CN109111376A - 一种2,5-双脱氧链霉胺衍生物及其应用 - Google Patents

一种2,5-双脱氧链霉胺衍生物及其应用 Download PDF

Info

Publication number
CN109111376A
CN109111376A CN201811087563.3A CN201811087563A CN109111376A CN 109111376 A CN109111376 A CN 109111376A CN 201811087563 A CN201811087563 A CN 201811087563A CN 109111376 A CN109111376 A CN 109111376A
Authority
CN
China
Prior art keywords
strepto
amine derivative
bis
double deoxidation
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201811087563.3A
Other languages
English (en)
Other versions
CN109111376B (zh
Inventor
焦关胜
张成潘
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sichuan Medical Lite Biomedical Co Ltd
Original Assignee
Sichuan Medical Lite Biomedical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sichuan Medical Lite Biomedical Co Ltd filed Critical Sichuan Medical Lite Biomedical Co Ltd
Priority to CN201811087563.3A priority Critical patent/CN109111376B/zh
Publication of CN109111376A publication Critical patent/CN109111376A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN109111376B publication Critical patent/CN109111376B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
    • C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
    • C07C257/18—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines having carbon atoms of amidino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/16—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了一种2,5‑双脱氧链霉胺衍生物及其应用，本发明公开的化合物抑制弗林蛋白酶活性，作为弗林蛋白酶抑制剂；并用于制备治疗与弗林蛋白酶有关癌症的药物。

Description

一种2,5-双脱氧链霉胺衍生物及其应用
技术领域
本发明涉及2,5-双脱氧链霉胺衍生物，具体涉及一种2,5-双脱氧链霉胺衍生物及其应用。
背景技术
癌症是指起源于上皮组织的恶性肿瘤，是恶性肿瘤中最常见的一类。癌症具有细胞分化和增殖异常、生长失去控制、浸润性和转移性等生物学特征。癌症可以说是人类健康的第一大杀手。据美国国立卫生院(NIH)统计，2012年，全球新发病例为1410万，癌症相关死亡人数为820万。仅2018年，癌症新增病例就超过170万人次，到2030年，预计每年新发癌症病例数将增加到2360万。而在中国，每年有接近430万人被诊断为癌症，有超过280万死于癌症，也就是说，平均每分钟就有超过8人被确诊为癌症，有5人死于癌症。由于癌症受众人数广泛，因此对治疗癌症的药物的需求就非常大。所以，研究开发治疗癌症的新药对人类健康具有非常重要的意义。
