CN1142495A - 一种新型血小板激活因子拮抗剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6-(取代苯基)四氢吡喃类化合物，用3，4，5-三甲氧基苯甲酰乙酸乙酯与β-溴代取代苯丙酮缩合而成2-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-5-氧代-(取代苯基)戊酸乙酯，经脱去乙氧甲酰基形成1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-(取代苯基)-1，5-戊二酮，再经还原、环合而成，能用作血小板激活因子拮抗剂。经试验以反式2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6-(2，4-二氟苯基)四氢吡喃的拮抗活性最高。
Description
本发明涉及有机化学领域，特别是一种新型的拮抗血小板激活因子的2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6-(取代苯基)四氢吡喃类化合物及其制备方法。
血小板激活因子(Platelet-Activating Factor简称PAF)已被证明是人体重要介质，与人体的多种病理生理过程有关，在哮喘、休克、免疫、过敏、溃疡、炎症、心血管疾病、肾脏疾病等疾病过程中占有重要地位。近十年来，国内外围绕该方面开展了大量研究工作，着重寻找有效的PAF拮抗剂，用于PAF引起各类疾病的治疗。现已发现的合成类PAF拮抗剂有PAF类似物、海风藤酮类似物、苯骈二氮类衍生物、取代四氢呋喃类化合物、1，4-二酰代哌嗪类化合物及1，3-二取代芳基-α-取代环戊烷衍生物等，但至今还未见有2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6-(取代苯基)四氢吡喃类化合物作为PAF拮抗剂的报道。
本发明的目的是提供一种新型的PAF拮抗剂：2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6-(取代苯基)四氢吡喃类化合物及其制备方法。
化合物结构通式如下：
其中R1可为：F， CH3，H
R2可为：OCH3，H
R3可为：F， Cl，CH3，OCH3，
本发明的化合物是以3，4，5-三甲氧基苯甲酰乙酸乙酯为原料与β-溴代取代苯基丙酮缩合后，经脱去乙氧甲酰基、还原、环合而成，合成流程路线如下：
1.3，4，5-三甲氧基苯甲酰乙酸乙酯与β-溴代取代苯基丙酮于含醇钠的醇液中缩合生成中间体2-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰)-5-氧代-(取代苯基)戊酸乙酯(I)〔以下分子式以(I)简称代替，后(II)、(III)、(IV)、(V)等亦同〕；
2.(I)于40℃2.5％氢氧化钾的醇水(1∶1)液中搅拌48小时，生成1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-(取代苯基)-1，5-戊二酮(II)；
3.(II)的甲醇溶液，经钠硼氢还原生成中间体1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-(取代苯基)-1，5-戊二醇(III)；
4.(III)的二氯甲烷溶液，以甲烷磺酰氯及三乙胺处理，环合生成2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6-(取代苯基)四氢吡喃化合物，经层析分离得顺式、反式化合物(IV、V)。
图1为药物对PAF诱导兔血小板聚集的抑制作用的直方图。
实例1：2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6-(4-氯苯基)四氢吡喃的制备
A.1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-(4-氯苯基)-1，5-戊二酮的制备
于250ml三颈瓶中加入80ml无水乙醇及0.4g金属钠，搅拌溶解，放冷至室温，向其中加入3，4，5-三甲氧基苯甲酰乙酸乙酯4.0g，搅拌至固体完全溶解后，向其中加入磨成粉末的4-氯-β-溴代苯丙酮1.0g，搅拌10分钟后，再向其中加入磨成粉末的4-氯-β-溴代苯丙酮2.5g，室温搅拌，约30分钟后析出大量絮状沉淀，继续室温搅拌8小时，过滤，滤饼以少量95％乙醇洗涤得白色固体，熔点(mp)123-125℃，为2-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰)-5-氧代-(4-氯苯基)戊酸乙酯。
核磁共振氢谱(1HNMR CDCl3，TMS，δppm)1，1-1，3(t，3H，-OCH2CH3)，2，3-2.5(m，2H，3-CH2-)，3.0-3.2(m，2H，4-CH2-)3.95(s，3H，4’-Ar-OCH3)
3.97(s，6H，3’5’-Ar-OCH3)，4.1-4.3(m，2H，-OCH2)，4.5-4.6(q，1H，2-CH-)，7.4-8.0(m，6H，Ar-H)
