CN1142495A - 一种新型血小板激活因子拮抗剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-6-(取代苯基)四氢吡喃类化合物,用3,4,5-三甲氧基苯甲酰乙酸乙酯与β-溴代取代苯丙酮缩合而成2-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)-5-氧代-(取代苯基)戊酸乙酯,经脱去乙氧甲酰基形成1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-5-(取代苯基)-1,5-戊二酮,再经还原、环合而成,能用作血小板激活因子拮抗剂。经试验以反式2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-6-(2,4-二氟苯基)四氢吡喃的拮抗活性最高。
Description
本发明涉及有机化学领域,特别是一种新型的拮抗血小板激活因子的2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-6-(取代苯基)四氢吡喃类化合物及其制备方法。
血小板激活因子(Platelet-Activating Factor简称PAF)已被证明是人体重要介质,与人体的多种病理生理过程有关,在哮喘、休克、免疫、过敏、溃疡、炎症、心血管疾病、肾脏疾病等疾病过程中占有重要地位。近十年来,国内外围绕该方面开展了大量研究工作,着重寻找有效的PAF拮抗剂,用于PAF引起各类疾病的治疗。现已发现的合成类PAF拮抗剂有PAF类似物、海风藤酮类似物、苯骈二氮类衍生物、取代四氢呋喃类化合物、1,4-二酰代哌嗪类化合物及1,3-二取代芳基-α-取代环戊烷衍生物等,但至今还未见有2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-6-(取代苯基)四氢吡喃类化合物作为PAF拮抗剂的报道。
本发明的目的是提供一种新型的PAF拮抗剂:2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-6-(取代苯基)四氢吡喃类化合物及其制备方法。
化合物结构通式如下:
其中R1可为:F, CH3,H
R2可为:OCH3,H
R3可为:F, Cl,CH3,OCH3,
本发明的化合物是以3,4,5-三甲氧基苯甲酰乙酸乙酯为原料与β-溴代取代苯基丙酮缩合后,经脱去乙氧甲酰基、还原、环合而成,合成流程路线如下:
1.3,4,5-三甲氧基苯甲酰乙酸乙酯与β-溴代取代苯基丙酮于含醇钠的醇液中缩合生成中间体2-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰)-5-氧代-(取代苯基)戊酸乙酯(I)〔以下分子式以(I)简称代替,后(II)、(III)、(IV)、(V)等亦同〕;
2.(I)于40℃2.5%氢氧化钾的醇水(1∶1)液中搅拌48小时,生成1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-5-(取代苯基)-1,5-戊二酮(II);
3.(II)的甲醇溶液,经钠硼氢还原生成中间体1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-5-(取代苯基)-1,5-戊二醇(III);
4.(III)的二氯甲烷溶液,以甲烷磺酰氯及三乙胺处理,环合生成2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-6-(取代苯基)四氢吡喃化合物,经层析分离得顺式、反式化合物(IV、V)。
图1为药物对PAF诱导兔血小板聚集的抑制作用的直方图。
实例1:2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-6-(4-氯苯基)四氢吡喃的制备
A.1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-5-(4-氯苯基)-1,5-戊二酮的制备
于250ml三颈瓶中加入80ml无水乙醇及0.4g金属钠,搅拌溶解,放冷至室温,向其中加入3,4,5-三甲氧基苯甲酰乙酸乙酯4.0g,搅拌至固体完全溶解后,向其中加入磨成粉末的4-氯-β-溴代苯丙酮1.0g,搅拌10分钟后,再向其中加入磨成粉末的4-氯-β-溴代苯丙酮2.5g,室温搅拌,约30分钟后析出大量絮状沉淀,继续室温搅拌8小时,过滤,滤饼以少量95%乙醇洗涤得白色固体,熔点(mp)123-125℃,为2-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰)-5-氧代-(4-氯苯基)戊酸乙酯。
核磁共振氢谱(1HNMR CDCl3,TMS,δppm)1,1-1,3(t,3H,-OCH2CH3),2,3-2.5(m,2H,3-CH2-),3.0-3.2(m,2H,4-CH2-)3.95(s,3H,4’-Ar-OCH3)
3.97(s,6H,3’5’-Ar-OCH3),4.1-4.3(m,2H,-OCH2),4.5-4.6(q,1H,2-CH-),7.4-8.0(m,6H,Ar-H)
于250ml三颈瓶中加入2.3g 2-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰)-5-氧代-(4-氯苯基)戊酸乙酯,25ml乙醇及含1.2g氢氧化钾的25ml水液,水浴40℃搅拌反应48小时,过滤,滤饼以50%乙醇洗涤至中性,得白色固体1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-5-(4-氯苯基)-1,5-戊二酮,mp 86-88℃。1HNMR(CDCl3,TMS,δppm)2.1-2.3(m,2H,3-CH2),3.0-3.2(m,4H,2.4-2×CH2)3.92(s,3H,4’-OCH3)3.94(s,6H,3’,5’-2×OCH3)7.27(s,2H,2’,6’-2×ArH)7.4-8.0(dd,4H,2”,3”,5”,6”-4×ArH)
B.2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-6-(4-氯苯基)四氢吡喃的制备
100ml圆底烧瓶中加入1.25g 1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-5-(4-氯苯基)-1,5-戊二酮,40ml甲醇,室温搅拌,向其中加入0.3g钠硼氢,剧烈反应得一澄明液,继续常温搅拌反应6小时,减压蒸去甲醇,向其中加入100ml 1N盐酸,析出粘稠固体,100ml二氯甲烷分两次萃取,萃取液以50ml水、100ml 2.5%氢氧化钠液分两次及100ml水分两次洗涤,干燥,蒸去溶剂得1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-5-(4-氯苯基)-1,5-戊二醇稠状液体。
上述稠状液体以70ml二氯甲烷溶解,向其中加入1.6ml三乙胺,0.8ml甲烷磺酰氯,室温通氮气搅拌反应24小时,放置过夜,反应液以100ml 1N盐酸分两次、50ml水、100ml 2.5%氢氧化钠分两次及100ml水分两次洗涤,干燥,蒸去溶剂,浓缩物经硅胶柱层析(硅胶G,洗脱液乙酸乙酯∶环己烷3∶7)分离得顺式及反式2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-6-(4-氯苯基)四氢吡喃。1HNMR(CDCl3,TMS,δppm)顺式1.5-2.1(m,6H,3×CH2),3.84(s,3H,OCH3),3.88(s,6H,2×OCH3)4.4-4.6(t,2H,2.6-H),6.64(s,2H,2×ArH),7.2-7.4(m,4H,Ar-H)
反式1.8-2.4(m,6H,3×CH2),3 85(s,3H,Ar-OCH3),3.90(s,6H,2×Ar-OCH3),5.0(d,1H,CH-),5.60-5.75(m,1H,CH-),6.60(s,2H,2’,6’Ar-H),6.9-7.2(dd,4H,Ar-H)
实例2:2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-6-(2,4-二甲苯基)四氢吡喃的制备
A.1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-5-(2,4-二甲苯基)-1,5-戊二酮的制备
于250ml三颈瓶中加入100ml无水乙醇及0.6g金属钠,搅拌溶解,放冷至室温,向其中加入3,4,5-三甲氧基苯甲酰乙酸乙酯5.7g,搅拌至固体完全溶解后,向其中加入磨成粉末的2,4-二甲基-β-溴代苯丙酮1.0g,搅拌10分钟后,再向其中加入磨成粉末的2,4-二甲基-β-溴代苯丙酮3.9g,室温搅拌10.5小时,酸化至pH3,浓缩放冷析晶,过滤,滤饼以少量60%乙醇洗涤得白色固体,mp79-81℃,为2-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰)-5-氧代-(2,4-二甲基苯基)戊酸乙酯。
1HNMR(CDCl3,TMS,δppm)1.1-1.3(t,3H,-OCH2CH3),2.36(s,3H,Ar-CH3),2.50(s,3H,Ar-CH3)2.2-2.5(m,2H,3-CH2-),3.0-3.2(m,2H,4-CH2),3.92(s,3H,4’-Ar-OCH3),3 97(s,6H,3’,5’-Ar-OCH3),4.1-4.3m,2H,-OCH2),4.5-4.6(q,1H,2-CH),7.0-7.7(m,5H,Ar-H)