弗林蛋白酶是一种附在细胞膜上的含钙丝氨酸内切蛋白酶，并且在所有检查过的组织和细胞系中都有发现(Thomas G(2002)Nat Rev Mol Cell Biol 3:753–766)。它是哺乳动物枯草杆菌蛋白酶原激素/前蛋白转化酶(PC)家族第一个发现，到目前为止表征最全的成员。这些原激素/前蛋白转化酶可以将蛋白质和肽类激素的前体转化为生物活性形式。弗林蛋白酶主要分布在反式高尔基体网络中，并在该区域，细胞表面和内体之间循环。因此，弗林蛋白酶能够有效转化分布广泛的底物，这些底物包括生长和分化因子的前体，受体，粘附分子和基质金属蛋白酶，它们在切割的地方都具有共同的氨基酸序列Arg-Xaa-Lys/Arg-Arg。由于这些底物在肿瘤发展，进展和转移的许多不同阶段起着重要作用，因此研究已经发现肿瘤侵袭性与弗林蛋白酶表达增加相关。此外，人们也发现在细胞系和小鼠模型中弗林蛋白酶的抑制，敲减和基因消除减少了肿瘤发生和肿瘤生长。弗林蛋白酶已成为癌症发生和转移调控的重要参与者，抑制弗林蛋白酶就将是一种治疗与弗林蛋白酶有关的癌症的有效方法，弗林蛋白酶抑制剂作为治疗与弗林蛋白酶有关的癌症的药物也将具有巨大的潜力。
发明内容
本发明提供一种可作为弗林蛋白酶抑制剂的2,5-双脱氧链霉胺衍生物。
本发明采用的技术方案是：
一种2,5-双脱氧链霉胺衍生物，其结构如下所示：
其中，R为氨基或胍基；R1为脒基、卤素、1到3个碳的烷基或氢，R2为脒基、卤素、1到3个碳的烷基或氢；X为CH或N，Y为CH或N，或X和Y共同代表完整的苯环。
一种2,5-双脱氧链霉胺衍生物，其结构如下所示：
其中，R1为脒基、Cl或氢，R2为甲基或氢；X为CH或N，Y为CH或N，或X和Y共同代表完整的苯环。
一种2,5-双脱氧链霉胺衍生物，其结构如下所示：
其中，R1为脒基、Cl或氢，R2为甲基或氢；X为CH或N，Y为CH或N，或X和Y共同代表完整的苯环。
一种2,5-双脱氧链霉胺衍生物的应用，所述2,5-双脱氧链霉胺衍生物可抑制弗林蛋白酶活性。
一种2,5-双脱氧链霉胺衍生物的应用，所述2,5-双脱氧链霉胺衍生物作为弗林蛋白酶抑制剂。
一种2,5-双脱氧链霉胺衍生物的应用，所述2,5-双脱氧链霉胺衍生物可用于制备治疗癌症的药物。
一种2,5-双脱氧链霉胺衍生物的应用，所述2,5-双脱氧链霉胺衍生物包括化合物的自由碱形式，各种相应的盐，溶剂化物和晶体形状。
一种2,5-双脱氧链霉胺衍生物的应用，所述癌症为与弗林蛋白酶有关的癌症。
一种药物组合物，包含上述任一种化合物和药学上可接受的赋形剂。
本发明的有益效果是：
本发明设计合成新的2,5-双脱氧链霉胺衍生物，可作为弗林蛋白酶抑制剂，进而用于治疗与弗林蛋白酶有关的癌症。
附图说明
图1为本发明中化合物1-6制备流程示意图。
图2为本发明中化合物7-12制备流程示意图。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例对本发明做进一步说明。
本文中如不另做说明：
LC/MS：气质联用(液相色谱/质谱联用)。
tR：保留时间。
(M+H)+：质子化分子离子峰，也就是有机化合物分子得到一个质子所形成的准分子离子峰。
Ki值：指检测到50％抑制效果时，抑制剂的浓度(采用Michaelis-Menten动力学计算获得)。
nM：纳摩尔。
IC50值：达到50％抑制效果时抑制剂的浓度。
Km值：米氏常数，等于酶促反应速度为最大速度一半时的底物浓度。
pH值：酸碱度。
一种2,5-双脱氧链霉胺衍生物，其结构如下所示：
其中，R1为脒基、Cl或氢，R2为甲基或氢；X为CH或N，Y为CH或N，或X和Y共同代表完整的苯环。
具体包括以下化合物：
化合物1：
4,4'-(((1R，3S，4S，6R)-4,6-二氨基环己烷-1,3-二基)双(氧基))双间苯二脒。
化合物2：
4,4'-(((1R，3S，4S，6R)-4,6-二氨基环己烷-1,3-二基)双(氧基))双苯脒。
化合物3：
4,4'-(((1R，3S，4S，6R)-4,6-二氨基环己烷-1,3-二基)双(氧基))双(3-氯苯脒)。
化合物4：
4,4'-(((1R，3S，4S，6R)-4,6-二氨基环己烷-1,3-二基)双(氧基))双(2-甲基苯脒)。
化合物5：
6,6'-(((1R，3S，4S，6R)-4,6-二氨基环己烷-1,3-二基)双(氧基))双尼古丁脒。
化合物6：
4,4'-(((1R，3S，4S，6R)-4,6-二氨基环己烷-1,3-二基)双(氧基))双(1-萘脒)。
一种2,5-双脱氧链霉胺衍生物，其结构如下所示：
其中，R1为脒基、Cl或氢，R2为甲基或氢；X为CH或N，Y为CH或N，或X和Y共同代表完整的苯环。
包括以下化合物：
化合物7：
4,4'-((1R，3S，4S，6R)-4,6-二胍基环己烷-1,3-二基)双(氧基))双间苯二脒。
化合物8：
4,4'-(((1R，3S，4S，6R)-4,6-二胍基环己烷-1,3-二基)双(氧基))双苯脒。
化合物9：
4,4'-(((1R，3S，4S，6R)-4,6-二胍基环己烷-1,3-二基)双(氧基))双(3-氯苯脒)。
化合物10：
4,4'-(((1R，3S，4S，6R)-4,6-二胍基环己烷-1,3-二基)双(氧基))双(2-甲基苯脒)。
化合物11：
