CN105461674B - 1(r)-(4-羟基苯)-5(s)-苯基四氢吡喃及其制备方法和作为制备防治肿瘤药物的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及二苯基戊烷类化合物及其制备方法和应用技术领域，是一种1(R)‑(4‑羟基苯)‑5(S)‑苯基吡喃及其制备方法和作为制备防治肿瘤药物的应用和作为制备与肿瘤相关的保健品的应用和作为制备防治人宫颈癌或人口腔表皮样癌的肿瘤药物的应用和作为制备与防治人宫颈癌或人口腔表皮样癌的保健品的应用。本发明首次公开了1(R)‑(4‑羟基苯)‑5(S)‑苯基吡喃，本发明所述的1(R)‑(4‑羟基苯)‑5(S)‑苯基吡喃对肿瘤细胞具有一定的抑制作用，从而使本发明所述的1(R)‑(4‑羟基苯)‑5(S)‑苯基吡喃能够作为制备防治肿瘤药物的应用。
Description
技术领域
本发明涉及二苯基戊烷类化合物及其制备方法和应用技术领域，是一种1(R)-(4-羟基苯)-5(S)-苯基四氢吡喃及其制备方法和作为制备防治肿瘤药物的应用和作为制备与肿瘤相关的保健品的应用和作为制备防治人宫颈癌或人口腔表皮样癌的肿瘤药物的应用和作为制备与防治人宫颈癌或人口腔表皮样癌的保健品的应用。
背景技术
天山假狼毒（Stelleropsis tianschanica）为瑞香科假狼毒属StelleropsisPobed植物，多年生草本，高15 cm至30 cm，根茎木质，黄褐色或淡褐色；茎直立，10条至20条自基部发出，不分枝，草质或近基部稍木质，无毛，具小的叶脱落后的痕迹，绿色，一年生，稍粗大。我国仅新疆(昭苏)有分布。生于海拔1700m至2000 m的山坡草地，国外，吉尔吉斯斯坦也有分布。中药狼毒始载于神农本草经，其后历代本草均有记载，其性味苦平，有逐水祛痰，破疾杀虫之功效。现代医学研究进一步表明，天山假狼毒具有抗肿瘤、抗病毒、抗惊厥和抗菌等作用，并且在防治农业害虫方面有着潜在的利用价值。由于其有一定的毒性，民间常用于驱虫，外敷可治疥癣。
发明内容
本发明提供了一种1(R)-(4-羟基苯)-5(S)-苯基四氢吡喃及其制备方法和作为制备防治肿瘤药物的应用。本发明首次公开了1(R)-(4-羟基苯)-5(S)-苯基四氢吡喃及其制备方法和1(R)-(4-羟基苯)-5(S)-苯基四氢吡喃作为制备防治肿瘤药物的应用1(R)-(4-羟基苯)-5(S)-苯基四氢吡喃及其制备方法和作为制备防治肿瘤药物的应用和作为制备与肿瘤相关的保健品的应用和作为制备防治人宫颈癌或人口腔表皮样癌的肿瘤药物的应用和作为制备与防治人宫颈癌或人口腔表皮样癌的保健品的应用。
本发明的技术方案之一是通过以下措施来实现的：一种1(R)-(4-羟基苯)-5(S)-苯基四氢吡喃，其化学结构式为:
。
下面是对上述发明技术方案之一的进一步优化或/和改进：
上述1(R)-(4-羟基苯)-5(S)-苯基四氢吡喃按下述方法得到：第一步，将加入甲醇的天山假狼毒粉末进行加热回流提取，合并每次加热回流提取的提取液，将合并的提取液进行浓缩后得到总浸膏，天山假狼毒粉末与甲醇的体积比为1:8至10；第二步，将总浸膏用水分散成混悬液，将混悬液依序用石油醚和氯仿进行萃取后得到萃取液，将萃取液减压浓缩得到氯仿层浸膏；第三步，将氯仿层浸膏通过硅胶柱色谱梯度洗脱分离后得到11个馏分，其中，在氯仿层浸膏通过硅胶柱色谱梯度洗脱分离的过程中，洗脱液包括氯仿和甲醇，氯仿与甲醇的体积比为0至1:0至1，氯仿由0递增至1，甲醇由1递减至0；第四步，将第6个馏分依序经过一次混合液、二次混合液、三