可选地，所述芳基是萘基。
术语“杂芳基”描述在环中具有一种或多种原子，如，例如氮、氧和硫的基团，以及额外地具有一完全共轭π电子系统的单环或稠环(即共享一对相邻的碳原子的多个环)基团。杂芳基的示例包括但不限于：吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、恶唑、噻唑、吡唑、吡啶、嘧啶、三嗪、四嗪、喹啉、异喹啉以及嘌呤。所述杂芳基可以是取代的或未取代的。取代的杂芳基可具有一个或多个取代基，从而每个取代基可独立地为，例如：羟烷基、三卤代烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、胺、卤化物、亚磺酸盐、硫酸盐、磺酸盐、亚砜、磷酸盐、羟基、烷氧基、芳氧基、硫代羟基、硫代烷氧基、硫代芳氧基、氰基、硝基、偶氮、磺酰胺、C-羧酸酯、O-羧酸酯、N-硫代氨基甲酸酯、O-硫代氨基甲酸酯、脲、硫脲、O-氨基甲酸酯、N-氨基甲酸酯、 C-酰胺、N-酰胺、脒基、胍以及肼。
所述杂芳基可以是端基，所述短语如上文所定义，所述环烷基连接于单一相邻原子或连接基团。所述短语如上文所定义，所述杂芳基在其两个或更多个位置连接两个或更多个部分。
术语“烷芳基”描述如本说明书所定义的烷基，被一个或多个芳基或杂芳基所取代。烷芳基的一示例是苄基。
术语“卤化物”和“卤素”描述氟、氯、溴或碘。
术语“卤代烷基”描述如上定义的烷基，进一步被一种或多种卤化物取代。
术语“硫酸盐”描述-O-S(＝O)2-OR’的端基，所述术语如上文所定义，或 -O-S(＝O)2-O-的连接基团，这些短语是如上文所定义，其中R’如上文所定义。
术语“硫代硫酸盐”描述-O-S(＝S)(＝O)-OR’的端基或-O-S(＝S)(＝O)-O-基团的连接基团，因为这些短语在上文中定义其中R’如上所定义。
术语“亚硫酸盐”描述-O-S(＝O)-O-R’的端基或-O-S(＝O)-O-基团的连接基团，这些短语是如上文所定义，其中R’如上文所定义。
术语“硫代亚硫酸盐”描述-O-S(＝S)-O-R’的端基或-O-S(＝S)-O-基团的连接基团，这些短语是如上文所定义，其中R’如上文所定义。
术语“亚磺酸盐”或“亚磺酰基”描述-S(＝O)-OR’的端基或-S(＝O)-O-基团的连接基团，这些短语是如上文所定义，其中R’如上文所定义。
术语“亚砜”描述-S(＝O)R’端基或-S(＝O)-连接基团，这些短语是如上文所定义，其中R’如上文所定义。
术语“磺酸盐”或“磺酰基”描述-S(＝O)2-OR’的端基(本说明书中也称为 -SO3R’或-SO3H)或--O-S(＝O)2-连接基团。这些短语是如上文所定义，其中R’如上文所定义。
术语“S-磺酰胺”描述-S(＝O)2-NR’R“端基或-S(＝O)2-NR’-连接基团，如这些短语如上文所定义，其中R’和R“如本说明书所定义。
术语“N-磺酰胺”描述R’S(＝O)2-NR”-端基或-S(＝O)2-NR’-连接基团，因为这些短语如上文所定义，其中R’和R”如本说明书所定义。
术语“二硫化物”是指-S-SR’端基或-S-S-连接基团，因为这些短语如上文所定义，其中R’如本说明书所定义。
术语“磷酸盐”描述-P(＝O)(OR’)(OR”)端基或-P(＝O)(OR’)(O)-连接基团，因为这些短语如上文所定义，R’和R”如本说明书所定义。
术语“硫代磷酸盐”描述-P(＝S)(OR’)(OR“)端基或-P(＝S)(OR’)(O)-连接基团，这些短语如上文所定义，R’和R”如本说明书所定义。
如本说明书所用的术语“羰基”或“碳酸酯”或“酮”描述-C(＝O)-R’端基或 -C(＝O)-连接基团，这些短语如上文所定义，R’如本说明书所定义。
本说明书所用的术语“硫代羰基”描述-C(＝S)-R’端基或-C(＝S)-连接基团，如上文定义的这些短语，R’如本说明书所定义。
如本说明书所用的术语“氧代”描述了a＝O端基。
如本说明书所用的术语“硫代氧代”描述了a＝S端基。
术语“肟”描述a＝N-OH端基或a＝N-O-连接基团，这些短语如上文所定义。
术语“羟基”或“羟基”描述-OH基团。
术语“烷氧基”描述了如本说明书所定义的-O-烷基以及-O-环烷基。
术语“芳氧基”描述了如本说明书所定义的-O-芳基以及-O-杂芳基。
术语“硫代羟基”或“硫代”描述-SH基团。
术语“硫代烷氧基”描述了如本说明书所定义的-S-烷基以及-S-环烷基。
术语“硫代芳氧基”描述了如本说明书所定义的-S-芳基以及-S-杂芳基。
术语“氰基”或“腈”描述-C≡N基团。
术语“异氰酸酯”描述-N＝C＝O基团。
术语“硝基”描述-NO2基团。
本说明书所用的术语“羧酸盐”包括C-羧酸盐以及O-羧酸盐。
术语“C-羧酸酯”描述-C(＝O)-OR’端基或-C(＝O)-O-连接基团，这些短语如上文所定义，其中R’如本说明书所定义。
术语“O-羧酸盐”描述-OC(＝O)R’端基或-OC(＝O)-连接基团，这些短语如上文所定义，其中R’如本说明书所定义。
本说明书所用的术语“硫代羧酸盐”包括“C-硫代羧酸盐以及O-硫代羧酸盐”。
术语“C-硫代羧酸酯”描述-C(＝S)-OR’端基或-C(＝S)-O-连接基团，如上文定义的这些短语，其中R’如本说明书所定义。
术语“O-硫代羧酸酯”描述-OC(＝S)R’端基或-OC(＝S)-连接基团，这些短语如上文所定义，其中R’如本说明书所定义。
本说明书所用的术语“氨基甲酸酯”包括N-氨基甲酸酯以及O-氨基甲酸酯。
术语“N-氨基甲酸酯”描述R“OC(＝O)-NR’-端基或-OC(＝O)-NR’-连接基团，这些短语如上文所定义，R’和R”如本说明书所定义。
术语“O-氨基甲酸酯”描述-OC(＝O)-NR’R“端基或-OC(＝O)-NR’-连接基团，这些短语如上文所定义，R’和R”如本说明书所定义。
本说明书所用的术语“硫代氨基甲酸酯”包括N-硫代氨基甲酸酯以及O- 硫代氨基甲酸酯。
术语“O-硫代氨基甲酸酯”描述-OC(＝S)-NR’R“端基或-OC(＝S)-NR’-连接基团，这些短语如上文所定义，R’和R”如本说明书所定义。
术语“N-硫代氨基甲酸酯”描述R“OC(＝S)NR”-端基或-OC(＝S)NR’-连接基团，这些短语如上文所定义，其中R’和R“如本说明书所定义。
本说明书所用的术语“二硫代氨基甲酸盐”包括N-二硫代氨基甲酸盐以及S-二硫代氨基甲酸盐。
术语“S-二硫代氨基甲酸酯”描述-SC(＝S)-NR’R“端基或-SC(＝S)NR’-连接基团，这些短语如上文所定义，其中R’和R”如本说明书所此定义。
术语“N-二硫代氨基甲酸酯”描述R“SC(＝S)NR’-端基或-SC(＝S)NR’-连接基团，这些短语如上文所定义，其中R’和R”如本说明书所定义。
术语“脲”在本说明书中也称为“脲基”，描述-NR’C(＝O)-NR”R”’端基或 -NR’C(＝O)-NR”-连接基团，这些短语在上文中定义，其中R’和R“如本说明书所定义，R”’如本说明书中对R’和R”所定义的。
术语“硫脲”在本说明书中也称为“硫脲基”，描述了-NR’-C(＝S)-NR”R”’端基或-NR’-C(＝S)-NR”-连接基团，如本说明书所定义的R’，R”以及R”’。
本说明书所用的术语“酰胺”包括C-酰胺以及N-酰胺。
术语“C-酰胺”描述-C(＝O)-NR’R”端基或-C(＝O)-NR’-连接基团，这些短语如上文所定义，其中R’和R”如本说明书所定义。
术语“N-酰胺”描述R’C(＝O)-NR”-端基或R’C(＝O)-N-连接基团，这些短语如上文所定义，其中R’和R”如本说明书所定义。
术语“脒基”描述R’R”NC(＝N)-端基或-R’NC(＝N)-连接基团，这些短语如上文所定义，其中R’和R”如本说明书所定义。
术语“胍”描述-R’NC(＝N)-NR”R”’端基或-R’NC(＝N)-NR”-连接基团，这些短语如上文所定义，其中R’、R”和R”’如本说明书所定义。
术语“肼”描述-NR’-NR”R”’端基或-NR’-NR”-连接基团，这些短语如上文所定义，R’、R”和R”’如本说明书所定义。
如本说明书所用，术语“酰肼”描述-C(＝O)-NR’-NR”R”’端基或 -C(＝O)-NR’-NR”-连接基团，这些短语是如上所定义，其中R’、R”以及R”’如本说明书所定义。
如本说明书所用，术语“硫代酰肼”描述-C(＝S)-NR’-NR”R”’端基或 -C(＝S)-NR’-NR”-连接基团，这些短语是如上所定义，其中R’、R“和R”’如本说明书所定义。
对于本说明书所述的任何实施例，本说明书所述的化合物可以是其盐的形式，例如：其药学上可接受的盐及/或所述化合物的一前药的形式。
如本说明书所用，短语“药学上可接受的盐”是指所述母体化合物的一带电种类及所述带电种类的反离子，所述反离子通常是用于修饰所述母体化合物的所述溶解特性及/或减少对于一生物体的任何显着的刺激，同时不消除所述给药的化合物的生物学活性以及多个性质。
在一些本发明实施例的上下文中，本说明书所述化合物的一药学上可接受的盐可选地为碱加成盐，所述碱加成盐包括所述化合物的至少一个酸性(例如：苯酚及/或羧酸)基团。所述酸性基团是在一带负电荷的形式(例如：其中酸性基团被去质子化)，与至少一种衍生自所述被选定的碱的反离子组合，以形成一药学上可接受的盐。
因此，本说明书所述化合物的碱加成盐可以是在所述药物的一个或多个酸性基团与一个或多个当量碱基之间形成的络合物。
所述多个碱加成盐可包括各种有机和无机的反离子和碱，例如但不限于：钠(例如：通过添加NaOH)、钾(例如：通过添加KOH)、钙(例如：通过添加 Ca(OH)2、镁(例如：通过添加Mg(OH)2)、铝(例如：通过添加Al(OH)3和铵(例如：通过添加氨)。这些术语如本说明书所定义，这些酸加成盐中的每一个中可以是一单加成盐或多加成盐。