6,6'-(((1R，3S，4S，6R)-4,6-二胍基环己烷-1,3-二基)双(氧基))双尼古丁脒。
化合物12：
4,4'-(((1R，3S，4S，6R)-4,6-二胍基环己烷-1,3-二基)双(氧基))双(1-萘脒)。
其中化合物1-6按图1所述制备方法制备，图中：(a)间氯过氧苯甲酸，二氯甲烷，0度到室温；(b)肼，正丁醇，回流；(c)叔丁基二甲基氯硅烷，咪唑，二甲基甲酰胺，室温；(d)氢气，钯/碳(10％)，甲醇，室温；(e)二碳酸二叔丁酯，二甲氨基吡啶，四氢呋喃，室温；(f)四丁基氟化铵，四氢呋喃，室温；(g)氢化钠(60％，矿物油)，四氢呋喃，0度到室温；(h)胲(50％水溶液)，乙醇，75度；(i)醋酸酐，醋酸，室温；(j)氢气，钯/碳(10％)，醋酸(90％)，室温；(k)盐酸的醋酸溶液(1摩尔)，室温。
本发明中以化合物2为例进行说明。
顺式4,8-二氧杂-三环[5.1.0.03,5]辛烷(中间体A1)：将3-氯过氧苯甲酸(64.6克，262.2毫摩尔)悬浮在300毫升二氯甲烷中并在冰水浴中冷却至0摄氏度。在约1小时内逐滴加入1,4-环己二烯(10.0克，124.8毫摩尔)在100毫升二氯甲烷中的溶液。添加后，将反应混合物在0摄氏度下搅拌3小时，然后在室温下搅拌过夜。过滤反应混合物并用二氯甲烷洗涤5次，每次50毫升。将滤液与100毫升的20％硫代硫酸钠溶液一起剧烈搅拌1小时。然后加入饱和碳酸氢钠溶液(100毫升)。继续搅拌10分钟。分离反应混合物，水层用二氯甲烷萃取5次，每次50毫升。合并有机层并用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，残余物通过快速柱色谱(230-600目硅胶)纯化，用10-50％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到标题化合物，为白色固体(9.9克，71％收率)。1H NMR(300MHz,CDCl3)2.93(br s,4H)，2.57(d,J＝17.1Hz,2H)，2.12(dt,J＝16.5,1.0Hz,2H)；13C NMR(75.5MHz,CDCl3)48.78,22.95；LC-MS:tR＝3.9分钟；m/z 113(M+H)+。
(1R，2R，4S，5S)-6,7-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2,4-二醇(中间体B1)：将顺式-4,8-二氧杂-三环[5.1.0.03,5]辛烷(3.0克，26.8毫摩尔)和肼(1.3克，40.2毫摩尔)在50毫升正丁醇中的溶液通氮气回流15小时。冷却后，减压除去溶剂。加入乙醇(5毫升)并形成白色沉淀。过滤，然后用乙醚洗涤，得到标题化合物，为白色固体(3.5克，90％收率)。1H NMR(300MHz,D2O)3.66(t,J＝5.0Hz,2H)，3.29(t,J＝4.8Hz,2H)，2.51(d,J＝12.3Hz,1H)，1.80(dt,J＝16.4,5.3Hz,1H)，1.41(d,J＝16.4Hz,1H)，1.34–1.26(m,1H)；13C NMR(75.5MHz,D2O)67.94,57.63,32.00,26.05；LC-MS:tR＝5.3分钟；m/z 145(M+H)+。
(1R，2R，4S，5S)-2,4-双((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-6,7-二氮杂双环[3.2.1]辛烷(中间体C1)：将(1R，2R，4S，5S)-6,7-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2,4-二醇(3克，20.8毫摩尔)，叔二甲基氯硅烷(6.9克，45.8毫摩尔)和咪唑(3.1克，45.8毫摩尔)在100毫升二氯甲烷中的溶液在室温下通氮气搅拌过夜。减压除去溶剂，残余物通过快速柱色谱(230-600目硅胶)纯化，用0-60％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到标题化合物，为无色油状物(7.4克，96％收率)。LC-MS:tR＝7.8分钟；m/z 373(M+H)+。
(1R，3S，4S，6R)-4,6-双((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)环己烷-1,3-二胺(中间体D1)：将(1R，2R，4S，5S)-2,4-双((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-6,7-二氮杂双环[3.2.1]辛烷(5克，13.4毫摩尔)溶解在100毫升的甲醇中，所得溶液转入氢化烧瓶中。加入钯/活性炭(10％，1.5克)。将烧瓶放在帕尔氢化装置上并交替抽真空和充氢三次。然后充氢气至55psi。摇动过夜后，将混合物通过硅藻土过滤并用甲醇洗涤。减压浓缩滤液，得到的残留物不经纯化直接用于下一步反应。LC-MS:tR＝7.1分钟；m/z 375(M+H)+。
