CN108653207A - 一种匹多莫德干混悬剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种匹多莫德干混悬剂，它包括如下重量配比的组分：匹多莫德1份、匹多莫德环糊精包合物0.2‑10份、填充剂15‑100份、矫味剂0.5‑1份、助悬剂0.5‑2份、稳定剂0‑0.5份、pH调节剂0‑1份。本发明还公开了上述匹多莫德干混悬剂的制备方法。本发明的匹多莫德干混悬剂以匹多莫德作为速释活性成分，以匹多莫德环糊精包合物作为缓释活性成分，速释部分很快发挥药效而缓释部分则能延迟在胃肠道的释放，增加药物的起效时间，并保护药物不受胃肠道中酶的破坏从而提高药物的口服生物利用度。另外，该干混悬剂采用冻干保护技术，既能提高药物的长期稳定性又不需要添加防腐剂，相较于普通口服液具有很大的技术优势。

Description

一种匹多莫德干混悬剂及其制备方法
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种匹多莫德干混悬剂及其制备方法。
背景技术
匹多莫德是一种化学合成的免疫调节剂，通过对机体的免疫调节作用，可以用于治疗和预防儿童反复呼吸道感染等疾病。匹多莫德还可辅助治疗由于疾病导致的机体局部或全身免疫功能低下患者的治疗，如恶性肿瘤，病毒感染及一些慢性疾病等。
目前匹多莫德研究的剂型有口服溶液、片剂、胶囊、散剂、崩解片、泡腾片等。但这些口服制剂的生物利用度低、绝对生物利用度仅30％左右，造成这种结果的可能原因是胃肠道消化酶对匹多莫德的破坏以及匹多莫德在肠道中以阴离子形式存在。因此，采用制剂学手段保护匹多莫德免受胃肠道的破坏可以有效提高该药物的口服生物利用度。有文献报道把匹多莫德制成W/O/W型的乳剂，使得大鼠的口服吸收利用度有明显的提高，并且血药达峰时间延长。但是该方法需要大量使用具有一定口服毒性的表面活性剂如司盘，吐温等，且W/O/W型的乳剂非常不稳定；2014年06月04日中国专利CN103830173A公开了一种匹多莫德干混悬剂的制备方法，该专利采用普通的湿法制粒技术将匹多莫德和一些常用的药用辅料制备成干混悬剂，但该专利仅应用于兽药领域，发明目的主要是为了掩盖药物的不良气味。
本发明采用研磨技术将匹多莫德包裹在改性的β-环糊精中，首先制备成匹多莫德环糊精包合物，再将该包合物与另一部分药物一起制备成混悬液，最后将该混悬液冷冻干燥成粉末。其中环糊精包合物中的药物起到缓释作用，而包合物外的药物则能起到速释作用，从而有效的提高药物的口服生物利用度。该方法可灵活调节速释和缓释药物的比例，调节药物起效时间和持续时间。同时将药物制备成包合物后可以有效的掩味，减少矫味剂的加入量。同时，本发明特别提出了采用冷冻干燥技术制备干混悬剂，药物以固体形式存在，相较于目前市售的口服液其稳定性更好，易于存储和携带且无需添加抑菌剂，并且该方法制备的干混悬剂相较于普通制粒方法制备的干混悬剂其优势在于前者能更快的分散在水中而不出现团聚现象。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种匹多莫德干混悬剂，以改善匹多莫德口服制剂生物利用度低的问题，调节药物起效时间和持续时间，更具一定长效性。
本发明还要解决的技术问题是提供上述匹多莫德干混悬剂的制备方法。
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案如下：
一种匹多莫德干混悬剂，它包括如下重量配比的组分：匹多莫德1份、匹多莫德环糊精包合物0.2-10份、填充剂15-100份、矫味剂0.5-1份、助悬剂0.5-2份、稳定剂0-0.5份、pH调节剂0-1份。匹多莫德作为速释活性成分，匹多莫德环糊精包合物作为缓释活性成分。