于250ml三颈瓶中加入2.3g 2-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰)-5-氧代-(4-氯苯基)戊酸乙酯，25ml乙醇及含1.2g氢氧化钾的25ml水液，水浴40℃搅拌反应48小时，过滤，滤饼以50％乙醇洗涤至中性，得白色固体1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-(4-氯苯基)-1，5-戊二酮，mp 86-88℃。1HNMR(CDCl3，TMS，δppm)2.1-2.3(m，2H，3-CH2)，3.0-3.2(m，4H，2.4-2×CH2)3.92(s，3H，4’-OCH3)3.94(s，6H，3’，5’-2×OCH3)7.27(s，2H，2’，6’-2×ArH)7.4-8.0(dd，4H，2”，3”，5”，6”-4×ArH)
B.2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6-(4-氯苯基)四氢吡喃的制备
100ml圆底烧瓶中加入1.25g 1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-(4-氯苯基)-1，5-戊二酮，40ml甲醇，室温搅拌，向其中加入0.3g钠硼氢，剧烈反应得一澄明液，继续常温搅拌反应6小时，减压蒸去甲醇，向其中加入100ml 1N盐酸，析出粘稠固体，100ml二氯甲烷分两次萃取，萃取液以50ml水、100ml 2.5％氢氧化钠液分两次及100ml水分两次洗涤，干燥，蒸去溶剂得1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-(4-氯苯基)-1，5-戊二醇稠状液体。
上述稠状液体以70ml二氯甲烷溶解，向其中加入1.6ml三乙胺，0.8ml甲烷磺酰氯，室温通氮气搅拌反应24小时，放置过夜，反应液以100ml 1N盐酸分两次、50ml水、100ml 2.5％氢氧化钠分两次及100ml水分两次洗涤，干燥，蒸去溶剂，浓缩物经硅胶柱层析(硅胶G，洗脱液乙酸乙酯∶环己烷3∶7)分离得顺式及反式2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6-(4-氯苯基)四氢吡喃。1HNMR(CDCl3，TMS，δppm)顺式1.5-2.1(m，6H，3×CH2)，3.84(s，3H，OCH3)，3.88(s，6H，2×OCH3)4.4-4.6(t，2H，2.6-H)，6.64(s，2H，2×ArH)，7.2-7.4(m，4H，Ar-H)
反式1.8-2.4(m，6H，3×CH2)，3 85(s，3H，Ar-OCH3)，3.90(s，6H，2×Ar-OCH3)，5.0(d，1H，CH-)，5.60-5.75(m，1H，CH-)，6.60(s，2H，2’，6’Ar-H)，6.9-7.2(dd，4H，Ar-H)
实例2：2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6-(2，4-二甲苯基)四氢吡喃的制备
A.1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-(2，4-二甲苯基)-1，5-戊二酮的制备
于250ml三颈瓶中加入100ml无水乙醇及0.6g金属钠，搅拌溶解，放冷至室温，向其中加入3，4，5-三甲氧基苯甲酰乙酸乙酯5.7g，搅拌至固体完全溶解后，向其中加入磨成粉末的2，4-二甲基-β-溴代苯丙酮1.0g，搅拌10分钟后，再向其中加入磨成粉末的2，4-二甲基-β-溴代苯丙酮3.9g，室温搅拌10.5小时，酸化至pH3，浓缩放冷析晶，过滤，滤饼以少量60％乙醇洗涤得白色固体，mp79-81℃，为2-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰)-5-氧代-(2，4-二甲基苯基)戊酸乙酯。
1HNMR(CDCl3，TMS，δppm)1.1-1.3(t，3H，-OCH2CH3)，2.36(s，3H，Ar-CH3)，2.50(s，3H，Ar-CH3)2.2-2.5(m，2H，3-CH2-)，3.0-3.2(m，2H，4-CH2)，3.92(s，3H，4’-Ar-OCH3)，3 97(s，6H，3’，5’-Ar-OCH3)，4.1-4.3m，2H，-OCH2)，4.5-4.6(q，1H，2-CH)，7.0-7.7(m，5H，Ar-H)
于250ml三颈瓶中加入2.5g 2-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰)-5-氧代-(2，4-二甲基苯基)戊酸乙酯，25ml乙醇及含1.2g氢氧化钾的25ml水液，水浴40℃搅拌反应48小时，过滤，滤饼以50％乙醇洗涤至中性，得白色固体1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-(2，4-二甲基苯基)-1，5-戊二酮，mp73-75℃。1HNMR(CDCl3，TMS，δppm)2.1-2.2(m，2H，3-CH2)，2.3 5(s，3H，Ar-CH3)，2.50(S，3H，Ar-CH3)，3.0-3.1(m，4H，2.4-2×CH2)，3.91(s，3H，4’-CH3)，3 93(s，6H，3’，5’-2×OCH3)，7.0-7.7(m，5H，Ar-H)
B.2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6-(2，4-二甲苯基)四氢吡喃的制备
100ml圆底烧瓶中加入1.1g 1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-(2，4-二甲基苯基)-1，5-戊二酮，40ml甲醇，室温搅拌，向其中加入0.3g钠硼氢，剧烈反应得一澄明液，继续常温搅拌反应6小时，减压蒸去甲醇，向其中加入100ml 1N盐酸，析出粘稠固体，100ml二氯甲烷分两次萃取，萃取液以50ml水、100ml2.5％氢氧化钠分两次及100ml水分两次洗涤，干燥，蒸去溶剂得1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-(2，4-二甲基苯基)-1，5-戊二醇稠状液体。
上述稠状液体以70ml二氯甲烷溶解，向其中加入1.6ml三乙胺，0.8ml甲烷磺酰氯，室温通氮气搅拌反应24小时，放置过夜，反应液以100ml 1N盐酸分两次、50ml水、100ml 2.5％氢氧化钠分两次及100ml水分两次洗涤，干燥，蒸去溶剂，浓缩物经硅胶柱层析(硅胶G，洗脱液乙酸乙酯∶环己烷3∶7)分离得反式2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6-(2，4-二甲基苯基)四氢吡喃。
1HNMR(CDCl3，TMS，δppm)1.6-2.1(m，6H，3，4，5-3×CH2)，2.306(s，3H，2‘-CH3)，2.337(s，3H，4’-CH3)3.818(s，3H，4’，-CH3)，3.873(s，6H，3H，2‘-CH3)，2.337(s，3H，4’-CH3)3.818(s，3H，4’-OCH3)，3.873(s，6H3’5’2×OCH3)，4.49-4.54(dd，1H，2-H)，4.66-4.71(dd，1H，6-H)，6.66(s，2H，2’，6’-2×ArH)，6.90-7.50(m，3H，3”，5”，6”-3×ArH)
实例3：2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6-(2，4-二氟苯基)四氢吡喃的制备
A1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-(2，4-二氟苯基)-1，5-戊二酮的制备
于250ml三颈瓶中加入80ml无水乙醇及0.4g金属钠，搅拌溶解，放冷至室温，向其中加入4.0g 3，4，5-三甲氧基苯甲酰乙酸乙酯，搅拌至固体完全溶解后，向其中加入磨成粉末的2，4-二氟-β-溴代苯丙酮1.0g，搅拌10分钟后，再向其中加入2，4-二氟-β-溴代苯丙酮粉末2.6g，室温搅拌8小时后，调节pH近中性，蒸去部分溶剂后冰箱放置，析出针状结晶，mp88-89℃，为2-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰)-5-氧代-(2，4-二氟苯基)戊酸乙酯。1HNMR(CDCl3，TMS，δppm)1.1-1.3(t，3H，-OCH2CH3)，2.3-2.5(m，2H，3-CH2-)，3.1-3.2(m，2H，4-CH2)3.93(s，3H，4’-Ar-OCH3)3.95(s，6H，3’，5’Ar-OCH3)，4.1-4.2(m，2H，-OCH2)，4.5-4.6(q，1H，-2-CH-)，6.8-7.0(m，2H，Ar-H)，7.43(s，2H，2’，6’-Ar-H)，7.9-8.0(m，2H，Ar-H)
于250ml三颈瓶中加入2.3g 2-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰)-5-氧代-(2，4-二氟苯基)戊酸乙酯，25ml 95％乙醇及含1.2g氢氧化钾的25ml水液，40℃搅拌反应48小时，放冷，过滤，滤饼以50％酒精洗涤至中性，得白色固体1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-(2，4-二氟苯基)-1，5-戊二酮，mp96-98℃。1HNMR(CDCl3，TMS，δppm)2 1-2.3(m，2H，3-CH2)，3.0-3.2(m，4H，2，4-2×CH2)，3.92(s，3H，4’-OCH3)，3.94(s，6H，3’，5’2×OCH3)6.8-7.0(m，2H，Ar-H)，7.28(s，2H，2’6’2×Ar-H)，7.9-8.0(m，1H，Ar-H)
B.2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6-(2，4-二氟苯基)四氢吡喃的制备
于100ml圆底烧瓶中加入1.1g 1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-(2，4-二氟苯基)-1，5-戊二酮，0.3g钠硼氢及40ml甲醇，室温搅拌反应8小时后，停止反应，减压蒸去甲醇后向其中加入100ml 1N盐酸，有稠状物产生，以100ml二氯甲烷分两次萃取，萃取液以50ml水、100ml 2.5％氢氧化钠溶液分两次、100ml水分两次洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂后得1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-(2，4-二氟苯基)-1，5-戊二醇稠状液体。
上述稠状物以80ml二氯甲烷溶解，向其中加入0.8ml甲烷磺酰氯、1.6ml三乙胺，通氮气搅拌反应24小时，停止反应，反应液以100ml 1N盐酸分两次、50ml水、100ml 2.5％氢氧化钠溶液分两次、100ml水分两次洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂，浓缩物经硅胶柱层析(硅胶G，洗脱液为乙酸乙酯∶环乙烷3∶7)分离得顺式、反式2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6-(2，4-二氟苯基)四氢吡喃。1HNMR(CDCl3，TMS δppm)反式1.5-2.2(m，6H，3×CH2)3.83(s，3H，Ar-OCH3)，3.87(s，6H，2×ArOCH3)，4.5-4.6(m，1H，-CH-)，5.1-5.2(m，1H，CH-)，6.54(s，2H，2’，6’-Ar-H)，6.5-7.5(m，3H，3×Ar-H)
顺式1.5-2.1(m，6H，3×CH2)，3.82(s，3H，Ar-OCH3)，3.89(s，6H，2×Ar-OCH3)，4.4-4.6(d，1H，CH-)，4.8-4.9(d，1H，CH-)6.58(s，2H，2’，6’-Ar-H)，6.6-7.6(m，3H，Ar-H)
实例4 2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)四氢吡喃的制备
A1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)-1，5-戊二酮的制备
于250ml三颈瓶中加入80ml无水乙醇及0.4g金属钠，搅拌溶解，放冷至室温，向其中加入4.0g 3，4，5-三甲氧基苯甲酰乙酸乙酯，搅拌至固体完全溶解后，向其中加入磨成粉末的3，4-二甲氧基-β-溴代苯丙酮1.0g，搅拌10分钟后，再向其中加入3，4-二甲氧基-β-溴代苯丙酮粉末2.9g，室温搅拌8小时，过滤得白色固体，mp111-113℃，为2-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰)-5-氧代-(3，4-二甲氧基苯基)戊酸乙酯。1HNMR(CDCl3，TMS，δppm)1.1-1.3(t，3H，-OCH2CH3)，2.3-2.5(m，2H，3-CH2)，3.0-3.2(m，2H，4-CH2)，3.8-4.0(m，15H，5×OCH3)，4.1-4 3(m，2H，-OCH2)，4.5-4.6(q，1H，2-CH)6.8-6.9(d，1H，ArH)，7.435(s，2H，2’，6’-Ar-H)7.5-7.7(m，2H，Ar-H)
于250ml三颈瓶中加入2.3g 2-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰)-5-氧代-(3，4-二甲氧基苯基)戊酸乙酯，25ml 95％乙醇及含1.2g氢氧化钾的25ml水液，40℃搅拌48小时，放冷，过滤，滤饼以50％酒精洗涤两次，得白色固体1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)-1，5-戊二酮，mp105-107℃。
1HNMR(CDCl3，TMS，δppm)2.1-2.3(m，2H，3-CH2-)，3.0-3.2(m，4H，2.4-2×CH2)，3.8-4.0(m，15H，5×OCH3)，6.8-7.7(m，5H，Ar-H)
B2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)四氢吡喃的制备
于100ml圆底烧瓶中加入1.5g 1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)-1，5-戊二酮，0.5g钠硼氢及40ml甲醇，油浴回流反应3小时，放冷得澄明液，减压蒸去甲醇后向其中加入100ml 1N盐酸，有稠状物产生，以100ml二氯甲烷分两次萃取，萃取液以50ml水、100ml 2.5％氢氧化钠溶液分两次、100ml水分两次洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂后得1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)-1，5-戊二醇稠状液体。