二(叔丁基)((1R，3S，4S，6R)-4,6-双((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环己烷-1,3-二基)双((叔丁氧基羰基)氨基甲酸酯)(中间体E1)：在室温下，将上一步未纯化的(1R，3S，4S，6R)-4,6-双((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)环己烷-1,3-二胺，二碳酸二叔丁酯(12.8克，59.0毫摩尔)和二甲氨基吡啶(0.5克，4.0毫摩尔)在150毫升二氯甲烷中的溶液通氮气下搅拌过夜。减压除去溶剂，残余物通过快速柱色谱(230-600目硅胶)纯化，用0-20％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到标题化合物，为无色油状物(8.9克，86％收率，两步)。LC-MS:tR＝9.8分钟；m/z 775(M+H)+。
二(叔丁基)((1R，3S，4S，6R)-4,6-二羟基环己烷-1,3-二基)双((叔丁氧基羰基)氨基甲酸酯)(中间体F1)：向二(叔丁基)((1R，3S，4S，6R)-4,6-双((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环己烷-1,3-二基)双((叔丁氧基羰基)氨基甲酸酯)(5克，6.45毫摩尔)于80毫升四氢呋喃中的溶液中加入四丁基氟化铵(1M的四氢呋喃溶液，13.5毫升)。将反应混合物在室温下通氮气下搅拌6小时。减压除去溶剂，残余物通过快速柱色谱(230-600目硅胶)纯化，用0-20％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到标题化合物，为无色油状物(3.2克，92％收率)。LC-MS:tR＝8.2分钟；m/z 547(M+H)+。
二(叔丁基)((1R，3S，4S，6R)-4,6-双(4-氰基苯氧基)环己烷-1,3-二基)双((叔丁氧基羰基)氨基甲酸酯)(中间体G1)：向二(叔丁基)((1R，3S，4S，6R)-4,6-二羟基环己烷-1,3-二基)双((叔丁氧基羰基)氨基甲酸酯)(1.0克，1.8毫摩尔)和4-氟苄腈(0.46克，3.8毫摩尔)在40毫升四氢呋喃的溶液中快速加入氢化钠(60％，矿物油，0.15克，3.8毫摩尔)。在室温下通氮气下搅拌48小时后，将反应混合物用60毫升水稀释并用二氯甲烷萃取3次，每次60毫升。合并有机提取物并用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，残余物通过快速柱色谱(230-600目硅胶)纯化，用0-80％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到标题化合物，为无色油状物(1.02克，76％收率)。LC-MS:tR＝7.8分钟；m/z749(M+H)+。
二(叔丁基)((1R，3S，4S，6R)-4,6-双(4-((Z)-N'-羟基甲脒基)苯氧基)环己烷-1,3-二基)双((叔丁氧基羰基))氨基甲酸酯)(中间体H1)：向二(叔丁基)((1R，3S，4S，6R)-4,6-双(4-氰基苯氧基)环己烷-1,3-二基)双((叔丁氧基羰基)氨基甲酸酯)(0.5克，0.67毫摩尔)于20毫升乙醇的溶液中加入羟胺(50％水溶液，1毫升)。将混合物加热至75度并保持6小时。减压浓缩后，得到的残留物不经纯化直接用于下一步反应。LC-MS:tR＝5.3分钟；m/z815(M+H)+。
二(叔丁基)((1R，3S，4S，6R)-4,6-双(4-((Z)-N'-乙酰氧基甲脒基)苯氧基)环己烷-1,3-二基)双((叔丁氧基羰基))氨基甲酸酯)(中间体I1)：将未经纯化的二(叔丁基)((1R，3S，4S，6R)-4,6-双(4-((Z)-N'-羟基甲脒基)苯氧基)环己烷-1,3-二基)双((叔丁氧基羰基))氨基甲酸酯)溶于20毫升醋酸中。加入乙酸酐(0.38毫升，4.02毫摩尔)并将溶液在室温下搅拌1小时。不做任何处理，直接用于下一步反应。LC-MS:tR＝6.1分钟；m/z 899(M+H)+。
二(叔丁基)((1R，3S，4S，6R)-4,6-双(4-氨基甲酰亚胺基苯氧基)环己烷-1,3-二基)二氨基甲酸酯(中间体J1)：将上一步的反应溶液用水稀释至浓度为90％乙酸并加入10％钯/碳(0.05g)。将反应混合物在室温下氢化2天。过滤，减压浓缩。残余物通过制备型反相高效液相色谱纯化，得到标题化合物，为白色固体(0.11克，21％收率，三步)。LC-MS:tR＝4.9分钟；m/z583(M+H)+.
