CN108623459A - 一种二乙酰单硬脂酸甘油酯的制备方法 - Google Patents

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华坤鹏
蔡子翔
卢静荷
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    • C07C67/56—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by solid-liquid treatment; by chemisorption

Abstract

本发明提供一种二乙酰单硬脂酸甘油酯的制备方法，包括如下步骤：用甲苯作反应溶剂，将单硬脂酸甘油酯和乙酸酐按1:2～4的摩尔比加入到反应瓶中，在酸催化下于110～120℃回流反应，边反应边分水，反应结束后旋转蒸发除去溶剂，所得残余物用饱和碳酸钠水溶液反复洗涤，再用无水硫酸钠脱水干燥得到二乙酰单硬脂酸甘油酯粗品；所得粗品利用硅胶柱柱层析法进行分离纯化，再在减压条件下旋转蒸发除去溶剂，得到高纯度的二乙酰单硬脂酸甘油酯。本方法操作简单、安全，环境危害小，所得产品纯度高，能满足药用辅料的质量要求。

Description

一种二乙酰单硬脂酸甘油酯的制备方法
技术领域
本发明涉及一种常用的药物制剂辅料二乙酰单硬脂酸甘油酯的制备方法，属于制药领域。
背景技术
二乙酰单硬脂酸甘油酯是一种药用塑化剂、增塑剂。常用于肠溶胶囊、肠溶片、缓释片、肠溶颗粒、缓释胶囊、缓释颗粒、混悬剂等缓控释药物制剂的包衣材料中起塑化作用。在中国目前还没有关于二乙酰单硬脂酸甘油酯的相关生产、上市信息，也没有二乙酰单硬脂酸甘油酯的相关研究报道。
文献Journal of the American Chemical Society,1952,vol.74,p4827报道，以单硬脂酸甘油酯和乙酰氯为起始原料，以氯仿为溶剂，在吡啶催化下合成二乙酰单硬脂酸甘油酯。此方法中用乙酰氯作酰化剂，乙酰氯对设备腐蚀严重、对环境污染大，另外还用到了吡啶和氯仿这两个按ICH要求控制限度低、毒害性强的二类溶剂；文献Chemistry andPhysics of Lipids,1976,vol.16,p115～121报道，以3-乙酰-1-硬脂酸甘油酯和乙酰氯为起始原料，用正己烷作反应溶剂，经酯化反应制备二乙酰单硬脂酸甘油酯。此方法中同样存在乙酰氯对环境的污染、对设备的腐蚀的问题。另外，3-乙酰-1-硬脂酸甘油酯不是常用化工产品，不易采购；反应溶剂正己烷的沸点、闪点都较低，存在较大安全隐患，不利于工业化生产。
发明内容
为解决现有技术中存在的问题，本发明提供一种二乙酰单硬脂酸甘油酯的制备方法，该方法反应条件温和，操作步骤简单，环境友好，通过该方法能够制备得到符合药用要求的高纯度的二乙酰单硬脂酸甘油酯。
本发明提供的二乙酰单硬脂酸甘油酯制备方法，包括如下步骤：
(1)向反应瓶中加入单硬脂酸甘油酯(358g，1mol)、甲苯935g～1560g，再加入乙酸酐，在酸催化下升温回流反应，使用油水分离器将反应过程中产生的水分及时从反应体系中分离出去，薄层色谱监控反应进度，至单硬脂酸甘油酯斑点消失后结束反应，得到乙酰化反应液；
(2)将所述乙酰化反应液于55～75℃、真空度约-0.098Mpa下旋转蒸发，除去溶剂和未反应的乙酸酐，得到蒸馏残余物；
(3)向所述蒸馏残余物中加入饱和碳酸钠水溶液500ml～1000ml充分搅拌洗涤，然后静置分层，弃去水相；所得有机相继续用饱和碳酸钠水溶液洗涤2次，得到洗净后的有机相；
(4)向所述洗净后的有机相中加入无水硫酸钠100g，搅拌干燥1小时，然后过滤，得到二乙酰单硬脂酸甘油酯粗品；
(5)将所述二乙酰单硬脂酸甘油酯粗品用硅胶柱柱层析法进行纯化，收集只含二乙酰单硬脂酸甘油酯的洗脱液；
(6)将所述只含二乙酰单硬脂酸甘油酯的洗脱液在35～45℃、真空度约-0.098Mpa条件下旋转蒸发除去溶剂，得到高纯度的二乙酰单硬脂酸甘油酯。
优选地，步骤(1)中所述乙酸酐的用量为所述单硬脂酸甘油酯摩尔用量的2～4倍。
优选地，步骤(1)中所述回流反应温度为110～120℃。
优选地，步骤(1)中所述酸催化剂为硫酸、磷酸、盐酸、磷钨杂多酸、对甲苯磺酸、苯磺酸和二氯亚砜中的任意一种或两种以上任意比例的混合物；所述酸催化剂的用量为所述单硬脂酸甘油酯重量的0.5～3％。
优选地，步骤(5)中所述柱层析的固定相为200～300目硅胶，柱层析洗脱液为石油醚：二氯甲烷＝1:1(V/V)的混合溶液。
与现有技术相比，本发明有益效果是：本方法采用乙酸酐作酰化剂，甲苯作溶剂，硫酸、磷酸、盐酸、磷钨杂多酸、对甲苯磺酸、苯磺酸或二氯亚砜等作催化剂，避免了使用乙酰氯、吡啶、氯仿、正己烷等污染大、危害大的原料或溶剂，使生产操作更简单、更安全，原辅料的运输、存储也更加安全。
