CN108689970A - 法尼基苯酚类化合物及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药技术领域，公开了紫芝中法尼基苯酚类化合物及其制备方法和应用。所述的法尼基苯酚类化合物结构如下所示，为3对为光学对映体。该法尼基苯酚类化合物可作为MTH1抑制剂用于制备抗肿瘤药物。

Description

法尼基苯酚类化合物及其制备方法和用途
技术领域
本发明属于药物技术领域，具体涉及法尼基苯酚类化合物及其制备方法和它们作为MTH1抑制剂在制备抗肿瘤药物中的应用。
背景技术
核苷焦磷酸激酶(MTH1)，是MutT同源酶的一种，广泛地分布在细胞的线粒体和细胞核中，可以将氧化的三磷酸核苷酸水解成对应的单磷酸核苷酸 (8-oxo-dGMP和2-OH-dAMP)，从而阻止错误的核苷酸整合到DNA链中，避免DNA的错配。在肿瘤细胞中，氧化还原系统失衡普遍存在，致使胞内氧化自由基升高，使过多的游离的dATP和dGTP被氧化成8-oxo-dGMP和2-OH-dAMP，会增加肿瘤细胞扩增过程中的DNA错配率。因此MTH1是肿瘤细胞增殖的保障，对于肿瘤细胞尤为重要，MTH1的抑制或干扰会降低细胞氧化应激的应对能力，而对于正常细胞并不需要MTH1。最新研究表明，MTH1基因的破坏增加端粒酶的功能障碍，从而导致癌细胞的死亡。因此，寻找MTH1酶抑制剂可成为抗肿瘤药物开发的重要方向。
灵芝系多孔菌科真菌紫芝(Ganoderma sinense Zhao.Xu et Zhang)或赤芝[Ganoderma Lucidum(Leyss.ex Fr.)Karst.]的干燥子实体，2015版《中华人民共和国药典》(一部)记载：灵芝味甘，性平。归心、肺、肝、肾经，具有补气安神，止咳平喘的作用，常用于心神不宁，失眠心悸，肺虚咳喘，虚劳短气，不思饮食等。《本草纲目》记载，灵芝能“治胸中结，溢心气，入心生血，助心充脉，安神，保神，益肺气，益脾气，益精气，补肝气”等，对全身五脏之气均有补益作用。
灵芝在我国已有2000多年的应用历史，被历代医药家视为滋补强壮、扶正固本的神奇珍品。灵芝产于欧洲、美洲、非洲、亚洲东部。我国普遍分布，但以长江以南为多，分布于长江以南高温多雨地带，具体省份为：湖南、安徽、江西、福建、广东、广西。目前，已知灵芝属(Ganoderma)真菌约100余种，分布最广的为赤芝(G.lucidum)，其次为紫芝(G.sinense)，还有树舌灵芝(G.applanatum)、松杉灵芝(G.tsugae)和簿树芝(G.capense)等均供药用。国内外药理研究证明，灵芝具有多方面的生物活性，如抗炎(Liu,C.D.；Yang,N.；Song,Y.；Wang,L.X.Int. Immunopharmacol.2015,27,224-231；Hasnat,M.A.；Pervin,M.；Cha,K.M.；Kim,S.K.；Lim,B.O.Phytochemistry 2015,114,25-136.)，免疫调节(Shi,Y.L.；Cai,D. H.；Wang,X.J.；Liu,X.S.Int.J.Vitam.Nutr.Res.2012,82,383-390；Jan,R.H.；Lin, T.Y.；Hsu,Y.C.；Lee,S.S.；Lo,S.Y.BMC Immunol.2011,12,31.)，肝保护(Liu,Y. J.；Du,J.L.；Cao,L.P.；Jia,R.Int.Immunopharmacol.2015,25,112-120.)，抗肿瘤 (Liang,Z.G.；Yi,Y.J.；Guo,Y.T.；Wang,R.C.；Hu,Q.Int.J.Mol.Sci.2014,15, 9103-9116；Sun,X.B.；Zhao,C.；Pan,W.；Wang,J.P.；Wang,W.J.Carbohydr. Polym.2015,123,283-287；Yu,Q.；Nie,S.P.；Wang,J.Q.；Huang,D.F.；Li,W.J.； Xie,M.Y.J.Agric.Food Chem.2015,63,517-525.)等作用。但本专利公开的法尼基苯酚类化合物及其作为MTH1抑制剂在制备抗肿瘤药物中的应用，还未见报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一系列法尼基苯酚类化合物，该类化合物可以作为 MTH1抑制剂用于制备抗肿瘤药物。