4,4'-(((1R，3S，4S，6R)-4,6-二氨基环己烷-1,3-二基)双(氧基))双苯脒(化合物2)：将二(叔丁基)((1R，3S，4S，6R)-4,6-双(4-氨基甲酰亚胺基苯氧基)环己烷-1,3-二基)二氨基甲酸酯(0.1克，0.13毫摩尔)用3毫升盐酸的乙酸溶液(1摩尔浓度)处理2小时。将悬浮液倒入15毫升冷却的乙醚中并离心分离。将沉淀物用乙醚洗涤两次并真空干燥。得到标题化合物，为白色固体(0.066克，96％收率)。LC-MS:tR＝3.6分钟；m/z383(M+H)+.
化合物7-12制备方法如图2所示，图2中：(a)三氟乙酸，二氯甲烷，室温；(b)N，N-双(叔丁氧基羰基)-N-三氟甲磺酰胍，吡啶，室温；(c)胲(50％水溶液)乙醇，75度；(d)醋酸酐，醋酸，室温；(e)氢气，钯/碳(10％)，醋酸，室温；(f)盐酸的醋酸溶液(1摩尔)，室温。
本发明以化合物8为例进行说明。
4,4'-(((1R，3S，4S，6R)-4,6-二氨基环己烷-1,3-二基)双(氧基))双苄腈(中间体A2)：向二(叔丁基)((1R，3S，4S，6R)-4,6-双(4-氰基苯氧基)环己烷-1,3-二基)双((叔丁氧基羰基)氨基甲酸酯)(2克，2.67毫摩尔)于20毫升二氯甲烷中的溶液中加入三氟乙酸(20毫升)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。减压浓缩，得到的残留物不经纯化直接用于下一步反应。LC-MS:tR＝6.3分钟；m/z 349(M+H)+。
4,4'-(((1R，3S，4S，6R)-4,6-双(N，N'-二-(叔丁氧基羰基)-胍基)环己烷-1,3-二基)双(氧基))双苯甲腈(中间体B2)：向未经纯化的4,4'-(((1R，3S，4S，6R)-4,6-二氨基环己烷-1,3-二基)双(氧基))双苯甲腈在20毫升吡啶溶液中加入N，N-二-(叔丁氧基羰基)-N-三氟甲磺酰胍(3.14克，8.01毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌48小时。然后减压除去溶剂。将所得残余物溶于100毫升二氯甲烷中并用盐酸(2摩尔浓度)和盐水洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。残余物通过快速柱色谱法(230-600目硅胶)纯化，用1％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到标题化合物，为白色固体(1.62克，73％收率，两步)。LC-MS:tR＝7.8分钟；m/z 8333(M+H)+。
(1R，3S，4S，6R)-1,3-双(N，N'-二-(叔丁氧基羰基)-胍基)-4,6-双(4-((Z)-N'-羟基甲脒基)苯氧基)环己烷(中间体C2)：向4,4'-(((1R，3S，4S，6R)-4,6-双(N，N'-二-(叔丁氧基羰基)-胍基)环己烷-1,3-二基)双(氧基))双苯甲腈(0.5克，0.6毫摩尔)于20毫升乙醇的溶液中加入羟胺(50％水溶液，1毫升)。将混合物加热至75度并保持6小时。减压浓缩后，得到的残留物不经纯化直接用于下一步反应。LC-MS:tR＝5.4分钟；m/z 899(M+H)+。
(1R，3S，4S，6R)-1,3-双(N，N'-二-(叔丁氧基羰基)-胍基)-4,6-双(4-((Z)-N'-乙酰氧基甲脒基)苯氧基)环己烷(中间体D2)：将(1R，3S，4S，6R)-1,3-双(N，N'-二-(叔丁氧基羰基)-胍基)-4,6-双(4-((Z)-N'-羟基甲脒基)苯氧基)环己烷溶于20毫升醋酸中。加入乙酸酐(0.34毫升，3.6毫摩尔)并将溶液在室温下搅拌1小时。不做任何处理，直接用于下一步反应。LC-MS:tR＝6.3分钟；m/z 983(M+H)+。
(1R，3S，4S，6R)-1,3-双(N，N'-二-(叔丁氧基羰基)-胍基)-4,6-双(4-氨基甲酰亚胺基苯氧基)环己烷(中间体E2)：将上一步的反应溶液用水稀释至浓度为90％乙酸并加入10％钯/碳(0.05g)。将反应混合物在室温下氢化2天。过滤，减压浓缩。残余物通过制备型反相高效液相色谱纯化，得到标题化合物，为白色固体(0.15克，23％收率，三步)。LC-MS:tR＝5.2分钟；m/z 867(M+H)+。
4,4'-(((1R，3S，4S，6R)-4,6-二胍基环己烷-1,3-二基)双(氧基))双苯脒(化合物8)：将(1R，3S，4S，6R)-1,3-双(N，N'-二-(叔丁氧基羰基)-胍基)-4,6-双(4-氨基甲酰亚胺基苯氧基)环己烷(0.1克，0.094毫摩尔)用3毫升盐酸的乙酸溶液(1摩尔浓度)处理2小时。将悬浮液倒入15毫升冷却的乙醚中并离心分离。将沉淀物用乙醚洗涤两次并真空干燥。得到标题化合物，为白色固体(0.056克，98％收率)。LC-MS:tR＝3.3分钟；m/z 467(M+H)+。
经测试，
化合物1：LC/MS:tR＝3.5分钟，(M+H)+＝467；
化合物2：LC/MS:tR＝3.9分钟，(M+H)+＝383；
化合物3：LC/MS:tR＝4.2分钟，(M+H)+＝451；
化合物4：LC/MS:tR＝4.1分钟，(M+H)+＝411；
化合物5：LC/MS:tR＝3.4分钟，(M+H)+＝439；
化合物6：LC/MS:tR＝4.6分钟，(M+H)+＝483；
化合物7：LC/MS:tR＝3.1分钟，(M+H)+＝551；
化合物8：LC/MS:tR＝3.5分钟，(M+H)+＝467；
化合物9：LC/MS:tR＝3.8分钟，(M+H)+＝535；
化合物10：LC/MS:tR＝3.7分钟，(M+H)+＝495；
化合物11：LC/MS:tR＝3.0分钟，(M+H)+＝469；
化合物12：LC/MS:tR＝4.2分钟，(M+H)+＝567。
按照上述制备方法分别制备化合物1-12；对制备得到的化合物进行弗林蛋白酶(furin)基于荧光肽的蛋白水解测定。