于250ml三颈瓶中加入2.5g 2-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰)-5-氧代-(2,4-二甲基苯基)戊酸乙酯,25ml乙醇及含1.2g氢氧化钾的25ml水液,水浴40℃搅拌反应48小时,过滤,滤饼以50%乙醇洗涤至中性,得白色固体1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-5-(2,4-二甲基苯基)-1,5-戊二酮,mp73-75℃。1HNMR(CDCl3,TMS,δppm)2.1-2.2(m,2H,3-CH2),2.3 5(s,3H,Ar-CH3),2.50(S,3H,Ar-CH3),3.0-3.1(m,4H,2.4-2×CH2),3.91(s,3H,4’-CH3),3 93(s,6H,3’,5’-2×OCH3),7.0-7.7(m,5H,Ar-H)
B.2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-6-(2,4-二甲苯基)四氢吡喃的制备
100ml圆底烧瓶中加入1.1g 1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-5-(2,4-二甲基苯基)-1,5-戊二酮,40ml甲醇,室温搅拌,向其中加入0.3g钠硼氢,剧烈反应得一澄明液,继续常温搅拌反应6小时,减压蒸去甲醇,向其中加入100ml 1N盐酸,析出粘稠固体,100ml二氯甲烷分两次萃取,萃取液以50ml水、100ml2.5%氢氧化钠分两次及100ml水分两次洗涤,干燥,蒸去溶剂得1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-5-(2,4-二甲基苯基)-1,5-戊二醇稠状液体。
上述稠状液体以70ml二氯甲烷溶解,向其中加入1.6ml三乙胺,0.8ml甲烷磺酰氯,室温通氮气搅拌反应24小时,放置过夜,反应液以100ml 1N盐酸分两次、50ml水、100ml 2.5%氢氧化钠分两次及100ml水分两次洗涤,干燥,蒸去溶剂,浓缩物经硅胶柱层析(硅胶G,洗脱液乙酸乙酯∶环己烷3∶7)分离得反式2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-6-(2,4-二甲基苯基)四氢吡喃。
1HNMR(CDCl3,TMS,δppm)1.6-2.1(m,6H,3,4,5-3×CH2),2.306(s,3H,2‘-CH3),2.337(s,3H,4’-CH3)3.818(s,3H,4’,-CH3),3.873(s,6H,3H,2‘-CH3),2.337(s,3H,4’-CH3)3.818(s,3H,4’-OCH3),3.873(s,6H3’5’2×OCH3),4.49-4.54(dd,1H,2-H),4.66-4.71(dd,1H,6-H),6.66(s,2H,2’,6’-2×ArH),6.90-7.50(m,3H,3”,5”,6”-3×ArH)
实例3:2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-6-(2,4-二氟苯基)四氢吡喃的制备
A1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-5-(2,4-二氟苯基)-1,5-戊二酮的制备
于250ml三颈瓶中加入80ml无水乙醇及0.4g金属钠,搅拌溶解,放冷至室温,向其中加入4.0g 3,4,5-三甲氧基苯甲酰乙酸乙酯,搅拌至固体完全溶解后,向其中加入磨成粉末的2,4-二氟-β-溴代苯丙酮1.0g,搅拌10分钟后,再向其中加入2,4-二氟-β-溴代苯丙酮粉末2.6g,室温搅拌8小时后,调节pH近中性,蒸去部分溶剂后冰箱放置,析出针状结晶,mp88-89℃,为2-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰)-5-氧代-(2,4-二氟苯基)戊酸乙酯。1HNMR(CDCl3,TMS,δppm)1.1-1.3(t,3H,-OCH2CH3),2.3-2.5(m,2H,3-CH2-),3.1-3.2(m,2H,4-CH2)3.93(s,3H,4’-Ar-OCH3)3.95(s,6H,3’,5’Ar-OCH3),4.1-4.2(m,2H,-OCH2),4.5-4.6(q,1H,-2-CH-),6.8-7.0(m,2H,Ar-H),7.43(s,2H,2’,6’-Ar-H),7.9-8.0(m,2H,Ar-H)
于250ml三颈瓶中加入2.3g 2-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰)-5-氧代-(2,4-二氟苯基)戊酸乙酯,25ml 95%乙醇及含1.2g氢氧化钾的25ml水液,40℃搅拌反应48小时,放冷,过滤,滤饼以50%酒精洗涤至中性,得白色固体1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-5-(2,4-二氟苯基)-1,5-戊二酮,mp96-98℃。1HNMR(CDCl3,TMS,δppm)2 1-2.3(m,2H,3-CH2),3.0-3.2(m,4H,2,4-2×CH2),3.92(s,3H,4’-OCH3),3.94(s,6H,3’,5’2×OCH3)6.8-7.0(m,2H,Ar-H),7.28(s,2H,2’6’2×Ar-H),7.9-8.0(m,1H,Ar-H)
B.2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-6-(2,4-二氟苯基)四氢吡喃的制备
于100ml圆底烧瓶中加入1.1g 1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-5-(2,4-二氟苯基)-1,5-戊二酮,0.3g钠硼氢及40ml甲醇,室温搅拌反应8小时后,停止反应,减压蒸去甲醇后向其中加入100ml 1N盐酸,有稠状物产生,以100ml二氯甲烷分两次萃取,萃取液以50ml水、100ml 2.5%氢氧化钠溶液分两次、100ml水分两次洗涤,无水硫酸钠干燥,蒸去溶剂后得1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-5-(2,4-二氟苯基)-1,5-戊二醇稠状液体。
上述稠状物以80ml二氯甲烷溶解,向其中加入0.8ml甲烷磺酰氯、1.6ml三乙胺,通氮气搅拌反应24小时,停止反应,反应液以100ml 1N盐酸分两次、50ml水、100ml 2.5%氢氧化钠溶液分两次、100ml水分两次洗涤,无水硫酸钠干燥,蒸去溶剂,浓缩物经硅胶柱层析(硅胶G,洗脱液为乙酸乙酯∶环乙烷3∶7)分离得顺式、反式2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-6-(2,4-二氟苯基)四氢吡喃。1HNMR(CDCl3,TMS δppm)反式1.5-2.2(m,6H,3×CH2)3.83(s,3H,Ar-OCH3),3.87(s,6H,2×ArOCH3),4.5-4.6(m,1H,-CH-),5.1-5.2(m,1H,CH-),6.54(s,2H,2’,6’-Ar-H),6.5-7.5(m,3H,3×Ar-H)
顺式1.5-2.1(m,6H,3×CH2),3.82(s,3H,Ar-OCH3),3.89(s,6H,2×Ar-OCH3),4.4-4.6(d,1H,CH-),4.8-4.9(d,1H,CH-)6.58(s,2H,2’,6’-Ar-H),6.6-7.6(m,3H,Ar-H)
实例4 2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-6-(3,4-二甲氧基苯基)四氢吡喃的制备
A1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-5-(3,4-二甲氧基苯基)-1,5-戊二酮的制备
于250ml三颈瓶中加入80ml无水乙醇及0.4g金属钠,搅拌溶解,放冷至室温,向其中加入4.0g 3,4,5-三甲氧基苯甲酰乙酸乙酯,搅拌至固体完全溶解后,向其中加入磨成粉末的3,4-二甲氧基-β-溴代苯丙酮1.0g,搅拌10分钟后,再向其中加入3,4-二甲氧基-β-溴代苯丙酮粉末2.9g,室温搅拌8小时,过滤得白色固体,mp111-113℃,为2-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰)-5-氧代-(3,4-二甲氧基苯基)戊酸乙酯。1HNMR(CDCl3,TMS,δppm)1.1-1.3(t,3H,-OCH2CH3),2.3-2.5(m,2H,3-CH2),3.0-3.2(m,2H,4-CH2),3.8-4.0(m,15H,5×OCH3),4.1-4 3(m,2H,-OCH2),4.5-4.6(q,1H,2-CH)6.8-6.9(d,1H,ArH),7.435(s,2H,2’,6’-Ar-H)7.5-7.7(m,2H,Ar-H)
于250ml三颈瓶中加入2.3g 2-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰)-5-氧代-(3,4-二甲氧基苯基)戊酸乙酯,25ml 95%乙醇及含1.2g氢氧化钾的25ml水液,40℃搅拌48小时,放冷,过滤,滤饼以50%酒精洗涤两次,得白色固体1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-5-(3,4-二甲氧基苯基)-1,5-戊二酮,mp105-107℃。
1HNMR(CDCl3,TMS,δppm)2.1-2.3(m,2H,3-CH2-),3.0-3.2(m,4H,2.4-2×CH2),3.8-4.0(m,15H,5×OCH3),6.8-7.7(m,5H,Ar-H)
B2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-6-(3,4-二甲氧基苯基)四氢吡喃的制备
于100ml圆底烧瓶中加入1.5g 1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-5-(3,4-二甲氧基苯基)-1,5-戊二酮,0.5g钠硼氢及40ml甲醇,油浴回流反应3小时,放冷得澄明液,减压蒸去甲醇后向其中加入100ml 1N盐酸,有稠状物产生,以100ml二氯甲烷分两次萃取,萃取液以50ml水、100ml 2.5%氢氧化钠溶液分两次、100ml水分两次洗涤,无水硫酸钠干燥,蒸去溶剂后得1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-5-(3,4-二甲氧基苯基)-1,5-戊二醇稠状液体。
上述稠状物以80ml二氯甲烷溶解,向其中加入0.8ml甲烷磺酰氯、1.6ml三乙胺,通氮气搅拌反应24小时,停止反应,反应液以100ml 1N盐酸分两次、50ml水、100ml 2.5%氢氧化钠溶液分两次、100ml水分两次洗涤,无水硫酸钠干燥,蒸去溶剂,浓缩物经硅胶柱层析(硅胶G,洗脱液为乙酸乙酯∶环乙烷3∶7)分离得反式2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-6-(3,4-二甲氧基苯基)四氢吡喃。1HNMR(CDCl3,TMS δppm)1.6-2.1(m,6H,3×CH2),3.8-3.9(3s,15H,5×OCH3),4.49-4.6(2s,2H,2.6-H),6.67(s,2H,2’,6’-ArH),6.8-7 0(m,3H,ArH)
2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-6-(取代苯基)四氢吡喃类化合物具有拮抗血小板激活因子(PAF)的作用,可作为拮抗PAF的药物应用。下面阐述其药理实验结果。
(一)实验方法
以下缩写所代表的化合物为:
SZ-1:反式2,6-双(3,4-二甲氧基苯基)四氢吡喃
DFTM1:顺式2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-6-(2,4-二氟苯基)四氢吡喃
DFTM3:反式2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-6-(2,4-二氟苯基)四氢吡喃
M2T:反式2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-6-(2,4-二甲苯基)四氢吡喃
D2T3:反式2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-6-(3,4-二甲氧基)四氢吡喃
1、药物对PAF诱导的血小板聚集的拮抗作用
(1)兔洗涤血小板制备
健康新西兰家兔(雌雄不拘)清醒状态下心脏内取血,置于塑料离心管与血液保养(ACD)溶液(6∶1)混合。室温下500rpm离心10分钟后,取上层富含血小板血浆(PRP),再以3500rpm离心PRP15分钟,倒去血浆,沉淀的血小板用含明胶无钙台氏液(TG-NOCa++)洗二次,离心去上清液。最后血小板混悬于台氏液[含0.25%磷酸缓冲液(BSA)]中,调整血小板计数为3×108/ml。
(2)兔洗涤血小板聚集实验
血小板聚集实验采用国产SPA-3型自动平衡血小板聚集仪于37℃恒温和搅拌下测定。将血小板混悬液分装于比浊杯内(200μl/杯),1μl不同浓度的SZ-1、DFTM1、DFTM3、M2T、D2T3及溶液对照1μl乙醇与200μl血小板混悬液混合,37℃温孵10分钟,在搅拌下加入阈剂量的诱导剂,观察不同浓度药物对PAF3分钟内诱导血小板最大聚集率的影响,按下式计算抑制百分率:
聚集抑制百分率=(对照聚集百分率-用药聚集百分率)/对照聚集百分率×100%
2、药物对PAF诱导的平滑肌细胞增殖、DNA合成的拮抗作用
结晶紫染色法测增殖率
(1)PAF对脑微血管平滑肌细胞(BCSMC)增殖的影响:
取已长成致密单层的BCSMC,用0.1%胰蛋白酶消化后,以含10%血清的培养基将细胞稀释至1×105/ml按每孔 100.0μl接种于96孔板细胞培养板(1×104细胞/孔),置37℃孵箱内孵育12小时,加入不同剂量的PAF(终浓度为10-16、10-13、10-10、10-8、10-7mol/L)各孔加含10%血清培养基至200.0μl继续孵育不同时间(24、48、72小时)后取出,在细胞固定染色液中浸染20分钟,然后用去离子水荡洗,浸泡15分钟,待自然晾干后,每孔加入100.0μl
结晶紫提取液,在511型酶标分析仪于594nm处测定吸收度值。
(2)药物对PAF诱导的BCSMC增殖的影响:
取已长成致密单层的BCSMC,用0.1%胰蛋白酶消化后,以含10%血清的培养基将细胞稀释至1×105/ml按每孔100.0μl接种于96孔板细胞培养板(1×104细胞/孔),孵24小时后,加入试验药物(终浓度为10-5、10-7、10-9mol/L),加入10-10mol/L浓度的PAF,置37℃二氧化碳孵箱中孵育48小时后,取出,自细胞固定染色后,各步骤同上。
(3)[3H]-TdR掺入法测细胞增殖
PAF对BCSMC的DNA合成的影响:
铺板方法同(1),在二氧化碳孵箱中孵3天后,换为0.4%的培养基孵育3天,使细胞同步化,加[3H]-TdR1μCi,加入含10%血清的培养基和不同浓度的PAF孵24小时后用D-Hank’s洗涤,中止[3H]-TdR的结合,用0.25%胰蛋白酶消化3分钟,用49型的玻璃纤维滤膜过滤收集细胞,待滤膜自然干燥后,加0.2ml闪烁液,于闪烁瓶中用SN-6904型闪烁计数仪计数。
(4)药物的拮抗作用:
铺板方法同上。在二氧碳孵箱中孵3天后,换为0 4%的培养基同步化3天,加入含10%血清的培养基,不同浓度的药物,[3H]-TdR,10-8mol/LPAF孵24小时后取出待测,以下步骤同上。
(二)实验结果
1、药物对PAF诱导兔血小板聚集的抑制作用:
SZ-1、DFTM1、DFTM3、M2T和D2T3均能抑制阈剂量的PAF诱导的兔血小板聚集,抑制强度在终浓度为10-8~10-6mol/L范围内呈剂量依赖性。
2、药物对PAF诱导的BCSMC增殖的影响:
我们选择PAF的刺激浓度为10-10mol/L,刺激时间为48小时,考察SZ-1和DFTM3对PAF诱导的BCSMC增殖的影响,结果见表1。
从表1可以看出,SZ-1及DFTM3在不同浓度显著抑制PAF诱导的BCSMC增殖,且有较好的量效依赖关系。
表1药物对PAF诱导的BCSMC增殖的抑制作用
X±S n=6 *P<0 05 **P<0.01vs control
药物 药物不同浓度(mol/L)的吸收度(抑制增殖百分率%) | ||||
SZ-1DFTM3 | 00.351±0.0640.351±0.064 | 10-90.260 ±0.071**(25.87)0.243±0.056*(30.71) | 10-70.235±0.063*(33.05)0 235 ±0.032**(33.11) | 10-50.237±0.035*(32.56)0.201±0.073*(42.42) |
3、药物对PAF诱导的BCSMC的DNA合成增加的保护作用:
当PAF浓度为10-8mol/L时,考察SZ-1和DFTM3对PAF诱导的DNA合成的保护作用。结果见表2。
从表2可以看出,不同浓度的SZ-1和DFTM3对BCSMC有显著的保护作用。
表2药物对PAF诱导的BCSMC的DNA合成的保护作用X±S n=6 *P<0.05 **P<0.01 vscontrol
Drugs(μmol/L) [3H]TdR,dpm 抑制率% | ||
controlSZ-10.0010.110DFTM30.0010.110 | 1617±1481147±156*1091±172*830±129**1222±171*1013±152*943±143** | 29.0735.8748.6724.4337.3541.87 |
Claims (3)
2、一种化合物2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-6-(取代苯基)四氢吡喃的制备方法,其特征在于其步骤如下:
(1)3,4,5-三甲氧基苯甲酰乙酸乙酯与β-溴代取代苯丙酮于乙醇钠的乙醇溶液中缩合生成2-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰)-5-氧代-(取代苯基)戊酸乙酯(I);
(2)2-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰)-5-氧代-(取代苯基)戊酸乙酯于2.5%的氢氧化钾醇水液中(醇∶水=1∶1)40℃搅拌反应48小时,生成1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-5-(取代苯基)-1,5-戊二酮(II);
(3)1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-5-(取代苯基)-1,5-戊二酮的醇溶液经钠硼氢还原反应生成1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-5-(取代苯基)-1,5-戊二醇(III);
(4)1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-5-(取代苯基)-1,5-戊二醇在氮气存在的条件下于二氯甲烷溶液中,经甲烷磺酰氯、三乙胺环合反应生成2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-6-(取代苯基)四氢吡喃(IV,V);
3、一种2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-6-(取代苯基)四氢吡喃类化合物,其特征在于作为拮抗血小板激活因子的应用。
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