本发明还提供了以法尼基苯酚类化合物作为主要活性成分与药学上可接受的赋型剂制备的药物组合物。
本发明还提供了法尼基苯酚类化合物的制备方法。
本发明的上述目的是由下述的技术方案加以实现的：
具有下述结构式所示的法尼基苯酚类化合物，
本发明所述的法尼基苯酚类化合物是通过紫芝提取后获得的。
制备上述化合物的方法包括以下步骤：
(1)采用紫芝的干燥子实体为原料，用体积分数为50-95％的乙醇水溶液回流提取1-3次，每次提取1-6小时，合并得到提取液，将提取液去除溶剂得到总浸膏；
(2)将总浸膏用有机溶剂进行萃取，得到有机萃取液，将有机萃取液浓缩后得到有机溶剂层浸膏；所述有机溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、氯仿、石油醚及正丁醇中的一种或几种；
(3)将有机溶剂层浸膏通过色谱分离法进行分离，得到上述的化合物。
所述的制备方法中：所述的乙醇水溶液的浓度为：70-95％，提取时间为： 1-6小时。
所述步骤(3)中使用硅胶柱色谱，采用二氯甲烷/甲醇或三氯甲烷/甲醇系统梯度洗脱，洗脱梯度为(100：1-0：1)。
流分E5(二氯甲烷/甲醇系统100:1-100:5)经反相RP-18柱层析，甲醇/水 10％-100％洗脱得5个亚流分；E53(甲醇/水系统20％-50％)流分经硅胶柱色谱，二氯甲烷/甲醇系统(50:1-0:1v/v)梯度洗脱，收集得到6个流分，流分E533(二氯甲烷/甲醇系统100:1-100:10)经反相RP-18HPLC(65％MeOH/H2O)得到1/2；流分E534(二氯甲烷/甲醇系统100:8-100:15)经Sephadex LH-20CC得到5个流分，流分E5344(二氯甲烷/甲醇系统1:1洗脱)经反相 RP-18HPLC(65％MeOH/H2O)得到3/4和5/6
所述的硅胶为200-300目。
本发明进一步提供了一种药物组合物，其中含有本发明所述的法尼基苯酚类化合物。
本发明还提供了一种药物制剂，含有治疗有效量的上述化合物或组合物，和药学上可接受的载体和/或赋形剂。
本发明还提供了上述化合物作为MTH1抑制剂抑制肿瘤细胞的方法。具体方法如下：首先通过计算机虚拟药物筛选得到评分较高的化合物，并在分子水平上采用微量热泳动技术(MST)测定MTH1与小分子的结合力，测出结合常数Kd。进一步用HPLC方法测定并计算MTH1-化合物酶活性半数抑制率IC50值，进行 MTH1抑制剂的初步筛选，发现具有相同母核结构四对同分异构体1/2、3/4、5/6具有较强的MTH1结合作用，酶活性结果显示化合物能够明显抑制MTH1对于8-oxo-dGTP的催化活性。在此基础上进行了细胞水平的测试，经过对人骨肉瘤细胞U2OS、结肠癌细胞SW620、卵巢癌细胞ES-2细胞试验，发现在体外化合物1-6 对于这三种癌细胞的生长在均表现一定的抑制作用，并对非洲绿猴肾细胞Vero 和人正常肝细胞Lo2两种正常细胞未表现明显细胞毒作用。通过上述实验推测化合物1-6可能由于具有相同的母核结构，抑制MTH1酶的活性，具有抗癌作用，且其抑制活性可能由于取代基不同而发生变化。
本发明所述的的肿瘤包括但不限于：各种实体肿瘤和白血病，如肺癌、支气管癌、肝癌、卵巢癌、子宫颈癌、膀胱癌、睾丸癌、肾细胞癌、胰腺癌、胃癌、骨癌、食道癌、结肠癌、胆管癌、前列腺癌、绒毛膜癌、黑色素瘤、胶质细胞瘤、神经纤维瘤、纤维肉瘤、淋巴管瘤等。
本发明化合物可以直接应用，也可以与其它药物包括植物提取物组成复方的形式使用，可以使用不同的药用辅料，制成多种固体制剂和液体制剂。将本发明的药物组合物以单位体重服用量的形式使用。本发明的药物可经口服和注射两种形式给药。使用量可根据给药途径、患者的年龄、体重、所治疗疾病的类型和严重程度等变化进行一次或多次使用。