使用荧光共振能量转移(FRET)测定法测定Pyr-RTKR-MCA作为肽底物的抑制动力学和Ki值。分析化验在96孔板中进行，其中，在每个200微升反应的缓冲液(100毫摩尔4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸，pH值7.5/0.5％聚乙二醇叔辛基苯基醚X-100/1毫摩尔氯化钙)中包含大约5纳摩尔的弗林蛋白酶(furin)。将按10倍稀释的化合物系列(1纳摩尔至100微摩尔)与弗林蛋白酶先在室温下孵育30分钟后，再加入荧光底物Pyr-RTKR-MCA在100微摩尔的浓度下进行测定。反应用荧光微量读数器(激发/发射波长设定为370/460nm)来监测。以1分钟的间隔收集数据，历时15分钟。IC50值用非线性回归来计算，Ki值再通过等式Ki＝IC50/(1+[基质]/Km)来得到。
结果如表1所示：
表1.化合物对弗林蛋白酶的抑制活性
从上表中可以看出，制备得到的化合物在弗林蛋白酶基于荧光肽的蛋白水解的分析测定中都表现出一定程度对弗林蛋白酶的抑制活性；说明本发明制备得到的化合物可抑制弗林蛋白酶活性；作为弗林蛋白酶抑制剂；用于制备治疗与弗林蛋白酶有关癌症的药物。

Claims (9)

1.一种2,5-双脱氧链霉胺衍生物，其结构如下所示：
其中，R为氨基或胍基；R1为脒基、卤素、1到3个碳的烷基或氢，R2为脒基、卤素、1到3个碳的烷基或氢；X为CH或N，Y为CH或N，或X和Y共同代表完整的苯环。
2.根据权利要求1所述的一种2,5-双脱氧链霉胺衍生物，其特征在于，其结构如下所示：
其中，R1为脒基、Cl或氢，R2为甲基或氢；X为CH或N，Y为CH或N，或X和Y共同代表完整的苯环。
3.根据权利要求1所述的一种2,5-双脱氧链霉胺衍生物，其特征在于，其结构如下所示：
其中，R1为脒基、Cl或氢，R2为甲基或氢；X为CH或N，Y为CH或N，或X和Y共同代表完整的苯环。
4.如权利要求1所述一种2,5-双脱氧链霉胺衍生物的应用，其特征在于，所述2,5-双脱氧链霉胺衍生物可抑制弗林蛋白酶活性。
5.如权利要求4所述的一种2,5-双脱氧链霉胺衍生物的应用，其特征在于，所述2,5-双脱氧链霉胺衍生物作为弗林蛋白酶抑制剂。
6.根据权利要求4所述的一种2,5-双脱氧链霉胺衍生物的应用，其特征在于，所述2,5-双脱氧链霉胺衍生物可用于制备治疗癌症的药物。
7.根据权利要求4所述的一种2,5-双脱氧链霉胺衍生物的应用，其特征在于，所述2,5-双脱氧链霉胺衍生物包括化合物的自由碱形式，各种相应的盐，溶剂化物和晶体形状。
8.根据权利要求6所述的一种2,5-双脱氧链霉胺衍生物的应用，其特征在于，所述癌症为与弗林蛋白酶有关的癌症。
9.一种药物组合物，其特征在于，包含如权利要求1中所述的任一种化合物和药学上可接受的赋形剂。
CN201811087563.3A 2018-09-18 2018-09-18 一种2,5-双脱氧链霉胺衍生物及其应用 Active CN109111376B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201811087563.3A CN109111376B (zh) 2018-09-18 2018-09-18 一种2,5-双脱氧链霉胺衍生物及其应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201811087563.3A CN109111376B (zh) 2018-09-18 2018-09-18 一种2,5-双脱氧链霉胺衍生物及其应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN109111376A true CN109111376A (zh) 2019-01-01
CN109111376B CN109111376B (zh) 2021-09-14

Family

ID=64859670

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201811087563.3A Active CN109111376B (zh) 2018-09-18 2018-09-18 一种2,5-双脱氧链霉胺衍生物及其应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN109111376B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107236056A (zh) * 2017-07-27 2017-10-10 山东百玛海洋生物科技有限公司 胍基化壳聚糖衍生物、纳米粒及其制备方法

Citations (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3959375A (en) * 1974-10-15 1976-05-25 Tetsyi Syanu 2,5-Dideoxystreptamine and the production thereof
US3972930A (en) * 1975-02-18 1976-08-03 Sterling Drug Inc. Aminocyclitol antibiotics
JPS51133251A (en) * 1975-05-15 1976-11-18 Tetsuo Suami Process for preparing aminocyclitol derivatives
US4003922A (en) * 1975-11-24 1977-01-18 Bristol-Myers Company Synthesis of cis-1,4-cyclohexadiene dioxide
US4011390A (en) * 1974-02-15 1977-03-08 Schering-Plough Corporation Semi-synthetic aminocyclitol aminoglycoside antibiotics and methods for the preparation thereof
JPS52142044A (en) * 1976-03-11 1977-11-26 Labaz New aminoglycosideeaminocyclitol derivatives and process for manufacture thereof