次混合液、四次混合液、五次混合液和六次混合液通过硅胶柱色谱色谱梯度洗脱后得到6个组分，将第4个组分经过反相高效液相色谱等度洗脱，在26.5分钟至27分钟处得到1(R)-(4-羟基苯)-5(S)-苯基四氢吡喃，其中，一次混合液为体积比为79至80:1至2的二氯甲烷与甲醇的混合液，二次混合液为体积比为58至61:1至2的二氯甲烷与甲醇的混合液，三次混合液为体积比为38至41:1至2的二氯甲烷与甲醇的混合液，四次混合液为体积比为19至21:1至2的二氯甲烷与甲醇的混合液，五次混合液为体积比为9至11:1至2的二氯甲烷与甲醇的的混合液，六次混合液为体积比为4至6:1至2的二氯甲烷与甲醇的混合液。
上述第四步中，等度洗脱的洗脱液为甲醇和水的混合液，甲醇与水的体积比为69至70:29至31。
上述第四步中，等度洗脱的洗脱液为甲醇和水的混合液，甲醇与水的体积比为70:30。
上述第四步中，一次混合液为体积比为80:1的二氯甲烷与甲醇的混合液，二次混合液为体积比为60:1的二氯甲烷与甲醇的混合液，三次混合液为体积比为40:1的二氯甲烷与甲醇的混合液，四次混合液为体积比为20:1的二氯甲烷与甲醇的混合液，五次混合液为体积比为10:1的二氯甲烷与甲醇的混合液，六次混合液为体积比为5:1的二氯甲烷与甲醇的混合液；或/和，第二步中，萃取次数为3次至4次；或/和，第一步中，加热回流提取3次至10次。
本发明的技术方案之二是通过以下措施来实现的：一种1(R)-(4-羟基苯)-5(S)-苯基四氢吡喃的制备方法，按下述方法进行：第一步，将加入甲醇的天山假狼毒粉末进行加热回流提取，合并每次加热回流提取的提取液，将合并的提取液进行浓缩后得到总浸膏，天山假狼毒粉末与甲醇的体积比为1:8至10；第二步，将总浸膏用水分散成混悬液，将混悬液依序用石油醚和氯仿进行萃取后得到萃取液，将萃取液减压浓缩得到氯仿层浸膏；第三步，将氯仿层浸膏通过硅胶柱色谱梯度洗脱分离后得到11个馏分，其中，在氯仿层浸膏通过硅胶柱色谱梯度洗脱分离的过程中，洗脱液包括氯仿和甲醇，氯仿与甲醇的体积比为0至1:0至1，氯仿由0递增至1，甲醇由1递减至0；第四步，将第6个馏分依序经过一次混合液、二次混合液、三次混合液、四次混合液、五次混合液和六次混合液通过硅胶柱色谱色谱梯度洗脱后得到6个组分，将第4个组分经过反相高效液相色谱等度洗脱，在26.5分钟至27分钟处得到1(R)-(4-羟基苯)-5(S)-苯基四氢吡喃，其中，一次混合液为体积比为79至80:1至2的二氯甲烷与甲醇的混合液，二次混合液为体积比为58至61:1至2的二氯甲烷与甲醇的混合液，三次混合液为体积比为38至41:1至2的二氯甲烷与甲醇的混合液，四次混合液为体积比为19至21:1至2的二氯甲烷与甲醇的混合液，五次混合液为体积比为9至11:1至2的二氯甲烷与甲醇的的混合液，六次混合液为体积比为4至6:1至2的二氯甲烷与甲醇的混合液。
下面是对上述发明技术方案之二的进一步优化或/和改进：
上述第四步中，等度洗脱的洗脱液为甲醇和水的混合液，甲醇与水的体积比为69至70:29至31。
上述第四步中，等度洗脱的洗脱液为甲醇和水的混合液，甲醇与水的体积比为70:30。
上述第四步中，一次混合液为体积比为80:1的二氯甲烷与甲醇的混合液，二次混合液为体积比为60:1的二氯甲烷与甲醇的混合液，三次混合液为体积比为40:1的二氯甲烷与甲醇的混合液，四次混合液为体积比为20:1的二氯甲烷与甲醇的混合液，五次混合液为体积比为10:1的二氯甲烷与甲醇的混合液，六次混合液为体积比为5:1的二氯甲烷与甲醇的混合液；或/和，第二步中，萃取次数为3次至4次；或/和，第一步中，加热回流提取3次至10次。