本发明相对现有技术具有如下的优点及效果：(1)提供了一系列结构新颖的化合物；(2)运用体外活性筛选体系进行活性评价，发现本发明涉及的法尼基苯酚类化合物及其作为MTH1抑制剂用作抗肿瘤药物、用于制备抗肿瘤药物的应用或者用于治疗肿瘤疾病的用途。
具体实施方式：
下面用本发明的实施例来进一步说明本发明的实质性内容，但并不以此来限定本发明。根据本发明的实质对本发明进行的简单改进都属于本发明的范围。
实施例一：化合物的分离纯化
制备上述化合物的方法，紫芝子实体粉碎，95％乙醇回流提取2h，合并提取液并减压回收溶剂的粗提物，将粗提物混悬于水中，用等体积乙酸乙酯萃取三次，合并萃取液减压浓缩的乙酸乙酯萃取物，该萃取物经硅胶200-300目柱色谱，二氯/甲醇系统(100:1,50:1,20:1,10:1,5:1,2:1,1:1和0:1v/v)梯度洗脱，收集得到 11个流分。流分E5经反相RP-18柱层析，甲醇/水10％-100％洗脱得5个亚流分。 E53流分经硅胶200-300目柱色谱，二氯/甲醇系统(50:1,20:1,10:1,1:1,和0:1v/v) 梯度洗脱，收集得到6个流分。流分E533经反相RP-18HPLC(65％MeOH/H2O) 得到1/2。流分E534经Sephadex LH-20CC得到5个流分。流分E5344经反相RP-18HPLC(65％MeOH/H2O)得到3/4和5/6。通过旋光值可知化合物1/2， 3/4,5/6，7/8为外消旋混合物，使用手性HPLC进行分离(Daicel Chiralpak IE,流速:1mL/min)得到(正己烷/异丙醇,65:35),(-)-1(4.9mg,tR＝20min)和(+)-2 (5.0mg,tR＝27min)(正己烷/异丙醇,75:25),(-)-3(13.9mg,tR＝8min)和(+)-4 (13.5mg,tR＝13min)(正己烷/异丙醇,65:35),(-)-5(18.1mg,tR＝16min)和(+)-6 (19.1mg,tR＝21min)(正己烷/异丙醇,75:25)。
通过理化常数和现代波谱学手段(MS、NMR)，结合文献相关数据，鉴定了它们的结构，化合物1-6均为未见文献报道的新化合物，如下所示：
化合物1-6的结构鉴定数据：
表1化合物1-6的氢谱和碳谱数据
a 1H NMR,400MHz；13C NMR,100MHz.The assignments were based on HSQC,andHMBC experiments.
bMeasured in CD3OD.
cMeasured in DMSO-d6.
所得各化合物的物理化学常数如下：
(1/2):黄色油状物(MeOH)；[CD(MeOH)nm(Δε) 211(-3.11),234(+5.79)；(R)-5a]；[CD(MeOH)nm(Δε) 210(+1.45),232(-5.02)；(S)-5b]；UV(MeOH)λmax(logε)312(4.46)nm；IR(KBr) νmax 3375,2941,1753,1688,1605,1451,1170,1022,833cm-1；1H NMR(600MHz, CD3OD)和13C NMR(100MHz,CD3OD)数据见表2；HRESIMS(positive)m/z 573.2105[M+Na]+(calcd for C31H34O9Na,573.2101).
(3/4):黄色油状物(MeOH)；[CD(MeOH)nm(Δε)208 (-29.59),250(-2.50)；(R)-3a]；[CD(MeOH)nm(Δε)207 (+34.37),249(-0.92)；(S)-3b]；UV(MeOH)λmax(logε)310(4.55)nm；IR(KBr)νmax 3363,2940,1740,1691,1605,1453,1170,1023,833cm-1；1H NMR(400MHz, CD3OD)和13C NMR(100MHz,CD3OD)数据见表1；HRESIMS(positive)m/z 545.2153[M+Na]+(calcd for C30H34O8Na,545.2151).