在一些本发明实施例的上下文中，本说明书所述化合物的一药学上可接受的盐可选地为包含所述多个化合物的至少一个碱基(例如：胺或酰胺基团) 的一酸加成盐，其为带一正电荷的形式。(例如：其中-NH-基团被质子化)，与衍生自所选择的酸的至少一种反离子组合，形成一药学上可接受的盐。
因此，本说明书所述多个化合物的所述多个酸加成盐可以是在所述药物的一个或多个碱性基团与一个或多个当量的酸之间形成的络合物。
所述多个酸加成盐可以包括各种有机酸和无机酸，例如但不限于：提供盐酸加成盐的盐酸、提供氢溴酸加成盐的氢溴酸、提供乙酸加成的乙酸盐，提供抗坏血酸加成盐的抗坏血酸、提供苯磺酸加成盐的苯磺酸、提供樟脑磺酸加成盐的樟脑磺酸、提供柠檬酸加成盐的柠檬酸、提供马来酸加成盐的马来酸、提供苹果酸加成盐的苹果酸、提供甲磺酸(甲磺酸盐)加成盐的甲磺酸、提供萘磺酸加成盐的萘磺酸、提供草酸加成盐的草酸、提供磷酸的磷酸酸加成盐、提供对甲苯磺酸加成盐的甲苯磺酸、提供琥珀酸加成盐的琥珀酸、提供硫酸加成盐的硫酸、提供酒石酸加成盐的酒石酸以及提供三氟乙酸加成盐的三氟乙酸。如同所述多个术语在本文中所定义的，所述多个酸加成盐中的每一种可以是一个单加成盐或一个多加成盐。
取决于所述化合物中的所述(多个)带电基团与所述盐中的所述反离子之间的所述化学计量的多个比例，所述多个酸加成盐可以是多个单加成盐或多个多加成盐。
如本文所使用的所述短语“单加成盐”是指一种盐，其中所述化合物的所述反离子及所述带电形式之间的所述化学计量比为1：1，使得所述加成盐在每摩尔当量的化合物中包含1摩尔当量的所述反离子。
如本文所使用的所述短语“多加成盐”是指一种盐，其中所述化合物的所述反离子及所述带电形式之间的所述化学计量比大于1：1，并且为例如：2： 1、3：1、4：1等，使得所述加成盐在每摩尔当量的化合物中包含2摩尔当量或更多摩尔当量的反离子。
如本说明书所用，术语“前体药物”是指一种在体内被转化为所述活性化合物(所述活性母体药物)的药物。前体药物通常设计成有助于给药，例如：通过增强吸收。一前药可包括，例如：用多个酯基修饰的所述活性化合物，例如：其中一化合物的任何一个或多个羟基被酰基修饰，可选地被(C1-4)酰基 (例如：乙酰基)基团修饰来形成酯基，及/或所述化合物的任何一个或多个羧酸基团被烷氧基或芳氧基修饰，可选地被(C1-4)烷氧基(例如：甲基、乙基)基团修饰以形成酯基。
此外，本说明书所述的多个化合物中的每一种，包括所述多个化合物的盐，可以是所述多个化合物的一溶剂化物或水合物的形式。
术语“溶剂化物”是指由一溶质(本发明的所述化合物)和一溶剂所组成的可变化学计量(例如：二-、三-、四-、五-、六-等)的一络合物，因此所述溶剂不影响所述溶质的所述生物活性。
术语“水合物”是指一种如上文所定义的溶剂化物，其中所述溶剂是水。
本说明书所述的多个化合物可以用作多晶型物，以及本发明的实施例还包括所述多个化合物的任何同形体及其任何组合。
本发明的多个实施例还包括如本说明书所述的多个化合物的任何对映异构体以及非对映异构体。
本文使用的术语“对映异构体”是指仅通过彼此的完全翻转/反射(镜像)而与它的对应物是可重合的化合物的立体异构体。由于它们像右手和左手一样互相对应，对映异构体据说具有“手性”。除了当存在于自身具有手性的一环境如所有的生命体系中时，对映异构体具有相同的化学特性和物理特性。在本发明的多个实施例的上下文中，一化合物可以展现出一个或多个手性中心，每个所述手性中心展现出一个R组态或一个S组态以及任何组合，并且根据本发明的一些实施例的多个化合物，可以具有它们的任何手性中心并呈现一个R组态或一个S组态。
如本文所使用的术语“非对映异构体”是指彼此不是对映异构体的立体异构体。非对映异构是发生在当一种化合物的两种或更多种立体异构体在一个或多个但不是全部的所述相等(相关)立体中心处具有不同组态，并且彼此不是镜像。当两个非对映异构体在仅一个立体中心上彼此不同时，它们是差向异构体。每个立体中心(手性中心)产生两种不同的组态，因此产生两种不同的立体异构体。在本发明的上下文中，本发明的多个实施例涵盖具有多个手性中心的化合物，所述多个化合物以立体组态的任何组合形式出现，即任何非对映异构体。
可以理解，本发明中的特定特征，为清楚起见，在分开的实施例的内文中描述，也可以在单一实施例的组合中提供。相反地，本发明中，为简洁起见，在单一实施例的内文中所描述的各种特征，也可以分开地、或者以任何合适的子组合、或者在适用于本发明的任何其他描述的实施例中提供。在各种实施例的内文中所描述的特定特征，并不被认为是那些实施方案的必要特征，除非所述实施例没有那些元素的情况下不起作用。
如上文描绘和下文权利要求部分所要求的本发明的各种实施例和各个方面可在下文的多个实施例中找到实验支持。
多个示例：
现在参考以下实施例，其与以上多个描述一起以非限制性方式说明本发明的一些实施例。
多个材料及多个方法：
多个材料：
抗人类IgG-XL665抗体是从Cisbio生物测定中获得。
Ficoll
Figure GDA0003051896720000731
1077是从西格玛(以色列)中获得。
生物素是从西格玛(以色列)中获得。
生物素化的MIP3a是从Almac科学(英国)中获得。
铽穴合物缀合的链霉亲和素
Figure GDA0003051896720000732
是从Cisbio生物测定中获得。
如国际申请公开号WO2010/146584中所述的制备BKT130，其中BKT130 是指“BKT-P2-FC”，其中所述国际申请还列出了BKT130的序列。
纯度为78％及高纯度的化合物BKT300是从AnalytiCon发现有限责任公司中获得。通过使用NMR光谱法，确定所述高纯度的样品具有约98％的纯度，而确认另一样品具有约78％的纯度。
BKT300-3-c5以及BKT300-11-a5的多个化学合成在以下的示例6中描述。所有试剂均来自于多个已知的供应商。
迁移测定：
将600微升(μl)的RPMI培养基加入多个
Figure GDA0003051896720000733
迁移板的多个下室中，添加2微克/毫升(μl/ml)的MIP3a、100微克/毫升的SDF-1或10微克/毫升的MCP-1。除了多个对照组的样品以外，将多个被测的小分子以指定浓度添加到所述多个下室中。在所述迁移测定开始之前，将MIP3a、SDF-1或 MCP-1与所述小分子在室温下温育30分钟。在温育30分钟后，将2×105个免疫细胞加入到所述迁移板的所述多个上室中，一总体积为100微升。使用一FACScaliburTM流式细胞仪对于在3小时内迁移至
Figure GDA0003051896720000741
板体的下室的多个细胞进行计数。
为了评估趋向于MIP3a的迁移，通过Ficoll
Figure GDA0003051896720000742
1077离心从肝素化的静脉血中分离多个外周血单核细胞(PBMC)。根据制造商的多个说明，以RosetteSepTM人类CD4阳性T细胞富集混合物(干细胞科技股份有限公司) 进一步分离CD4阳性T细胞。
为了评估趋向于SDF-1的迁移，将多个Jurkat细胞重新悬浮于含有1％胎牛血清(FCS)的RPMI培养基中。
为了评估趋向于MCP-1的迁移，将多个JTHP-1细胞重新悬浮于含有1％胎牛血清(FCS)的RPMI培养基中。
多个癌细胞的存活率测定：
将多个癌细胞在含有1％胎牛血清(FCS)的RPMI细胞培养基中以2×105个细胞/孔的一浓度下以250μl的最终体积在96孔板中温育。将被测的小分子以多个指定浓度加入所述多个细胞中。将所述细胞温育24小时，然后使用碘化丙啶(PI)染色，并且通过荧光激活细胞分选(FACS)评估多个死细胞以及活细胞的数量，使用GraphPad棱镜软件测定所述小分子诱导的细胞死亡的 IC50。
多个在体内的研究：
多个在体内的研究的多个操作流程在以下的示例3中详细描述。
示例1：
鉴定结合在MIP3a上并且影响MIP3a迁移的多个小分子的筛选测定以及多个活性测定一
均相时间分辨荧光(HTRF)测定被设计作为高通量筛选(HTS)的平台。所述试验通过使用BKT130、生物素化的MIP3a、抗人类IgG-XL665抗体(其结合BKT130的可结晶段(Fc)结构域)以及
Figure GDA0003051896720000751
铽穴合物缀合的链霉亲和素 (其与附着于生物素部分的生物素结合)MIP3a，检测到BKT130与MIP3a的相互作用。
将生物素化的MIP3a或生物素在含有0.1％牛血清白蛋白(BSA)的磷酸盐缓冲盐水(PBS)的一测定缓冲液中稀释至终浓度为16.7纳摩尔浓度(nM)。通过在测定缓冲液中将BKT130、铽穴合物缀合的链霉亲和素和抗人类 IgG-XL665抗体分别稀释至92.5纳摩尔浓度、0.01微克/毫升以及0.9微克/ 毫升的浓度来形成一检测混合物。将23微升的反应物在室温下在黑色非结合 384孔板(格雷纳784900)中温育45分钟，然后在具有一专用均相时间分辨荧光激光激发的PHERAstar
Figure GDA0003051896720000752
高通量微孔板检测仪(BMG LABTECH)中读数。均相时间分辨荧光的多个读数是从所述铽供体(以625纳米(nm)的波长发射)到所述XL665受体的一共振能量转移的函数，其被激发并且发射波长为 665纳米的一荧光信号。只有通过MIP3a与BKT130的结合而紧密靠近的多个供体/受体对才会导致共振能量转移，结合是由665nm处的信号与625nm 处的信号(x10,000)的比率来表示。