US4092359A (en) * 1974-02-15 1978-05-30 Schering Corporation Process for the preparation of 2,5-dideoxystreptamine and of a novel intermediate therefor
US4101556A (en) * 1975-11-24 1978-07-18 Bristol-Myers Company Total synthesis of 2,5-dideoxystreptamines
WO2000005232A1 (en) * 1998-07-21 2000-02-03 Pfizer Limited Heterocyclic compounds as inhibitors of rotamase enzymes
CN1062555C (zh) * 1995-05-17 2001-02-28 赫彻斯特股份公司 取代的苄氧羰基胍、其制备方法、作为药剂或诊断剂的应用以及含有它的药剂
CN101094845A (zh) * 2003-12-19 2007-12-26 艾库里斯有限及两合公司 取代的噻吩类化合物
WO2013116480A1 (en) * 2012-02-03 2013-08-08 Selectx Pharmaceuticals, Inc. 4,6-substituted 2,5-dideoxystreptamine aminoglycoside antibiotics
EP2349312B1 (de) * 2008-10-29 2014-06-04 Philipps-Universität Marburg N-terminal modifizierte tetrapeptidderivate mit c-terminalem argininmimetikum
CN107001404A (zh) * 2014-09-08 2017-08-01 中央研究院 使用醣脂激活人类iNKT细胞
WO2018098361A1 (en) * 2016-11-22 2018-05-31 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinase 12 (cdk12) and uses thereof

Patent Citations (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4092359A (en) * 1974-02-15 1978-05-30 Schering Corporation Process for the preparation of 2,5-dideoxystreptamine and of a novel intermediate therefor
US4011390A (en) * 1974-02-15 1977-03-08 Schering-Plough Corporation Semi-synthetic aminocyclitol aminoglycoside antibiotics and methods for the preparation thereof
US3959375A (en) * 1974-10-15 1976-05-25 Tetsyi Syanu 2,5-Dideoxystreptamine and the production thereof
US3972930A (en) * 1975-02-18 1976-08-03 Sterling Drug Inc. Aminocyclitol antibiotics
JPS51133251A (en) * 1975-05-15 1976-11-18 Tetsuo Suami Process for preparing aminocyclitol derivatives
US4003922A (en) * 1975-11-24 1977-01-18 Bristol-Myers Company Synthesis of cis-1,4-cyclohexadiene dioxide
US4101556A (en) * 1975-11-24 1978-07-18 Bristol-Myers Company Total synthesis of 2,5-dideoxystreptamines
JPS52142044A (en) * 1976-03-11 1977-11-26 Labaz New aminoglycosideeaminocyclitol derivatives and process for manufacture thereof
CN1062555C (zh) * 1995-05-17 2001-02-28 赫彻斯特股份公司 取代的苄氧羰基胍、其制备方法、作为药剂或诊断剂的应用以及含有它的药剂
WO2000005232A1 (en) * 1998-07-21 2000-02-03 Pfizer Limited Heterocyclic compounds as inhibitors of rotamase enzymes
CN101094845A (zh) * 2003-12-19 2007-12-26 艾库里斯有限及两合公司 取代的噻吩类化合物
EP2349312B1 (de) * 2008-10-29 2014-06-04 Philipps-Universität Marburg N-terminal modifizierte tetrapeptidderivate mit c-terminalem argininmimetikum
WO2013116480A1 (en) * 2012-02-03 2013-08-08 Selectx Pharmaceuticals, Inc. 4,6-substituted 2,5-dideoxystreptamine aminoglycoside antibiotics