(5/6):黄色油状物(MeOH)；[CD(MeOH)nm(Δε)210 (-1.63),231(+10.12)；(R)-4a]；[CD(MeOH)nm(Δε)211 (+1.36),231(-7.30)；(S)-4b]；UV(MeOH)λmax(logε)313(4.37)nm；IR(KBr)νmax 3427,2935,1747,1681,1605,1453,1168,1025,833cm-1；1H NMR(400MHz, DMSO-d6)和13C NMR(100MHz,DMSO-d6)数据见表2；HRESIMS(positive) m/z 575.2261[M+Na]+(calcd for C31H36O9Na,575.2257).
实施例二化合物与MTH1酶的结合能力
1、基于MTH1酶结构的化合物筛选
本发明的工作在具备高速图形工作站式的计算机上进行，具体包括：CPU 为i7-4960(6核12线程)，图形卡为专业丽台Nvidia Quadro 4000，配备32GB DDR3内存，3TB高速硬盘。
根据PDB数据库中MTH1模型(PDB编号:4C9X)。化合物数据选择：本实验室分离得到天然产物。虚拟筛选的软件选用AutoDock Vina，MOE，ICM-Pro 和Glide。根据对接的化合物和MTH1结构，排除结合在活性中心之外的化合物，对活性中心契合程度较好或几何形状匹配的化合物(化合物1-6(化合物1-6及阳性对照(S)-cirzotinib)计算评分后排序,得到mfScores值较高化合物，即得到化合物1-6与MTH1具有较高亲和力，见下表1。
表1 MTH1-化合物的计算机分子对接结果
2、MTH1蛋白表达和纯化
(1)MTH1基因转入pET28a质粒，将构建好的测序正确的质粒转入表达宿主感受态细胞BL21 Star DE3，挑取单克隆至5ml含有KAN抗性的LB培养基中，37℃，250rpm，摇床过夜培养。次日按1:1000(体积比)接入含有KAN 抗性的1LLB液体培养基中，继续摇床培养至对数期，使OD值达到0.8，加入异丙基硫代半乳糖苷(IPTG)至终浓度0.4mM，转移至20℃，220rpm继续诱导培养过夜。(2)离心收集细胞，加入适量体积的裂解缓冲液(200mM NaCl,10％甘油,100mM Tris-HCl,1％TritonX-100)，超声破碎细胞，将破碎液体4℃，14000 rpm离心30min，分离上清和沉淀，利用AKTA Pure蛋白纯化系统，分别采用亲和层析、离子交换层析和分子筛层析纯化得到MTH1酶蛋白，供结合实验使用。
3、MST(微量热泳动仪)测定化合物与MTH1酶的结合能力
待测化合物(化合物1-6及阳性对照(S)-cirzotinib)用DMSO溶解，配制成 10mM母液，随后用缓冲液(测定缓冲液为含4％DMSO的20mM HEPES)稀释成1mM的初始工作液1。初始工作液1作为结合力测定的最高浓度，然后用测定缓冲液倍比稀释工作液1，共稀释9次，得到10个工作液，工作液10的浓度为1.952μM。各工作液中加入MTH1酶蛋白，在微量热泳动仪上测定平衡解离常数Kd。待测化合物和MTH1酶蛋白结合的平衡解离常数为Kd。结果显示，化合物1-6均特异性的结合于MTH1，结合力较强。见表2。
表2 MST检测化合物与MTH1结合的平衡解离常数Kd值
4、HPLC法测定MTH1-化合物酶活性半数抑制率IC50值
取6uL纯化后MTH1蛋白(终浓度为10nM)与6uL不同浓度的化合物(化合物1-6及阳性对照(S)-cirzotinib)溶液于42uL反应缓冲液(5mM MgCl2，100mM pH8.5 Tris-HCl)中共孵育30min。加入25uL 8-oxo-dGTP(终浓度为25uM)置于摇床中，37℃，250rpm反应10min。取出加入20uL冰50mMNa2EDTA溶液终止反应。4℃，14000rpm高速离心后，取上清。取25uL用HPLC检测生成物 8-oxo-dGMP含量，流动相用磷酸/甲醇95:5，流速为1ml/min，洗脱时间为12.5min。计算IC50。结果表明，体外酶抑制实验中，化合物1-6均在一定程度上能够抑制其活性。见下表3。
表3 HPLC法测定MTH1-化合物酶活性半数抑制率IC50值
实施例三化合物的细胞实验
分别取人骨肉瘤细胞U2OS、结肠癌细胞SW620、卵巢癌细胞ES-2细胞，制备细胞悬液，细胞计数为10万/mL，接种到96孔板中，根据合适的铺板细胞数，每孔100ul细胞悬液，同样的样本做3个重复。37℃培养箱中培养过夜。之后换液，加入不同浓度的化合物(化合物1-6及阳性对照(S)-cirzotinib),最大浓度200μM， 1:1梯度稀释，37℃培养箱中培养48h。加入10％CCK8(Cell Counting Kit-8)37℃孵育30min，用酶标仪测定450nm吸光度。化合物对各细胞系的增殖抑制作用 (IC50)如下所示，化合物对人骨肉瘤细胞、结肠癌细胞和卵巢癌细胞有一定的杀伤作用，具有潜在的抗癌效果。见下表4。
