CN108686201A - 用于治疗口腔黏膜炎的kgf-2及其制剂 - Google Patents

用于治疗口腔黏膜炎的kgf-2及其制剂 Download PDF

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Abstract

本发明公开角质细胞生长因子‑2在制备预防和/或治疗口腔黏膜炎的药物中的应用，本发明还提供有效成分包含角质细胞生长因子‑2用于预防和/或治疗口腔黏膜炎的药物及其喷雾剂和膜剂。本发明中的角质细胞生长因子‑2及其药物用于治疗口腔黏膜炎，能促进口腔黏膜组织再生与修复，有效缩短创面愈合时间。

Description

用于治疗口腔黏膜炎的KGF-2及其制剂
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及一种角质细胞生长因子-2(KGF-2)在制备治疗口腔黏膜炎的药物中的应用。
背景技术
放疗和化疗是目前治疗恶性肿瘤的重要手段，口腔黏膜炎(oral mucositis，OM)是放疗或化疗过程中常见的不良反应之一。严重的OM会影响患者的经口进食、睡眠、生活质量等，并可能导致放化疗中断、放化疗的剂量降低，以及需要长期经静脉补液等导致医疗费用增加。所以，基于OM高发生率和对患者的严重影响，对其的有效治疗具有重要的临床意义。
调查发现，接受标准放化疗剂量的肿瘤病人出现III、IV级严重OM的发生率大于40％，接受大剂量化疗的患者为100％，其中有20％以上发展成重度黏膜炎，头颈部肿瘤患者接受局部放疗更易引发OM。OM会严重影响患者饮食，进而降低机体功能和生活质量，从而可能造成治疗中断。因此，积极治疗OM是癌症辅助治疗的重要组成部分，从事肿瘤治疗的医生应了解其发生发展的机制和病理过程，以便评估其相关危险因素，有针对性地做好治疗措施。
目前OM的处理包括注意口腔卫生、生长因子制剂、抗炎性因子制剂、弱激光、中药等，但上述方法均未能够有效降低严重OM的发生。目前对于OM优先选择局部治疗，其中局部应用的糖皮质激素已成为一线药物。对于症状较重及复发频繁的患者，可采用局部和全身联合用药。
人角质细胞生长因子(Keratinocyte growth factor-2，KGF-2)又叫做成纤维细胞生长因子-10(Fibroblast Growth Factor-10，FGF-10)，是属于成纤维细胞生长因子超家族中角质细胞生长因子亚家族的一员。该亚家族成员包括KGF-1(又称为成纤维细胞生长因子-7，FGF-7)和KGF-2。KGF-2是由208个氨基酸组成，N端有39个氨基酸的疏水信号肽，成熟蛋白有169个氨基酸(40-208aa)，理论分子量为19.3kDa，KGF-2对酸和热不稳定。KGF-2与KGF-1的性质有明显区别，如KGF-2对肝素具有较强的亲和作用，肝素能够促进KGF-2活性却抑制KGF-1活性，高浓度KGF-2能够促进NIH/3T3细胞增殖而KGF-1则不能。KGF-1可有效预防实验性OM的发生，但化疗后给予KGF-1不利于OM的治疗，反而加重病情，如美国AMGEN开发的重组KGF-1药物帕利非明(Kepivance)就是如此。目前，还没有角质细胞生长因子(KGF-2)用于治疗OM的报道。
发明内容
本发明所要解决的技术问题之一在于，提供角质细胞生长因子-2(KGF-2)在制备治疗口腔黏膜炎的药物中的应用。
本发明提供角质细胞生长因子-2在制备预防和/或治疗口腔黏膜炎的药物中的应用，尤其是用于治疗放射性口腔粘膜炎。本发明还提供一种用于预防和/或治疗口腔黏膜炎的药物，该药物的有效成分包含角质细胞生长因子-2。
经研究发现，KGF-2能够通过旁分泌途径刺激上皮细胞增殖和分化，KGF-2影响贯穿了口腔黏膜炎(oral mucositis，OM)发生发展的多个阶段。在组织损伤始发期，KGF-2可以上调某些解毒素，这些解毒素可以激活转录因子和核相关因子-2(Nuclear factorerythroid related factor 2，NRF2)产生抗氧化剂。在初期损伤反应期，通过抑制DNA链的断裂和上皮细胞的调亡，有效调节前炎症因子和抗炎因子的水平，减少信号放大，减轻临床症状。在溃疡形成期和愈合期，KGF-2直接作用上皮或上皮和结缔组织之间促进愈合。
该治疗口腔黏膜炎的药物含有角质细胞生长因子-2(KGF-2)，之外还可含有其它药学上常用或可接受的载体。所述载体可以包括任何以及所有的溶剂、盐、分散介质、包衣材料、表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂(例如抗菌剂、抗真菌剂)、等渗剂、吸收延迟剂、药物稳定剂、粘合剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、矫味剂、染料等和它们中一种、多种或全部的组合。除了与活性成分不相容的载体外，可考虑在治疗用或药物组合物中使用的任何常规载体。