使用整合有50纳升的针头工具和BioTekTM EL406分配器的一自动化工作站进行高通量筛选(HTS)。将多个来自具有约3,500种天然化合物的一天然文库的化合物维持在约10毫摩尔浓度(mM)的二甲基亚砜(DMSO)储备溶液中，然后转移至含有生物素-MIP3a(或生物素对照)的一测定混合物中，并在室温下温育15分钟以允许化合物的结合。然后加入所述检测混合物，然后将多个板体在室温下再温育45分钟，然后如上所述进行读取。
具有一显着结合抑制的多个化合物被挑选出来，并且从所述文库中挑选用于多个连续稀释的多个重复测定以获得多条剂量响应曲线。
所述筛选和曲线的拟合是通过使用
Figure GDA0003051896720000753
软件套件来完成。
在BKT130和生物素化的MIP3a存在下，没有任何额外的化合物，所述信号比为3621(±409)，相当于0％结合抑制(中性对照组)。在单独的生物素和 BKT130存在下，所获得的信号比为763(±23)，对应于100％结合抑制(抑制剂对照组)。
在3,500种被筛选的化合物中，32种小分子抑制BKT130与MIP3a的结合(由在665纳米处的信号与在625纳米处的信号的比率来表示)超过40％。
在这32个小分子中，发现18个小分子在高通量筛选中显着地抑制 BKT130与MIP3a之间的相互作用，并且在所述连续稀释测定中显示一剂量响应曲线，并且被挑择用于进一步的分析。
进一步测试了由所述筛选测定发现的18种化合物在10微克/毫升及50 微克/毫升的最终浓度下抑制人类CD4阳性T细胞趋向MIP3a的迁移的能力；并且使用以上的多个材料和方法部分中描述的多个操作流程来抑制多个免疫细胞响应MCP-1和SDF-1的所述迁移。
在这些测定中鉴定出一种称为BKT300的化合物是高度强效的。
Figure GDA0003051896720000761
图1示出了化合物BKT300(纯度为78％)在一浓度为50微克/毫升下完全地抑制CD4阳性T细胞趋向于MIP3a的迁移，因此表明所述化合物与MIP3a 的结合(如同在所述HTS测定中所检测到的)对于MIP3a活性的抑制是相关的。
图2A和2B示出了纯度为78％(图2A)和98％(图2B)的BKT300在一浓度为10微克/毫升时，显着地抑制多个淋巴细胞Jurkat细胞趋向SDF-1的迁移。
这些结果表明BKT300是SDF-1功能的有效抑制剂，并且表明所述化合物有效治疗与SDF-1和CXCR4(SDF-1的受体)的活性相关的病况。
一种在结构上类似于BKT300的化合物(称为BKT400)也被发现抑制淋巴细胞Jurkat细胞趋向于SDF-1的迁移，如图2C所示。
Figure GDA0003051896720000771
如图3进一步所示，化合物BKT300(78％纯度)在浓度为50微克/毫升时，显示出对单核细胞THP-1细胞趋向MCP-1迁移的强烈抑制，但在浓度为10 微克/毫升时对于趋向MCP-1的迁移没有明显影响。
总结，以上的多个结果表明化合物BKT300以一相对选择性的方式强效地抑制SDF-1功能，而对MCP-1及/或MIP3a的功能的抑制相当弱(例如：在浓度为约10微克/毫升下)，并且表明化合物BKT300对于治疗与SDF-1和 CXCR4(SDF-1的受体)的活性相关的病况是特别有效的。
示例2：
BKT300对多个癌细胞的影响：
针对BKT300对多个癌细胞的影响的多个额外的在体外和在试管中研究进一步证实了BKT300对多个癌细胞的潜在影响。
为了评估BKT300对多个癌细胞的存活率的影响，评估了BKT300对多个MV4-11人类急性髓细胞白血病细胞的在试管中的影响，将所述多个 MV4-11癌细胞在含有1％胎牛血清(FCS)的RPMI细胞培养基中以2×105个细胞/孔的一浓度下以250μl的最终体积在96孔板中温育。将BKT300以所述多个指定浓度加入所述多个细胞中，将所述多个细胞温育24小时，然后使用碘化丙啶(PI)染色，并且通过荧光激活细胞分选(FACS)评估多个死细胞和活细胞的数量，使用GraphPad棱镜软件测定所述小分子诱导的细胞死亡的 IC50。
如图4A至4B所示，BKT300(纯度为78％)在低至2微克/毫升的(最低的测试浓度)的浓度下诱导多个MV4-11人类急性髓性白血病细胞的细胞死亡。 BKT300(78％纯度)诱导的多个MV4-11细胞死亡的IC50为2.72微克/毫升。
重复由BKT300对细胞死亡的诱导，同时比较纯度为78％的BKT300样品的影响与纯度为98％的BKT300样品的影响。
如图5A至5D所示，在诱导细胞死亡时，纯度为98％的BKT300显着地比起纯度为78％的BKT300更加有效。例如：BKT300(纯度为98％)在4.25 微克/毫升时诱导的细胞死亡程度显着高于纯度为78％的BKT300。
这些结果表明存在于BKT300中的多个杂质(例如：纯度为78％的 BKT300)可以减少BKT300本身所诱导的细胞死亡，并且高纯度的BKT300 (例如：98％)与本说明书所述的其他化合物相比特别有效。
这些结果表明BKT300的所述趋化因子结合的活性与抗癌的活性相关。
通过使用多种额外的癌细胞株并且使用如上文所述关于多个MV4-11细胞的操作流程，进一步评估BKT300(纯度为78％)在试管中对癌细胞的存活率的作用。
如图6A和6B所示，BKT300(纯度为78％)在浓度低至2微克/毫升(最低测试浓度)时诱导多个RPMI人类多发性骨髓瘤细胞的细胞死亡。
如图7A和7B所示，BKT300(纯度为78％)在浓度低至2微克/毫升的(最低测试浓度)时诱导多个Jurkat人类急性淋巴细胞白血病细胞的细胞死亡。 BKT300诱导的多个Jurkat细胞死亡的IC50为3.5微克/毫升。
如图8A至9B所示，BKT300(纯度为78％)在浓度为8.5微克/毫升下诱导约30％的Raji人类淋巴瘤细胞(图8A和8B)以及Bjab人类淋巴瘤细胞(图9A和9B)的细胞死亡，而BKT300(纯度为78％)在浓度为4.25微克/毫升下进一步诱导多个Raji细胞的轻微细胞死亡(图8A和8B)。
如图10A和10B所示，BKT300(纯度为78％)在浓度为10微克/毫升下诱导约80％的H460人类大细胞肺癌细胞的细胞死亡。
如图11A和11B所示，BKT300(纯度为78％)在浓度为8.5微克/毫升下诱导超过90％的H345人类小细胞肺癌细胞的细胞死亡。
示例3：
多个在体内研究：
通过治疗多只移植有MV4-11(FLT3-ITD)细胞的非肥胖型糖尿病且重症联合免疫缺陷γ(NOD Scidγ，NSG)的小鼠来检查BKT300(纯度为98％)在体内对于多个AML细胞的增殖的影响。
对所述多只小鼠进行300拉德(rad)的照射，并在第二天通过静脉内(IV) 注射移植多个MV4-11(FLT3-ITD)细胞，10×106个细胞/小鼠。在移植21日后，连续三天给予治疗组在腹膜内注射BKT300(纯度为98％)，每次注射1毫克/ 千克(mg/Kg)。在移植后第25日，牺牲多只小鼠并使用抗人类CD45评估在血液、脾以及骨髓(BM)中的多个人类AML母细胞的存活。
以下的表1示出了所述研究的操作流程，以及所述多个结果中的一些结果示出在图12A至12C中。
表1
Figure GDA0003051896720000791
Figure GDA0003051896720000801
如图12B所示，BKT300给药显着降低了多只小鼠的所述骨髓中AML 细胞的数量以及百分比。
图12B和12C示出了在一代表性的流式细胞荧光分选技术(FACS)分析中获得的数据，显示在多只未处理的小鼠(图12C)以及多只以BKT300处理的小鼠的骨头中存在的多个人类MV4-11细胞，进一步证明BKT300照射所述多个白血病细胞的能力。
示例4：
BKT300对激酶活性的抑制：
为了进一步表征BKT300对细胞信号传导的影响，使用一
Figure GDA0003051896720000802
铕激酶结合测定(通过生命科技公司的
Figure GDA0003051896720000803
生化分析实验室)筛选 440种激酶来对BKT300(纯度为78％)进行激酶分析。
Figure GDA0003051896720000804
测定的原理如图13所示，通过一种添加有铕(Eu)标记的抗标签抗体来检测一
Figure GDA0003051896720000805
缀合物或“示踪剂”与一激酶的结合。所述示踪剂和所述抗体与一激酶的结合导致一高度的荧光共振能量转移(FRET)，其中以一激酶抑制剂置换所述示踪剂导致FRET的一损失。所述多个激酶示踪剂是基于ATP竞争性激酶抑制剂，使其适用于检测与ATP位点结合的任何化合物。结合ATP位点的抑制剂包括仅与所述ATP位点结合的第I型激酶抑制剂，而第II型抑制剂(例如伊马替尼，索拉非尼，BIRB-796)与所述ATP位点以及一第二位点结合，所述第二位点经常是指变构位点。
在440种筛选的激酶中，BKT300抑制36种激酶，即抑制超过40％的激酶，这些激酶示出在以下的表2中。
如表2所示，BKT300抑制的大多数激酶是丝氨酸/苏氨酸激酶。
许多这样的激酶参与癌症，以及有一些激酶参与免疫调节。
这些结果表明BKT300的所述激酶抑制可用于治疗癌症，特别是通过癌症免疫疗法。
表2：BKT300对多个激酶的抑制
Figure GDA0003051896720000811
Figure GDA0003051896720000821
示例5：