上述稠状物以80ml二氯甲烷溶解，向其中加入0.8ml甲烷磺酰氯、1.6ml三乙胺，通氮气搅拌反应24小时，停止反应，反应液以100ml 1N盐酸分两次、50ml水、100ml 2.5％氢氧化钠溶液分两次、100ml水分两次洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂，浓缩物经硅胶柱层析(硅胶G，洗脱液为乙酸乙酯∶环乙烷3∶7)分离得反式2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)四氢吡喃。1HNMR(CDCl3，TMS δppm)1.6-2.1(m，6H，3×CH2)，3.8-3.9(3s，15H，5×OCH3)，4.49-4.6(2s，2H，2.6-H)，6.67(s，2H，2’，6’-ArH)，6.8-7 0(m，3H，ArH)
2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6-(取代苯基)四氢吡喃类化合物具有拮抗血小板激活因子(PAF)的作用，可作为拮抗PAF的药物应用。下面阐述其药理实验结果。
(一)实验方法
以下缩写所代表的化合物为：
SZ-1：反式2，6-双(3，4-二甲氧基苯基)四氢吡喃
DFTM1：顺式2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6-(2，4-二氟苯基)四氢吡喃
DFTM3：反式2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6-(2，4-二氟苯基)四氢吡喃
M2T：反式2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6-(2，4-二甲苯基)四氢吡喃
D2T3：反式2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6-(3，4-二甲氧基)四氢吡喃
1、药物对PAF诱导的血小板聚集的拮抗作用
(1)兔洗涤血小板制备
健康新西兰家兔(雌雄不拘)清醒状态下心脏内取血，置于塑料离心管与血液保养(ACD)溶液(6∶1)混合。室温下500rpm离心10分钟后，取上层富含血小板血浆(PRP)，再以3500rpm离心PRP15分钟，倒去血浆，沉淀的血小板用含明胶无钙台氏液(TG-NOCa++)洗二次，离心去上清液。最后血小板混悬于台氏液[含0.25％磷酸缓冲液(BSA)]中，调整血小板计数为3×108/ml。
(2)兔洗涤血小板聚集实验
血小板聚集实验采用国产SPA-3型自动平衡血小板聚集仪于37℃恒温和搅拌下测定。将血小板混悬液分装于比浊杯内(200μl/杯)，1μl不同浓度的SZ-1、DFTM1、DFTM3、M2T、D2T3及溶液对照1μl乙醇与200μl血小板混悬液混合，37℃温孵10分钟，在搅拌下加入阈剂量的诱导剂，观察不同浓度药物对PAF3分钟内诱导血小板最大聚集率的影响，按下式计算抑制百分率：
聚集抑制百分率＝(对照聚集百分率－用药聚集百分率)/对照聚集百分率×100％
2、药物对PAF诱导的平滑肌细胞增殖、DNA合成的拮抗作用
结晶紫染色法测增殖率
(1)PAF对脑微血管平滑肌细胞(BCSMC)增殖的影响：
取已长成致密单层的BCSMC，用0.1％胰蛋白酶消化后，以含10％血清的培养基将细胞稀释至1×105/ml按每孔 100.0μl接种于96孔板细胞培养板(1×104细胞/孔)，置37℃孵箱内孵育12小时，加入不同剂量的PAF(终浓度为10-16、10-13、10-10、10-8、10-7mol/L)各孔加含10％血清培养基至200.0μl继续孵育不同时间(24、48、72小时)后取出，在细胞固定染色液中浸染20分钟，然后用去离子水荡洗，浸泡15分钟，待自然晾干后，每孔加入100.0μl
结晶紫提取液，在511型酶标分析仪于594nm处测定吸收度值。
(2)药物对PAF诱导的BCSMC增殖的影响：
取已长成致密单层的BCSMC，用0.1％胰蛋白酶消化后，以含10％血清的培养基将细胞稀释至1×105/ml按每孔100.0μl接种于96孔板细胞培养板(1×104细胞/孔)，孵24小时后，加入试验药物(终浓度为10-5、10-7、10-9mol/L)，加入10-10mol/L浓度的PAF，置37℃二氧化碳孵箱中孵育48小时后，取出，自细胞固定染色后，各步骤同上。
(3)[3H]-TdR掺入法测细胞增殖
PAF对BCSMC的DNA合成的影响：
铺板方法同(1)，在二氧化碳孵箱中孵3天后，换为0.4％的培养基孵育3天，使细胞同步化，加[3H]-TdR1μCi，加入含10％血清的培养基和不同浓度的PAF孵24小时后用D-Hank’s洗涤，中止[3H]-TdR的结合，用0.25％胰蛋白酶消化3分钟，用49型的玻璃纤维滤膜过滤收集细胞，待滤膜自然干燥后，加0.2ml闪烁液，于闪烁瓶中用SN-6904型闪烁计数仪计数。
(4)药物的拮抗作用：
铺板方法同上。在二氧碳孵箱中孵3天后，换为0 4％的培养基同步化3天，加入含10％血清的培养基，不同浓度的药物，[3H]-TdR，10-8mol/LPAF孵24小时后取出待测，以下步骤同上。
(二)实验结果
1、药物对PAF诱导兔血小板聚集的抑制作用：