本发明所要解决的技术问题之二在于，提供一种用于治疗口腔黏膜炎的KGF-2喷雾剂。
本发明提供的一种用于治疗口腔黏膜炎的KGF-2喷雾剂，包含KGF-2浓度为0.1～5.0mg/mL、木糖醇浓度为0.025～0.05mg/mL、泊洛沙姆188浓度为1～2mg/mL、枸橼酸0.1～0.2mg/mL、枸橼酸钠0.1～0.2mg/mL。
本发明所要解决的技术问题之三在于，提供一种用于治疗口腔黏膜炎的KGF-2膜剂。
本发明提供的一种用于治疗口腔黏膜炎的KGF-2膜剂，含有以质量百分比计，40～85％的壳聚糖-明胶与0.4％～8％的木糖醇制成基膜，再将角质细胞生长因子-2涂布到基膜上，角质细胞生长因子-2的添加量为0.1～1.0mg/cm2。
本发明提供的角质细胞生长因子-2(KGF-2)可以用于制备治疗放射性口腔粘膜炎的药物，其用于治疗口腔黏膜炎，能促进口腔黏膜组织再生与修复，有效缩短创面愈合时间。在初期损伤反应期，通过抑制DNA链的断裂和上皮细胞的调亡，有效调节前炎症因子和抗炎因子的水平，减少信号放大，减轻临床症状；在溃疡形成期和愈合期，KGF-2直接作用上皮或上皮和结缔组织之间促进愈合。
帕利夫明(Palifermin)即角质细胞生长因子-1(KGF-1)，是由美国AMGEN公司研发的注射液，适应症为恶性血液病患者的严重口腔黏膜炎。本发明研发的角质细胞生长因子-2(KGF-2)与帕利夫明相比，采用局部用药的剂型，在提高患处局部药物浓度的同时，降低了药物全身暴露的风险，提高了药物使用的安全性。角质细胞生长因子-2(KGF-2)的喷雾剂或膜剂用于治疗放射性口腔粘膜炎的效果显著，创面愈合快，安全性高。
附图说明
图1为实施例4中喷雾剂的药效学试验数据折线图。
图2为实施例5中膜剂的药效学试验数据折线图。
图3为实施例5中大鼠舌部的病理HE染色(×200倍)图。
具体实施方式
下面将对本发明的技术方案进行清楚、完整的描述，显然，所描述的实施例是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1：一种KGF-2喷雾剂的制备
KGF-2溶液剂，组成成分为：角质细胞生长因子-2浓度为0.1～5.0mg/mL、木糖醇浓度为0.025～0.05mg/mL、泊洛沙姆188浓度为1.0～2.0mg/mL、枸橼酸0.1～0.2mg/mL、枸橼酸钠0.1～0.2mg/mL。
分别将上述木糖醇3.75mg，泊洛沙姆188 150mg，枸橼酸：枸橼酸钠按1:1比例加入15mg，混合后添加50ml的水溶解，再将含有角质细胞生长因子-2的原液50mg加入到混合物中，最后补充水至100mL，混匀，过滤得到含有KGF-2的溶液剂，再将KGF-2溶液剂分别装入聚乙烯瓶中，并对瓶口进行无菌封口。
依据《中国药典》2015版的药物稳定性试验指导原则的要求，对制剂稳定性样品进行了考察。
KGF-2喷雾剂的稳定性考察，主要考察KGF-2的活性变化，具体方法如下：
加速试验，将装有KGF-2喷雾剂的聚乙烯瓶置于温度25℃土2℃，相对湿度60％士10％的条件下，时间为6个月。分别检测在1个月，2个月，3个月，6个月时KGF-2的蛋白含量和生物学活性，检测结果如表1所示。
表1
长期试验，将装有KGF-2喷雾剂的聚乙烯瓶置于温度6℃土2℃，相对湿度60％士10％的条件下，时间为12个月。分别检测在0个月、3个月、6个月、9个月、12个月时的蛋白含量和生物活性，检测结果如表2所示。
表2
由检测结果可知，该KGF-2喷雾剂满足《中国药典》2015版的药物稳定性的要求。
实施例2：一种KGF-2膜剂的制备
KGF-2膜剂的制备，是以壳聚糖-明胶40～85％、木糖醇0.4％～8％制成基膜，将角质细胞生长因子-2添加到基膜，角质细胞生长因子-2的用量为0.1～1.0mg/cm2。
将上述基膜材料壳聚糖-明胶、木糖醇加入到水中加热溶解，其中壳聚糖-明胶为80％，木糖醇为0.4％，充分搅拌后使混合均匀，脱气泡，制成基膜，厚度11-15um。再复溶KGF-2冻干粉30mg，添加到上述载基膜上，在室温下干燥后，切割，即得膜剂。
按照表3的配比，对膜剂处方进行KGF-2活性以及蛋白含量的考察，根据活性检测标准：比活性每1mg蛋白应不低于2.0*105AU为合格。
表3