附图说明
图1二乙酰单硬脂酸甘油酯结构式；
图2二乙酰单硬脂酸甘油酯核磁共振氢谱(1H-NMR)图；
图3二乙酰单硬脂酸甘油酯核磁共振碳谱(13C-NMR)图；
图4二乙酰单硬脂酸甘油酯红外(IR)图。
具体实施方式
实施例1
向2000ml三口烧瓶中加入甲苯1200ml、单硬脂酸甘油酯(358.0g，1mol)和乙酸酐(204.2g，2mol)，然后再加入浓硫酸(1.8g)，升温至回流，保持反应体系温度在110～120℃，使用油水分离器将反应过程中产生的水分离出反应体系，反应完毕后旋蒸除去溶剂；向所得残余物中加入饱和碳酸钠水溶液500ml，搅拌30分钟，然后分离弃去水相；将所得有机相用饱和碳酸钠水溶液重复洗涤两次，弃去水相后向所得有机相中加入无水硫酸钠100g，搅拌干燥1小时，然后过滤除去固体，得到二乙酰单硬脂酸甘油酯粗品；将所得粗品经过硅胶柱分离纯化(柱层析固定相为200～300目硅胶，洗脱液为石油醚：二氯甲烷＝1:1，V/V)，收集只含二乙酰单硬脂酸甘油酯的洗脱液，在35～45℃、真空度-0.098Mpa条件下旋蒸除去溶剂，得到二乙酰单硬脂酸甘油酯成品228.6g，收率为51.72％，纯度99.78％，其它项目的检测结果见表1。二乙酰单硬脂酸甘油酯成品的各项理化指标都符合美国药典(USP40)的有关要求。
实施例2
向2000ml三口烧瓶中加入1200ml甲苯、单硬脂酸甘油酯(358.2g，1mol)和乙酸酐(408.8g，4mol)，然后再加入浓硫酸(3.6g)，升温至回流，保持反应体系温度在110～120℃，使用油水分离器将反应过程中产生的水分离出反应体系，反应完毕后旋蒸除去溶剂；向所得残余物中加入饱和碳酸钠水溶液500ml，搅拌30分钟，然后分离弃去水相；将所得有机相用饱和碳酸钠水溶液重复洗涤两次，弃去水相后向所得有机相中加入无水硫酸钠100g，搅拌干燥1小时，然后过滤除去固体，得到二乙酰单硬脂酸甘油酯粗品；将所得粗品经过硅胶柱分离纯化(柱层析固定相为200～300目硅胶，洗脱液为石油醚：二氯甲烷＝1:1，V/V)，收集只含二乙酰单硬脂酸甘油酯的洗脱液，在35～45℃、真空度-0.098Mpa条件下旋蒸除去溶剂，得到二乙酰单硬脂酸甘油酯成品279.2g，收率为63.17％，纯度为99.85％，其它检测结果见表1。二乙酰单硬脂酸甘油酯成品的各项理化指标都符合美国药典(USP40)的有关要求。
实施例3
向2000ml三口烧瓶中加入1200ml甲苯、单硬脂酸甘油酯(358.1g，1mol)和乙酸酐(204.5g，2mol)，然后再加入磷酸(2g)，升温至回流，保持反应体系温度在110～120℃，使用油水分离器将反应过程中产生的水分离出反应体系，反应完毕后旋蒸除去溶剂；向所得残余物中加入饱和碳酸钠水溶液500ml，搅拌30分钟，然后分离弃去水相；将所得有机相用饱和碳酸钠水溶液重复洗涤两次，弃去水相后向所得有机相中加入无水硫酸钠100g，搅拌干燥1小时，然后过滤除去固体，得到二乙酰单硬脂酸甘油酯粗品；将所得粗品经过硅胶柱分离纯化(柱层析固定相为200～300目硅胶，洗脱液为石油醚：二氯甲烷＝1:1，V/V)，收集只含二乙酰单硬脂酸甘油酯的洗脱液，在35～45℃、真空度-0.098Mpa条件下旋蒸除去溶剂，得到二乙酰单硬脂酸甘油酯成品232.5g，收率为52.60％，纯度为99.74％，其它检测结果见表1。二乙酰单硬脂酸甘油酯成品的各项理化指标都符合美国药典(USP40)的有关要求。
实施例4
向2000ml三口烧瓶中加入1200ml甲苯、单硬脂酸甘油酯(358.3g，1mol)和乙酸酐(408.7g，4mol)，然后再加入磷酸(11g)，升温至回流，保持反应体系温度在110～120℃，使用油水分离器将反应过程中产生的水分离出反应体系，反应完毕后旋蒸除去溶剂；向所得残余物中加入饱和碳酸钠水溶液500ml，搅拌30分钟，然后分离弃去水相；将所得有机相用饱和碳酸钠水溶液重复洗涤两次，弃去水相后向所得有机相中加入无水硫酸钠100g，搅拌干燥1小时，然后过滤除去固体，得到二乙酰单硬脂酸甘油酯粗品；将所得粗品经过硅胶柱分离纯化(柱层析固定相为200～300目硅胶，洗脱液为石油醚：二氯甲烷＝1:1，V/V)，收集只含二乙酰单硬脂酸甘油酯的洗脱液，在35～45℃、真空度-0.098Mpa条件下旋蒸除去溶剂，得到二乙酰单硬脂酸甘油酯成品266.6g，收率为60.32％，纯度为99.80％，其它检测结果见表1。二乙酰单硬脂酸甘油酯成品的各项理化指标都符合美国药典(USP40)的有关要求。
表1各实施例制备的二乙酰单硬脂酸甘油酯的检测结果