SZ-1、DFTM1、DFTM3、M2T和D2T3均能抑制阈剂量的PAF诱导的兔血小板聚集，抑制强度在终浓度为10-8～10-6mol/L范围内呈剂量依赖性。
2、药物对PAF诱导的BCSMC增殖的影响：
我们选择PAF的刺激浓度为10-10mol/L，刺激时间为48小时，考察SZ-1和DFTM3对PAF诱导的BCSMC增殖的影响，结果见表1。
从表1可以看出，SZ-1及DFTM3在不同浓度显著抑制PAF诱导的BCSMC增殖，且有较好的量效依赖关系。
表1药物对PAF诱导的BCSMC增殖的抑制作用
X±S n＝6 *P＜0 05 **P＜0.01vs control
| 药物 药物不同浓度(mol/L)的吸收度(抑制增殖百分率％) | ||||
| SZ-1DFTM3 | 00.351±0.0640.351±0.064 | 10-90.260 ±0.071**(25.87)0.243±0.056*(30.71) | 10-70.235±0.063*(33.05)0 235 ±0.032**(33.11) | 10-50.237±0.035*(32.56)0.201±0.073*(42.42) |
3、药物对PAF诱导的BCSMC的DNA合成增加的保护作用：
当PAF浓度为10-8mol/L时，考察SZ-1和DFTM3对PAF诱导的DNA合成的保护作用。结果见表2。
从表2可以看出，不同浓度的SZ-1和DFTM3对BCSMC有显著的保护作用。
表2药物对PAF诱导的BCSMC的DNA合成的保护作用X±S n＝6 *P＜0.05 **P＜0.01 vscontrol
| Drugs(μmol/L) [3H]TdR，dpm 抑制率％ | ||
| controlSZ-10.0010.110DFTM30.0010.110 | 1617±1481147±156*1091±172*830±129**1222±171*1013±152*943±143** | 29.0735.8748.6724.4337.3541.87 |
Claims (3)
1、一种2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6-(取代苯基)四氢吡喃类化合物，其特征在于该类化合物的结构为：
其中R1，R2，R3取不同的基团所对应的化合物如下：
R1，R2，R3 四氢吡喃类化合物
H H Cl 2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6-(4-氯苯基)四氢吡喃
CH3 H CH3 2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6-(2，4-二甲基苯基)四氢吡喃
F H F 2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6-(2，4-二氟苯基)四氢吡喃
H OCH3 OCH3 2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)四氢吡喃
2、一种化合物2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6-(取代苯基)四氢吡喃的制备方法，其特征在于其步骤如下：
(1)3，4，5-三甲氧基苯甲酰乙酸乙酯与β-溴代取代苯丙酮于乙醇钠的乙醇溶液中缩合生成2-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰)-5-氧代-(取代苯基)戊酸乙酯(I)；
(2)2-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰)-5-氧代-(取代苯基)戊酸乙酯于2.5％的氢氧化钾醇水液中(醇∶水＝1∶1)40℃搅拌反应48小时，生成1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-(取代苯基)-1，5-戊二酮(II)；
(3)1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-(取代苯基)-1，5-戊二酮的醇溶液经钠硼氢还原反应生成1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-(取代苯基)-1，5-戊二醇(III)；
(4)1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-(取代苯基)-1，5-戊二醇在氮气存在的条件下于二氯甲烷溶液中，经甲烷磺酰氯、三乙胺环合反应生成2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6-(取代苯基)四氢吡喃(IV，V)；
3、一种2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6-(取代苯基)四氢吡喃类化合物，其特征在于作为拮抗血小板激活因子的应用。
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