KGF-2膜剂样品中KGF-2活性以及蛋白含量的检测。膜剂样品于4℃保存，并测定在4℃和25℃时2周、3周、6周和半年时KGF-2活性以及蛋白含量的检测。蛋白含量的测定使用蛋白含量检测的第二法福林酚法，生物活性测定使用BAF3细胞。处方1的检测结果如表4所示。
表4
检测结果：在4℃环境中，2周时与3周时或3周时与6周时处方1中KGF-2的活性变化幅度均小于15％，半年时样品的比活性≥2.0*105AU/mg，样品活性检测合格。4℃条件下KGF-2的活性维持作用较好。
实施例3：放射性口腔粘膜炎模型的建立
取SPF级雄性Wistar大鼠，体重180～220g。以2％戊巴比妥(3.75mL/kg，腹腔注射)麻醉Wistar大鼠，将Wistar大鼠放入铅质罩内，将大鼠舌头小心牵出铅质罩，并仰躺于手术台上，对Wistar大鼠使用美国Varian 23EX直线加速器实施放射性口腔粘膜炎造模。照射条件：400cGy/min，6Mev，8Gy，机架0度角，铺垫5mm等效膜，连续照射三天。
造模后第3天观察时，部分动物舌部出现轻度变红；造模后第7天时，动物舌部呈重度变红，个别为剥脱且面积较大；造模后第10天，各动物舌头颜色为轻度粉红。
实施例4：KGF-2喷雾剂的药效学研究
动物分为给药组和对照组。
给药组在造模前三天内和造模后三天内每日对舌部使用实施例1制备的KGF-2喷雾剂喷雾给予0.5mg/mL的KGF-2，每只动物每次给药喷雾一次；对照组喷雾给予无菌注射用水。所有组动物根据实施例3中的造模方法进行造模，在造模结束后的第3天、第7天、第10天、第12天根据口腔黏膜炎评分标准对各组的动物口腔粘膜炎病情进行评分，得出口腔黏膜炎指数(oral mucositis index，OMI)值。
口腔黏膜炎评分标准：通过观察粘膜的状态对口腔黏膜炎进行评分，正常计0分；轻度粉红计0.5分；轻度变红计1.0分；重度红色计2.0分；局部剥脱计3.0分；广泛渗出或结痂，不超过1/2范围计4.0分；广泛渗出或结痂，超过1/2范围计5.0分。
如图1所示，为造模后口腔黏膜炎指数反映口腔粘膜炎病情变化。在造模后的第3天、第7天、第10天，给药组的平均OMI均低于对照组，且具有统计学意义(P<0.05)。当各组的平均OMI为0时可代表该组动物口腔黏膜炎全部愈合，给药组在造模后的第10天时平均OMI为0，较对照组提前2天全部愈合。本实施例说明KGF-2对放射性口腔黏膜炎具有减轻症状和加快愈合的作用。
实施例5：KGF-2膜剂的药效学研究
动物分为给药组和对照组。
根据实施例2制备KGF-2膜剂并生产相同规格的安慰剂，并切割成为直径5mm的圆片。
所有组动物根据实施例3中的造模方法进行造模，造模结束后每天对大鼠舌部施用KGF-2膜剂或安慰剂，每天1次，连续给药3天。在造模结束后的第3天、第7天、第12天根据实施例4中的口腔黏膜炎评分标准对各组的动物口腔粘膜炎病情进行评分，得出OMI值。在造模结束后的第3天、第7天、第12天分别以颈椎脱臼法处死大鼠，取出大鼠舌部组织，置于福尔马林溶液中固定，将固定的舌体组织标本，常规石蜡包埋，切片后HE染色。
造模结束后第7天，与正常的未进行造模的动物相比，对照组动物舌部粘膜颜色深红，局部上皮剥脱且渗出；给药组动物舌部粘膜轻度变红，上皮完整。
如图2所示，为造模后口腔黏膜炎指数反映口腔粘膜炎病情变化。在造模后的第3天、第7天、第12天，给药组的平均OMI均低于对照组，且具有统计学意义(P<0.05)。给药组在造模后的第12天时平均OMI为0，该组动物口腔黏膜炎全部愈合，而对照组尚有动物未愈合。
如图3所示，为大鼠舌部的病理HE染色(×200倍)图。图中显示，造模结束后第3天，对照组上皮结构基本完整，出现大量空泡和核固缩，基底层细胞排列不整齐，皮下毛细血管扩张充血较多，出现大量炎症细胞浸润上皮组织；给药组可见上皮细胞结构完整，出现少量空泡及核固缩现象，基底层细胞排列整齐，皮下未见毛细血管扩张和炎症细胞增多，说明给药组症状较轻。造模结束后第7天，对照组上皮结构完全破坏脱落，大量炎症细胞聚集；给药组上皮尚完整，空泡增多，皮下炎症细胞增多。造模结束后的第12天，对照组上皮结构完整，有空泡和核固缩，皮下血管扩张充血，说明对照组有轻度症状；给药组上皮细胞结构完整，未见明显空泡和核固缩，皮下未见毛细血管扩张，说明给药组已完全愈合，症状消失。本实施例说明KGF-2对放射性口腔黏膜炎具有减轻症状，加快愈合的作用，对放射性口腔黏膜炎具有显著的治疗作用。
综上所述，上述各实施例仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限定本发明的保护范围，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，皆应包含在本发明的保护范围内。