本发明的技术方案之三是通过以下措施来实现的：一种1(R)-(4-羟基苯)-5(S)-苯基四氢吡喃作为制备防治肿瘤药物的应用。
本发明的技术方案之四是通过以下措施来实现的：一种1(R)-(4-羟基苯)-5(S)-苯基四氢吡喃作为制备与肿瘤相关的保健品的应用。
本发明的技术方案之五是通过以下措施来实现的：一种1(R)-(4-羟基苯)-5(S)-苯基四氢吡喃作为制备防治人宫颈癌或人口腔表皮样癌的肿瘤药物的应用。
本发明的技术方案之六是通过以下措施来实现的：一种1(R)-(4-羟基苯)-5(S)-苯基四氢吡喃作为制备与防治人宫颈癌或人口腔表皮样癌的保健品的应用。
本发明首次公开了1(R)-(4-羟基苯)-5(S)-苯基四氢吡喃，本发明所述的1(R)-(4-羟基苯)-5(S)-苯基四氢吡喃对肿瘤细胞具有一定的抑制作用，从而使本发明所述的1(R)-(4-羟基苯)-5(S)-苯基四氢吡喃能够作为制备防治肿瘤药物的应用，本发明还首次公开了1(R)-(4-羟基苯)-5(S)-苯基四氢吡喃作为制备与肿瘤相关的保健品的应用和作为制备防治人宫颈癌或人口腔表皮样癌的肿瘤药物的应用和作为制备与防治人宫颈癌或人口腔表皮样癌的保健品的应用。
附图说明
附图1为本发明所述的1(R)-(4-羟基苯)-5(S)-苯基四氢吡喃的化学结构图。
附图2为本发明所述的1(R)-(4-羟基苯)-5(S)-苯基四氢吡喃的1H-NMR谱图。
附图3为本发明所述的1(R)-(4-羟基苯)-5(S)-苯基四氢吡喃的13C-APT谱图。
具体实施方式
本发明不受下述实施例的限制，可根据本发明的技术方案与实际情况来确定具体的实施方式。
下面结合实施例对本发明作进一步描述：
实施例1：该1(R)-(4-羟基苯)-5(S)-苯基四氢吡喃，其结构式为
。
将本实施例所述的1(R)-(4-羟基苯)-5(S)-苯基四氢吡喃进行核磁共振氢谱（1H-NMR）和核磁共振碳谱（13C-APT）分析，本实施例所述的1(R)-(4-羟基苯)-5(S)-苯基四氢吡喃的1H-NMR谱图如图2所示，本实施例所述的1(R)-(4-羟基苯)-5(S)-苯基四氢吡喃的13C-APT谱图如图3所示，对图2和图3进行图谱解析，将图2和图3各峰进行归属，图2和图3的峰归属如表1所示。通过图2、图3以及表1的数据可知，本实施例所述的1(R)-(4-羟基苯)-5(S)-苯基四氢吡喃的化学结构式如图1所示。本实施例所述的1(R)-(4-羟基苯)-5(S)-苯基四氢吡喃为淡黄色油状物体，易溶于氯仿，甲醇。本实施例所述的1(R)-(4-羟基苯)-5(S)-苯基四氢吡喃的系统英文名为[4-((2R,6S)-tetrahydro-6- phenyl-2H- pyran-2-yl) ]，俗名为天山假狼毒 A。
实施例2：该1(R)-(4-羟基苯)-5(S)-苯基四氢吡喃的制备方法，按下述方法进行：第一步，将加入甲醇的天山假狼毒粉末进行加热回流提取，合并每次加热回流提取的提取液，将合并的提取液进行浓缩后得到总浸膏，天山假狼毒粉末与甲醇的体积比为1:8至10；第二步，将总浸膏用水分散成混悬液，将混悬液依序用石油醚和氯仿进行萃取后得到萃取液，将萃取液减压浓缩得到氯仿层浸膏；第三步，将氯仿层浸膏通过硅胶柱色谱梯度洗脱分离后得到11个馏分，其中，在氯仿层浸膏通过硅胶柱色谱梯度洗脱分离的过程中，洗脱液包括氯仿和甲醇，氯仿与甲醇的体积比为0至1:0至1，氯仿由0递增至1，甲醇由1递减至0；第四步，将第6个馏分