BKT300与多个激酶的计算结合模型：
所有的建模工作均使用Accelrys软件套件“探索工作室(Discovery Studio)”来进行。
手动地构建多个药效团模型(不使用所述套件的所述多个自动化药效团工具)。
使用“BEST”构形搜索演算法来产生所有小分子的构形。
使用探索工作室的“药效团定位(Pharmacophore mapping)”工具并打开“弹性的”选项来进行药效团定位。
目视检查药效团图谱的所有结果以选择最佳的候选姿势。
针对多个激酶的一绑定模型的设计：
如以上的多个示例1至3中所证明的，通过一基于细胞的测定法，BKT300 被鉴定为对抗多个白血病细胞株的一前景很好的活性剂。如以上的示例4所示，在针对人类激酶体(Kinome)的抑制作用的一筛选中，显示出抑制一组挑选的激酶。基于所述抑制的数据，结合基因表达数据以及多个生物学考虑，选择了四种激酶作为多个潜在的靶标，可能在某种组合中介导BKT300的抗白血病作用：MELK、MAP4K4以及两种Pi3-激酶(Pik3Cα和Pik3Cδ；也被称为PIK3CA和PIK3CD)，在上文的表2中高亮显示。
使用公共结构域(PDB)中的所有可用的结构进行这四种激酶的结构性分析，选择了两个蛋白激酶MELK和MAP4K4用于多个药效基团的模型的一初步的构建。
进行一文献检索以鉴定所述多个激酶中的每一种的经过实验验证的“热点”(例如：如果突变会导致活性损失一个数量级或更多的氨基酸残基)。鉴定出两个这样的氨基酸残基：赖氨酸40和天冬氨酸150，两者都位于所述多个激酶的所述ATP结合位点内。
然后比对所述两种蛋白激酶，以实现所述ATP结合口袋的最佳可能比对，特别是赖氨酸40和天冬氨酸150的所述比对如图14所示。
本领域已知的这两种激酶的多个抑制剂均用于开发一结合模型，并用于开发一种用于根据多个潜在的化合物抑制MELK和MAP4K4的预测能力对所述潜在化合物进行分级的评分函数。
两个数据集编译为：(1)多个MELK抑制剂的一数据集，所述数据集包括76种对所述酶具有多个亲和力在4.9至超过10000纳摩尔浓度的范围的化合物；(2)多个MAPK4K抑制剂的一数据集，所述数据集包括8种对所述酶具有在140至超过10000纳摩尔浓度的范围的亲和力的化合物。
通过使用多个可使用的MELK和MAPK4K抑制剂的多个晶体结构，构建出含有一药效团和所述多个配体的总体形状的一结合模型，设计所述药效团使得多个被结合的配体需要与赖氨酸40和天冬氨酸150相互作用。
通过将来自于以上的多个数据集的多个已知的MELK和MAPK4K抑制剂定位到所述模型上来进行所述模型的验证，所有被评估的MELK抑制剂中的90％成功地定位于药效团，从而对于以KD低于1000nM为特征的高亲和力抑制剂能100％成功地定位到模型上。对于MAPK4K抑制剂，所有8种抑制剂都成功地定位到模型。
这些结果表明所设计的结合模型是有效的，并且可用于预测BKT300的结合模式。
预测BKT300与多个激酶的所述结合构型：
将BKT300定位到所设计的结合模型：生成BKT300所有的低能量构形，并定位到所述模型中。然后使用所述模型作为一引导，将所有成功定位的构象异构体对接到MELK的所述结合位点，并且在能量上最小化所对接的复合物，允许所述蛋白质的多个侧链调整到每个姿势中。获得了165个成功的构形/姿势，并且每个构形/姿势均被目视检查以评估所述配体与MELK的相互作用，从而选择最合适的构形和姿势，如图15所示。
为了为这种姿势提供额外的支持，筛选了多个MELK抑制剂的多个已知晶体结构，以鉴定出多个化合物，所述化合物具有与BKT300的脂肪族基团 (“尾巴”)所占据的所述激酶的多个位置相同的基团，所述脂肪族基团为BKT300侧面相接的三环的骨架。
发现了两种这样的结构：N-[3-(4-氨基喹唑啉-6-基)-5-氟苯基]-2-(吡咯烷 -1-基)乙酰胺(PDB号：4OBQ)以及3’-{[(4-溴)-1-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-N-[(1S)-1-苯基-2-(吡咯烷-1-基)乙基]-1’,4’-二氢-5’H-螺[环丙烷-1,6’-吡咯并[3,4-c]吡唑]-5’-甲酰胺(PDB号：4BKY)。如图16所示，这些结构覆盖在BKT300的选定姿势上。
值得注意的是，这些抑制剂的多个侧翼的基团(“尾部”)的化学性质不同于BKT300的所述侧翼的多个烷基，但在所述蛋白质激酶中占据相同的子口袋。进一步注意到BKT300的亲和力相对地较低(几十微摩尔浓度，是基于以上的表2中总结的所述激酶筛选测定)，从而所述多个覆盖的抑制剂的所述多个亲和力显着更高(在纳摩尔浓度的范围内)。
示例6：
多个BKT300类似物的制备：
使用上述的结合模型，设计了多个BKT300的结构类似物。
这样的示例性类似物在本说明书表示为BKT300-3-c5和BKT300-11-a5，其多个化学合成如下：
BKT300-3-C5：
BKT300-3-c5的所述化学结构可以表示为两种互变异构体：
Figure GDA0003051896720000851
酮互变异构体的化学名称是8-(2,4-二甲氧基苯氧基)-6-甲氧基-3-戊基喹啉-2,4(1H,3H)-二酮。
烯醇互变异构体的化学名称是8-(2,4-二甲氧基苯氧基)-4-羟基-6-甲氧基 -3-戊基喹啉-2(1H)-酮。
为简单起见，在下文中，仅提及所述酮互变异构体。然而，应当注意，所述两种互变异构体可以取决于环境条件而平衡存在或作为所述多个互变异构体中的一个存在。
BKT300-3-c5的化学合成描述于图17中。
2-(2,4-二甲氧基苯氧基)-4-甲氧基-1-硝基苯(BKT300-3-cl)的制备：
Figure GDA0003051896720000852
向2,4-二甲氧基苯酚(R11)(2.0克，13.00毫摩尔(mmol))在THF(50毫升) 的一溶液中加入NaH(60％)(450毫克(mg)，26.00毫摩尔)。将所述反应混合物在0℃下搅拌30分钟，然后在0℃下加入2-氟-4-甲氧基-1-硝基苯(2.22克， 13.00毫摩尔)，并将所得混合物在室温下搅拌过夜。通过TLC(EtOAc：石油醚＝1:10)监测反应的完成，将所述反应混合物倒入冰水中并用EtOAc(2×20 毫升)萃取，将有机层用盐水(2×50毫升)洗涤，经过无水Na2SO4干燥，并且过滤。在真空中浓缩所述滤液，以得到产物2-(2,4-二甲氧基苯氧基)-4-甲氧基-1-硝基苯(BKT300-3-c1)(3.04克，产率为76.8％)，所述产物为一黄色的油。 2-(2,4-二甲氧基苯氧基)-4-甲氧基苯胺(BKT300-3-c2)的制备：
Figure GDA0003051896720000861
将2-(2,4-二甲氧基苯氧基)-4-甲氧基-1-硝基苯的一混合物 (BKT300-3-c1)(3.04克，10.0毫摩尔)和雷尼镍(770毫克)的一混合物在 MeOH(100毫升)在室温下搅拌4小时，通过LC-MS监测反应的完成，然后过滤所述反应混合物，在真空中浓缩所述滤液，以得到产物2-(2,4-二甲氧基苯氧基)-4-甲氧基苯胺(BKT300-3-c2)(2.58克，产率为94.2％)，所述产物为一黑色的油。
LC-MS：质荷比(m/z)276.0(M++H)
2-((2-(2,5-二甲氧基苯氧基)-5-甲氧基苯基)胺甲酰基)庚酸甲酯(BKT300-3-c3) 的制备：
Figure GDA0003051896720000862
2-(2,4-二甲氧基苯氧基)-4-甲氧基苯胺(BKT300-3-c2)的一混合物(3.75 克，13.62毫摩尔)，2-戊基丙二酸二甲酯(5.5克，27.2毫摩尔)以及吡啶(2.15 克，27.2毫摩尔)的甲苯(40毫升)溶液在回流下搅拌40小时，通过LC-MS监测反应的完成，然后在真空中浓缩所述反应混合物，并将所述残余物通过硅胶层析法来纯化，以EtOAc：石油醚(1：20至1：10)的一混合物洗脱，以得到产物甲基2-((2-(2,5-二甲氧基苯氧基)-5-甲氧基苯基)胺甲酰基)庚酸酯 (BKT300-3-c3)(5.0克，产率为82.45％)，所述产物为一黄色的油。
LC-MS：质荷比446.0(M++H)
2-((2-(2,4-二甲氧基苯氧基)-5-甲氧基苯基)胺甲酰基)庚酸(BKT300-3-c4) 的制备：
Figure GDA0003051896720000871
将2-((2-(2,5-二甲氧基苯氧基)-5-甲氧基苯基)胺甲酰基)庚酸甲酯 (BKT300-3-c3)(5.0克，11.23毫摩尔)在THF(10毫升)、MeOH(10毫升)以及 H2O(10毫升)的一混合溶液中加入LiOH-H2O(944毫克，22.46毫摩尔)。将所述反应混合物在室温下搅拌16小时，通过LC-MS监测反应的完成，然后在真空中浓缩所述反应混合物，将所述残余物溶于H2O(50毫升)中并且使用浓HCL酸化至pH 2至3。将所述反应混合物用EtOAc(2×20毫升)萃取，并将有机层用盐水(2×50毫升)洗涤，经过无水Na2SO4干燥，并且过滤。在真空中浓缩所述滤液，得到产物2-((2-(2,4-二甲氧基苯氧基)-5-甲氧基苯基)胺甲酰基)庚酸(BKT300-3-c4)(4.85克，产率为100％)，所述产生为一黄色固体。
LC-MS：质荷比432.0(M++H)
8-(2,4-二甲氧基苯氧基)-6-甲氧基-3-戊基喹啉-2,4(1H,3H)-二酮(BKT300-3-c5)的制备：
Figure GDA0003051896720000881
在120℃下向一PPA溶液(8毫升)中分批加入2-((2-(2,4-二甲氧基苯氧基)-5-甲氧基苯基)胺甲酰基)庚酸(BKT300-3-c4)(2.0克，4.64毫摩尔)，将所述反应混合物在120℃下搅拌6小时，通过LC-MS监测所述反应的完成，将所述反应混合物倒入H2O(100毫升)中并用EtOAc(2×20毫升)萃取，将有机层用盐水(2×50毫升)洗涤，经过无水Na2SO4干燥，并且过滤。在真空中浓缩所述滤液，使用EtOAc：石油醚(1：10至1：5)的一混合物作为洗脱液，通过硅胶层析法纯化所述残余物，以得到产物8-(2,4-二甲氧基苯氧基)-6-甲氧基-3-戊基喹啉-2,4(1H,3H)-二酮(BKT300-3-c5)(240毫克，产率为12.5％)，所述产物为一黄色固体。
LC-MS：质荷比414.7(M++H)
通过氢核磁共振(1H NMR)(使用去离子的二甲基亚砜作为溶剂)进一步验证所述化合物的结构。
BKT300-11-a5：
BKT300-11-a5的化学结构可以表示为两个互变异构体：
Figure GDA0003051896720000891
酮互变异构体的化学名称是6-甲氧基-8-(4-甲氧基-2-戊基苯氧基)-3-戊基喹啉-2,4(1H,3H)-二酮。
烯醇互变异构体的化学名称是4-羟基-6-甲氧基-8-(4-甲氧基-2-戊基苯氧基)-3-戊基喹啉-2(1H)-酮。
为简单起见，在下文中，仅提及酮互变异构体。然而，应当注意，两种互变异构体可以取决于环境条件而平衡存在或作为所述多个互变异构体中的一个存在。
BKT300-11-a5的化学合成描述于图18中。
4-甲氧基-1-(5-甲氧基-2-硝基苯氧基)-2-戊基苯(BKT300-11-a1)的制备：
Figure GDA0003051896720000892
向4-甲氧基-2-戊基苯酚(R11)(2.5克，11.15毫摩尔)在THF(50毫升)的溶液中加入NaH(60％)(892毫克，22.30毫摩尔)。将所述反应混合物在0℃下搅拌30分钟，然后在0℃下加入2-氟-4-甲氧基-1-硝基苯(1.91克，11.15 毫摩尔)，将所述反应混合物在室温下搅拌过夜，通过TLC(EtOAc：石油醚 1:10)监测所述反应的完成，然后将所述反应混合物倒入冰水中，并且用EtOAc(2×20毫升)萃取，将有机层用盐水(2×50毫升)洗涤，经过无水Na2SO4干燥，并且过滤。在真空中浓缩所述滤液，以得到产物4-甲氧基-1-(5-甲氧基 -2-硝基苯氧基)-2-戊基苯(BKT300-11-al)(3.85克，产率为100％)，所述产物为一黄色的油。
4-甲氧基-2-(4-甲氧基-2-戊基苯氧基)苯胺(BKT300-11-a2)的制备：
Figure GDA0003051896720000901
将4-甲氧基-1-(5-甲氧基-2-硝基苯氧基)-2-戊基苯(BKT300-11-a1)(3.85 克，11.15毫摩尔，1.0当量)和雷尼镍(770毫克)的一混合物在MeOH(100毫升)中在室温下搅拌4小时，通过LC-MS监测所述反应的完成，然后过滤所述反应混合物，在真空中浓缩所述滤液，以得到产物4-甲氧基-2-(4-甲氧基-2- 戊基苯氧基)苯胺(BKT300-11-a2)(4.41克，产率为100％)，所述产物为一黑色的油。
LC-MS：质荷比316.0(M++H)
2-((5-甲氧基-2-(5-甲氧基-2-戊基苯氧基)苯基)胺甲酰基)庚酸甲酯 (BKT300-11-a3)的制备：
Figure GDA0003051896720000902
4-甲氧基-1-(5-甲氧基-2-硝基苯氧基)-2-戊基苯(BKT300-11-al)(4.145克，13.14毫摩尔)、2-戊基丙二酸二甲酯(4.145克，13.14毫摩尔)以及吡啶(2.08 克，26.28毫摩尔)的一混合物在甲苯(80毫升)溶液在回流下搅拌40小时，通过LC-MS监测所述反应的完成，在真空中浓缩所述反应混合物，并且使用 EtOAc：石油醚(1：20至1：10)的一混合物作为洗脱液，通过硅胶层析法纯化所述残余物，以得到产物甲基2-((5-甲氧基-2-(5-甲氧基-2-戊基苯氧基)苯基) 胺甲酰基)庚酸酯(BKT300-11-a3)(7.2克，产率为100％)，所述产物为一黄色的油。
LC-MS：质荷比486.0(M++H)
2-((5-甲氧基-2-(4-甲氧基-2-戊基苯氧基)苯基)胺甲酰基)庚酸(BKT300-11-a4) 的制备：
Figure GDA0003051896720000911
将2-((5-甲氧基-2-(5-甲氧基-2-戊基苯氧基)苯基)胺甲酰基)庚酸甲酯(BKT300-11-a3)(3.0克，6.19毫摩尔)的一溶液在THF(10毫升)、MeOH(10 毫升)以及H2O(10毫升)的一混合物溶液中加入LiOH-H2O(520毫克，12.37 毫摩尔)，将所述反应混合物在室温下搅拌16小时，通过LC-MS监测所述反应的完成，然后在真空中浓缩所述反应混合物，将所述残余物溶于H2O(50 毫升)中，并以浓HCL酸化至pH 2至3，用EtOAc(2×20毫升)萃取所述反应混合物，将所述有机层用盐水(2×50毫升)洗涤，经过无水Na2SO4干燥，并且过滤，在真空中浓缩所述滤液，以得到产物2-((5-甲氧基-2-(4-甲氧基-2-戊基苯氧基)苯基)羧基庚基)庚酸(BKT300-11-a4)(2.5克，产率为85.6％)，所述产物为一黄色固体。
LC-MS：质荷比472.0(M++H)
6-甲氧基-8-(4-甲氧基-2-戊基苯氧基)-3-戊基喹啉-2,4(1H,3H)-二酮(BKT300-11-a5)的制备：
Figure GDA0003051896720000921
在120℃下向一PPA溶液(8毫升)中分批加入2-((5-甲氧基-2-(4-甲氧基-2- 戊基苯氧基)苯基)羧基庚基)庚酸(BKT300-11-a4)(1.0克，2.12毫摩尔)，将所述反应混合物在120℃下搅拌6小时，通过LC-MS监测所述反应的完成，然后将所述反应混合物倒入H2O(100毫升)中，并且用EtOAc(2×20毫升)萃取，将有机层用盐水(2×50毫升)洗涤，经过无水Na2SO4干燥，并且过滤，在真空中浓缩所述滤液，并且使用EtOAc：石油醚(1：10至1：5)的一混合物作为洗脱液，通过硅胶层析法纯化所述残余物，以得到产物6-甲氧基-8-(4-甲氧基 -2-戊基苯氧基)-3-戊基喹啉-2,4(1H,3H)-二酮(BKT300-11-a5)(260毫克，产率为27.1％)，所述产物为一黄色固体。
LC-MS：质荷比454.7(M++H)
氢核磁共振(400兆赫兹，DMSO-d6)：δ11.76(s，1H)、7.56(s，1H)、4.05(t，＝6.8赫兹，2H)、1.63-1.56(m，2H)、1.36-1.27(m，4H)、0.88(t，J＝6.8赫兹， 3H)。
示例7：
多个BKT300类似物的活性：
趋化因子介导的迁移：
如上所述，在所述“多个方法”的部分下，在一细胞迁移测定中测试多个 BKT300的类似物，以测定所述多个BKT300的类似物对于多个被测的趋化因子的一生物活性的影响，并且因此测定所述多个BKT300的类似物在治疗与所述趋化因子相关的疾病中的活性。
图19A至19B示出了BKT300-3-c5(图19A)和BKT300-11-a5对于多个 Jurkat细胞趋向SDF-1迁移的影响，并且显示出这些化合物对于SDF-1的调节，反映出对SDF-1/CXCR4所介导的Jurkat细胞迁移的抑制。
进一步测试BKT300-3-c5对于多个Jurkat T细胞响应SDF-1的迁移的影响，并测试多个THP-1细胞响应MCP-1的迁移的影响，并与IPI-145进行比较。
IPI-145是一种由无限制药公司(Infinity Pharmaceuticals)以杜维利斯(Duvelisib)的名称开发的小分子，目前正在第III期临床试验中进行研究。 IPI-145是磷酸肌醇-3激酶(PI3K)的δ异构物及γ异构物的一口服生物可利用抑制剂，据说具有潜在的免疫调节活性及抗肿瘤活性。
SDF-1所述获得的比较数据示出在图20A中，MCP-1示出在图20B中，并清楚地显示BKT300-3-c5比起IPI-145更加有效，抑制了SDF-1/CXCR4介导的多个Jurkat细胞(T淋巴母细胞性白血病，TLL)的迁移以及由MCP-1诱导的THP-1的迁移(多个粒单核细胞)。
对多个癌细胞的影响：
已经测试了BKT300-3-c5对各种癌细胞的存活率的影响，如上文的“多个方法”的部分中所述，并与IPI-145的影响进行比较。
图21A至21B显示了BKT300-3-c5和IPI-145对于多个MV4-11细胞的存活率的影响(图21A)，以及显示了BKT300-3-c5对于MV4-11 AML细胞在24小时的处理后的存活率的影响的一图表，并且证明BKT300-3-c5的IC50 值为0.85微摩尔浓度(图21B)。
图22A至22B、图23A至23B、图24A至24B以及图25A至25B分别示出了BKT300-3-c5以及IPI-145对于各种白血病细胞的影响：U937、REH、 THP-1以及NB4。
图26示出了BKT300-3-c5以及IPI-145对多个前列腺癌PC-3细胞的作用。
图27示出了BKT300-3-c5以及IPI-145对多个黑素瘤B16-F10细胞的作用。
结果表明，在所有可变的测试细胞系中，与IPI-145相比，BKT300-3-c5 具有一优异的效果，降低了多个癌细胞的存活率。
图28A至28B示出了BKT300-11-a5对MV4-11的存活率的影响，并显示出所述BKT300类似物也影响多个癌细胞的存活率。
在进一步研究BKT300-3-c5的活性的同时，将各种癌细胞与1微摩尔浓度的BKT300-3-c5一起温育，以及不含有BKT300-3-c5的各种癌细胞(对照组)，然后以7-ADD染色。
所获得的数据显示在图29中，并且显示在所有测试的细胞中， BKT300-3-c5阻止所述细胞周期的所述G2M期的生长停滞，并且诱导细胞凋亡或细胞死亡，也在图29中示出了(上排，右)所获得的IPI-145的数据，显示其不影响生长停滞或细胞凋亡。
BKT300-3-c5(也称为BKT300(S))的作用也被证明用于来自于不同癌症的其他细胞株：慢性骨髓性白血病(CML)、急性骨髓性白血病(AML)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、骨髓瘤、卵巢癌、神经母细胞瘤、肺癌，所述数据示出在以下的表3中。
表3：
Figure GDA0003051896720000941
Figure GDA0003051896720000951
这些结果进一步表明BKT300有效地诱导一广泛的多个癌细胞类型的细胞死亡。
在多个进一步的研究中，BKT300-3-c5的细胞凋亡诱导是通过将含有和不含BKT300-3-c5(1微摩尔浓度)的多个MV4-11细胞温育24小时，然后将所述多个细胞染色为膜联蛋白-V和碘化丙啶(PI)来建立的，所获得的数据在图30中示出，并清楚地显示由细胞凋亡所减少的活细胞的百分比。
在多个进一步的研究中，测试了半胱天冬酶-3(CASP3)在BKT300-3-c5 在AML细胞株NB4、U937以及MV4-11中所诱导的细胞凋亡的作用，将多个细胞与BKT300-3-c5(1微摩尔浓度)一起温育24小时，然后使用针对人类裂解的半胱天冬酶3的单克隆抗体(mAb)通过西方西方墨点分析以及细胞增殖酶联免疫吸附测定来测试裂解的胱天蛋白酶-3的存在。
所述CASP3蛋白是半胱氨酸-天冬氨酸蛋白酶(caspase)家族的一成员，半胱氨酸蛋白酶的连续性激活在细胞凋亡的执行阶段中起重要的作用。半胱天冬酶作为多个失活的酶原存在，其在保守的天冬氨酸残基处进行蛋白水解程序以产生两个亚基，一大一小，二聚化形成活性酶。所述活化的酶切割并且活化半胱天冬酶6和7，并由半胱天冬酶8、9以及10进行处理和活化。
所获得的数据示出在图31A至31C中，清楚地显示BKT300-3-c5诱导的细胞凋亡是通过胱天蛋白酶-3激活的。
示例8：
多个BKT300-3-c5的类似物：
多个化学合成：
以下BKT300-3-c5类似物的合成与BKT300-3-c5相似，同时根据所述类似物的最终结构来修饰当制备cl及/或c3时所使用的所述多个反应物(参见图 17)。
下面的结构以它们的“酮”形式示出，然而，相应的“烯醇”形式及多个平衡的形式亦已被设想到。
Figure GDA0003051896720000961
化合物A1的制备：
2-(2,4-二甲氧基苯氧基)-4-甲氧基-1-硝基苯(化合物A1-1)的制备：
Figure GDA0003051896720000971
向2,4-二甲氧基苯酚(5.0克，32.4毫摩尔)在THF(125毫升)的一溶液中加入NaH(60％)(112.5毫克，64.8毫摩尔)。将所述反应混合物在0℃下搅拌 30分钟，然后在0℃下加入2-氟-4-甲氧基-1-硝基苯(5.5克，32.4毫摩尔)，将所述反应混合物在室温下搅拌过夜，TLC显示所述反应完成(石油醚： EtOAc＝10：1)。将所述反应混合物倒入冰水中，并且用EtOAc(3×100毫升) 萃取。将有机层用盐水(2×100毫升)洗涤，经过无水Na2SO4干燥，并且过滤。在真空中浓缩所述滤液，通过硅胶层析法纯化粗产物，用PE：EA＝10：1 洗脱，以得到产物2-(2,4-二甲氧基苯氧基)-4-甲氧基-1-硝基苯(化合物1)(8.3 克，产率为83.8％)，所述产物为一黄色的油。
2-(2,4-二甲氧基苯氧基)-4-甲氧基苯胺(化合物A1-2)的制备：
Figure GDA0003051896720000972
将2-(2,4-二甲氧基苯氧基)-4-甲氧基-1-硝基苯(化合物1)(8.3克，27.2毫摩尔)和雷尼镍(400毫克)的一混合物在MeOH(300毫升)中在室温下搅拌过夜。TLC显示所述反应完成(PE：EA＝2：1)，过滤所述反应混合物，在真空中浓缩所述滤液，得到产物2-(2,4-二甲氧基苯氧基)-4-甲氧基苯胺(化合物 2)(8.0克，>100％产率)，所述产物为一黑色的油，所述产物无需进一步纯化即可使用。
LC-MS：质荷比276.0(M++H)
3-((2-(2,5-二甲氧基苯氧基)-4-甲氧基苯基)氨基)-3-氧代丙酸乙酯(Al-3)的制备：
Figure GDA0003051896720000981
2-(2,4-二甲氧基苯氧基)-4-甲氧基苯胺(化合物2)(800毫克，2.91毫摩尔)、丙二酸二乙酯(960毫克，5.81毫摩尔)以吡啶(460毫克5.81毫摩尔)的一混合物在甲苯(20毫升)在回流下搅拌24小时。在所述反应完成后，通过LCMS 监测，在真空中浓缩所述反应混合物，通过硅胶层析法纯化所述残余物，用 (PE：EA＝20：1至10：1)洗脱，以得到产物3-((2-(2,5-二甲氧基苯氧基)-4- 甲氧基苯基)氨基)-3-氧代丙酸乙酯(Al-3)(740毫克，产率为65.3％)，所述产物为一黄色的油。LC-MS：质荷比390(M++H)
3-((2-(2,5-二甲氧基苯氧基)-4-甲氧基苯基)氨基)-3-氧代丙酸(Al-4)的制备：
Figure GDA0003051896720000982
向3-((2-(2,5-二甲氧基苯氧基)-4-甲氧基苯基)氨基)-3-氧代丙酸乙酯(Al-3)(740毫克，1.90毫摩尔)的一溶液在THF(15毫升)、MeOH(15毫升)以及H2O (15毫升)的一混合溶液中加入LiOH-H2O(798毫克，19毫摩尔)。将所述反应混合物在室温下搅拌过夜，然后在真空中浓缩。将残余物溶于H2O(100毫升)中，并且使用浓盐酸(HCl)酸化至PH 2至3。所述反应混合物用EtOAc (2×100毫升)萃取，将有机层用盐水(2×100毫升)洗涤，经过无水Na2SO4干燥，并且过滤。在真空中浓缩所述滤液，以得到产物3-((2-(2,5-二甲氧基苯氧基)-4- 甲氧基苯基)氨基)-3-氧代丙酸(Al-4)(680毫克，产率为98％)，所述产物为一黄色的油。LC-MS：质荷比362(M++H)
8-(2,4-二甲氧基苯氧基)-6-甲氧基喹啉-2,4(1H,3H)-二酮(Al)的制备：
Figure GDA0003051896720000991
在120℃下向一PPA溶液(30.0克)中分批加入3-((2-(2,5-二甲氧基苯氧基)-4-甲氧基苯基)氨基)-3-氧代丙酸(Al-4)(680毫克，1.88毫摩尔)，将所述反应混合物在120℃下搅拌2小时。通过LCMS监测所述反应完成后，将所述反应混合物倒入H2O(250毫升)中，并且用EtOAc(3×200毫升)萃取。将有机层用盐水(2×100毫升)洗涤，经过无水Na2SO4干燥，并且过滤，在真空中浓缩所述滤液，通过硅胶层析法纯化所述残余物，用(PE：EA＝2：1)洗脱，以得到产物8-(2,4-二甲氧基苯氧基)-6-甲氧基喹啉-2,4(1H,3H)-二酮(Al)。(65 毫克，产率为10％)，所述产物为一黄色固体。
LC-MS：质荷比344.1(M++H)。
通过氢核磁共振(400兆赫兹，DMSO)：δ＝11.39(s，1H)、10.31(s，1H)、7.11(d，7＝8.4赫兹，1H)、6.89(d，7＝2.4赫兹，1H)、6.76(d，7＝2.4赫兹， 1H)、6.57(m，1H)、6.16(d，7＝2.8赫兹，1H)、5.81(s，1H)、3.79(s，3H)、 3.76(s，3H)、3.73(s，3H)。
化合物A3的制备：
2-(2,4-二甲氧基苯氧基)-4-甲氧基-1-硝基苯(化合物A3-1)的制备：
Figure GDA0003051896720001001
向2,4-二甲氧基苯酚(5.0克，32.4毫摩尔)在THF(125毫升)的一溶液中加入NaH(60％)(112.5毫克，64.8毫摩尔)，将所述反应混合物在0℃下搅拌 30分钟，然后在0℃下加入2-氟-4-甲氧基-1-硝基苯(5.5克，32.4毫摩尔)，将所述反应混合物在室温下搅拌过夜。TLC显示所述反应完成(石油醚EtOAc ＝10：1)，将所述反应混合物倒入冰水中并用EtOAc(3×100毫升)萃取，将有机层用盐水(2×100毫升)洗涤，经过无水Na2SO4干燥，并且过滤，在真空中浓缩所述滤液，通过硅胶层析法纯化粗产物，用PE：EA＝10：1洗脱，以得到产物2-(2,4-二甲氧基苯氧基)-4-甲氧基-1-硝基苯(化合物A3-1)(8.3克，产率为83.8％)，所述产物为一黄色的油。
2-(2,4-二甲氧基苯氧基)-4-甲氧基苯胺(化合物A3-2)的制备:
Figure GDA0003051896720001002
将2-(2,4-二甲氧基苯氧基)-4-甲氧基-1-硝基苯(化合物A3-1)(8.3克，27.2 毫摩尔)和雷尼镍(400毫克)的一混合物在MeOH(300毫升)中在室温搅拌过夜，TLC显示所述反应完成(PE：EA＝2：1)。过滤所述反应混合物，在真空中浓缩所述滤液，以得到产物2-(2,4-二甲氧基苯氧基)-4-甲氧基苯胺(化合物 A3-2)(8.0克，产率>100％)，所述产物为一黑色的油，所述产物无需进一步纯化即可使用。LC-MS：质荷比276.0(M++H)。
3-((2-(2,5-二甲氧基苯氧基)-4-甲氧基苯基)氨基)-3-氧代丙酸乙酯(A3-3)的制备：
Figure GDA0003051896720001011
2-(2,4-二甲氧基苯氧基)-4-甲氧基苯胺(化合物A3-2)(800毫克，2.91毫摩尔)、2-乙基丙二酸二乙酯(1.10g，5.81毫摩尔)以及吡啶(460毫克5.81毫摩尔)的一混合物在甲苯(20毫升)在回流下搅拌24小时，通过LCMS监测所述反应完成，在真空中浓缩所述反应混合物，通过硅胶层析法纯化所述残余物，用PE：EA＝20：1至10：1洗脱，以得到产物3-((2-(2,5-二甲氧基苯氧基)-4- 甲氧基苯基)氨基)-3-氧代丙酸乙酯(A3-3)(840毫克，产率为69.2体积百分比)，所述产物为一黄色的油。LC-MS：质荷比417(M++H)
2-((2-(2,4-二甲氧基苯氧基)-4-甲氧基苯基)胺甲酰基)丁酸(A3-4)的制备：
Figure GDA0003051896720001021
将3-((2-(2,5-二甲氧基苯氧基)-4-甲氧基苯基))-3-氧代丙酸乙酯(A3-3) (840毫克，2.0毫摩尔)的一溶液在THF(15毫升)、MeOH(15毫升)以及H2O (15毫升)的一混合溶液中加入LiOH-H2O(798毫克，19毫摩尔)，将所述反应在室温下搅拌过夜，然后在真空中浓缩，将残余物溶于H2O(100毫升)中，并且用浓盐酸(HCl)酸化至pH为2至3。用EtOAc(2×100毫升)萃取所述反应混合物，将有机层用盐水(2×100毫升)洗涤，经过无水Na2SO4干燥，并且过滤，
Figure GDA0003051896720001023
真空中浓缩所述滤液，以得到产物2-((2-(2,4-二甲氧基苯氧基)-4-甲氧基苯基)胺甲酰基)丁酸(A3-4)(650毫克，产率为83％)，所述产生为一黄色的油。LC-MS：质荷比389(M++H)
8-(2,4-二甲氧基苯氧基)-3-乙基-6-甲氧基喹啉2,4(1H,3H)-二酮(A3)的制备：
Figure GDA0003051896720001022
在120℃下向一PPA溶液(30克)中分批加入2-((2-(2,4-二甲氧基苯氧基)-4-甲氧基苯基)胺甲酰基)丁酸(A3-4)(650毫克，1.67毫摩尔)，将所述反应混合物在120℃下搅拌2小时，通过LCMS监测所述反应完成，将所述反应混合物倒入H2O(250毫升)中，并且用EtOAc(3×200毫升)萃取。将有机层用盐水(2×100毫升)洗涤，经过无水Na2SO4干燥，并且过滤，在真空中浓缩所述滤液，通过硅胶层析法纯化所述残余物，用(PE：EA＝2：1)洗脱，以得到产物8-(2,4-二甲氧基苯氧基)-3-乙基-6-甲氧基喹啉-2,4(1H,3H)-二酮(A3) (93毫克，产率为15％)，所述产物为一黄色固体。
LC-MS：质荷比372.1(M++H)。
氢核磁共振(400兆赫兹，DMSO)：δ＝10.32(s，1H)、10.06(s，1H)、7.10(d， 7＝4.2赫兹，1H)、7.03(d，7＝2.4赫兹，1H)、6.76(d，7＝2.8赫兹，1H)、 6.57(m，1H)、6.13(d，7＝2.8赫兹，1H)、5.81(s，1H)、3.79(s，3H)、3.73(s， 3H)，3.69(s，3H)、3.26(m，2H)、1.03(m，3H)。
化合物B1的制备：
化合物B1-1的制备：
Figure GDA0003051896720001031
向4-甲氧基苯酚(2.3克，18.5毫摩尔)在THF(30毫升)的一溶液冷却至 0℃，缓慢地加入NaH(1.48克，37.09毫摩尔)。将所述混合物在0℃下搅拌 30分钟，然后在0℃下加入2-氟-4-甲氧基-1-硝基苯(3.17克，18.5毫摩尔)，然后使所述反应混合物升温至室温，并保持过夜。然后将所述反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将所述有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，在真空中浓缩，并且通过快速层析法纯化，以得到化合物B1-1(4-甲氧基-2-(4-甲氧基苯氧基)-1-硝基苯)(4.6克，产率为90.2％)。
化合物B1-2的制备：
Figure GDA0003051896720001041
向4-甲氧基-2-(4-甲氧基苯氧基)-1-硝基苯(4.6克，16.73毫摩尔)在MeOH 的一溶液中在氢气下加入Pd/C(400毫克)，将所述反应混合物在室温下搅拌过夜，将所述混合物通过一玻璃过滤器过滤，在真空中浓缩所述滤液，通过快速层析法纯化，以得到产物4-甲氧基-2-(4-甲氧基苯氧基)苯胺(2.3克，产率为56.3％)。
化合物B1-3的制备：
Figure GDA0003051896720001042
4-甲氧基-2-(4-甲氧基苯氧基)苯胺(2.3克，9.39毫摩尔)、2-戊基丙二酸二甲酯(9.48克，46.94毫摩尔)以及吡啶(1.48克，18.78毫摩尔)的一混合物在甲苯(40毫升)在回流下搅拌40小时，在真空中浓缩所述反应混合物，通过快速层析法纯化所述残余物，以得到产物2-((4-甲氧基-2-(4-甲氧基苯氧基)苯基) 胺甲酰基)庚酸甲酯(2.76克，产率为69.8％)。
化合物B1-4的制备：
Figure GDA0003051896720001051
将2-((4-甲氧基-2-(4-甲氧基苯氧基)苯基)胺甲酰基)庚酸甲酯(2.76克， 6.43毫摩尔)的一溶液在THF(10毫升)、甲醇(10毫升)以及H2O(10毫升)的一混合溶液中加入LiOH-H2O(1.08克，25.73毫摩尔)。将所述反应混合物在室温下搅拌16小时，然后在真空中浓缩。将所述残余物溶于H2O(50毫升)中，并且用浓盐酸(HCl)酸化至pH 2至3。用乙酸乙酯(EA)(2×20毫升)萃取所述反应混合物，用盐水(2×50毫升)洗涤所述有机层，经过无水Na2SO4干燥，并且过滤，在真空中浓缩所述滤液，以得到产物2-((4-甲氧基-2-(4-甲氧基苯氧基)苯基)胺甲酰基)庚酸(2.6克，100％)，所述产物无需进一步纯化即可使用。化合物B1的制备：
Figure GDA0003051896720001052
在120℃下向一PPA溶液(30克)中分批加入2-((4-甲氧基-2-(4-甲氧基苯氧基)苯基)胺甲酰基)庚酸(2.6克，6.48毫摩尔)，将所述反应混合物在120℃下搅拌6小时，然后将所述反应混合物倒入H2O(100毫升)中，并且用乙酸乙酯(2×20毫升)萃取，用盐水(2×50毫升)洗涤所述有机层，经过无水Na2SO4干燥，并且过滤，在真空中浓缩所述滤液。通过快速层析法纯化所述残余物，以得到产物6-甲氧基-8-(4-甲氧基苯氧基)-3-戊基喹啉-2,4(1H,3H)-二酮(200 毫克，产率为8.1％)。
氢核磁共振(400兆赫兹，MeOD)：δ＝7.14(s，1H)、7.09-7.06(d，＝8.8 赫兹，2H)、6.99-6.97(d，＝8.8赫兹，2H)、6.41(s，1H)、3.81(s，3H)、3.77(s， 3H)、2.68～2.64(t，＝7.6赫兹，15.2赫兹，2H)、1.54(m，2H)、1.39(m，4H)、 0.94-0.90(m，3H)。
HPLC：纯度：254纳米＝95.76％；在214纳米＝95.07％。
LCMS：质荷比[M-1]-382.2。
化合物D1的制备：
化合物D1-1的制备：
Figure GDA0003051896720001061
向冷却至0℃的2-甲氧基苯酚(2.3克，18.5毫摩尔)在THF(30毫升)的一溶液中，缓慢加入NaH(1.48克，37.09毫摩尔)，将所述混合物在0℃下搅拌 30分钟，然后在0℃下加入2-氟-4-甲氧基-1-硝基苯(3.17克，18.5毫摩尔)，然后将所述反应混合物温热至室温。然后将所述反应混合物用水稀释，并且用乙酸乙酯(EA)萃取。将所述有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，在真空中浓缩，并且通过快速层析法纯化，以得到化合物D1-1(4-甲氧基-2-(2-甲氧基苯氧基)-1-硝基苯)(4.6克，产量为90.2％)。
化合物D1-2的制备：
Figure GDA0003051896720001071
向4-甲氧基-2-(2-甲氧基苯氧基)-1-硝基苯(2.4克，8.73毫摩尔)的MeOH 的一溶液中在氢气下加入Pd/C(200毫克)。将所述反应混合物在室温下搅拌过夜，然后将所述混合物通过一玻璃过滤器过滤，在真空中浓缩所述滤液，并且通过快速层析法纯化，以得到产物4-甲氧基-2-(2-甲氧基苯氧基)苯胺(1.3 克，产率为61.9％)。
化合物D1-3的制备：
Figure GDA0003051896720001072
将4-甲氧基-2-(2-甲氧基苯氧基)苯胺(1.3克，5.31毫摩尔)、2-戊基丙二酸二甲酯(6.1克，26.53毫摩尔)以及吡啶(0.84克，10.61毫摩尔)的一混合物在甲苯(20毫升)中在回流下搅拌40小时，在真空中浓缩所述反应混合物，通过快速层析法纯化所述残余物，以得到产物2-((4-甲氧基-2-(2-甲氧基苯氧基) 苯基)胺甲酰基)庚酸甲酯(920毫克，产率为39.6％)。
化合物D1-4的制备：
Figure GDA0003051896720001081
向2-((4-甲氧基-2-(2-甲氧基苯氧基)苯基)胺甲酰基)庚酸甲酯(920毫克， 2.14毫摩尔)的一溶液在THF(10毫升)、MeOH(10毫升)以及H2O的一混合溶液中加入LiOH-H2O(360克，8.58毫摩尔)。将所述反应混合物在室温下搅拌 16小时，在真空中浓缩所述反应混合物，将所述残余物溶于H2O(50毫升) 中并用浓盐酸(HCl)酸化至pH为2至3。并且用乙酸乙酯(EA)萃取。将有机层用盐水(2×50毫升)洗涤，用Na2SO4干燥并且过滤，在真空中浓缩所述滤液，以得到产物2-((4-甲氧基-2-(2-甲氧基苯氧基)苯基)胺甲酰基)庚酸(850毫克，产率为100％)，所述产物无需进一步纯化即可使用。
化合物D1的制备：
Figure GDA0003051896720001082
在120℃下向一PPA溶液(5毫升)中加入2-((4-甲氧基-2-(2-甲氧基苯氧基) 苯基)胺甲酰基)庚酸(850毫克，22.07毫摩尔)，将所述反应混合物在120℃下搅拌6小时，将所述反应混合物倒入H2O(100毫升)中并用乙酸乙酯(EA) (2×20毫升)萃取，将有机层用盐水(2×50毫升)洗涤，经过Na2SO4干燥，并且过滤，在真空中浓缩所述滤液，通过快速层析法纯化所述残余物，以得到产物6-甲氧基-8-(2-甲氧基苯氧基)-3-戊基喹啉-2,4(1H,3H)-二酮(50毫克，产率为6.2％)。
氢核磁共振(400兆赫兹，MeOD)：δ＝7.28(m，1H)、7.19-7.16(m，2H)、 7.12(s，1H)、7.05-7.01(m，1H)、6.29(s，1H)、3.78(s，3H)、3.76(s，3H)、 3.72(s，1H)、2.69-2.65(t，＝7.6赫兹，15.2赫兹，2H)、1.55(m，2H)、1.39(m， 4H)、0.94-0.90(m，3H)。
HPLC：纯度：在254纳米＝98.76％，在214纳米＝97.26％。
LCMS：质荷比[M-1]-382.2。
多个活性分析：
使用二甲基亚砜作为一溶剂，在0.1、1以及10微摩尔浓度的化合物A1、 A3、B1、D1以及BKT300-3-c5的存在下，将多个U937细胞与RPMI培养基温育24小时。
使用所述膜联蛋白-V/碘化丙锭测定法测量细胞凋亡以及细胞的存活率。
使用所述7-AAD测定法测量细胞周期。
所获得的化合物B1的数据示出在图32A至32C中，如图32A所示，化合物B1证明在10微摩尔浓度下导致细胞周期停滞，而且在1微摩尔浓度的浓度下已经观察到一些影响。如图32B和32C所示，分别在1微摩尔浓度的浓度下观察到化合物B1对于细胞的存活率以及细胞凋亡的影响。
所获得的化合物D1的数据显示在图33A至33C中。如图33A所示，化合物D1表明细胞周期停滞在1微摩尔浓度。如图33B和33C所示，分别在 0.1微摩尔浓度的浓度下观察到化合物D1对细胞的存活率和细胞凋亡的影响。
化合物BKT300-3-c5获得的数据如图34A至34C所示。如图34A所示，化合物BKT300-3-c5证明在0.1微摩尔浓度下导致细胞周期停滞。如图34B 和34C所示，分别在0.1微摩尔浓度的浓度下观察到化合物BKT300-3-c5对细胞的存活率和细胞凋亡的影响。
获得的化合物A1的数据显示在图35A至35C中。
获得的化合物A3的数据显示在图36A至36C中。
如图35A至35C和36A至36C所示，在所述多个测试浓度中的任一个下，对多个化合物A1和A3没有观察到对细胞周期和细胞凋亡的影响。
如图37A至37C所示，当多个细胞仅与所述溶剂(二甲基亚砜)一起温育时，没有观察到效果。
这些数据表明，中等至长的烷基(如化学式1a及化学式1b中的变量A) 的存在对于BKT300-3-C5以及多个结构性相关化合物(类似物)的活性是必需的，可能是由于所述烷基在促使/促进所述分子进入所述细胞的作用，所述活性中的一些也归因于所述多个烷氧基，如化学式1a及化学式1b中的变量D、 E以及G。
虽然本发明已经结合其特定实施例进行了描述，但是显而易见的是，许多备选方案，修饰以及变化对本领域技术人员来说是显而易见的。因此，本发明旨在涵盖所有落入所述权利要求的精神和范围内的所有这样的备选方案、修饰以及变化。
在本说明书中提及的所有出版物，专利和专利申请以其整体作为参考文献并入本说明书中，其程度如同各独立的出版物、专利或专利申请案被明确地且个别地标示为以引用的方式并入本文中。此外，本申请中任何参考文献的引用或证明不应被解释为承认所述参考文献可作为本发明的现有技术。本申请中标题部分在本文中用于使本说明书容易理解，而不应被解释为必要的限制。

Claims (40)

1.一种化合物，其特征在于：所述化合物是由化学式Ia及/或Ib所表示：
Figure FDA0003051896710000011
其中：
A是选自于由丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基及十二烷基所组成的群组中的未取代的烷基；
B是选自于羟基及1至4个碳原子的烷氧基；
D、E及G各自独立地选自于氢、羟基、1至4个碳原子的烷氧基以及选自于由丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基及十二烷基所组成的群组中的未取代的烷基，前提是：(1)D、E及G中不多于一个是所述烷基；(2)D、E及G中不超过两个是所述烷氧基；以及(3)如果
D、E及G中的两个是所述烷氧基，则D、E及G均不是所述烷基；
R1是选自于氢及具有1至4个碳原子的烷基；以及
R2至R5中的每一个为氢，
其中B、D、E及G中的至少一个是所述烷氧基。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于：B为所述烷氧基。
3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于：E为所述烷氧基。
4.如权利要求2所述的化合物，其特征在于：E为所述烷氧基。
5.如权利要求1所述的化合物，其特征在于：E为羟基。
6.如权利要求1所述的化合物，其特征在于：D为所述烷氧基。
7.如权利要求2所述的化合物，其特征在于：D为所述烷氧基。
8.如权利要求1所述的化合物，其特征在于：G为所述烷氧基。
9.如权利要求2所述的化合物，其特征在于：G为所述烷氧基。
10.如权利要求1所述的化合物，其特征在于：G为氢。
11.如权利要求2所述的化合物，其特征在于：G为氢。
12.如权利要求6所述的化合物，其特征在于：G为氢。
13.如权利要求7所述的化合物，其特征在于：G为氢。
14.如权利要求1所述的化合物，其特征在于：D是为所述烷基。
15.如权利要求2所述的化合物，其特征在于：D是为所述烷基。
16.如权利要求11所述的化合物，其特征在于：D是为所述烷基。
17.如权利要求14所述的化合物，其特征在于：G为氢。
18.如权利要求15所述的化合物，其特征在于：G为氢。
19.如权利要求1所述的化合物，其特征在于：R1为氢。
20.如权利要求1所述的化合物，其特征在于：所述化合物为：
Figure FDA0003051896710000021
21.如权利要求1所述的化合物，其特征在于：所述化合物为：
Figure FDA0003051896710000022
22.权利要求1所述的化合物，其特征在于：所述化合物为：
Figure FDA0003051896710000031
23.如权利要求1所述的化合物，其特征在于：所述化合物为：
Figure FDA0003051896710000032
24.一种如权利要求1至23任一项所述的化合物在制备用于治疗一有需要的个体的癌症的药物中的应用。
25.如权利要求24所述的应用，其特征在于：所述癌症是白血病。
26.如权利要求24所述的应用，其特征在于：所述癌症是选自于白血病、黑素瘤、肺癌、淋巴瘤、骨髓瘤、卵巢癌、脑癌以及前列腺癌。
27.如权利要求24所述的应用，其特征在于：所述癌症是以表达CXCR4为特征。
28.如权利要求24所述的应用，其特征在于：治疗所述癌症还包括向所述个体施用一额外的抗癌剂。
29.一种如权利要求1至23任一项的化合物在制备用于在一有需要的个体中调节一趋化因子的一生物活性的药物中的应用。
30.一种如权利要求1至23任一项的化合物在制备用于治疗一种可通过调节一趋化因子的一生物活性来治疗的一病况的药物中的应用。
31.如权利要求29所述的应用，其特征在于：所述趋化因子是MCP-1及/或SDF-1。
32.如权利要求30所述的应用，其特征在于：所述趋化因子是MCP-1及/或SDF-1。
33.一种如权利要求1至23任一项所述的化合物在制备用于治疗炎症的药物中的应用。
34.一种如权利要求1至23任一项所述的化合物在制备用于治疗一非癌性过度增殖性疾病的药物中的应用。
35.一种如权利要求1至23任一项所述的化合物在制备用于诱导细胞死亡的药物中的应用。
36.一种权利要求1至23任一项所述的化合物在制备用于在多个细胞中诱导细胞凋亡的药物中的应用。
37.如权利要求36所述的应用，其特征在于：所述细胞凋亡与胱天蛋白酶3的裂解有关。
38.如权利要求35所述的应用，其特征在于：所述多个细胞是多个癌细胞。
39.如权利要求36所述的应用，其特征在于：所述多个细胞是多个癌细胞。
40.一种如权利要求1至23任一项所述的化合物在制备用于在多个癌细胞的G2M期诱导癌细胞生长停滞的药物中的应用。
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