Claims (7)

1.角质细胞生长因子-2在制备预防和/或治疗口腔黏膜炎的药物中的应用。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述应用为用于预防和/或治疗放化疗引起口腔黏膜炎。
3.一种用于预防和/或治疗口腔黏膜炎的药物，其特征在于，所述药物的有效成分包含角质细胞生长因子-2。
4.如权利要求3所述的药物，其特征在于，还含有药学上常用或可接受的载体。
5.如权利要求3所述的药物，其特征在于，所述药物的剂型为喷雾剂或膜剂。
6.一种用于预防和/或治疗口腔黏膜炎的喷雾剂，其特征在于，含有以下组分：
角质细胞生长因子-2浓度为0.1～5.0mg/mL、木糖醇浓度为0.025～0.05mg/mL、泊洛沙姆188浓度为1～2mg/mL、枸橼酸0.1～0.2mg/mL、枸橼酸钠0.1～0.2mg/mL。
7.一种用于预防和/或治疗口腔黏膜炎的膜剂，其特征在于，含有以下组分：
以质量百分比计40～85％的壳聚糖-明胶与0.4％～0.8％的木糖醇制成基膜，再将角质细胞生长因子-2涂布到基膜上，角质细胞生长因子-2的添加量为0.1～1.0mg/cm2。
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