其中，所述的填充剂为山梨醇或甘露醇中的任意一种或两种任意比例的混合物，所述的矫味剂为糖精钠，所述的助悬剂为卡波姆或西黄蓍胶中的任意一种或两种任意比例的混合物，所述的稳定剂为卵磷脂，所述的pH调节剂为氨丁三醇。
其中，所述的匹多莫德环糊精包合物由如下方法制备：
第一步：取50gβ-环糊精溶于10mol/L氢氧化钠500ml中，磁力搅拌下，于20℃-25℃下缓慢加入4mol硫酸二乙酯，继续搅拌过夜，用稀盐酸中和至pH6.5左右。用乙酸乙酯提取三次，水洗至无SO42-，过滤，减压干燥即得部分乙基化β-环糊精。
第二步：将上述部分乙基化β-环糊精和匹多莫德原料按质量比2:1-1:1混合后置于研钵中，加入无水乙醇或溶解有10％(w/v)卵磷脂的无水乙醇(乙醇用量约为匹多莫德和部分乙基化β-环糊精总重量的0.5％)，经充分润湿后研磨30min，再减压干燥除去乙醇，然后水洗三次，最后于40℃下干燥即得。
上述一种匹多莫德干混悬剂的制备方法，包括如下步骤：
(1)称取处方量的填充剂、助悬剂、稳定剂、矫味剂及pH稳定剂，加水并混合均匀，制备辅料溶液；
(2)称取处方量的匹多莫德原料药加入步骤(1)得到的辅料溶液中，搅拌使溶解，制备含速释活性成分的溶液；
(3)称取处方量的匹多莫德环糊精包合物加入步骤(2)得到的含速释活性成分的溶液中，搅拌均匀后超声，使匹多莫德环糊精包合物分散均匀，制备匹多莫德混悬液；
(4)将步骤(3)得到的匹多莫德混悬液，采用冷冻干燥工艺制成粉末，得到匹多莫德干混悬剂。
步骤(1)中，所述的水，其用量为匹多莫德、匹多莫德环糊精包合物、填充剂及助悬剂总重量的3％至10％。
步骤(4)中，所述冷冻干燥工艺，其条件为：-40℃下预冻3h，-15℃下一次干燥20h后25℃下二次干燥5h，所得粉末水分小于2％。
本发明提供的匹多莫德干混悬剂及其制备方法相对于现有技术的有益效果是：本发明提供的匹多莫德干混悬剂在水中自动形成速释和缓释两部分，速释部分可以很快发挥药效而缓释部分则能延迟在胃肠道的释放，增加药物的起效时间，并保护药物不受胃肠道中酶的破坏从而提高药物的口服生物利用度；同时，由于匹多莫德口感很差，将其制备成包合物后可以起到掩味的作用，有利于提高患者的顺应性，特别适用于小孩的服用；最后该干混悬剂采用冻干保护技术，既能提高药物的长期稳定性又不需要添加防腐剂，相较于普通的口服液具有很大的技术优势。
附图说明
图1为实施案例1、实施案例2、实施案例3和实施案例4制备的匹多莫德干混悬剂和市售匹多莫德颗粒剂(国内某厂家生产)在水中的溶出曲线。
图2为实施案例1制备的匹多莫德干混悬剂与市售(国内某厂家生产)的匹多莫德口服液在大鼠体内的药时曲线图。
具体实施方式
实施案例1
(a)部分乙基化β-环糊精的制备：取50gβ-环糊精溶于10M氢氧化钠500ml中，磁力搅拌下，于20℃-25℃下缓慢加入4mol硫酸二乙酯，继续搅拌过夜，用稀盐酸中和至pH6.5左右。然后用乙酸乙酯提取三次，水洗至无SO4 2-，过滤，减压干燥即得部分乙基化β-环糊精。
(b)匹多莫德环糊精包合物的制备：取上述部分乙基化β-环糊精6g和匹多莫德原料药3g混合后置于研钵中，加入0.5ml含10％卵磷脂的无水乙醇润湿后研磨30min。减压干燥除去乙醇后水洗三次，40℃下干燥即得。测得包封率为95.4％，载药量为31.2％。
(c)匹多莫德混悬液的制备：向配制罐中加入100山梨醇、50g卡波姆、2g糖精钠、5g卵磷脂至700ml水中搅拌后加入1.93g氨丁三醇，搅拌使溶解后加入3g匹多莫德，搅拌使原料溶解后再加入上述制备好的匹多莫德环糊精包合物8g，搅拌均匀后超声5min使匹多莫德环糊精包合物均匀分散。
(d)匹多莫德干混悬剂的制备：将上述制得的均匀的匹多莫德混悬液采用冷冻干燥技术冻干成粉末，即得匹多莫德干混悬剂。冻干工艺具体为：-40℃下预冻3h，-15℃下一次干燥20h后25℃下二次干燥5h，所得粉末水分小于2％。
实施案例2
(a)部分乙基化β-环糊精的制备：取50gβ-环糊精溶于10M氢氧化钠500ml中，磁力搅拌下，于20℃-25℃下缓慢加入4mol硫酸二乙酯，继续搅拌过夜，用稀盐酸中和至pH6.5左右。然后用乙酸乙酯提取三次，水洗至无SO4 2-，过滤，减压干燥即得部分乙基化β-环糊精。
(b)匹多莫德环糊精包合物的制备：将上述部分乙基化β-环糊精6g和匹多莫德原料6g混合后置于研钵中，加入0.5ml含10％卵磷脂的无水乙醇润湿后研磨30min。减压干燥除去乙醇后水洗三次，40℃下干燥即得。测得包封率为90.1％，载药量为42.5％。
(c)匹多莫德混悬液的制备：向配制罐中加入100g甘露醇，50g西黄蓍胶，2g糖精钠，5g吐温80至700ml水中搅拌后加入1.93g氨丁三醇，搅拌使溶解后加入3匹多莫德，搅拌使原料溶解后再加入上述制备好的匹多莫德环糊精包合物8g，搅拌均匀后超声5min使匹多莫德环糊精包合物均匀分散。
(d)匹多莫德干混悬剂的制备：将上述制得的均匀的匹多莫德混悬液采用冷冻干燥技术冻干成粉末，即得匹多莫德干混悬剂。冻干工艺具体为：-40℃下预冻3h，-15℃下一次干燥20h后25℃下二次干燥5h，所得粉末水分小于2％。
实施案例3
(a)部分乙基化β-环糊精的制备：取50gβ-环糊精溶于10M氢氧化钠500ml中，磁力搅拌下，于20℃-25℃下缓慢加入4mol硫酸二乙酯，继续搅拌过夜，用稀盐酸中和至pH6.5左右。然后用乙酸乙酯提取三次，水洗至无SO4 2-，过滤，减压干燥即得部分乙基化β-环糊精。
(b)匹多莫德环糊精包合物的制备：将上述部分乙基化β-环糊精6g和匹多莫德原料6g混合后置于研钵中，加入0.5ml含10％卵磷脂的无水乙醇润湿后研磨30min。减压干燥除去乙醇后水洗三次，40℃下干燥即得。测得包封率为94.3％，载药量为47.3％。
(c)匹多莫德混悬液的制备：向配制罐中加入200g甘露醇，50g卡波姆，2g糖精钠，5g吐温80至700ml水中搅拌后加入1.93g氨丁三醇，搅拌使溶解后加入3g匹多莫德，搅拌使原料溶解后再加入上述制备好的匹多莫德环糊精包合物8g，搅拌均匀后超声5min使匹多莫德环糊精包合物均匀分散。
(d)匹多莫德干混悬剂的制备：将上述制得的均匀的匹多莫德混悬液采用冷冻干燥技术冻干成粉末，即得匹多莫德干混悬剂。冻干工艺具体为：-40℃下预冻3h，-15℃下一次干燥20h后25℃下二次干燥5h，所得粉末水分小于2％。
实施案例4
(a)部分乙基化β-环糊精的制备：取50gβ-环糊精溶于10M氢氧化钠500ml中，磁力搅拌下，于20℃-25℃下缓慢加入4mol硫酸二乙酯，继续搅拌过夜，用稀盐酸中和至pH6.5左右。然后用乙酸乙酯提取三次，水洗至无SO4 2-，过滤，减压干燥即得部分乙基化β-环糊精。
(b)匹多莫德环糊精包合物的制备：将上述部分乙基化β-环糊精6g和匹多莫德原料6g混合后置于研钵中，加入少量(约0.5ml)无水乙醇润湿后研磨30min。减压干燥除去乙醇后水洗三次，40℃下干燥即得。测得包封率为85.7％，载药量为40.2％。
(c)匹多莫德混悬液的制备：向配制罐中加入100山梨醇，50g卡波姆，2g糖精钠，5g卵磷脂至700ml水中搅拌后加入1.93g氨丁三醇，搅拌使溶解后加入3g匹多莫德，搅拌使原料溶解后再加入上述制备好的匹多莫德环糊精包合物8g，搅拌均匀后超声5min使匹多莫德环糊精包合物均匀分散。
(d)匹多莫德干混悬剂的制备：将上述制得的均匀的匹多莫德混悬液采用冷冻干燥技术冻干成粉末，即得匹多莫德干混悬剂。冻干工艺具体为：-40℃下预冻3h，-15℃下一次干燥20h后25℃下二次干燥5h，所得粉末水分小于2％。
将本发明实施案例1-4制备的干混悬剂与国内某厂家生产的匹多莫德颗粒在水中的溶出度进行比较，所得结果见图1。实验结果表明本发明的匹多莫德干混悬剂由于具有速释部分而具有快速释放的效果，同时包裹在环糊精中的匹多莫德具有一定的缓释效果。
将本发明实施案例一制备的匹多莫德干混悬剂与国内某厂家生产的匹多莫德口服液进行了大鼠体内药动学研究比较，血药浓度曲线结果见图2所示，药动学参数见下表所示。
实验结果表明，案例一制备的匹多莫德干混悬剂与市售匹多莫德口服液比较，前者在大鼠体内的血药浓度达峰时间明显推后，说明本发明制备的匹多莫德干混悬剂具有明显的缓释效果，而且前者在大鼠体内的Cmax增加约一倍，说明本发明制备的匹多莫德干混悬剂的生物利用度明显提高。

Claims (6)

1.一种匹多莫德干混悬剂，其特征在于它包括如下重量配比的组分：匹多莫德1份、匹多莫德环糊精包合物0.2-10份、填充剂15-100份、矫味剂0.5-1份、助悬剂0.5-2份、稳定剂0-0.5份、pH调节剂0-1份。其中，匹多莫德作为速释活性成分，匹多莫德环糊精包合物作为缓释活性成分。
2.根据权利要求1所述的匹多莫德干混悬剂，其特征在于所述的填充剂为山梨醇或甘露醇中的任意一种或两种任意比例的混合物，所述的矫味剂为糖精钠，所述的助悬剂为卡波姆或西黄蓍胶中的任意一种或两种任意比例的混合物，所述的稳定剂为卵磷脂，所述的pH调节剂为氨丁三醇。
3.根据权利要求1所述的匹多莫德干混悬剂，其特征在于所述的匹多莫德环糊精包合物由如下方法制备：
第一步：取50gβ-环糊精溶于10M氢氧化钠500ml中，磁力搅拌下，于20℃-25℃下缓慢加入4mol硫酸二乙酯，继续搅拌过夜，用稀盐酸中和至pH6.5左右。然后用乙酸乙酯提取三次，水洗至无SO42-，过滤，减压干燥即得部分乙基化β-环糊精；
第二步：将上述部分乙基化β-环糊精和匹多莫德原料按质量比2:1-1:1混合后置于研钵中，加入无水乙醇或溶解有10％(w/v)卵磷脂的无水乙醇(乙醇用量约为匹多莫德和部分乙基化β-环糊精总重量的0.5％)，经充分润湿后研磨30min，再减压干燥除去乙醇，然后水洗三次，最后于40℃下干燥即得。
4.根据权利要求1所述的匹多莫德干混悬剂的制备方法，其特征在于该方法包括如下步骤：
(1)称取处方量的填充剂、助悬剂、稳定剂、矫味剂及pH稳定剂，加水并混合均匀，制备辅料溶液；
(2)称取处方量的匹多莫德原料药加入步骤(1)得到的辅料溶液中，搅拌使溶解，制备含速释活性成分的溶液；
(3)称取处方量的匹多莫德环糊精包合物加入步骤(2)得到的含速释活性成分的溶液中，搅拌均匀后超声，使匹多莫德环糊精包合物分散均匀，制备匹多莫德混悬液；
(4)将步骤(3)得到的匹多莫德混悬液，采用冷冻干燥工艺制成粉末，得到匹多莫德干混悬剂。
5.根据权利要求4所述的匹多莫德干混悬剂的制备方法，其特征在于步骤(1)中，所述的水，其用量为匹多莫德、匹多莫德环糊精包合物、填充剂及助悬剂总重量的3％至10％。
6.根据权利要求4所述的匹多莫德干混悬剂的制备方法，其特征在于步骤(4)中，所述冷冻干燥的具体工艺为：-40℃下预冻3h，-15℃下一次干燥20h后25℃下二次干燥5h，所得粉末水分小于2％。
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