CN107001404A (zh) * 2014-09-08 2017-08-01 中央研究院 使用醣脂激活人类iNKT细胞
WO2018098361A1 (en) * 2016-11-22 2018-05-31 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinase 12 (cdk12) and uses thereof

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
APILAK WORACHARTCHEEWAN ETAL: "Modeling the activity of furin inhibitors using artificial neural network", 《JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY》 *
GERO L. BECKER ETAL: "Potent Inhibitors of Furin and Furin-like Proprotein Convertases Containing Decarboxylated P1 Arginine Mimetics", 《J. MED. CHEM.》 *
MIRELLA VIVOLI ETAL: "Inhibition of Prohormone Convertases PC1/3 and PC2 by 2,5-Dideoxystreptamine Derivatives", 《MOLECULAR PHARMACOLOGY》 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107236056A (zh) * 2017-07-27 2017-10-10 山东百玛海洋生物科技有限公司 胍基化壳聚糖衍生物、纳米粒及其制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN109111376B (zh) 2021-09-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN111559991B (zh) 一种萘胺类化合物及其盐的制备方法和应用
CN115894443B (zh) 一种化合物艾奎斯韦及其应用
Zhu et al. Identification of a novel inhibitor of urokinase-type plasminogen activator
CN113912560B (zh) 一种噁唑类组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方法与应用
El-Waer et al. Synthesis of N-benzyloxycarbonyl-L-cysteinylglycine 3-dimethylaminopropylamide disulfide: a cheap and convenient new assay for trypanothione reductase
CN109096339B (zh) 一种三联吡啶钌配合物的制备及在逆转录酶抑制中的应用
CN109820866A (zh) 一种c-Myc基因表达抑制剂及其应用
CN109111376A (zh) 一种2,5-双脱氧链霉胺衍生物及其应用
CN102203116A (zh) 促进靶miRNA生产的两亲肽和调控靶miRNA生产的方法
CN113387892B (zh) 一种含氮芥的咪唑杂环衍生物及其制备方法和应用
CN108239073A (zh) 化合物、医药组成物及其用途
EP3275864B1 (en) Compound of 3-hydroxyl pyridine, preparation method thereof and pharmaceutical use thereof
CN103877078B (zh) Senp2小分子抑制剂及其应用
CN1087349C (zh) N－乙酰基－(L)－4－氰基苯丙氨酸Ac-(L)-Phe(4－CN)－OH与N－乙酰基－(L)－对脒基苯丙氨酸－环己基甘氨酸－β－（3－N－甲基吡啶鎓）－丙氨酸AC－（L）－PAPh－chg－PaIMe(3)-NH2的新颖的制备方法
ZA200303564B (en) Substituted alkyldiamines as inhibitors of plasmepsin or related proteases.
CN113493443B (zh) 一种厄洛替尼衍生物在制备治疗食管癌的药物中的应用
CN109160888A (zh) 一种含脒基的对称化合物及其应用
EP1318991B1 (en) Benzoic acid derivatives and uses thereof
CN113582864A (zh) Prmti型甲基转移酶抑制活性化合物及其制备与应用
Fässler et al. Novel pseudosymmetric inhibitors of HIV-1 protease
AU2002242948B2 (en) RGD-analog non-peptidic molecules having anti-adhesive, anti-migration and anti-proliferative effects
JPH11228597A (ja) ペプチド置換クマリン誘導体
CN114478509B (zh) 五元杂环取代的苯甲酰胺类化合物及其制备方法与应用
CN113563346A (zh) 吡咯[3,4-c]并吡唑二酰胺类衍生物及其在抗肿瘤药物中的应用
Xi et al. Identification of benzamides derivatives of norfloxacin as promising microRNA-21 inhibitors via repressing its transcription

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant