CN108697655A - 用于长期透皮施药的系统和方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种用于长期或持久透皮施用活性剂的装置、系统、组合物和方法。

Description

用于长期透皮施药的系统和方法

相关申请的交叉引用

本专利申请要求于2015年12月30日提交的申请号为62/273,288的美国临时申请的优先权，本专利申请还要求于2016年7月26日提交的申请号为62/367,055的美国临时申请的优先权，其全部内容通过引用并入本文。

技术领域

本发明描述的主题涉及包含用于改善长期施药的背衬的透皮输送系统。本文所述的主题还涉及包含用于改善长期施药的至少一个分块层的透皮输送系统。该输送系统适合于活性剂或治疗剂的持久施药，并且在施药部位具有改善的对皮肤的粘附性。

背景技术

透皮输送系统已变得更加理想，因为它们具有避免与活性剂的胃肠道吸收相关的困难的优点(例如，胃肠pH和/或酶活性对活性剂的影响、药物-食物相互作用、胃肠副作用、消除脉冲进入系统循环、以及避免通过肝脏的高首过效应)。透皮输送系统还可以增加患者的依从性，因为患者能够自我施药并且避免更多侵入性治疗，例如注射。透皮输送可以有利地提供活性剂的受控、恒定的输送，与口服输送相比，其可以使药剂循环水平的波动较小。

透皮贴剂的长期施药具有挑战性，特别是对于使用闭合背衬的贴剂。大多数透皮贴剂不能长时间(例如，至少或约7天)粘附在皮肤或其它施药部位。然而，贴剂与患者皮肤的连续接触对于从贴剂中正确输送药物是必要的。美国食品和药物管理局列出了与透皮贴剂相关的问题，其中包括贴剂不会弯曲或贴合皮肤；贴剂不粘或贴剂边缘在24小时后卷曲(www.fda.gov)。去除粘附可以改变或防止药物从贴剂中输送。贴剂层和施药部位之间的摩擦也可能导致贴剂因与皮肤失去接触而弯曲、皱折和/或失败。为了解决这些问题，被批准长期使用的透皮贴剂具有小尺寸(例如小于25cm²)，例如或Ortho贴剂，或者需要大尺寸的覆盖物以覆盖贴剂。覆盖物的使用增加了贴剂尺寸并导致总贴剂面积增加约1.5-2或2-3倍。因此，覆盖物的使用仅适用于相对较小的贴剂(例如，不大于约40cm²)。许多使用多天的贴剂制造商建议使用医用胶带来保护贴剂。例如，芬太尼贴剂的患者说明建议在边缘使用急救胶带或使用粘合剂敷料作为贴剂覆盖物，以预防贴剂不能正确贴在皮肤上的问题(参见www.duragesic.com)。

长期透皮贴剂的另一种方法是使用相对透气的背衬层来增加佩戴时间。这些贴剂的成功受到限制，因为背衬层增加的透气性减少了需要增加总贴剂面积的药物通量。

因此，需要至少解决这些缺点的透皮组合物、装置和方法。

相关技术的前述示例和与其相关的限制是说明性的而非排他性的。在阅读说明书和研究附图之后，相关领域的其他限制对于本领域技术人员将变得显而易见。

发明内容

以下描述和说明的以下方面和实施例是示例性和说明性的，而不是限制范围。

本发明的一个目的是提供实现活性剂长期有效或长期透皮输送的方法和组合物。

在实施例中，透皮贴剂包含第一背衬层；界面粘合剂层；第二背衬层，其包含至少部分分离的多个区块；粘合剂活性剂层，其包含至少一种活性剂；以及一个释放衬里。在实施例中，第一背衬层由弹性材料组成。在实施例中，第二背衬层和粘合剂活性剂层一起包含复合层，其中复合层包含至少部分分离的多个区块。在一些实施例中，多个区块至少部分地连接。在实施例中，至少第一背衬层和界面粘合剂层是层压的。在一些实施例中，复合层的各层是层压的。在实施例中，粘合剂活性剂层由粘合剂基质组成。

在实施例中，第一背衬层由弹性聚合物膜、多向弹性纺织布、多向弹性无纺布、可拉伸聚合物膜、可拉伸纺织布或可拉伸无纺布组成。在实施例中，聚合物纺织布或聚合物膜由一种或多种选自聚酯、聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯、聚乙烯乙酸乙烯酯或其共聚物和聚氨酯的聚合物组成。在一些实施例中，第一背衬层的厚度为约0.2-50密耳。

在实施例中，界面粘合剂层由一种或多种选自丙烯酸酯橡胶、丙烯酸酯共聚物、聚异丁烯、硅胶、聚苯乙烯丁基橡胶、聚乙烯乙酸乙烯酯及其共聚物和增塑聚合物的聚合物组成。在实施例中，界面粘合剂层包括与第一背衬层相邻的第一粘合剂层和与第二背衬层相邻的第二粘合剂层。

在实施例中，第二背衬层由选自闭塞性材料和透气性材料的材料组成。在实施例中，第二背衬层由一种或多种聚合物组成，所述聚合物选自聚酯、聚乙烯、聚丙烯、聚苯乙烯、聚氯乙烯和聚对苯二甲酸乙二醇酯/乙烯乙酸乙烯酯层压件。

在实施例中，复合层还包含位于粘合剂活性剂层远侧的连接层。在实施例中，连接层是控制活性剂释放速率的速率控制膜。

在实施例中，复合层还包含位于粘合剂活性剂层和释放衬里之间的接触粘合剂层。在一些实施例中，复合层的每个区块具有约2-40cm²的尺寸。

在实施例中，至少第一背衬层和释放衬里的尺寸设定为超出复合粘合剂层的周边约0.5-1.0cm。

在实施例中，释放衬里由选自涂覆有硅胶的材料、涂覆有氟碳的材料和涂覆有氟硅材料的材料组成。

在另一方面，提供了透皮施加活性剂的方法。在实施例中，该方法包括从如本文所述的透皮贴剂中去除释放衬里；将透皮贴剂粘附到患者皮肤上长达约10天，以将活性剂输送给所述患者。

根据以下说明书、附图、实施例和权利要求，本发明的方法和组合物等的其他实施例将是显而易见的。如从前面和后面的描述可以理解，这里描述的每个特征，以及这些特征中的两个或更多的每个组合物，包括在本公开的范围内，只要这样的组合物中包括的特征不相互矛盾。另外，可以从本发明的任何实施例中明确地排除任何特征或特征的组合。在以下描述和权利要求中阐述了本发明的其他方面和优点，特别是当结合所附实施例和附图考虑时。

附图说明

图1是根据本文描述的实施例的具有复合背衬、药剂粘合剂层和背衬层的透皮贴剂的图示。

图2是透皮贴剂的图示，其包含根据本文描述的实施例的层状复合背衬。

图3是根据本文描述的实施例的复合背衬的图示。

图4A是背衬层压层的顶视图。图4B是分开的背衬层的顶视图图像。

图5是说明示例性复合背衬的侧视图，该背衬包含用于第一层或顶部层的分开的片。

图6A至6C示出了根据本文描述的实施例的具有分块贴剂层的透皮贴剂。

图7是根据本文描述的实施例的分块贴剂层的自上而下视图的图示。

图8是根据本文描述的实施例的透皮贴剂的分解图的图示。

图9是根据本文描述的实施例的分块贴剂层的自下而上视图的图示。

具体实施方式

I.定义

现在将在下文中更全面地描述各个方面。然而，这些方面可以许多不同的形式实施，并且不应该被解释为限于这里阐述的实施例；相反，提供这些实施例是为了使本公开彻底和完整，并且将其范围完全传达给本领域技术人员。

应理解，除非另有说明，否则这些方面和实施例不限于特定的聚合物、低聚物、交联剂、添加剂、制造过程或粘合剂产品。还应理解，本文使用的术语仅用于描述特定实施例的目的，而不是限制性的。

在提供数值范围的情况下，意图是该范围的上限和下限之间的每个中间值以及该所述范围内的任何其他所述或中间值包含在本公开内。例如，如果规定的范围为1μm至8μm，则意图明确公开2μm、3μm、4μm、5μm、6μm和7μm，以及大于或等于1μm的值范围以及小于或等于8μm的值范围。

除非上下文另有明确规定，否则单数形式“一”、“一个”和“该”包括复数指示物。因此，例如，提及“聚合物”包括单一聚合物以及两种或更多种相同或不同的聚合物，提及“赋形剂”包括单一赋形剂以及两种或更多种相同或不同的赋形剂等。

除非上下文清楚地指出，否则使用有序或重要性的术语，包括“第一”和“第二”，是为了区分和识别各个元素，并不表示或暗示特定的顺序或重要性。

如本文所用的术语“活性剂”是指适于局部或透皮施药并诱导所需效果的化学材料或化合物。该术语包括治疗有效、预防有效和美容有效的药剂。术语“活性剂”、“药物”和“治疗剂”在本文中可互换使用。

术语“水凝胶”以常规意义使用，是指可以吸收大量水以形成弹性凝胶的水溶胀性聚合物基质，其中“基质”是通过共价或非共价交联保持在一起的高分子三维网络。当置于水性环境中时，干燥的水凝胶溶胀至交联度所允许的程度。

术语“水凝胶组合物”是指含有水凝胶或完全由水凝胶组成的组合物。因此，“水凝胶组合物”不仅包括水凝胶本身，还包括不仅含有水凝胶而且还含有一种或多种非水凝胶组分或组合物的组合物，例如水胶体，其含有分布在疏水相中亲水性组分(可含有或可以是水凝胶)。

如本文所用的“基质”是指固体或半固体物质，包括但不限于聚合物材料，粘合剂或凝胶。基质通常用作包括治疗剂的物质的储存库或载体。

如本文所用，“闭塞”是指限制水蒸气和/或氧气的扩散速率的材料。“非闭塞”材料允许较高的水蒸气和/或氧气扩散速率。

“任选的”或“任选地”是指随后描述的情况可能发生或可能不发生，使得描述包括情况发生的情况和情况不发生的情况。

如本文所用的术语“皮肤”是指皮肤或其他生物膜或粘膜组织，包括具有粘膜表层的体腔的内表面。术语“皮肤”应解释为包括“粘膜组织”，反之亦然。本领域技术人员将理解，在大多数或所有情况下，相同的发明原理适用于通过其他生物膜施药，例如排列口腔内部(例如口腔粘膜)、胃肠道、血脑屏障，或在手术期间或在腹腔镜检查或内窥镜检查等手术过程中暴露或接触的其他身体组织或器官或生物膜。

“基本上”或“本质上”意指几乎全部或完全，例如，某些给定量的90-95％或更高。

如本文所用的术语“治疗有效量”是指无毒但足以提供所需治疗效果的活性剂的量。“有效”的量将因受试者而异，取决于个体的年龄和一般状况，特定的一种或多种活性剂等，以及如本领域技术人员已知的。

如本文所用的术语“透皮”或“透皮输送”是指将活性剂施用于个体的体表，使得活性剂穿过体表，例如皮肤，进入个体的血流(系统循环)。术语“透皮”旨在包括经粘膜给药，即将药物给予个体的粘膜(例如，舌下、口腔、阴道、直肠)表面，使得活性剂通过粘膜组织进入个体的血流中。

术语“透皮贴剂”、“透皮装置”和/或“透皮系统”均涉及提供透皮输送活性剂的分层贴剂、装置或系统。这些术语在本文中可互换使用。

II.透皮装置和系统

本文描述的系统和装置被设计用于活性剂的持续或持久透皮施药。该组合物可用于适合透皮输送活性剂的装置、贴剂或系统中。本文中对透皮装置、系统或贴剂的引用同样适用于每个术语。该装置和系统对于从装置长期输送活性剂特别有用。对于长期输送，系统必须保持粘附或基本上粘附到施药部位，因为从透皮装置输送活性剂需要含药剂层和施药部位之间的接触(直接或间接)。大多数透皮贴剂不能或不能长时间保持充分粘附在皮肤上超过几天。许多商业贴剂建议用户更换剥离皮肤或基本上不粘附的贴剂。对于较大的贴剂尺寸和/或较长施用持续时间(例如超过1-3天)的贴剂，粘附问题变得更严重。活动的皮肤和静态背衬层之间的摩擦增加了粘附到坚硬背衬层上的粘合剂/药物层的抗剪切性。这些贴剂要么从皮肤上翘起，要么从皮肤上脱落，导致贴剂与皮肤失去接触。最终，这会导致贴剂失败。这种摩擦也可能导致皮肤刺激，特别是沿着贴剂的边缘的刺激。较大贴剂弯曲或失败的倾向实际上限制了贴剂的尺寸。因为贴剂尺寸是输送的活性剂剂量中的一个因素，贴剂尺寸也可能限制活性剂的剂量和施药持续时间。

在一些实施例中，本发明的透皮装置和系统提供透皮装置或系统，其包括复合背衬层，其减少装置或系统内的摩擦并允许长期佩戴、较大的贴剂尺寸和/或减少的皮肤刺激。在一些实施例中，本发明的透皮装置和系统提供透皮装置或系统，其包括至少部分分块或分开的至少一个层。在一些实施例中，透皮装置或系统包括至少一个内贴剂层，其至少部分地分块或分开，这减少了装置或系统内的摩擦并允许长期佩戴、较大的贴剂尺寸和/或减少的皮肤刺激。

在一些实施例中，透皮装置、贴剂或系统可用于长期或持久佩戴或施药。在实施例中，透皮装置适于施药至少约3天或更长时间。在一些实施例中，透皮装置适于施药至少约或最多约3至14天。在一些实施例中，透皮装置适于施药至少约或至多约3至5天、3至7天、3至10天、5至7天、5至10天、5至14天、6至10天、6至14天、7至10天、7至14天、8至10天、8至14天、9至10天、9至14天或10至14天。在一些非限制性实施例中，透皮装置适于施药至少约或最多约3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天或14天。适于施药意指装置、贴剂或系统保持充分粘附到施药部位以允许粘合剂药物层与皮肤接触，从而透皮地输送活性剂。在实施例中，装置、贴剂或系统连续粘附到施药部位。在一些实施例中，装置、贴剂或系统基本上粘附到施药部位。

图1示出了通常用10表示的示例性透皮贴剂、装置或系统的实施例，其具有复合背衬层或覆盖层。在该实施例中，该装置包括复合背衬层12、粘合剂药物层14和任选的释放衬里16。

背衬层提供用于支持或支撑粘合剂药物层的结构元件。在下面对背衬层的讨论中，应当理解，该讨论适用于作为整体的背衬层以及复合背衬层的任何一个或多个单独的层。背衬层可以由本领域已知的任何合适的材料形成。在一些实施例中，背衬层是闭塞的或透气的。在一些实施例中，通过防止所有或基本上所有水分通过，背衬层优选是不可渗透的或基本上不可渗透的。在一个示例性实施例中，阻挡层具有小于约50g/m²/天的MVTR(湿气透过率)。在一些实施例中，阻挡层具有约0.5-1500g/m²/天或约0.5-50g/m²/天的MVTR。在一些具体但非限制性的实施例中，阻挡层具有小于约或约0.5g/m²/天、1g/m²/天、5g/m²/天、10g/m²/天、15g/m²/天、20g/m²/天、25g/m²/天、30g/m²/天、40g/m²/天、或50g/m²/天的MVTR。在一些实施例中，背衬层优选为惰性和/或不吸收粘合剂药物层的组分，包括活性剂。在一些实施例中，背衬层优选地防止粘合剂药物层的组分通过背衬层释放。背衬层可以是柔性的，基本上柔性的或非柔性的。背衬层优选地至少部分地是柔性的，使得背衬层能够至少部分地顺应施加贴剂的皮肤的形状。在一些实施例中，背衬层是柔性的，使得背衬层顺应施用贴剂的皮肤的形状。在一些实施例中，背衬层足够柔韧使得其在活动时可以保持与施用部位接触，例如皮肤移动。通常，用于背衬层的至少一些材料应该允许装置顺应皮肤或其他施用部位的轮廓并且舒适地佩戴在皮肤区域上，例如在关节或其他弯曲部位，该部位通常经受机械应变，由于皮肤和装置的柔韧性或弹性的差异，装置很少或不可能脱离皮肤。在一些实施例中，背衬层不影响和/或控制活性剂从装置的释放概况。在一些实施例中，背衬层不是影响和/或控制活性剂从装置释放的释放概况的主要因素。

在一些实施例中，透皮贴剂的至少一部分具有约5-200cm ²的尺寸或表面积。在一些非限制性实施例中，透皮贴剂的尺寸或表面积为约5-10cm²、5-15cm²、5-20cm²、5-25cm²、5-30cm²、5-40cm²、5-45cm²、5-50cm²、5-60cm²、5-70cm²、5-75cm²、5-80cm²、5-90cm²、5-100cm²、5-125cm²、5-150cm²、5-175cm²、10-15cm²、10-20cm²、10-25cm²、10-30cm²、10-40cm²、10-45cm²、10-50cm²、10-60cm²、10-70cm²、10-75cm²、10-80cm²、10-90cm²、10-100cm²、10-125cm²、10-150cm²、10-175cm²、10-200cm²、15-20cm²、15-25cm²、15-30cm²、15-40cm²、15-45cm²、15-50cm²、15-60cm²、15-70cm²、15-75cm²、15-80cm²、15-90cm²、15-100cm²、15-125cm²、15-150cm²、15-175cm²、15-200cm²、20-25cm²、20-30cm²、20-40cm²、20-45cm²、20-50cm²、25-60cm²、25-70cm²、25-75cm²、25-80cm²、25-90cm²、25-100cm²、25-125cm²、25-150cm²、25-175cm²、25-200cm²、25-30cm²、25-40cm²、25-45cm²、25-50cm²、25-60cm²、25-70cm²、25-75cm²、25-80cm²、25-90cm²、25-100cm²、25-125cm²、25-150cm²、25-175cm²、25-200cm²、30-40cm²、30-45cm²、30-50cm²、30-60cm²、30-70cm²、30-75cm²、30-80cm²、30-90cm²、30-100cm²、30-125cm²、30-150cm²、30-175cm²、30-200cm²、40-45cm²、40-50cm²、40-60cm²、40-70cm²、40-75cm²、40-80cm²、40-90cm²、40-100cm²、40-125cm²、40-150cm²、40-175cm²、40-200cm²、45-50cm²、45-60cm²、45-70cm²、45-75cm²、45-80cm²、45-90cm²、45-100cm²、45-125cm²、45-150cm²、45-175cm²、45-200cm²、50-60cm²、50-70cm²、50-75cm²、50-80cm²、50-90cm²、50-100cm²、50-125cm²、50-150cm²、50-175cm²、50-200cm²、60-70cm²、60-75cm²、60-80cm²、60-90cm²、60-100cm²、60-125cm²、60-150cm²、60-175cm²、60-200cm²、70-75cm²、70-80cm²、70-90cm²、70-100cm²、70-125cm²、70-150cm²、70-175cm²、70-200cm²、80-90cm²、80-100cm²、80-125cm²、80-150cm²、80-175cm²、80-200cm²、90-100cm²、90-125cm²、90-150cm²、90-175cm²、90-200cm²、100-125cm²、100-150cm²、100-175cm²、100-200cm²、125-150cm²、125-175cm²、125-200cm²、150-175cm²、150-200cm²或175-200cm²。在具体但非限制性的实施例中，透皮贴剂尺寸或表面积为约5cm²、10cm²、15cm²、20cm²、25cm²、30cm²、40cm²、45cm²、50cm²、60cm²、70cm²、75cm²、80cm²、90cm²、100cm²、125cm²、150cm²、175cm²或200cm²。应当理解，背衬和/或装置的不同层可以具有不同的表面积或尺寸。在一个实施例中，背衬的至少一部分(例如至少一层)延伸超出至少粘合剂药物层的边缘。

可以将透皮贴剂制备成具有这样的厚度，使得所需量的药物配方包含在包括所需组分的贴剂内，同时保持对受试者可佩戴和舒适的厚度。在一些实施例中，透皮贴剂具有约2-200密耳的厚度，包括复合背衬层和粘合剂药物层。在具体的非限制性实施例中，透皮贴剂的厚度为约2-10密耳、2-25密耳、2-30密耳、2-40密耳、2-50密耳、2-75密耳、2-80密耳、2-100密耳、2-125密耳、2-150密耳、2-175密耳、2.5-10密耳、2.5-25密耳、2.5-30密耳、2.5-40密耳、2.5-50密耳、2.5-75密耳、2.5-80密耳、2.5-100密耳、2.5-125密耳、2.5-150密耳、2.5-175密耳、2.5-200密耳、3-10密耳、3-25密耳、3-30密耳、3-40密耳、3-50密耳、3-75密耳、3-80密耳、3-100密耳、3-125密耳、3-150密耳、3-175密耳、3-200密耳、5-10密耳、5-25密耳、5-30密耳、5-40密耳、5-50密耳、5-75密耳、5-80密耳、5-100密耳、5-125密耳、5-150密耳、5-175密耳、5-200密耳、7-10密耳、7-25密耳、7-30密耳、7-40密耳、7-50密耳、7-75密耳、7-80密耳、7-100密耳、7-125密耳、7-150密耳、7-175密耳、7-200密耳、8-10密耳、8-25密耳、8-30密耳、8-40密耳、8-50密耳、8-75密耳、8-80密耳、8-100密耳、8-125密耳、8-150密耳、8-175密耳、8-200密耳、10-25密耳、10-30密耳、10-40密耳、10-50密耳、10-75密耳、10-80密耳、10-100密耳、10-125密耳、10-150密耳、10-175密耳、10-200密耳、25-30密耳、25-40密耳、25-50密耳、25-75密耳、25-80密耳、25-100密耳、25-125密耳、25-150密耳、25-175密耳、25-200密耳、30-40密耳、30-50密耳、30-75密耳、30-80密耳、30-100密耳、30-125密耳、30-150密耳、30-175密耳、30-200密耳、40-50密耳、40-75密耳、40-80密耳、40-100密耳、40-125密耳、40-150密耳、40-175密耳、40-200密耳、50-75密耳、50-80密耳、50-100密耳、50-125密耳、50-150密耳、50-175密耳、50-200密耳、75-80密耳、75-100密耳、75-125密耳、75-150密耳、75-175密耳、75-200密耳、80-100密耳、80-125密耳、80-150密耳、80-175密耳、80-200密耳、100-125密耳、100-150密耳、100-175密耳、100-200密耳、125-150密耳、125-175密耳、125-200密耳、150-175密耳、150-200密耳或175-200密耳。在具体但非限制性的实施例中，透皮贴剂的厚度为约2密耳、2.5密耳、3密耳、4密耳、5密耳、7密耳、7.5密耳、8密耳、10密耳、15密耳、20密耳、25密耳、30密耳、40密耳、50密耳、60密耳、70密耳、75密耳、80密耳、90密耳、100密耳、125密耳、150密耳、175密耳或200密耳。上述贴剂的厚度可适用于包括可选的释放衬里的贴剂或所施用的贴剂(仅包括背衬和药物层)。

在第一方面，如图2和3所示，背衬层或覆盖层12是包括多个或多层的复合物，以允许在复合背衬/和/或粘合剂药物层14内移动。复合层可以是层压的或者如本领域已知的除此之外的粘附。层压通常是指通过分层和粘附材料得到的制品。在如图3所示的实施例中，背衬层包括第一外部或顶部层18、第二中间层20和第三或底部层22。在如图2所示的实施例中，复合背衬的至少第二/中间层20和第三/底部层22以及粘合剂/药物层14(统称为38)允许剪切屈服和/或移动以允许在透皮输送系统内消散移动。在其他实施例中，复合背衬的至少第一/顶部层18和第二/中间层20允许剪切屈服和/或移动以允许在透皮输送系统内消散移动。

在非限制性实施例中，复合层的厚度为约2-100密耳。在具体的非限制性实施例中，复合层的厚度为约5-10密耳、5-15密耳、5-20密耳、5-25密耳、5-30密耳、5-40密耳、5-50密耳、5-60密耳、5-70密耳、5-75密耳、5-80密耳、5-90密耳、5-100密耳、10-15密耳、10-20密耳、10-25密耳、10-30密耳、10-40密耳、10-50密耳、10-60密耳、10-70密耳、10-75密耳、10-80密耳、10-90密耳、10-100密耳、15-20密耳、15-25密耳、15-30密耳、15-40密耳、15-50密耳、15-60密耳、15-70密耳、15-75密耳、15-80密耳、15-90密耳、15-100密耳、20-25密耳、20-30密耳、20-40密耳、20-50密耳、20-60密耳、20-70密耳、20-75密耳、20-80密耳、20-90密耳、20-100密耳、25-30密耳、25-40密耳、25-50密耳、25-60密耳、25-70密耳、25-75密耳、25-80密耳、25-90密耳、25-100密耳、30-40密耳、30-50密耳、30-60密耳、30-70密耳、30-75密耳、30-80密耳、30-90密耳、30-100密耳、40-50密耳、40-60密耳、40-70密耳、40-75密耳、40-80密耳、40-90密耳、40-100密耳、50-60密耳、50-70密耳、50-75密耳、50-80密耳、50-90密耳、50-100密耳、50-70密耳、50-75密耳、50-80密耳、50-90密耳、50-100密耳、60-70密耳、60-75密耳、60-80密耳、60-90密耳、60-100密耳、70-75密耳、70-80密耳、70-90密耳、70-100密耳、75-80密耳、75-90密耳、75-100密耳、80-90密耳、80-100密耳或90-100密耳。

第一层是保护性外层，其至少用于保护贴剂。在一些实施例中，第一层覆盖或凸出在第二层、第三层或粘合剂/药物层中的至少一个的至少一个边缘上。在实施例中，第一层包括纺织布或无纺布、纺织布或非织造聚合物纺织布、聚合物膜(其可以是弹性的)、闭塞聚合物膜、聚合物层压件和聚合物/金属层压件。纺织布通常由经向和纬向聚合物或天然纤维制成。示例性的织造或无纺布是聚酯纤维纺织布。一种示例性纺织布是双弹性聚酯纤维纺织布，例如可从Karl Otto GmbH&Co获得的KOB 053。在一些实施例中，聚合物膜是弹性聚合物膜。

在一些实施例中，第一层由一种或多种可拉伸聚合物组成。在一些实施例中，第一层由一种或多种具有低剪切强度或抗性的聚合物组成。剪切强度可通过本领域已知的任何方法测量。测试或测量剪切强度的一些示例性方法包括冲头技术或测试以及本领域技术人员已知的碘西普测试。在一些实施例中，可以使用粘度计测量剪切强度。

在一些实施例中，剪切强度以聚合物的拉伸强度的百分比表示。在一些非限制性实施例中，第二层的一种或多种聚合物的剪切强度等于或小于其拉伸强度的约1-25％。在一些实施例中，一种或多种聚合物的剪切强度为等于或小于其拉伸强度的约1-20％、1-15％、1-10％、1-5％、5-25％、5-20％、5-15％、5-10％、10-25％、10-20％、10-15％、15-25％、15-20％或20-25％。在一些具体但非限制性的实施例中，一种或多种聚合物的剪切强度等于或小于其拉伸强度的约1％、5％、10％、15％、20％、25％、30％或40％。在一些实施例中，剪切强度为等于或小于约0.1-15MPa。在一些实施例中，剪切强度等于或小于约0.1-10MPa、0.1-9MPa、0.1-8MPa、0.1-7MPa、0.1-6MPa、0.1-5MPa、0.1-4MPa、0.1-3MPa、0.1-2MPa、0.1-1MPa、0.1-0.5MPa、0.5-15MPa、0.5-10MPa、0.5-9MPa、0.5-8MPa、0.5-7MPa、0.5-6MPa、0.5-5MPa、0.5-4MPa、0.5-3MPa、0.5-2MPa、0.5-1MPa、1-15MPa、1-10MPa、1-9MPa、1-8MPa、1-7MPa、1-6MPa、1-5MPa、1-4MPa、1-3MPa、1-2MPa、2-15MPa、2-10MPa、2-9MPa、2-8MPa、2-7MPa、2-6MPa、2-5MPa、2-4MPa、2-3MPa、3-15MPa、3-10MPa、3-9MPa、3-8MPa、3-7MPa、3-6MPa、3-5MPa、3-4MPa、4-15MPa、4-10MPa、4-9MPa、4-8MPa、4-7MPa、4-6MPa、4-5MPa、5-15MPa、5-10MPa、5-9MPa、5-8MPa、5-7MPa、5-6MPa、6-15MPa、6-10MPa、6-9MPa、6-8MPa、6-7MPa、7-15MPa、7-10MPa、7-9MPa、7-8MPa、8-15MPa、8-10MPa、8-9MPa、9-15MPa、9-10MPa或10-15MPa。

合适的聚合物是本领域已知的，包括弹性体、聚酯、聚乙烯、聚丙烯、聚氨酯、聚醚酰胺及其共聚物。在一些实施例中，聚合物是聚乙烯乙酸乙烯酯、聚氯乙烯或其共聚物。在一些实施例中，第一层由聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚乙酸乙烯酯、聚偏二氯乙烯、聚氯乙烯和聚乙烯乙酸乙烯酯或其共聚物中的一种或多种组成。聚合物/金属层压板在本领域中是已知的，并且包括铝层压件和锡层压件等。在一些实施例中，第一层由层压件组成。在一个非限制性实施例中，第一层由聚乙烯和聚酯层压件组成，例如名为Scotchpak^TM#9723出售的层压件。在一些实施例中，第一层由聚氨酯膜、热塑性聚酯弹性体(例如从获得的薄膜)或聚乙烯乙酸乙烯酯膜。在一些实施例中，至少背衬层的第一层是闭塞的。

在一些实施例中，第一层是可拉伸的弹性和/或柔性层，其由一种或多种聚合物组成，所述聚合物在至少一个方向上具有至少约5％的拉伸性和/或弹性。在该实施例中，第一层与第二层或中间层一起吸收粘合剂药物层或装置对皮肤或其它施药部位的移动应力。在一些实施例中，第一层由一种或多种可拉伸聚合物组成，所述聚合物在至少一个方向上具有至少约5％或至少约10％的拉伸性和/或弹性。可通过本领域已知的任何合适的方法确定拉伸性。在一些实施例中，拉伸性在室温或约20-25℃下被测定。在实施例中，第一层由一种或多种可拉伸聚合物组成，所述聚合物具有至少约5-50％的拉伸性和/或弹性。在一些实施例中，第一层由一种或多种可拉伸聚合物组成，所述聚合物具有至少约5-40％、5-30％、5-25％、5-20％、5-15％、5-10％,10-50％、10-40％、10-30％、10-25％、10-20％、10-15％、15-50％、15-40％、15-30％、15-25％、15-20％、20-50％、20-40％、20-30％、20-25％、25-50％、25-40％、25-30％、30-50％、30-40％或40-50％的拉伸性和/或弹性。在具体但非限制性实施例中，第一层由一种或多种可拉伸聚合物组成，所述聚合物具有至少约5％、10％、15％、20％、25％、30％、40％或50％的拉伸性和/或弹性。在一些实施例中，第一层是可拉伸的，但不是弹性的。在其他实施例中，第一层是相对坚硬的。

在实施例中，第一层的厚度为约0.2-50密耳。在非限制性实施例中，第一层的厚度为约在0.2-0.5密耳、0.2-1密耳、0.2-1.5密耳、0.2-2密耳、0.2-5密耳、0.2-10密耳、0.2-15密耳、0.2-20密耳、0.2-25密耳、0.2-30密耳、0.2-35密耳、0.2-40密耳、0.2-45密耳、0.5-0.75密耳、0.5-1密耳、0.5-1.5密耳、0.5-2密耳、0.5-2.5密耳、0.5-3密耳、0.5-4密耳、0.5-5密耳、0.5-6密耳、0.5-7密耳、0.5-8密耳、0.5-9密耳、0.5-10密耳、0.5-15密耳、0.5-20密耳、0.5-25密耳、0.5-30密耳、0.5-35密耳、0.5-40密耳、0.5-45密耳、0.5-50密耳,0.75-1密耳、0.75-1.5密耳、0.75-2密耳、0.75-2.5密耳、0.75-3密耳、0.75-4密耳、0.75-5密耳、0.75-6密耳、0.75-7密耳、0.75-8密耳、0.75-9密耳,0.75-10密耳、0.75-15密耳、0.75-20密耳,0.75-25密耳、0.75-30密耳、0.75-35密耳、0.75-40密耳、0.75-45密耳、0.75-50密耳,1-1.5密耳、1-2密耳、1-2.5密耳、1-3密耳、1-4密耳、1-5密耳、1-6密耳、1-7密耳、1-8密耳、1-9密耳、1-10密耳、1-15密耳、1-20密耳,1-25密耳、1-30密耳、1-35密耳、1-40密耳、1-45密耳、1-50密耳,1.5-2密耳、1.5-2.5密耳、1.5-3密耳、1.5-4密耳、1.5-5密耳、1.5-6密耳、1.5-7密耳、1.5-8密耳、1.5-9密耳、1.5-10密耳、1.5-15密耳、1.5-20密耳,1.5-25密耳、1.5-30密耳、1.5-35密耳、1.5-40密耳、1.5-45密耳、1.5-50密耳,2-2.5密耳、2-3密耳、2-4密耳、2-5密耳、2-6密耳、2-7密耳、2-8密耳、2-9密耳、2-10密耳、2-15密耳、2-20密耳,2-25密耳、2-30密耳、2-35密耳、2-40密耳、2-45密耳、2-50密耳,2.5-3密耳、2.5-4密耳、2.5-5密耳、2.5-6密耳、2.5-7密耳、2.5-8密耳、2.5-9密耳、2.5-10密耳、2.5-15密耳、2.5-20密耳,2.5-25密耳、2.5-30密耳、2.5-35密耳、2.5-40密耳、2.5-45密耳、2.5-50密耳,3-4密耳、3-5密耳、3-6密耳、3-7密耳、3-8密耳、3-9密耳、3-10密耳、3-15密耳、3-20密耳,3-25密耳、3-30密耳、3-35密耳、3-40密耳、3-45密耳、3-50密耳、4-5密耳、4-6密耳、4-7密耳、4-8密耳、4-9密耳、4-10密耳、4-15密耳、4-20密耳,4-25密耳、4-30密耳、4-35密耳、4-40密耳、4-45密耳、4-50密耳,5-6密耳、5-7密耳、5-8密耳、5-9密耳、5-10密耳、5-15密耳、5-20密耳,5-25密耳、5-30密耳、5-35密耳、5-40密耳、5-45密耳、5-50密耳、6-7密耳、6-8密耳、6-9密耳、6-10密耳、6-15密耳,6-20密耳,6-25密耳、6-30密耳、6-35密耳、6-40密耳、6-45密耳、6-50密耳,7-8密耳、7-9密耳、7-10密耳、7-15密耳、7-20密耳,7-25密耳、7-30密耳、7-35密耳、7-40密耳、7-45密耳、7-50密耳,8-9密耳、8-10密耳、8-15密耳、8-20密耳,1-25密耳、8-30密耳、8-35密耳、8-40密耳、8-45密耳、8-50密耳,9-10密耳、9-15密耳、9-20密耳、10-15密耳、10-20密耳、10-25密耳、10-30密耳、10-35密耳、10-40密耳、10-45密耳、10-50密耳、20-25密耳、20-30密耳、20-35密耳、20-40密耳、20-45密耳、20-50密耳、25-30密耳、25-35密耳、25-40密耳、25-45密耳、25-50密耳、30-35密耳、30-40密耳、30-45密耳、30-50密耳、35-40密耳、35-45密耳、35-50密耳、40-45密耳、40-50密耳或45-50密耳之间。在具体的非限制性实施例中，第一层的厚度为约0.5密耳、0.75密耳、1密耳、1.5密耳、2密耳、3密耳、4密耳、5密耳、6密耳、7密耳、8密耳、9密耳、10密耳、15密耳或20密耳。

复合背衬层还包括与第一或顶部层相邻的第二或中间层20。第二层优选地是位于第一层和第三层之间的粘合、连接或结合层。第二层用于粘附、附着或结合第一和第三层。在一些实施例中，第一层或第三层中的一个可以是相对坚硬的和/或静止的，而第一和第三层中的另一个可以是柔性的和/或弹性的。第二层与柔性或相对柔性层一起吸收粘合剂药物层对皮肤或其它施药部位的应力。在实施例中，第二层由拉伸或屈服强度小于约5MPa或约10MPa的聚合物组成。拉伸强度是聚合物在断裂点处每单位面积所需力(MPa)的量度。在一些实施例中，第二层由一种或多种拉伸强度小于约5-10MPa的聚合物组成。在一些实施例中，第二层由一种或多种聚合物组成，所述聚合物的拉伸强度小于约6-10MPa、7-10MPa、8-10MPa或9-10MPa。在一些实施例中，第二层由聚合物组成，使得第二层整体具有小于约10MPa的拉伸强度。拉伸或屈服强度可通过本领域已知的任何合适的方法确定。在一个实施例中，拉伸或屈服强度通过ASTM D882测试确定，该测试包括从两端拉伸聚合物样品以确定屈服点或断裂点所需的力。在一些实施例中，拉伸强度是室温或约20-25℃下的拉伸强度。在实施例中，第二层由伸长率不小于或至少约10％的聚合物组成。在一些实施例中，第二层由伸长率不小于或至少约50％的聚合物组成。伸长率是指在施加的应变下聚合物断裂之前的伸长率百分比。在实施例中，伸长率百分比是拉伸后聚合物或聚合物材料的最终长度(L)减去初始长度(Li)除以初始长度。可以通过本领域已知的任何合适的方法确定伸长率百分比。在一些实施例中，伸长率百分比在室温或约20-25℃下被测定。在一些实施例中，第二层由聚合物组成，使得第二层整体具有至少是或不小于约10％或约50％的伸长率百分比。在一些实施例中，第二层由一种或多种聚合物组成，其具有至少约10-500％的伸长率百分比。在一些实施例中，第二层由一种或多种聚合物组成，其伸长率百分比至少约为10-75％、10-100％、10-150％、10-200％、10-250％、10-300％、10-400％、50-75％、50-100％、50-150％、50-200％、50-250％、50-300％、50-400％、50-500％、75-100％、75-150％、75-200％、75-250％、75-300％、75-400％、75-500％、100-150％、100-200％、100-250％、100-300％、100-400％、100-500％、150-200％、150-250％、150-300％、150-400％、150-500％、200-250％、200-300％、200-400％、200-500％、250-300％、250-400％、250-500％、300-400％、300-500％、400-500％或更多。

在一些实施例中，第二层由一种或多种具有低剪切强度的聚合物组成。剪切强度是指聚合物抵抗使内部结构相对于其自身滑动的力的能力。在一些实施例中，剪切强度以聚合物的拉伸强度的百分比表示。在一些非限制性实施例中，第二层的一种或多种聚合物的剪切强度等于或小于其拉伸强度的约1-25％。在一些实施例中，一种或多种聚合物的剪切强度等于或小于其拉伸强度的约1-20％、1-15％、1-10％、1-5％、5-25％、5-20％、5-15％、5-10％、10-25％、10-20％、10-15％、15-25％、15-20％或20-25％。在一些具体但非限制性的实施例中，一种或多种聚合物的剪切强度等于或小于其拉伸强度的约1％、5％、10％、15％、20％、25％、30％或40％。在一些实施例中，剪切强度为等于或小于约0.1-15MPa。在一些实施例中，剪切强度为等于或小于约0.1-10MPa、0.1-9MPa、0.1-8MPa、0.1-7MPa、0.1-6MPa、0.1-5MPa、0.1-4MPa、0.1-3MPa、0.1-2MPa、0.1-1MPa、0.1-0.5MPa、0.5-15MPa、0.5-10MPa、0.5-9MPa、0.5-8MPa、0.5-7MPa、0.5-6MPa、0.5-5MPa、0.5-4MPa、0.5-3MPa、0.5-2MPa、0.5-1MPa、1-15MPa、1-10MPa、1-9MPa、1-8MPa、1-7MPa、1-6MPa、1-5MPa、1-4MPa、1-3MPa、1-2MPa、2-15MPa、2-10MPa、2-9MPa、2-8MPa、2-7MPa、2-6MPa、2-5MPa、2-4MPa、2-3MPa、3-15MPa、3-10MPa、3-9MPa、3-8MPa、3-7MPa、3-6MPa、3-5MPa、3-4MPa、4-15MPa、4-10MPa、4-9MPa、4-8MPa、4-7MPa、4-6MPa、4-5MPa、5-15MPa、5-10MPa、5-9MPa、5-8MPa、5-7MPa、5-6MPa、6-15MPa、6-10MPa、6-9MPa、6-8MPa、6-7MPa、7-15MPa、7-10MPa、7-9MPa、7-8MPa、8-15MPa、8-10MPa、8-9MPa、9-15MPa、9-10MPa或10-15MPa。

在实施例中，一种或多种聚合物选自丙烯酸酯橡胶和丙烯酸酯共聚物、聚异丁烯、硅胶、聚苯乙烯丁基橡胶、聚乙烯乙酸乙烯酯及其共聚物。在一些实施例中，第二层由选自丙烯酸粘合剂、聚异丁烯粘合剂或硅胶粘合剂的粘合剂组成。在一些实施例中，粘合剂是压敏粘合剂。在一些实施例中，第二层由增塑聚合物组成。

在实施例中，第二层的厚度为约0.5-30密耳。在非限制性实施例中，第二层的厚度为约0.5-0.75密耳、0.5-1密耳、0.5-1.5密耳、0.5-2密耳、0.5-2.5密耳、0.5-3密耳、0.5-4密耳、0.5-5密耳、0.5-6密耳、0.5-7密耳、0.5-8密耳、0.5-9密耳、0.5-10密耳、0.5-15密耳、0.5-20密耳、0.5-25密耳、0.75-1密耳、0.75-1.5密耳、0.75-2密耳、0.75-2.5密耳、0.75-3密耳、0.75-4密耳、0.75-5密耳、0.75-6密耳、0.75-7密耳、0.75-8密耳、0.75-9密耳、0.75-10密耳、0.75-15密耳、0.75-20密耳、0.75-25密耳、0.75-30密耳、1-1.5密耳、1-2密耳、1-2.5密耳、1-3密耳、1-4密耳、1-5密耳、1-6密耳、1-7密耳、1-8密耳、1-9密耳、1-10密耳、1-15密耳、1-20密耳、1-25密耳、1-30密耳、1.5-2密耳、1.5-2.5密耳、1.5-3密耳、1.5-4密耳、1.5-5密耳、1.5-6密耳、1.5-7密耳、1.5-8密耳、1.5-9密耳、1.5-10密耳、1.5-15密耳、1.5-20密耳、1.5-25密耳、1.5-30密耳、2-2.5密耳、2-3密耳、2-4密耳、2-5密耳、2-6密耳、2-7密耳、2-8密耳、2-9密耳、2-10密耳、2-15密耳、2-20密耳、2-25密耳、2-30密耳、2.5-3密耳、2.5-4密耳、2.5-5密耳、2.5-6密耳、2.5-7密耳、2.5-8密耳、2.5-9密耳、2.5-10密耳、2.5-15密耳、2.5-20密耳、2.5-25密耳、2.5-30密耳、3-4密耳、3-5密耳、3-6密耳、3-7密耳、3-8密耳、3-9密耳、3-10密耳、3-15密耳、3-20密耳、3-25密耳、3-30密耳、4-5密耳、4-6密耳、4-7密耳、4-8密耳、4-9密耳、4-10密耳、4-15密耳、4-20密耳、4-25密耳、4-30密耳、5-4密耳、5-5密耳、5-6密耳、5-7密耳、5-8密耳、5-9密耳、5-10密耳、5-15密耳、5-20密耳、5-25密耳、5-30密耳、6-7密耳、6-8密耳、6-9密耳、6-10密耳、6-15密耳、6-20密耳、6-25密耳、6-30密耳、7-8密耳、7-9密耳、7-10密耳、7-15密耳、7-20密耳、7-25密耳、7-30密耳,8-9密耳、8-10密耳、8-15密耳、8-20密耳、8-25密耳、8-30密耳、9-10密耳、9-15密耳、9-20密耳、9-25密耳、9-30密耳、10-15密耳、10-20密耳、10-25密耳、10-30密耳、15-20密耳、15-25密耳、15-30密耳、20-25密耳、20-30密耳、or 25-30密耳之间。在具体的非限制性实施例中，第二层的厚度为约0.5密耳、0.75密耳、1密耳、1.5密耳、2密耳、3密耳、4密耳、5密耳、6密耳、7密耳、8密耳、9密耳、10密耳、15密耳、20密耳、25密耳或30密耳。

复合背衬层还包括与第二或中间层相邻的第三或底部层。在一些实施例中，第三层是可拉伸和/或柔性层。在实施例中，第三层与第二或中间层一起吸收粘合剂药物层相对皮肤或其它施药部位的移动的应力。在一些实施例中，第三层由一种或多种可拉伸聚合物组成，所述聚合物在至少一个方向上具有至少约5％或至少约10％的拉伸性和/或弹性。可通过本领域已知的任何合适的方法确定拉伸性。在一些实施例中，拉伸性在室温或约20-25℃下被测定。在实施例中，第三层由一种或多种可拉伸聚合物组成，其拉伸性或弹性至少约为5-50％。在一些实施例中，第三层由一种或多种可拉伸聚合物组成，所述聚合物具有至少约5-40％、5-30％、5-25％、5-20％、5-15％、5-10％、10-50％,10-40％、10-30％、10-25％、10-20％、10-15％、15-50％、15-40％、15-30％、15-25％、15-20％、20-50％、20-40％、20-30％、20-25％、25-50％、25-40％、25-30％、30-50％、30-40％或40-50％的拉伸性或弹性。在具体但非限制性实施例中，第三层由一种或多种可拉伸聚合物组成，所述聚合物具有至少约5％、10％、15％、20％、25％、30％、40％或50％的拉伸性或弹性。

在其他实施例中，与第一或第二层中的至少一个相比，第三层相对较坚硬。

在一些实施例中，第三层是闭塞的或基本上闭塞的。在其他实施例中，第三层是透气的。

在实施例中，第三层的厚度为约0.5-40密耳。在非限制性实施例中，第三层的厚度为约在0.5-1密耳、0.5-1.5密耳、0.5-2密耳、0.5-3密耳、0.5-4密耳、0.5-5密耳、0.5-10密耳、0.5-15密耳、0.5-20密耳、0.5-25密耳、0.5-30密耳、0.5-35密耳、1-1.5密耳、1-2密耳、1-3密耳、1-4密耳、1-5密耳、1-10密耳、1-15密耳、1-20密耳、1-25密耳、1-30密耳、1-35密耳、1-40密耳.1.5-2密耳、1.5-3密耳、1.5-4密耳、1.5-5密耳、1.5-10密耳、1.5-15密耳、1.5-20密耳、1.5-25密耳、1.5-30密耳、1.5-35密耳、1.5-40密耳、2-3密耳、2-4密耳、2-5密耳、2-10密耳、2-15密耳、2-20密耳、2-25密耳、2-30密耳、2-35密耳、2-40密耳、3-4密耳、3-5密耳、3-10密耳、3-15密耳、3-20密耳、3-25密耳、3-30密耳、3-35密耳、3-40密耳、4-5密耳、4-10密耳、4-15密耳、4-20密耳、4-25密耳、4-30密耳、4-35密耳、4-40密耳、5-10密耳、5-15密耳、5-20密耳、5-25密耳、5-30密耳、5-35密耳、5-40密耳、10-15密耳、10-20密耳、10-25密耳、10-30密耳、10-35密耳、10-40密耳、15-20密耳、15-25密耳、15-30密耳、15-35密耳、15-40密耳、20-25密耳、20-30密耳、20-35密耳、20-40密耳、25-30密耳、25-35密耳、25-40密耳、30-35密耳、30-40密耳或35-40密耳之间。在具体但非限制性实施例中，第三层的厚度约为0.5密耳、1密耳、1.5密耳、2密耳、3密耳、4密耳、5密耳、10密耳、15密耳、20密耳、25密耳、30密耳、35密耳或40密耳。

在实施例中，第三层是由合成或天然纤维形成的无纺布或纺织布。在实施例中，合成纤维由一种或多种聚合物纤维组成。在实施例中，第三层是聚合物膜、聚合物层压件或聚合物基质。在实施例中，聚合物选自聚酯中的一种或多种，例如聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)、聚乙烯、乙酸乙烯酯或其共聚物、聚丙烯、尼龙、聚苯乙烯、聚氯乙烯或聚氨酯、乙烯乙酸乙烯酯(EVA)共聚物、或混合物/掺合物。在实施例中，第三层是由聚对苯二甲酸乙二醇酯/乙酸乙烯酯层压件组成的聚合物膜。在其他实施例中，第三层由聚对苯二甲酸乙二醇酯组成。在实施例中，天然纤维由棉或丝中的至少一种组成。使用任何合适的方法将第三层附着或固定到粘合剂/药物层上。在一些实施例中，使用合适的粘合剂将第三层固定或附着到粘合剂/药物层。

示例1描述了包含复合背衬层的示例性透皮输送系统的制备。使用粘合剂将可拉伸或柔性聚合物层层压到闭塞背衬上。制备粘合剂制剂，将其涂覆到释放衬里上，并将制剂层压到复合背衬层压件的聚合物侧。实施例7描述了包含复合背衬层的另一种示例性透皮输送系统的制备。使用粘合剂将可拉伸的纺织布层压到聚合物膜上。制备粘合剂药物制剂，将其涂覆在释放衬里上，并将制剂层压到复合背衬层压件的聚合物膜侧。

在第二方面，复合背衬的一层或多层至少部分地切割、切开或分开。在一些实施例中，至少一个层包括穿过该层的多个切口、割口或分割，使得该复合材料的至少一个层包括若干个分开的片。图5示出包括用于第一或顶部层的分开的片的示例性复合背衬的侧视图。在这方面，复合背衬26包括第一层28、第二粘合剂层30和可以是闭塞或透气的第三层32。复合背衬的任何组合或所有层可以至少部分地切割、切开或分开。在实施例中，第一层或第三层中的至少一个至少部分地被切割、切开或分开。在实施例中，至少第三层(闭塞或透气)包括如图5中所示的分开的片。

如图4A所示，复合背衬的一个或多个层至少部分地被切割、切开或分开。在一些实施例中，复合背衬的至少第三层32至少部分地被切割、切开或分开。在如图4A-4B所示的实施例中，第三层至少部分地被切割、切开或分开，使得第三层包括多个部分或多个片。这些切口可以部分地或完全地通过该层形成。在一个实施例中，该层是吻切的，使得切割至少一个层，同时至少一个层(例如弹性、柔性或可拉伸层)保持至少部分完整。在实施例中，弹性或柔性聚合物层支撑包含切口或割口的层。在一些实施例中，弹性、柔性或可拉伸层和粘合剂层都至少部分完整。图4A示出了切口或割口36的示例性网格图案。在一些实施例中，切割层包括由层材料中的切口形成的单独分开的材料34的片。分开的片可以是任何合适的形状或形式。在实施例中，在实施例中，分开的片是矩形或正方形的。应当理解，切口的形状可以是规则的或不规则的。还应该理解，所得到的片可以是相同或不同的形状。在一些实施例中，一个或多个片在一个或多个连接区域处连接。图4B示出了由单独的矩形材料片形成的层。在一些实施例中，切割层由多个如上所述的相对坚硬的材料片形成。相对坚硬层在复合材料内和/或相对皮肤的的运动将在切口处消散。包括切口/片的层将表现得像施药的较小区域的多个贴剂。在切割层由分开的片形成的情况下，该层随着皮肤的移动而适形和/或可拉伸。此外，每个片的粘合有助于相邻的片，因为它们类似于连续层一样被支撑或粘附在一起。

在一些实施例中，切割层的每片的表面积为约5-50cm²之间。在一些实施例中，切割层的每片的表面积为约10-30cm²。在一些实施例中，每个片的表面积为约10cm²、15cm²、2cm²、25cm²、30cm²、35cm²、40cm²、45cm²或50cm²。在一些实施例中，层的片可包括相似的尺寸。在其他实施例中，层的片包括不同的尺寸。

在一些实施例中，切口、割口或分割至少部分地沿着复合背衬的至少一层的平坦表面延伸。图9是在一些实施例中如本文所述的装置的自上而下的视图。如在该实施例中所见，切口、割口或分割70沿着装置的一个或多个层68的一部分延伸，但是不延伸穿过或沿着整个层延伸。在该实施例中，切口、割口或分割不相交。相反，层在一个或多个边缘和/或横向切口、割口或分割将与72交叉的区域处是完整的。层76的部分切口部分不是分开的片，而是至少部分连接。该实施例还示出了第一层66的凸出。

示例2描述了包含分离的切割层的示例性层的制备。将柔性聚合物材料施加到由纸或其他惰性材料形成的载体上。载体用作基底以形成分离的切割层。在实施例中，柔性聚合物如上所述，包括但不限于薄(0.5-1.0密耳)聚氨酯膜。使用本领域已知的合适粘合剂将闭塞性材料施加到柔性聚合物材料上。在一些实施例中，粘合剂选自聚异丁烯(PIB)、丙烯酸酯或丙烯酸酯共聚物，或硅胶粘合剂或结合剂。所得层压件包含载体、柔性聚合物、粘合剂和闭塞性材料。将层压件至少部分地切割，使得闭塞层被分离成分开的片。至少一部分柔性聚合物层保持完整。

示例3描述了使用复合背衬层制备透皮输送系统，所述复合背衬层包括吻切成矩形片的闭塞层。

该装置包括与复合背衬层12相邻的至少一个粘合剂/药物层14。在实施例中，粘合剂层是包含如上所述的活性剂的粘合剂基质。粘合剂层粘附于背衬层和/或施药部位的皮肤上。优选地，粘合剂层14位于复合背衬12的第三或底部层22附近。粘合剂层基质用于将活性剂释放到皮肤上以及将贴剂固定到皮肤上。

粘合剂/药物层是如专利号为8,728,445的美国专利中所述的含粘合剂水凝胶的组合物，其全部内容通过引用并入本文。一种合适的含水凝胶的组合物由单一的连续亲水相组成。另一种合适的组合物包含不连续的疏水相和连续或不连续的亲水相。在一个实施例中，水凝胶组合物包含不连续的疏水相，其包含至少一种疏水聚合物、增塑剂例如弹性体、增粘树脂和/或其它赋形剂；以及由至少一种交联的亲水聚合物组成的亲水相。

疏水聚合物可以是疏水性压敏粘合剂(PSA)聚合物。在一些实施例中，疏水聚合物是热固性聚合物。在实施例中，疏水性PSA聚合物是交联的丁基橡胶，其中本领域公知的“丁基橡胶”是异戊二烯-异丁烯共聚物，其通常具有约0.5至3wt％的异戊二烯含量，或者其硫化或改性形式，例如卤化(溴化或氯化)丁基橡胶。在一些实施例中，疏水性PSA聚合物是与聚异丁烯交联的丁基橡胶。其它合适的疏水聚合物包括，例如，天然橡胶粘合剂、乙烯基醚聚合物、聚硅氧烷、聚异戊二烯、丁二烯丙烯腈橡胶、聚氯丁二烯、无规立构聚丙烯和乙烯-丙烯-二烯三元共聚物(也称为“EPDM”或“EPDM橡胶”)(购自Uniroyal Chemical Co.,Middlebury,Conn的65和67)。其他合适的疏水性PSA将为本领域普通技术人员所知和/或在相关教材和文献中有所描述。参见，例如，压敏粘合剂技术手册,第二版,Satas,Ed.(New York:Von Nostrand Reinhold,1989)。在一些具体实施例中，疏水聚合物是可从Elementis Specialties,Inc.(Hightstown,N.J.)中获得的系列的交联丁基橡胶,包括5200,5215,5246,and5275。

在一些实施例中，疏水相包含增塑剂。“增塑剂”是指该组分倾向于降低疏水聚合物的玻璃化转变温度和/或降低其熔体粘度。合适的增塑弹性体是天然和合成的弹性体聚合物，包括例如AB、ABA和“多臂”(AB)x嵌段共聚物，其中例如A是包含芳基取代的乙烯基单体的聚合区段或“嵌段”，优选苯乙烯、α-甲基苯乙烯、乙烯基甲苯等，B是弹性体、共轭聚丁二烯或聚异戊二烯嵌段，x的值为3或更大。在一些实施例中，增塑剂是弹性体，包括基于丁二烯和基于异戊二烯的聚合物，特别是苯乙烯-丁二烯-苯乙烯(SBS)、苯乙烯-丁二烯(SB)、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯(SIS)和苯乙烯-异戊二烯(SI)嵌段共聚物，其中“S”表示苯乙烯单体的聚合区段或“嵌段”，“B”表示丁二烯单体的聚合区段或嵌段，“I”表示异戊二烯单体的聚合区段或嵌段。其它合适的弹性体包括具有SEBS骨架的径向嵌段共聚物(其中“E”和“B”分别是乙烯和丁烯的聚合嵌段)以及I和/或SI臂。也可以使用天然橡胶(聚异戊二烯)和合成聚异戊二烯。

在一些实施例中，疏水相包含增粘树脂。增粘树脂可以是具有相当高的玻璃化转变温度的相对低分子量的树脂(重均分子量通常小于约50,000)。增粘树脂包括例如松香衍生物、萜烯树脂和合成或天然衍生的石油树脂。在一些实施例中，增粘树脂选自非极性增粘树脂，例如1085(氢化烃树脂)和树脂例如1900，其可从Hercules获得，1304(也是烃类树脂)和1102，其可从Exxon ChemicalCompany获得，95(合成多萜树脂)、85，其可从Goo染料料ar Tireand Rubber获得。

在一些实施例中，疏水相包含任选的抗氧化剂，其用于增强水凝胶组合物的氧化稳定性。其它合适的增塑剂、增粘剂和抗氧化剂是本领域已知的，例如在专利号为8,728,445的美国专利中所述的那些，该专利在此被引入作为参考。

在一些实施例中，组合物包含不连续的亲水相，其包含至少一种交联的亲水聚合物，其在标准储存和使用条件下不溶于水，但可水溶胀。在实施例中，选择交联度使得聚合物在组合物的制造过程中不会熔化。合适的亲水聚合物包括但不限于：交联的纤维素聚合物(例如交联的羧甲基纤维素钠)；交联丙烯酸酯聚合物和共聚物；卡波姆，即羟基化的乙烯基聚合物，也称为“互聚体”，它是通过使单烯烃丙烯酸单体与蔗糖的聚烷基醚(可商购自B.F.Goodrich化学公司的商标)交联而制备；交联的丙烯酰胺-丙烯酸钠共聚物；明胶；植物多糖，如藻酸盐、果胶、角叉菜胶或黄原胶；淀粉和淀粉衍生物；以及半乳甘露聚糖和半乳甘露聚糖衍生物。一种特殊的交联亲水聚合物是交联的钠CMC，其可从Aqualon(Hercules,Inc的一个部门)购买A500。

在一些实施例中，组合物包含连续亲水相。连续亲水相包含水溶胀性的不溶于水的聚合物、亲水性聚合物和能够与其氢键合的互补低聚物的共混物，以及任选的低分子量增塑剂。

水溶胀性不溶于水的聚合物在浸入水性液体中时通常能够至少一定程度的溶胀，但在选定的pH范围内不溶于水，通常pH值至多为至少约7.5至8.5。聚合物可以由纤维素酯组成，例如，乙酸纤维素、乙酸丙酸纤维素(CAP)、乙酸丁酸纤维素(CAB)、丙酸纤维素(CP)、丁酸纤维素(CB)、丙酸丁酸纤维素(CPB)、二乙酸纤维素(CDA)、三乙酸纤维素(CTA)等。这些纤维素酯描述于专利号为1,698,049、1,683,347、1,880,808、1,880,560、1,984,147、2,129,052以及3,617,201的美国专利中，并且可以使用本领域已知的技术制备或商业上获得。适用于本发明的市售纤维素酯包括CA 320、CA398、CAB 381、CAB 551、CAB 553、CAP482、CAP 504，均可从Eastman Chemical Company,Kingsport,Tenn获得。这种纤维素酯的数均分子量通常为约10,000至约75,000之间。其它合适的水溶胀性聚合物是本领域已知的，例如专利号为8,728,445的美国专利中所述，该专利在此引入作为参考。

水凝胶组合物还可包括常规添加剂，例如填料、防腐剂、pH调节剂、软化剂、增稠剂、颜料、染料、折射颗粒、稳定剂、增韧剂、防粘剂、药剂和渗透增强剂。在要减少或消除粘合的那些实施例中，也可使用常规的防粘剂。选择这些添加剂及其量，使得它们不会显著扰水凝胶组合物所需的化学和物理性质。

当粘合剂在皮肤或其他身体表面上时，可有利地掺入吸收性填料以控制水合程度。这些填料可包括微晶纤维素、滑石、乳糖、高岭土、甘露醇、胶体二氧化硅、氧化铝、氧化锌、氧化钛、硅酸镁、硅酸铝镁、疏水性淀粉、硫酸钙、硬脂酸钙、磷酸钙、二水合磷酸钙、纺织布和非纺织纸和棉花材料。其它合适的填料是惰性的，即基本上不吸附，其包括，例如，聚乙烯、聚丙烯、聚氨酯聚醚酰胺共聚物、聚酯纤维和聚酯纤维共聚物、尼龙和人造丝。优选的填料是胶体二氧化硅，例如(Cabot Corporation,Boston Mass).

作为实例，防腐剂包括对氯间甲酚、苯乙醇、苯氧基乙醇、氯丁醇、4-羟基苯甲酸甲酯、4-羟基苯甲酸丙酯、苯扎氯铵、氯化十六烷基吡啶、二乙酸氯己定或葡萄糖酸盐、乙醇和丙二醇。

可用作pH调节剂的化合物包括但不限于甘油缓冲剂、柠檬酸盐缓冲剂、硼酸盐缓冲剂、磷酸盐缓冲剂或柠檬酸-磷酸盐缓冲剂，以确保水凝胶组合物的pH值与每个人的体表pH值相容。

合适的柔软剂包括柠檬酸酯，如柠檬酸三乙酯或乙酰基柠檬酸三乙酯，酒石酸酯如二丁基酒石酸盐，甘油酯如甘油二乙酸酯和甘油三乙酸酯；邻苯二甲酸酯，如邻苯二甲酸二丁酯和邻苯二甲酸二乙酯；和/或亲水性表面活性剂，优选地为亲水性非离子表面活性剂，例如糖的部分脂肪酸酯、聚乙二醇脂肪酸酯、聚乙二醇脂肪醇醚和聚乙二醇脱水山梨糖醇-脂肪酸酯。

本文优选的增稠剂是天然存在的化合物或其衍生物，并且包括，例如：胶原；半乳甘露聚糖；淀粉；淀粉衍生物和水解产物；纤维素衍生物如甲基纤维素，羟丙基纤维素，羟乙基纤维素和羟丙基甲基纤维素；胶体硅酸；以及糖，如乳糖、蔗糖、果糖和葡萄糖。也可以使用合成的增稠剂，例如聚乙烯醇、乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯-共聚物、聚乙二醇和聚丙二醇。

在实施例中，粘合剂药物层是在潮湿时相分离的组合物，如专利号为No.8,481,059的美国专利中所述，其通过引用并入本文。

粘合剂/药物层包含一种或多种药物、活性剂和/或治疗剂。一种或多种活性剂可包括在本发明的组合物中。可掺入本发明粘合剂中的合适活性剂包括通常通过体表和膜输送的多种化合物，例如，作为说明而非限制：兴奋剂；止痛剂；抗关节炎药；抗癌药物，包括抗肿瘤药物；抗胆碱能药物；抗惊厥药；抗抑郁药；抗糖尿病药；止泻药；驱虫；抗组胺药；抗高血脂药；抗高血压药；抗感染剂，如抗生素、抗真菌剂、抗病毒剂和抑菌和杀菌化合物；抗炎药；抗偏头痛制剂；止吐剂；抗帕金森病药物；止痒剂；抗精神病药物；退热药；解痉药；抗结核药；抗溃疡剂；抗焦虑药；食欲抑制剂；注意力缺陷障碍和注意力缺陷多动障碍药物；心血管制剂，包括钙通道阻滞剂、抗心绞痛药、中枢神经系统药、β-受体阻滞剂和抗心律失常药；腐蚀剂；中枢神经系统兴奋剂；咳嗽和感冒制剂，包括减充血剂；细胞因子；利尿剂；遗传物质；草药；低血糖症药剂；催眠药；降糖药；免疫抑制剂；角质层分离剂；白三烯抑制剂；有丝分裂抑制剂；肌肉松弛剂；麻醉拮抗剂；尼古丁；营养剂，如维生素、必需氨基酸和脂肪酸；眼科药物，如抗青光眼剂；止痛剂，如麻醉剂；副交感神经阻滞药；肽类药物；蛋白水解酶；精神刺激；呼吸道药物，包括抗哮喘药；镇静药；类固醇，包括孕激素、雌激素、皮质类固醇、雄激素和合成代谢剂；戒烟药剂；拟交感神经药；组织愈合增强剂；镇静剂；血管扩张剂包括冠状动脉、外周和脑；发泡剂；及其组合。

在一些实施例中，粘合剂/药物层包含一种或多种药物、活性剂和/或治疗剂，用于治疗阿尔茨海默病、痴呆和精神分裂症。在一些实施例中，粘合剂/药物层包含一种或多种药物，包括但不限于多奈哌齐和/或美金刚。

粘合剂/药物层可进一步包含一种或多种渗透增强剂。对于一些活性剂，可能需要将活性剂与合适的渗透增强剂一起给药，以获得通过皮肤或粘膜的治疗有效的通量。合适的渗透增强剂的选择取决于所输送的试剂，以及增强剂与粘合剂的其他组分的相容性。作为说明而非限制，示例性渗透增强剂包括亚砜，例如二甲基亚砜和癸基甲基亚砜；醚类，例如二乙二醇单乙醚、二乙二醇单甲醚等；表面活性剂，如月桂酸钠、十二烷基硫酸钠、十六烷基三甲基溴化铵、苯扎氯铵、泊洛沙姆(231、182、184)、吐温(20、40、60、80)和卵磷脂；1-取代的氮杂环庚烷-2-酮，特别是1-正十二烷基环烷基庚-2-酮；醇类，如乙醇、丙醇、辛醇、癸醇、苯甲醇等；脂肪酸，如月桂酸、油酸和戊酸；脂肪酸酯，如肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、丙酸甲酯和油酸乙酯；多元醇及其酯，如丙二醇、乙二醇、甘油、丁二醇、聚乙二醇和聚乙二醇单月桂酸酯；酰胺和其他含氮化合物，如尿素、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、2-吡咯烷酮、1-甲基-2-吡咯烷酮、乙醇胺、二乙醇胺和三乙醇胺；萜烯；烷酮；以及有机酸，特别是水杨酸和水杨酸盐、柠檬酸和琥珀酸；及其混合物。

“加载”到本发明的粘合剂中的活性剂的释放通常包括通过溶胀控制的扩散机制的吸收水和解吸附活性剂。含活性剂的粘合剂可包括在粘合垫、伤口敷料、透皮药物输送装置等中。

在实施例中，透皮输送系统包括任选的释放衬里16，其至少部分地接触粘合剂层。释放衬里是可去除的覆盖物，其防止活性剂在储存期间从粘合剂层中损失和/或保护装置免受污染。释放衬里通常是一次性层，其在将装置应用于治疗部位之前被去除。在一些实施例中，释放衬里优选地不吸收粘合剂层的组分，包括活性剂。在一些实施例中，释放衬里优选地不渗透粘合剂层的组分(包括活性剂)并防止粘合剂层的组分通过释放衬里释放。不可渗透是指释放衬里防止粘合剂层的所有或基本上所有组分完全穿过释放衬里。在一些实施例中，释放衬里易于从粘合剂/药物层去除或剥离，而不移除粘合剂药物层的一部分或大部分。在一些实施例中，释放衬里由薄膜、无纺布、纺织布、层压件及其组合中的一种或多种形成。在一些实施例中，释放衬里是涂覆有硅胶的聚合物膜或纸。在一些非限制性实施例中，释放衬里是硅胶涂覆的聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)膜、聚酯纤维膜、涂覆有硅胶的聚酯纤维膜、碳氟化合物膜、或氟碳或氟涂覆的聚合物膜。在一些实施例中，用硅胶、碳氟化合物或氟中的一种或多种处理释放衬里的材料。在一个实施例中，释放衬里由碳氟或氟涂覆的PET膜组成。在其他实施例中，释放衬里由聚酯箔或其他金属化层压件组成。在一些实施例中，释放衬里可包括增加去除容易性的特征。在一些实施例中，释放衬垫包括如图9所示的裂缝或切口74，以帮助从装置中去除衬里。

透皮输送系统的活性被定义为(并且取决于)活性剂从系统的释放速率、从系统释放的总持续时间和输送系统的表面积。

在一些实施例中，背衬层覆盖或凸出在至少一个分块贴剂层的至少一个边缘上。在一些实施例中，背衬层凸出至少一个分块贴剂层的至少一个边缘约0.5-1.0cm。

图6A-6C示出了示例性透皮贴剂、装置或系统的一些实施例，通常用40表示，其中具有内部分块层。在该实施例中，该装置包括背衬层42、一个或多个任选的粘合剂界面层44、分块的中间层46和任选的释放衬里52。在实施例中，中间层包括含有药物或治疗剂的粘合剂层50。在实施例中，中间层包含粘合剂药物层50和背衬层48。在一些实施例中，背衬层、界面层和中间层中的一个或多个被层压在一起以形成透皮贴剂。在一些实施例中，背衬层、界面层中的一个或多个以及中间层至少部分地分块。在如图6C所示的实施例中，透皮输送系统40包括背衬或覆盖层42、粘合剂界面层44、分块中间层46和释放衬里52。在该实施例中，分块中间层包括可以是闭塞或透气的背衬层48、粘合剂药物层50、速率控制连接层或膜58，以及接触粘合剂层60。

一个或多个界面粘合剂层将背衬层粘附或连接到分块的贴剂层(至少最上层)。在实施例中，界面层由一种或多种聚合物组成，所述聚合物选自丙烯酸酯橡胶、聚异丁烯、硅胶粘合剂、聚苯乙烯丁基橡胶、聚乙烯乙酸乙烯酯及其共聚物。在一些实施例中，界面粘合剂层由交联的丙烯酸酯粘合剂或其混合物组成。示例性的交联丙烯酸酯粘合剂包括以商品名而销售的粘合剂。具体但非限制性的粘合剂包括387-2516、387-2852、87-2052或其混合物。在一些实施例中，至少一个界面粘合剂层包括含有交聚维酮或胶体二氧化硅基质改性剂的聚异丁烯(PIB)或丙烯酸酯粘合剂。如图6B所示，在一些实施例中，界面层包括一个或多个粘合剂层。在一些实施例中，界面层包括多个粘合剂层。在如图6B和8所示的一些实施例中，界面层包括至少第一粘合剂层54和第二粘合剂层56。在这些实施例中，第一粘合剂层由对背衬层材料具有良好粘附性的材料形成。在实施例中，第一粘合剂层不应渗入背衬层，特别是在背衬层是织物的情况下。第二粘合剂层优选地由对分块贴剂的近端层具有良好粘附性的材料形成。在一些实施例中，第二粘合剂层由对皮肤具有良好粘附性的材料形成。应理解，界面层包括至少一个或多个粘合剂层。

在一些实施例中，界面粘合剂层或界面层的至少一层覆盖或凸出在至少一个分块贴剂层的至少一个边缘。在一些实施例中，粘合剂层覆盖至少一个分块贴剂层的至少一个边缘约0.5-1.0cm。应当理解，背衬层、第一粘合剂层和第二粘合剂层中的一个或多个或全部可以覆盖或凸出在分块贴剂层的至少一个边缘上。还应理解，背衬层、第一粘合剂层和/或第二粘合剂层可以覆盖或凸出相同或不同的量。

在一些实施例中，一个或多个界面粘合剂层由一种或多种压敏粘合剂聚合物组成。在实施例中，粘合剂聚合物是丙烯酸类聚合物。在一些实施例中，粘合剂聚合物是丙烯酸压敏粘合剂聚合物。在实施例中，丙烯酸聚合物是丙烯酸酯或丙烯酸酯共聚物，或聚丙烯酸酯粘合剂聚合物。丙烯酸类压敏粘合剂聚合物是聚丙烯酸酯，它是选自丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的一种或多种单体的共聚物或聚合物。可以存在其他单体，例如丙烯酸和乙酸乙烯酯。在实施例中，丙烯酸酯类聚合物基于丙烯酸酯，例如丙烯酸2-乙基己酯(2-EHA)和丙烯酸乙酯。在一些实施例中，聚丙烯酸酯聚合物是选自丙烯酸和乙酸乙烯酯的一种或多种单体的聚合物或共聚物。在实施例中，丙烯酸类聚合物粘合剂具有侧链羧基(-COOH)或羟基(-OH)官能团。在实施例中，丙烯酸类聚合物粘合剂包含聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、其衍生物及其共聚物中的至少一种。在实施例中，丙烯酸粘合剂由包含丙烯酸酯单体或乙酸乙烯酯单体的丙烯酸酯共聚物组成。示例性的丙烯酸酯共聚物以为商品名出售。

在一些实施例中，一个或多个界面粘合剂层由一种或多种聚合物组成，所述聚合物包含吡咯烷酮基团、聚异丁烯、聚丁烯、其混合物和共聚物。在一些实施例中，一个或多个界面粘合剂层由交联的聚乙烯吡咯烷酮组成。一种示例性的聚乙烯吡咯烷酮是交聚维酮，例如以商品名CL-M出售，其可从BASF获得的微粒化交聚维酮。在实施例中，粘合剂基质包含聚异丁烯和聚丁烯聚合物的共混物或混合物。聚异丁烯是由异丁烯单体组成的乙烯基聚合物。聚丁烯是一种粘稠的，不干的液体聚合物，通过1-和2-丁烯与少量异丁烯的共聚合制备。在一些实施例中，聚丁烯的分子量为约750-6000道尔顿，优选约900-4000道尔顿，优选地约900-3000道尔顿。在一些实施例中，混合物在聚异丁烯共混物中包含约重量的40％的聚异丁烯。更一般地，聚丁烯在聚异丁烯共混物中的存在量为重量的20-50％，或重量的25-45％。

在一些实施例中，一个或多个界面粘合剂层由一种或多种硅胶基粘合剂、医用粘合剂、薄纸粘合剂、外科粘合剂或粘合剂的组合构成。应当理解，如上述实施例所述的粘合剂和特征可用于本发明的实施例中。

在实施例中，界面粘合剂层的厚度约为0.5-5密耳。在非限制性实施例中，界面粘合剂层的厚度为约0.5-0.75密耳、0.5-1密耳、0.5-1.5密耳、0.5-2密耳、0.5-2.5密耳、0.5-3密耳、0.5-3.5密耳、0.5-4密耳、0.5-4.5密耳、0.75-1密耳、0.75-1.5密耳、0.75-2密耳、0.75-2.5密耳、0.75-3密耳、0.75-3.5密耳、0.75-4密耳、0.75-4.5密耳、0.75-5密耳、1-1.5密耳、1-2密耳、1-2.5密耳、1-3密耳、1-3.5密耳、1-4密耳、1-4.5密耳、1-5密耳、1.5-2密耳、1.5-2.5密耳、1.5-3密耳、1.5-3.5密耳、1.5-4密耳、1.5-4.5密耳、1.5-5密耳、2-2.5密耳、2-3密耳、2-3.5密耳、2-4密耳、2-4.5密耳、2-5密耳、2.5-3密耳、2.5-3.5密耳、2.5-4密耳、2.5-4.5密耳、2.5-5密耳、3-3.5密耳、3-4密耳、3-4.5密耳、3-5密耳、3.5-4密耳、3.5-4.5密耳、3.5-5密耳、4-4.5密耳、4-5密耳或4.5-5密耳之间。在一些具体但非限制性的实施例中，界面粘合剂层的厚度为约0.5密耳、1密耳、1.5密耳、2密耳、2.5密耳、3密耳、3.5密耳、4密耳、4.5密耳或5密耳。

中间层46位于界面粘合剂层44和任选的释放衬里52或皮肤之间。在一些实施例中，至少中间层至少部分地分块、分开或切割。在一些实施例中，将中间层分块、分开、切割或以其他方式分成多个分块部分。图7是从上方观察的分块中间层46的图示。背衬层42和/或界面粘合剂层44的凸出部分显示在中间层的圆周周围。在该实施例中，区块由交叉影线图案中的切口或分割64制成。换句话说，通过沿中间层的长度和宽度(在该俯视图中)的切口或分割来制造区块。应当理解，可以通过沿中间层的长度或宽度的切口或分割来形成区块。在该实施例中，贴剂区块或部分62将具有细长的条带形状。切口或分割优选地通过整个中间层制成。因此，中间层由多贴剂区块或部分62组成。切口或分割允许贴剂内的部分移动，包括沿不同方向的移动。

如上所述，在一些实施例中，切口或割口不延伸穿过整个层，使得层不被分成单独的区块。如图9所示，切口或割口可以不交叉和/或可以不延伸到层的边缘。

每个区块或部分可具有约2-30cm²的尺寸(从顶部/底部视图)。在一些实施例中，每个区块或部分可具有约2-25cm²、2-20cm²、2-15cm²、2-10cm²、2-5cm²、5-30cm²、5-25cm²、5-20cm²、5-15cm²、5-10cm²、10-30cm²、10-25cm²、10-20cm²、10-15cm²、15-30cm²、15-25cm²、15-20cm²、20-30cm²、20-25cm²或约25-30cm²的尺寸。应当理解，这些区块可以具有相同或不同的尺寸。例如，贴剂外边缘附近区块的尺寸可以比位于贴剂中心附近的区块具有更大或更小的尺寸。该区块可具有适合于形成中间层并在贴剂内提供移动的任何形状。在一些实施例中，区块具有正方形、矩形或其他多边形形状。应当理解，这些区块可以在单个层内具有相同或不同的形状。

在实施例中，中间层包含至少一个或多个层。在实施例中，中间层包含至少中间背衬层48和包含活性剂、治疗剂或药物的粘合剂药物层50。如图6A所示，粘合剂背衬层48位于界面层44或层与粘合剂药物层50之间。应当理解，中间层的多个单独层中的一个或多个可包括至少部分地穿过相应层的切口、割口或分割。

中间背衬层可以由如上所述的背衬层的材料形成。在一些实施例中，中间背衬层由闭塞性材料形成。在一些实施例中，中间背衬层由闭塞性聚合物膜或层压件形成。在其他实施例中，中间背衬层由透气性材料形成。在一些非限制性实施例中，中间背衬层包含聚合物膜，该聚合物膜包含选自聚酯、聚乙烯、聚丙烯、尼龙和/或聚苯乙烯中的至少一种的聚合物。在一些实施例中，聚合物选自聚对苯二甲酸乙二醇酯、乙烯乙酸乙烯酯、聚乙烯乙酸乙烯酯共聚物、聚苯乙烯和/或聚氯乙烯及其共聚物中的至少一种。在一个实施例中，中间背衬层由聚对苯二甲酸乙二醇酯/乙烯乙酸乙烯酯层压件组成，例如Scotchpak^TM1012(3M)。

中间层还包含一种或多种粘合剂药物(活性剂或治疗剂)层50，其位于中间背衬层和释放衬里52之间。在实施例中，粘合剂药物层包含一种或多种如上所述的活性剂、治疗剂或药物。如上所述的粘合剂/药物层可用于该实施例。

在一些实施例中，中间层包含一个或多个另外的层。在一些实施例中，中间层包括至少一个连接层58。在一些实施例中，连接层位于粘合剂药物层和存在的释放衬里之间。在一些实施例中，连接层是如上所述的粘合剂连接层。在一些实施例中，连接层由无纺布或非织造多孔聚合物膜材料组成。在一些实施例中，连接层是速率控制膜。在一个非限制性实施例中，连接层由微孔聚丙烯膜组成。一种示例性薄膜是Celgard 2400微孔薄膜。

在一些实施例中，中间层包括一个或多个接触粘合剂层60，其位于粘合剂药物层或连接层(如果存在)和释放衬里(如果存在)之间。接触粘合剂层将贴剂粘附到受试者的皮肤上。因此，接触粘合剂层可以由一种或多种粘合剂形成，所述粘合剂可用于如上所述将贴剂粘附到皮肤上。

图8是包含分块中间层46的透皮贴剂40的一个实施例的分解图。该实施例中的贴剂依次包括双弹性织物背衬层42、由第一聚合物膜形成的第一界面粘合剂层54、由与第一聚合物膜不同的第二聚合物膜形成的第二界面粘合剂层56、分块中间层46和保护性释放衬里52。分块中间层包括闭塞背衬层48、粘合剂药物层50、速率控制连接层58和接触粘合剂层60。

在实施例中，背衬层的厚度为约0.5-3密耳之间。在一些实施例中，背衬层的厚度为约0.5-0.75密耳、0.5-1密耳、0.5-1.5密耳、0.5-2密耳、0.5-2.5密耳、0.75-1密耳、0.75-1.5密耳、0.75-2密耳、0.75-2.5密耳、0.75-3密耳、1-1.5密耳、1-2密耳、1-2.5密耳、1-3密耳、1.5-2密耳、1.5-2.5密耳、1.5-3密耳、2-2.5密耳、2-3密耳或2.5-3密耳。在实施例中，粘合剂药物层的厚度为约在1-25密耳之间。在一些实施例中，粘合剂药物层的厚度为约在1-20密耳、1-15密耳、1-10密耳、1-5密耳、5-25密耳、5-20密耳、5-15密耳、5-10密耳、10-25密耳、10-20密耳、10-15密耳、15-25密耳或15-20密耳之间。在一些实施例中，速率控制连接层的厚度为约在0.5-10密耳之间。在一些实施例中，连接层的厚度为约0.5-9密耳、0.5-8密耳、0.5-7密耳、0.5-6密耳、0.5-5密耳、0.5-4密耳、0.5-3密耳、0.5-2密耳、0.5-1.5密耳、0.5-1密耳、0.5-0.75密耳、0.75-10密耳、0.75-9密耳、0.75-8密耳、0.75-7密耳、0.75-6密耳、0.75-5密耳、0.75-4密耳、0.75-3密耳、0.75-2密耳、0.75-1.5密耳、0.75-1密耳、1-10密耳、1-9密耳、1-8密耳、1-7密耳、1-6密耳、1-5密耳、1-4密耳、1-3密耳、1-2密耳、1-1.5密耳、1.5-10密耳、1.5-9密耳、1.5-8密耳、1.5-7密耳、1.5-6密耳、1.5-5密耳、1.5-4密耳、1.5-3密耳、1.5-2密耳、2-10密耳、2-9密耳、2-8密耳、2-7密耳、2-6密耳、2-5密耳、2-4密耳、2-3密耳、3-10密耳、3-9密耳、3-8密耳、3-7密耳、3-6密耳、3-5密耳、3-4密耳、4-10密耳、4-9密耳、4-8密耳、4-7密耳、4-6密耳、4-5密耳、5-10密耳、5-9密耳、5-8密耳、5-7密耳、5-6密耳、6-10密耳、6-9密耳、6-8密耳、6-7密耳、7-10密耳、7-9密耳、7-8密耳、8-10密耳、8-9密耳或9-10密耳。在一些实施例中，接触粘合剂层的厚度为约1-5密耳。在一些实施例中，接触粘合剂层的厚度为约1-4密耳、1-3密耳、1-2密耳、2-5密耳、2-4密耳、2-3密耳、3-5密耳、3-4密耳或4-5密耳。

示例4-6描述了包括分块层并具有各种配方和构型的贴剂的体内粘附研究。这些研究的结果列于表1中。

表1：粘附性研究结果

示例4考虑了分块中间层对透皮贴剂的影响以及背衬层组合物对贴剂粘附性的影响。包括分块中间层的两个贴剂具有较低的粘附分数，表明在七天的佩戴期间粘附到皮肤上的贴剂面积的百分比更大。对于两个分块贴剂，粘附分数<2，使得≥75％至<90％的贴剂在测试期间保持粘附于皮肤。相反，没有分块层的贴剂具有低得多的粘附分数，其中贴剂的至少25％(高达一半)从皮肤上抬起。在分块贴剂中，包含织造双弹性聚酯织物(KOB 053，购自Karl Otto GmbH&Co)作为背衬层的贴剂具有比具有聚氨酯膜背衬层的贴剂更好的粘附性。

示例5考虑了使背衬层凸出在分块中间层上的效果。用相同的组合物和层制备透皮贴剂。对照贴剂没有凸出，其中背衬层的边缘与中间层的边缘齐平。将对照贴剂与具有0.5cm或1.0cm的凸出端的贴剂进行比较。如表1所示，具有1.0cm的贴剂具有优异的粘附性，其中几乎90％的贴剂面积仍然被粘附在皮肤上。对照贴剂和0.5cm凸出贴剂均具有良好的粘附性，粘附分数小于2，因此≥75％至<90％的贴剂仍然被粘附。与没有边界的贴剂相比，使用边界或凸出改善了粘附性。

示例6考虑了不同组合物和分块中间层的构型对粘合性的影响。将没有凸出的对照贴剂(其中背衬层的边缘与中间层的边缘齐平)与具有0.5cm边界凸出的贴剂进行比较。如表1所示，具有0.5cm边界的贴剂具有超过90％的粘附力。因此，通过调整配方可以实现具有凸出的贴剂的粘附性的改善。

因此，分割透皮贴剂的至少一部分提供了皮肤粘附性的增加，尤其是在持久的佩戴持续时间内。

可以将包括分块部分的透皮贴剂制备成具有这样的厚度，使得所需量的药物配方包含在包括所需组分的贴剂内，同时保持如上所述的受试者可佩戴且舒适的厚度。

在一些实施例中，透皮贴剂的尺寸或表面积为约5-200cm²。在一些非限制性实施例中，透皮贴剂的尺寸或表面积为约5-10cm²、5-15cm²、5-20cm²、5-25cm²、5-30cm²、5-40cm²、5-45cm²、5-50cm²、5-60cm²、5-70cm²、5-75cm²、5-80cm²、5-90cm²、5-100cm²、5-125cm²、5-150cm²、5-175cm²,10-15cm²、10-20cm²、10-25cm²、10-30cm²、10-40cm²、10-45cm²、10-50cm²、10-60cm²、10-70cm²、10-75cm²、10-80cm²、10-90cm²、10-100cm²、10-125cm²、10-150cm²、10-175cm²、10-200cm²、15-20cm²、15-25cm²、15-30cm²、15-40cm²、15-45cm²、15-50cm²、15-60cm²、15-70cm²、15-75cm²、15-80cm²、15-90cm²、15-100cm²、15-125cm²、15-150cm²、15-175cm²、15-200cm²、20-25cm²、20-30cm²、20-40cm²、20-45cm²、20-50cm²、20-60cm²、20-70cm₂、20-75cm²、20-80cm²、20-90cm²、20-100cm²、20-125cm²、20-150cm²、20-175cm²、20-200cm²、25-30cm²、25-40cm²、25-45cm²、25-50cm²、25-60cm²、25-70cm²、25-75cm²、25-80cm²、25-90cm²、25-100cm²、25-125cm²、25-150cm²、25-175cm²、25-200cm²、30-40cm²、30-45cm²、30-50cm²、30-60cm²、30-70cm²、30-75cm²、30-80cm²、30-90cm²、30-100cm²、30-125cm²、30-150cm²、30-175cm²、30-200cm²、40-45cm²、40-50cm²、40-60cm²、40-70cm²、40-75cm²、40-80cm²、40-90cm²、40-100cm²、40-125cm²、40-150cm²、40-175cm²、40-200cm²、45-50cm²、45-60cm²、45-70cm²、45-75cm²、45-80cm²、45-90cm²、45-100cm²、45-125cm²、45-150cm²、45-175cm²、45-200cm²、50-60cm²、50-70cm²、50-75cm²、50-80cm²、50-90cm²、50-100cm²、50-125cm²、50-150cm²、50-175cm²、50-200cm²、60-70cm²、60-75cm²、60-80cm²、60-90cm²、60-100cm²、60-125cm²、60-150cm²、60-175cm²、60-200cm²、70-75cm²、70-80cm²、70-90cm²、70-100cm²、70-125cm²、70-150cm²、70-175cm²、70-200cm²、80-90cm²、80-100cm²、80-125cm²、80-150cm²、80-175cm²、80-200cm²、90-100cm²、90-125cm²、90-150cm²、90-175cm²、90-200cm²、100-125cm²、100-150cm²、100-175cm²、100-200cm²、125-150cm²、125-175cm²、125-200cm²,150-175cm²、150-200cm²或175-200cm²。在具体但非限制性的实施例中，透皮贴剂的尺寸或表面积为约5cm²、10cm²、15cm²、20cm²、25cm²、30cm²、40cm²、45cm²、50cm²、60cm²、70cm²、75cm²、80cm²、90cm²、100cm²、125cm²、150cm²、175cm²或200cm²。

III.治疗方法

基于本文所述的示例性组合物和装置，以及显示释放有效长期施药装置的数据，本文提供了用于持久或长期施用活性剂的方法。

本文所述的方法和系统可用于治疗或预防任何接受用本文所述的治疗剂、药物或活性剂治疗的病症。本文所述的方法和系统特别适用于治疗剂、药物或活性剂的长期透皮施药。在实施例中，透皮装置适于施用活性剂或药剂至少约3-14天或更长时间的施药。

IV.示例

以下示例本质上是说明性的，决不是限制性的。

尽管上面已经讨论了许多示例性方面和实施例，但是本领域技术人员将认识到其某些修改、置换、添加和子组合。因此，以下所附权利要求和此后引入的权利要求旨在被解释为包括在其真实精神和范围内的所有这些修改、置换、添加和子组合。

本文提及的所有专利、专利申请、专利出版物和其他出版物均通过引用整体并入本文。在专利、申请或出版物包含明确定义的情况下，除非另有说明，否则应将这些定义理解为适用于所在的专利、申请或出版物，而不应用于本申请。

示例1

具有复合背衬的透皮输送系统的制造

使用粘合剂如聚异丁烯(PIB)、丙烯酸、硅胶粘合剂或其它粘合剂将可拉伸或柔性聚合物(1-40密耳)的薄层层压到闭塞背衬(例如1012、聚酯纤维薄膜层压件)上，以形成由闭塞背衬/粘合剂/可拉伸或柔性聚合物组成的层压件。

将粘合剂药物制剂混合，涂覆在释放衬里上，并干燥。将粘合剂药物制剂层压在背衬层压件的可拉伸或柔性聚合物侧。

示例2

背衬层压件的制造

使用具有纸质载体(例如3M COTran^TM9701背衬、2密耳聚氨酯膜)的薄聚氨酯膜(0.5至1.0密耳)作为顶部层。使用粘合剂(例如聚异丁烯(PIB)、丙烯酸酯橡胶、有机硅胶粘合剂或其他结合剂)将闭塞背衬(例如1012、聚酯纤维薄膜层压件)层压在聚氨酯薄膜上，以制成由纸质载体/聚氨酯/粘合剂/闭塞背衬组成的四边形层压件。

将闭塞背衬层进行吻切，以将其分成多个不连续的片，如附着在柔性弹性层上，例如聚氨酯膜。

根据需要，每个不连续的闭塞背衬片的尺寸在约10cm²至约40cm²的范围内。每个不连续的背衬块通过粘合剂一起粘附或粘在聚氨酯膜上。层压件可以在进一步的转化过程中被轧制。

示例3

制造透皮输送系统

将粘合剂药物制剂混合，涂覆在释放衬里上，并干燥。如示例2中制备的，将粘合剂药物制剂层压在背衬层压件的分离/吻切的闭塞膜侧。将纸质载体从聚氨酯侧去除以留下最终制剂层压件。将其模切成所需尺寸，其是一个大的贴剂，包含多个不连续的闭塞膜片，但所有其他层都是连续的。示例性贴剂在图4B中示出。

示例4

包含分块中间层的透皮输送系统的体内粘附研究

进行体内粘附研究以研究引入分块的贴剂层以及不同的贴剂构型和配方对贴剂粘附的影响。

形成对照贴剂，其包含柔性闭塞背衬(其包含聚酯和乙烯乙酸乙烯酯共聚物的层压件(从3M可获得的1012))、粘合剂层和释放衬里。粘合剂配方由8.03wt％的煅制二氧化硅(200P)、11.69wt％的丙二醇和80.28wt％的387-2287粘合剂组成。将粘合剂涂覆在释放衬里上并干燥。将PET无纺布连接层(Remay 2250)嵌入两个粘合剂层之间。将一个释放衬里替换为背衬层以形成最终的对照层压件。通过将最终的层压件切割成合适尺寸的矩形贴剂来形成对照贴剂。

形成第一分块测试贴剂，其包括柔性闭塞背衬(其包括聚氨酯膜(3M 9832聚氨酯膜，0.8密耳))、界面粘合剂层(聚异丁烯)、分块中间层以及释放衬里。将闭塞背衬层层压到界面粘合剂层上。使用如上所述的粘合剂配方形成中间层并切割成十二个分开的片。将分离的粘合剂层与层压的背衬/界面层和释放衬里层压。将层压件切割成合适尺寸的矩形贴剂。

形成第二分块测试贴剂，其包括柔性闭塞背衬(其包括聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)KOB纺织布(15密耳))、第一界面粘合剂层(387-2516粘合剂，其具有3mg/cm²的涂层重量)、第二界面粘合剂层(PIB粘合剂的混合物，其具有5mg/cm²的涂层重量)、分块中间层以及释放衬里。

将闭塞背衬层层压到第一和第二界面粘合剂层上。使用如上所述的粘合剂配方形成中间层并切割成十二个分开的片。将分离的粘合剂层层压到层压的背衬/界面层上。将层压件切割成合适尺寸的矩形贴剂。图3示出了根据第二分块测试贴剂的贴剂。

体内粘附研究

将对照贴剂和第一或第二分块测试贴剂应用于18名志愿者中每一名的背部的完整健康皮肤。9名志愿者佩戴PET纺织布/PIB层贴剂，另外9名志愿者佩戴聚氨酯/387-2516/PIB层贴剂。

根据以下标度，对每个贴剂每天对皮肤的粘附程度评分7天：

分数0＝≥90％(基本上没有剥离皮肤)

分数1＝≥75％至<90％(仅某些边缘从皮肤上剥离)

分数2＝≥50％至<75％(不到一半的贴剂从皮肤剥离)

分数3＝≥0％至<50％(超过一半的贴剂从皮肤剥离)

分数4＝0粘附-贴剂完全分离。

通过将分数乘以具有分数的受试者的数量来对每个分数进行加权。通过将总分相加再除以测试受试者的总数取平均值，以计算7天内的每日平均粘附分数。将7天内的每日个体评分再次平均以确定7天平均粘附分数。

对于来自KOB的PET纺织布，7天平均粘合分数为1.3，对于0.8密耳聚氨酯薄膜，其分数为1.8，对于对照，其分数为2.2。

这些结果示出透气顶层显着改善了与分块贴剂设计的粘附性。PET纺织布比聚氨酯薄膜作为透气顶部层表现更好。

示例5

包含分块中间层的透皮输送系统的体内粘附研究

进行体内粘附研究以研究在分块贴剂层上引入背衬层的叠层边界对贴剂粘附的影响。

安慰剂粘合剂配方包含15％的EPO、10wt％的柠檬酸三乙酯、5wt％的SPAN 20、10wt％的甘油、13wt％的CL-M和47wt％的387-2287丙烯酸粘合剂。通过将闭塞背衬(1012)与安慰剂粘合剂制剂层(涂层重量为10mg/cm²(2密耳))、速率控制连接层(2400)以及接触粘合剂层(5wt％的SPAN 20(脱水山梨糖醇单月桂酸酯)、10wt％的柠檬酸三乙酯、20wt％的CL-M以及65wt％的387-2287(涂层重量为5mg/cm²))层压形成安慰剂粘合剂层，以形成粘合剂层压件。

通过将闭塞背衬(1012)置于粘合剂制剂层的顶部并将释放衬里(7300)置于接触粘合剂层的底部来形成测试贴剂。

将由PET纺织布(KOB 053双弹性织物)组成的透气顶部层层压到第一和第二界面粘合剂层上。第一界面粘合剂是387-2516，其涂层重量为3mg/cm²。第二界面粘合剂是PIB粘合剂(80wt％)和CL-M(20wt％)的混合物，其涂层重量为5mg/cm²。

将测试贴剂切割成12片，其通过将透气顶部层层压件放置在贴剂上(在闭塞背衬层上)被整合。

通过整合透气的PET织物/界面粘合剂层压件制备对照贴剂，使得透气顶部层的边缘与整合的贴剂边缘齐平，而没有透气性层压件的延伸边界。

通过整合透气性PET织物/界面粘合剂层压件形成第一叠层贴剂，使得透气顶部层的边缘延伸超过整合的贴剂边缘0.5cm。

通过PET织物/界面粘合剂层压件形成第二叠层贴剂，使得透气顶部层的边缘延伸超过整合的贴剂边缘1.0cm。

将对照贴剂、第一叠层贴剂和第二叠层贴剂中的每一个组装成矩形贴剂。

体内粘附研究

将对照贴剂和第一或第二叠层测试贴剂施用于14名志愿者中每一名的背部的完整健康皮肤。七名志愿者佩戴对照贴剂和第一叠层贴剂(0.5cm)，另外七名志愿者佩戴对照贴剂和第二叠层贴剂(1.0cm)长达七天。

与没有边界的对照贴剂相比，评估对照贴剂、第一叠层贴剂和第二叠层贴剂中的每一个的长达7天的粘附性。根据示例4中的标度，对每个贴剂每天对皮肤的粘附程度评分长达7天。

通过将分数乘以具有分数的受试者的数量来对每个分数进行加权，并且将总分相加再除以测试受试者的总数来取平均值，以计算7天内的每日平均粘附分数。将7天内的每日个体评分再次平均以确定7天平均粘附分数。

对于具有1.0cm边界的贴剂，7天平均粘附分数为0.2，对于具有0.5cm边界的贴剂，其分数为1.8，对于没有边界的贴剂，其分数为1.9。边界改善了具有1.0cm边界的贴剂的粘附性，并且贴剂对于所有七个受试者保持粘附长达7天。

示例6

包含分块中间层的透皮输送系统的体内粘附研究

进行体内粘附研究以研究粘合剂层贴剂设计对贴剂粘附的影响。

通过层压15密耳厚的双弹性PET纺织布(KOB 053，购自Karl Otto Braun GmbH&Co.KG)、第一界面粘合剂层(387-2516(10wt％)和387-2287(90wt％)混合物，其涂层重量为3mg/cm²)以及第二界面粘合剂层(PIB粘合剂(80wt％)和CL-M(20wt％)的混合物，其涂层重量为5mg/cm²)制得透气顶层。

粘合剂药物层(测试配方)包含2.59wt％的碳酸氢钠、10wt％的柠檬酸三乙酯、2wt％的SPAN 20、3wt％的月桂基乳酸酯、10wt％的甘油、15wt％的CL-M以及57.41wt％的387-2287丙烯酸酯粘合剂。使用速率控制膜(2400)和接触粘合剂层(2wt％的SPAN 20(脱水山梨糖醇单月桂酸酯)、3wt％的月桂基乳酸酯、10wt飞％柠檬酸三乙酯、20wt％的CL-M以及65wt％的387-2287与粘合剂药物层(涂层重量10mg/cm²,2密耳)层压；接触粘合剂的涂层重量为5mg/cm²)以形成粘合剂层压件。将闭塞背衬(1012)、粘合剂层压件以及释放衬里(7300)层压以形成中间层。将闭塞背衬和粘合剂层压层分成12片，其通过将透气的顶部层层压件放置在贴剂上(在闭塞背衬层上)被整合，以形成测试贴剂。使用中间层制备两种贴剂。对于第一种，放置透气顶部层，使得顶部层的边缘与中间层的边缘齐平。对于第二种，放置透气顶部层，使得顶部层的边缘延伸超过第一中间层0.5cm。

对照和测试贴剂是矩形贴剂。

体内粘附研究

评估两种不同的矩形分块贴剂，0和0.5cm边界的粘附性7天。将0和0.5cm的叠层贴剂施用于9名志愿者中的每一名的背部的完整健康皮肤上。每个志愿者都有两个具有相同配方的贴剂，但应用了不同的边界/覆盖物。每个志愿者都佩戴没有覆盖边界(0cm)的贴剂和具有凸出覆盖边界(0.5cm)的第二贴剂。每个贴剂都被佩戴达七天。

以与示例4相同的方式测试9个志愿者的贴剂。每个志愿者佩戴两个贴剂，一个没有边界，另一个具有0.5cm的边界。以与示例4相同的方式，将每个贴剂每天对皮肤的粘附程度评分长达7天。

通过将分数乘以具有分数的受试者的数量来对每个分数进行加权。通过将总分相加再除以测试受试者的总数来取平均值，以计算7天内的每日平均粘附分数。将7天内的每日个体评分平均以确定7天平均粘附分数。

对于0.5cm边界，7天平均粘附分数为0.5，对于没有边界的对照，其分数为1.0。

示例7

具有复合背衬的透皮输送系统的制造

将KOB 053织造聚酯织物(Karl Otto GmbH&Co.)薄层层压到Scotchpak^TM1012聚酯薄膜层压件上，与Duro-Tak 87-2052丙烯酸酯共聚物压敏粘合剂(HenkelCorporation)一起以形成由纺织布/粘合剂/聚合物膜组成的层压件。

将粘合剂药物配方混合，涂覆在释放衬里上，并干燥。将粘合剂药物制剂层压在背衬层压件的聚合物膜侧。

实施例：

1.一种透皮贴剂，包括：

第一背衬层，由弹性材料构成；

界面粘合剂层；

第二背衬层，包括至少部分分离的多个区块；

粘合剂活性剂层，包括至少一种活性剂；以及

释放衬里。

2.实施例1的透皮贴剂，其中第二背衬层和粘合剂活性剂层一起包括复合层，其中复合层包括至少部分分离的多个区块。

3.实施例1的透皮贴剂，其中多个区块至少部分地连接。

4.实施例2的透皮贴剂，其中多个区块至少部分地连接。

5.组合或分开的实施例1-4的透皮贴剂，其中第一背衬层由弹性聚合物膜、多向弹性纺织布、多向弹性无纺布、可拉伸聚合物膜、可拉伸纺织布或可拉伸无纺布组成。

6.组合或分开的实施例1-5的透皮贴剂，其中聚合物纺织布或聚合物膜由一种或多种选自以下组的聚合物组成，包括：聚酯、聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯、聚乙烯乙酸乙烯酯或其共聚物和聚氨酯。

7.组合或分开的实施例1-6的透皮贴剂，其中第一背衬层具有0.2至50密耳的厚度。

8.组合或分开的实施例1-8的透皮贴剂，其中界面粘合剂层由一种或多种选自以下组的聚合物组成，包括：丙烯酸酯橡胶、丙烯酸酯共聚物、聚异丁烯、硅胶、聚苯乙烯丁基橡胶、聚乙烯乙酸乙烯酯及其共聚物和增塑聚合物。

9.组合或分开的实施例1-8的透皮贴剂，其中第二背衬层由选自闭塞性材料和透气性材料的材料组成。

10.组合或分开的实施例1-9的透皮贴剂，其中第二背衬层由一种或多种选自以下组的聚合物组成，包括：聚酯、聚乙烯、聚丙烯、聚苯乙烯、聚氯乙烯和聚对苯二甲酸乙二醇酯/乙烯乙酸乙烯酯层压件。

11.组合或分开的实施例2以及实施例3-10的透皮贴剂，其中复合层还包括位于粘合剂活性剂层远侧的连接层。

12.实施例9的透皮贴剂，其中连接层是控制活性剂释放速率的速率控制膜。

13.组合或分开的实施例2以及实施例3-12的透皮贴剂，其中复合层还包括位于粘合剂活性剂层和释放衬里之间的接触粘合剂层。

14.组合或分开的实施例2以及实施例3-13的透皮贴剂，复合层的每个区块具有约2至40cm²的尺寸。

15.组合或分开的实施例1-14的透皮贴剂，其中界面粘合剂层包括与第一背衬层相邻的第一粘合剂层以及与第二背衬层相邻的第二粘合剂层。

16.组合或分开的实施例2以及实施例3-15的透皮贴剂，其中至少第一背衬层和释放衬里的尺寸被设计成超出复合粘合剂层的周边约0.5至1.0cm。

17.组合或分开的实施例1-16的透皮贴剂，其中释放衬里由选自以下组的材料组成，包括：涂覆有硅胶的材料、涂覆有氟碳的材料和涂覆有氟的材料。

18.组合或分开的实施例1-17的透皮贴剂，其中至少第一背衬层和界面粘合剂层是层压的。

19.组合或分开的实施例2以及实施例3-18的透皮贴剂，其中复合层的层是层压的。

20.组合或分开的实施例1-19的透皮贴剂，其中粘合剂活性剂层由粘合剂基质组成。

21.一种透皮施加活性剂的方法，包括：

去除组合或分开的实施例1-20的透皮贴剂中的释放衬里；以及

将透皮贴剂粘附到患者皮肤上长达约10天，以将活性剂输送给所述患者。

22.一种透皮贴剂，包括：

第一背衬层，由柔性和透气性材料构成；

界面粘合剂层；

第二背衬层，包括至少部分分离的多个区块；

粘合剂活性剂层，包括至少一种活性剂；以及

释放衬里。

22.实施例1的透皮贴剂，其中第二背衬层和粘合剂活性剂层一起包括复合层，其中复合层包括至少部分分离的多个区块。

23.组合或分开的实施例21-22的透皮贴剂，其中第一背衬层由弹性聚合物膜、多向弹性纺织布、多向弹性无纺布、可拉伸聚合物膜、可拉伸纺织布或可拉伸无纺布组成。

24.组合或分开的实施例21-23的透皮贴剂，其中聚合物纺织布或聚合物膜由一种或多种选自以下组的聚合物组成，包括：聚酯、聚乙烯、聚氨酯以及尼龙。

25.组合或分开的实施例21-24的透皮贴剂，其中聚酯选自聚酯弹性体和聚酯对苯二甲酸酯。

26.组合或分开的实施例21-25的透皮贴剂，其中聚乙烯是聚乙烯乙酸乙烯酯共聚物。

27.组合或分开的实施例21-26的透皮贴剂，其中无纺布或纺织布由一种或多种聚合物纤维形成。

28.组合或分开的实施例21-27的透皮贴剂，其中一种或多种聚合物纤维由选自以下组的聚合物形成，包括：聚酯、棉、丝、聚丙烯、尼龙、聚苯乙烯、聚氯乙烯和聚氨酯。

29.组合或分开的实施例21-28的透皮贴剂，其中第一背衬层具有0.2至50密耳的厚度。

30.组合或分开的实施例21-29的透皮贴剂，其中第二背衬层由闭塞性材料组成。

31.组合或分开的实施例21-30的透皮贴剂，其中闭塞性材料是聚合物膜或聚合物层压件。

32.组合或分开的实施例21-31的透皮贴剂，其中聚合物膜或聚合物层压件由聚酯、聚乙烯、聚丙烯、聚苯乙烯、聚氯乙烯或尼龙组成。

33.组合或分开的实施例21-32的透皮贴剂，其中聚乙烯是聚乙烯乙酸乙烯酯共聚物。

34.组合或分开的实施例21-33的透皮贴剂，其中第二背衬层由透气性材料组成。

35.组合或分开的实施例22-34的透皮贴剂，其中复合层还包括位于粘合剂活性剂层远侧的连接层。

36.组合或分开的实施例22-35的透皮贴剂，其中复合层还包括位于粘合剂活性剂层和释放衬里之间的接触粘合剂层。

37.组合或分开的实施例22-36的透皮贴剂，其中复合层的每个区块具有约2-40cm²的尺寸。

38.组合或分开的实施例21-37的透皮贴剂，其中界面粘合剂层包括由一种或多种选自以下组的粘合剂，包括：丙烯酸酯橡胶、聚异丁烯、硅胶、聚苯乙烯丁基橡胶、聚乙烯乙酸乙烯酯及其共聚物、聚对苯二甲酸乙二醇酯以及增塑聚合物。

39.组合或分开的实施例21-38的透皮贴剂，其中界面粘合剂层包括与第一背衬层相邻的第一粘合剂层和与第二背衬层相邻的第二粘合剂层。

40.组合或分开的实施例22-39的透皮贴剂，其中第一背衬层和/或界面粘合剂层以及释放衬里的尺寸设计成延伸超出复合粘合剂层的周边。

41.组合或分开的实施例21-40的透皮贴剂，其中第一背衬层和界面粘合剂层中的至少一个延伸超过复合粘合剂层的周边约0.5-1.0cm。

42.组合或分开的实施例21-41的透皮贴剂，其中释放衬里由选自以下组的材料组成，包括：涂覆有硅胶的材料、涂覆有氟碳的材料和涂覆有氟的材料。

43.组合或分开的实施例21-43的透皮贴剂，其中第二背衬层第二背衬层对至少一种活性剂是不可渗透的。

44.组合或分开的实施例21-43的透皮贴剂，其中至少第一背衬层和界面粘合剂层是层压的。

45.组合或分开的实施例22-44的透皮贴剂，其中复合层的各层是层压的。

46.组合或分开的实施例21-45的透皮贴剂，其中粘合剂活性剂层由粘合剂基质组成。

47.组合或分开的实施例22-46的透皮贴剂，其中复合粘合剂层的区块至少部分为正方形或矩形。

48.一种透皮施加活性剂的方法，包括：

去除从组合或分开的实施例21-47的透皮贴剂中的释放衬里；以及

将透皮贴剂粘附到患者皮肤上长达约10天，以将活性剂输送给所述患者。

49.一种用于在透皮贴剂中使用的复合背衬层，包括：

第一层由聚合物纺织布或聚合物膜组成；

第二层由一种或多种聚合物组成，该聚合物具有(i)拉伸强度小于约10MPa和(ii)伸长率至少约10-50％中的至少一种；

第三层由一种或多种具有至少约10％拉伸性的可拉伸聚合物组成；

其中第一和第二层接触，第二和第三层接触。

50.实施例49的复合背衬层，其中聚合物纺织布或聚合物膜由一种或多种选自以下组的聚合物组成，包括：聚酯、聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯、聚乙烯乙酸乙烯酯或其共聚物以及聚氨酯。

51.组合或分开的实施例49-50的复合背衬层，其中第一层选自纺织布、非织造聚合物纺织布、闭塞聚合物膜、聚合物层压件和聚合物/金属层压件。

52.组合或分开的实施例49-51的复合背衬层，其中第一层的厚度为约0.5-20密耳。

53.组合或分开的实施例49-52的复合背衬层，其中第二层是粘合剂层。

54.实施例53的复合背衬层，其中粘合剂层是粘合剂连接层。

55.组合或分开的实施例49-54的复合背衬层，其中第二层的一种或多种聚合物选自丙烯酸酯橡胶、聚异丁烯、硅胶、聚苯乙烯丁基橡胶、聚乙烯乙酸乙烯酯及其共聚物以及增塑聚合物。

56.组合或分开的实施例49-55的复合背衬层，其中第二层的一种或多种聚合物具有低剪切强度。

57.组合或分开的实施例49-56的复合背衬层，其中第二层的厚度为约0.5-30密耳。

58.组合或分开的实施例49-57的复合背衬层，其中第三层是由一种或多种聚合物纤维形成的无纺布或纺织布。

59.实施例58的复合背衬层，其中一种或多种聚合物纤维由选自以下组的聚合物形成，包括：聚酯、棉、丝、聚丙烯、尼龙、聚苯乙烯、聚氯乙烯以及聚氨酯。

60.组合或分开的实施例45-59的复合背衬层，其中可拉伸聚合物在至少一个方向上具有至少约10％的拉伸性。

61.组合或分开的实施例49-60的复合背衬层，其中第三层的厚度为约0.5-5密耳。

62.组合或分开的实施例49-61的复合背衬层，其中第三层与包含一种或多种药物的粘合剂药物层连接。

63.实施例62的复合背衬层，其中背衬层对一种或多种药物是不可渗透的。

64.组合或分开的实施例49-63的复合背衬层，其中背衬层是闭塞的。

65.组合或分开的实施例49-64的复合背衬层，其中第一层，第二层和第三层是层压的。

66.组合或分开的实施例49-65的复合背衬层，其中背衬的表面积为至少约5-250cm²。

67.一种用于输送活性剂的透皮贴剂，包括：

(a)复合背衬层包括：

第一层，由聚合物纺织布或聚合物膜组成；

第二层，由一种或多种聚合物组成，该聚合物具有(i)拉伸强度小于约10MPa以及(ii)伸长率至少约50％中的至少一种；

第三层，由选自一种或多种具有至少约10％的可拉伸性的可拉伸聚合物、纺织布和无纺布组成；

其中第一层、第二层和第三层作为复合材料接触排列；

(b)包括活性剂的粘合剂药物层；以及

(c)释放衬里。

68.实施例67的透皮贴剂，其中第一层聚合物纺织布或聚合物膜由一种或多种选自以下组的聚合物组成，包括：聚酯、聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯、聚乙烯乙酸乙烯酯或其共聚物以及聚氨酯。

69.实施例67的透皮贴剂，其中第一层选自闭塞性聚合物膜、聚合物层压件、聚合物/金属层压件、透气性聚合物膜、聚合物纺织布和聚合物无纺布。

70.组合或分开的实施例67-69的透皮贴剂，其中第一层的厚度为约0.5-200密耳。

71.组合或分开的实施例67-70的透皮贴剂，其中第二层是粘合剂层。

72.实施例71的透皮贴剂，其中粘合剂层是粘合剂连接层。

73.组合或分开的实施例67-72的透皮贴剂，其中第二层的一种或多种聚合物选自丙烯酸酯橡胶、聚异丁烯、硅胶、聚苯乙烯丁基橡胶、聚乙烯乙酸乙烯酯及其共聚物以及增塑聚合物。

74.组合或分开的实施例67-73的透皮贴剂，其中第二层的一种或多种聚合物具有低剪切强度。

75.组合或分开的实施例67-74的透皮贴剂，其中第二层的厚度为约0.5-30密耳。

76.组合或分开的实施例67-75的透皮贴剂，其中第三层是由一种或多种聚合物纤维形成的无纺布或纺织布。

77.实施例76的透皮贴剂，其中一种或多种聚合物纤维由选自以下组的聚合物组成，包括：聚酯、棉、丝、聚丙烯、尼龙、聚苯乙烯、聚氯乙烯以及聚氨酯。

78.组合或分开的实施例67-77的透皮贴剂，其中可拉伸聚合物在至少一个方向上具有至少约10％的拉伸性。

79.组合或分开的实施例67-78的透皮贴剂，其中第三层的厚度为约1-40密耳。

80.组合或分开的实施例67-79的透皮贴剂，其中背衬层是闭塞的。

81.组合或分开的实施例67-80的透皮贴剂，其中背衬层对活性剂是不可渗透的。

82.组合或分开的实施例67-68的透皮贴剂，其中粘合剂药物层由粘合剂基质组成。

83.组合或分开的实施例67-82的透皮贴剂，其中释放衬里是涂覆有硅胶的材料。

84.实施例83的透皮贴剂，其中释放衬里是涂覆有硅胶的PET、氟碳或涂覆有氟碳的PET。

85.组合或分开的实施例67-84的透皮贴剂，其中贴剂的表面积为至少约5-200cm²。

86.一种用于输送活性剂的透皮贴剂，包括：

(a)背衬层；

(b)包括活性剂的粘合剂药物层；

(c)嵌入在粘合剂药物层内的连接层；以及

(d)释放衬里。

87.实施例86的贴剂，其中连接层由至少一种聚合物、聚合物纺织布和聚合物无纺布组成。

88.一种用于透皮贴剂的复合背衬层，包括：

第一弹性或柔性层，由一种或多种聚合物组成，该聚合物具有(i)拉伸强度小于约10MPa或(ii)至少约50％的伸长率中的至少一种；

第二粘合剂层；以及

第三层，包括多个分离的闭塞块或基本上闭塞的材料。

89.实施例88的复合背衬，其中第一层由织造或非织造聚合物织物或弹性聚合物膜形成。

90.组合或分开的实施例88-89的复合背衬，其中弹性聚合物膜选自聚氨酯膜、热塑性聚酯纤维弹性体膜以及聚乙烯乙酸乙烯酯膜。

91.组合或分开的实施例88-90的复合背衬，其中第一层的厚度为约0.5-20密耳。

92.组合或分开的实施例88-91的复合背衬，其中第二粘合剂层由一种或多种粘合剂组成。

93.实施例92的复合背衬，其中粘合剂选自丙烯酸粘合剂、聚异丁烯粘合剂以及硅胶粘合剂。

94.组合或分开的实施例88-93的复合背衬，其中第二粘合剂层具有约0.5-5密耳的厚度。

95.组合或分开的实施例88-94的复合背衬，其中闭塞性或基本上闭塞的材料选自聚酯、聚乙烯、聚乙烯乙酸乙烯酯、聚丙烯、聚苯乙烯、聚氯乙烯或其共聚物以及尼龙。

96.实施例95的复合背衬，其中第三层是层压件。

97.组合或分开的实施例88-96的复合背衬，其中分开的片是正方形或矩形。

98.组合或分开的实施例88-97的复合背衬，其中第三层的厚度为约1-5密耳。

99.一种透皮施加活性剂的方法，包括：

从组合或分开的实施例21-98的透皮贴剂中除去释放衬里；以及

将透皮贴剂粘附到患者皮肤上长达约10天，以将活性剂输送给所述患者。

尽管上面已经讨论了许多示例性方面和实施例，但是本领域技术人员将认识到其某些修改、置换、添加和子组合。因此，本申请权利要求和此后引入的权利要求旨在被解释为包括在其真实精神和范围内的所有这些修改、置换、添加和子组合。

本文提及的所有专利、专利申请、专利出版物和其他出版物均通过引用整体并入本文。在专利、申请或出版物包含明确定义的情况下，除非另有说明，否则应将这些定义理解为适用于所在的专利、申请或出版物，而不应用于本申请。

Claims (20)

1.一种透皮贴剂，包括：

第一背衬层，由弹性材料构成；

界面粘合剂层；

第二背衬层，包括至少部分分离的多个区块；

粘合剂活性剂层，包括至少一种活性剂；以及

释放衬里。

2.如权利要求1所述的透皮贴剂，其特征在于，所述第二背衬层和所述粘合剂活性剂层一起包括复合层，其中所述复合层包括至少部分分离的多个区块。

3.如权利要求1或2所述的透皮贴剂，其特征在于，所述多个区块至少部分地连接。

4.如权利要求1至3中任一项所述的透皮贴剂，其特征在于，所述第一背衬层由弹性聚合物膜、多向弹性纺织布、多向弹性无纺布、可拉伸聚合物膜、可拉伸纺织布或可拉伸无纺布组成。

5.如权利要求1至4中任一项所述的透皮贴剂，其特征在于，所述第一背衬层由一种或多种选自以下组的聚合物组成，该组包括：聚酯、聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯、聚乙烯乙酸乙烯酯或其共聚物，以及聚氨酯。

6.如权利要求1所述的透皮贴剂，其特征在于，所述第一背衬层具有0.2至50密耳的厚度。

7.如权利要求1至6中任一项所述的透皮贴剂，其特征在于，所述界面粘合剂层由一种或多种选自以下组的聚合物组成，该组包括：丙烯酸酯橡胶、丙烯酸酯共聚物、聚异丁烯、硅胶、聚苯乙烯丁基橡胶、聚乙烯乙酸乙烯酯及其共聚物，以及增塑聚合物。

8.如权利要求1至7中任一项所述的透皮贴剂，其特征在于，所述第二背衬层由选自闭塞性材料和透气性材料的材料组成。

9.如权利要求1至8中任一项所述的透皮贴剂，其特征在于，所述第二背衬层由一种或多种选自以下组的聚合物组成，该组包括：聚酯、聚乙烯、聚丙烯、聚苯乙烯、聚氯乙烯和聚对苯二甲酸乙二醇酯/乙烯乙酸乙烯酯层压件。

10.如权利要求2至9中任一项所述的透皮贴剂，其特征在于，所述复合层还包括位于所述粘合剂活性剂层远侧的连接层。

11.如权利要求10所述的透皮贴剂，其特征在于，所述连接层是控制活性剂释放速率的速率控制膜。

12.如权利要求2至11中任一项所述的透皮贴剂，其特征在于，所述复合层还包括位于所述粘合剂活性剂层和所述释放衬里之间的接触粘合剂层。

13.如权利要求2至12中任一项所述的透皮贴剂，其特征在于，所述复合层的每个区块具有约2至40cm²的尺寸。

14.如权利要求1至13中任一项所述的透皮贴剂，其特征在于，所述界面粘合剂层包括与所述第一背衬层相邻的第一粘合剂层以及与所述第二背衬层相邻的第二粘合剂层。

15.如权利要求2至14中任一项所述的透皮贴剂，其特征在于，至少所述第一背衬层和所述释放衬里的尺寸被设计成超出所述复合粘合剂层的周边约0.5至1.0cm。

16.如权利要求1至15中任一项所述的透皮贴剂，其特征在于，所述释放衬里由选自以下组的材料组成，该组包括：涂覆有硅胶的材料、涂覆有氟碳的材料和涂覆有氟硅的材料。

17.如权利要求1至16中任一项所述的透皮贴剂，其特征在于，至少所述第一背衬层和所述界面粘合剂层被层压在一起。

18.如权利要求2至17中任一项所述的透皮贴剂，其特征在于，所述复合层的所述层被层压在一起。

19.如权利要求1至18中任一项所述的透皮贴剂，其特征在于，所述粘合剂活性剂层包含粘合剂基质。

20.一种透皮施用活性剂的方法，包括：

去除如权利要求1至19中任一项所述的透皮贴剂中的释放衬里；以及

将所述透皮贴剂粘附到患者皮肤上长达约10天，以将所述活性剂输送给所述患者。