依序经过一次混合液、二次混合液、三次混合液、四次混合液、五次混合液和六次混合液通过硅胶柱色谱色谱梯度洗脱后得到6个组分，将第4个组分经过反相高效液相色谱等度洗脱，在26.5分钟至27分钟处得到1(R)-(4-羟基苯)-5(S)-苯基四氢吡喃，其中，一次混合液为体积比为79至80:1至2的二氯甲烷与甲醇的混合液，二次混合液为体积比为58至61:1至2的二氯甲烷与甲醇的混合液，三次混合液为体积比为38至41:1至2的二氯甲烷与甲醇的混合液，四次混合液为体积比为19至21:1至2的二氯甲烷与甲醇的混合液，五次混合液为体积比为9至11:1至2的二氯甲烷与甲醇的的混合液，六次混合液为体积比为4至6:1至2的二氯甲烷与甲醇的混合液。
实施例3：作为实施例2的优化，第四步中，等度洗脱的洗脱液为甲醇和水的混合液，甲醇与水的体积比为69至70:29至31。
实施例4：作为实施例3的优化，第四步中，等度洗脱的洗脱液为甲醇和水的混合液，甲醇与水的体积比为70:30。
实施例5：作为上述实施例的优化，第四步中，一次混合液为体积比为80:1的二氯甲烷与甲醇的混合液，二次混合液为体积比为60:1的二氯甲烷与甲醇的混合液，三次混合液为体积比为40:1的二氯甲烷与甲醇的混合液，四次混合液为体积比为20:1的二氯甲烷与甲醇的混合液，五次混合液为体积比为10:1的二氯甲烷与甲醇的混合液，六次混合液为体积比为5:1的二氯甲烷与甲醇的混合液；或/和，第二步中，萃取次数为3次至4次；或/和，第一步中，加热回流提取3次至10次。
实施例6：该1(R)-(4-羟基苯)-5(S)-苯基四氢吡喃作为制备防治肿瘤药物的应用。
实施例7：该1(R)-(4-羟基苯)-5(S)-苯基四氢吡喃作为制备与肿瘤相关的保健品的应用。
实施例8：该1(R)-(4-羟基苯)-5(S)-苯基四氢吡喃作为制备防治人宫颈癌或人口腔表皮样癌的肿瘤药物的应用。
实施例9：1(R)-(4-羟基苯)-5(S)-苯基四氢吡喃作为制备与防治人宫颈癌或人口腔表皮样癌的保健品的应用。
将本发明所述的1(R)-(4-羟基苯)-5(S)-苯基四氢吡喃进行体外抗肿瘤药效学实验，体外抗肿瘤药效学实验利用MTT比色法。以本发明所述的1(R)-(4-羟基苯)-5(S)-苯基四氢吡喃为实验组，以Adriamycinb（阿霉素，抗肿瘤药物）为对照组，同时设立空白组，实验组、对照组和空白组选取HeLa（人宫颈癌）细胞和KB（人口腔表皮样癌）细胞为实验对象，培养基稀释后，以6×104/ml的密度接种于96孔板，每孔100μl，培养箱中正常培养24小时后，各组加入相对应的药物，使各组药物的最终浓度分别为2.5 μg/ml (1组)，5 μg/ml (2组)，10 μg/ml (3组)，20 μg/ml (四组)，40 μg/ml (5组)，共设5个浓度，每个浓度3个复孔。培养48小时后，于每孔加MTT 10 μl染色。继续培养四小时后，吸弃原培养液，每孔加入DMSO100μl，置摇床上低速振荡10 min，使结晶物充分溶解，并于酶联免疫检测仪 570 nm 波长处检测光密度值，根据光密度值计算50%抑制浓度（IC50，μg/mL)，光密度值计算IC50的计算方法为现有公知技术。实验组、对照组对HeLa细胞和KB细胞的IC50如表2所示。通过表2的数据可以看出，本发明所述的1(R)-(4-羟基苯)-5(S)-苯基四氢吡喃对HeLa细胞和KB细胞均具有一定的抑制作用。