表4化合物1-6对癌细胞和正常细胞的IC50值
实施例四化合物的细胞毒性实验
取非洲绿猴肾细胞Vero和人正常肝细胞Lo2检测化合物细胞毒性，制备细胞悬液，细胞计数为10万/mL，接种到96孔板中，根据合适的铺板细胞数，每孔100ul 细胞悬液，同样的样本做3个重复。37℃培养箱中培养过夜。之后换液，加入不同浓度的化合物(化合物1-6及阳性对照(S)-cirzotinib),最大浓度500μM，1:1梯度稀释，37℃培养箱中培养48h。加入10％CCK8(Cell Counting Kit-8)37℃孵育30min，用酶标仪测定450nm吸光度。化合物对细胞系的增殖抑制作用(IC50) 如下所示，化合物对正常细胞毒性较小。见下表5。
表5化合物1-6对正常细胞的IC50值

Claims (9)

1.具有如下结构式所示的法尼基苯酚类化合物：
2.一种如权利要求1所述的化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)采用紫芝的干燥子实体为原料，用体积分数为50-95％的乙醇水溶液回流提取1-3次，每次提取1-6小时，合并得到提取液，将提取液去除溶剂得到总浸膏；
(2)将总浸膏用有机溶剂进行萃取，得到有机萃取液，将有机萃取液浓缩后得到有机溶剂层浸膏；所述有机溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、氯仿、石油醚及正丁醇中的一种或几种；
(3)将有机溶剂层浸膏通过色谱分离法进行分离，即得。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述的乙醇水溶液浓度为70-95％。
4.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中使用硅胶柱色谱，采用二氯甲烷/甲醇或三氯甲烷/甲醇系统梯度洗脱，洗脱梯度为(100：1-0：1)。
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，流分E5(二氯甲烷/甲醇系统100:1-100:5)经反相RP-18柱层析，甲醇/水10％-100％洗脱得5个亚流分；E53(甲醇/水系统20％-50％)流分经硅胶柱色谱，二氯甲烷/甲醇系统(50:1-0:1v/v)梯度洗脱收集得到6个流分，流分E533(二氯甲烷/甲醇系统100:1-100:10)经反相RP-18HPLC(65％MeOH/H2O)得到化合物1/2；流分E534(二氯甲烷/甲醇系统100:8-100:15)经Sephadex LH-20CC得到5个流分，流分E5344(二氯甲烷/甲醇系统1:1洗脱)经反相RP-18HPLC(65％MeOH/H2O)得到化合物3/4和5/6。
6.一种药物组合物，其特征在于，包含权利要求1所述的法尼基苯酚类化合物和药学上可接受的赋形剂。
7.一种药物制剂，含有治疗有效量的权利要求1所述的化合物或权利要求6所述的药物组合物和药学上可接受的载体和/或赋形剂。
8.权利要求1所述的化合物或权利要求6所述的药物组合物或权利要求7所述的药物制剂在制备抗肿瘤药物中的应用。
9.如权利要求8所述的应用，其特征在于，所述的肿瘤为肺癌、支气管癌、肝癌、卵巢癌、子宫颈癌、膀胱癌、睾丸癌、肾细胞癌、胰腺癌、胃癌、骨癌、食道癌、结肠癌、胆管癌、前列腺癌、绒毛膜癌、黑色素瘤、胶质细胞瘤、神经纤维瘤、纤维肉瘤、淋巴管瘤或白血病。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
SABULAL BABY等: "Secondary metabolites from Ganoderma", 《PHYTOCHEMISTRY》 *
WANG MENG等: "Two pairs of farnesyl phenolic enantiomers as natural nitric oxide inhibitors from Ganoderma sinense", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS》 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110143992A (zh) * 2019-05-28 2019-08-20 中国科学院昆明植物研究所 具有抗炎活性的麦角甾醇类化合物及其制备方法和应用

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