综上所述，本发明首次公开了1(R)-(4-羟基苯)-5(S)-苯基四氢吡喃，本发明所述的1(R)-(4-羟基苯)-5(S)-苯基四氢吡喃对肿瘤细胞具有一定的抑制作用，从而使本发明所述的1(R)-(4-羟基苯)-5(S)-苯基四氢吡喃能够作为制备防治肿瘤药物的应用，本发明还首次公开了1(R)-(4-羟基苯)-5(S)-苯基四氢吡喃作为制备与肿瘤相关的保健品的应用和作为制备防治人宫颈癌或人口腔表皮样癌的肿瘤药物的应用和作为制备与防治人宫颈癌或人口腔表皮样癌的保健品的应用。
以上技术特征构成了本发明的实施例，其具有较强的适应性和实施效果，可根据实际需要增减非必要的技术特征，来满足不同情况的需求。
Claims (6)
1.一种1(R)-(4-羟基苯)-5(S)-苯基四氢吡喃的制备方法，其特征在于按下述方法进行：第一步，将加入甲醇的天山假狼毒粉末进行加热回流提取，合并每次加热回流提取的提取液，将合并的提取液进行浓缩后得到总浸膏，天山假狼毒粉末与甲醇的体积比为1:8至10；第二步，将总浸膏用水分散成混悬液，将混悬液依序用石油醚和氯仿进行萃取后得到萃取液，将萃取液减压浓缩得到氯仿层浸膏；第三步，将氯仿层浸膏通过硅胶柱色谱梯度洗脱分离后得到11个馏分，其中，在氯仿层浸膏通过硅胶柱色谱梯度洗脱分离的过程中，洗脱液包括氯仿和甲醇，氯仿与甲醇的体积比为0至1:0至1，氯仿由0递增至1，甲醇由1递减至0；第四步，将第6个馏分依序经过一次混合液、二次混合液、三次混合液、四次混合液、五次混合液和六次混合液通过硅胶柱色谱梯度洗脱后得到6个组分，将第4个组分经过反相高效液相色谱等度洗脱，在26.5分钟至27分钟处得到1(R)-(4-羟基苯)-5(S)-苯基四氢吡喃，其中，一次混合液为体积比为79至80:1至2的二氯甲烷与甲醇的混合液，二次混合液为体积比为58至61:1至2的二氯甲烷与甲醇的混合液，三次混合液为体积比为38至41:1至2的二氯甲烷与甲醇的混合液，四次混合液为体积比为19至21:1至2的二氯甲烷与甲醇的混合液，五次混合液为体积比为9至11:1至2的二氯甲烷与甲醇的的混合液，六次混合液为体积比为4至6:1至2的二氯甲烷与甲醇的混合液；其中：
该1(R)-(4-羟基苯)-5(S)-苯基四氢吡喃，其特征在于其化学结构式为
。
2.根据权利要求1所述的1(R)-(4-羟基苯)-5(S)-苯基四氢吡喃的制备方法, 特征在于第四步中，等度洗脱的洗脱液为甲醇和水的混合液，甲醇与水的体积比为69至70:29至31。
3.根据权利要求2所述的1(R)-(4-羟基苯)-5(S)-苯基四氢吡喃的制备方法, 特征在于第四步中，等度洗脱的洗脱液为甲醇和水的混合液，甲醇与水的体积比为70:30。
4.根据权利要求1或2或3所述的1(R)-(4-羟基苯)-5(S)-苯基四氢吡喃的制备方法,特征在于第四步中，一次混合液为体积比为80:1的二氯甲烷与甲醇的混合液，二次混合液为体积比为60:1的二氯甲烷与甲醇的混合液，三次混合液为体积比为40:1的二氯甲烷与甲醇的混合液，四次混合液为体积比为20:1的二氯甲烷与甲醇的混合液，五次混合液为体积比为10:1的二氯甲烷与甲醇的混合液，六次混合液为体积比为5:1的二氯甲烷与甲醇的混合液；或/和，第二步中，萃取次数为3次至4次；或/和，第一步中，加热回流提取3次至10次。
5.一种1(R)-(4-羟基苯)-5(S)-苯基四氢吡喃作为制备防治人宫颈癌或人口腔表皮样癌的肿瘤药物的应用。
6.一种1(R)-(4-羟基苯)-5(S)-苯基四氢吡喃作为制备防治人宫颈癌或人口腔表皮样癌的保健品的应用。
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