Claims (5)

1.一种二乙酰单硬脂酸甘油酯的制备方法，其特征在于该方法包括如下步骤：
(1)向反应瓶中加入单硬脂酸甘油酯(358g，1mol)、甲苯935g～1560g，再加入乙酸酐，在酸催化下升温回流反应，使用油水分离器将反应过程中产生的水分及时从反应体系中分离出去，薄层色谱监控反应进度，至单硬脂酸甘油酯斑点消失后结束反应，得到乙酰化反应液；
(2)将所述乙酰化反应液于55～75℃、真空度约-0.098Mpa下旋转蒸发，除去溶剂和未反应的乙酸酐，得到蒸馏残余物；
(3)向所述蒸馏残余物中加入饱和碳酸钠水溶液500ml～1000ml充分搅拌洗涤，然后静置分层，弃去水相；所得有机相继续用饱和碳酸钠水溶液洗涤2次，得到洗净后的有机相；
(4)向所述洗净后的有机相中加入无水硫酸钠约100g，搅拌干燥1小时，然后过滤，得到二乙酰单硬脂酸甘油酯粗品；
(5)将所述二乙酰单硬脂酸甘油酯粗品用硅胶柱柱层析法进行纯化，收集只含二乙酰单硬脂酸甘油酯的洗脱液；
(6)将所述只含二乙酰单硬脂酸甘油酯的洗脱液在35～45℃、真空度约-0.098Mpa条件下旋转蒸发除去溶剂，得到高纯度的二乙酰单硬脂酸甘油酯。
2.根据权利要求1所述的二乙酰单硬脂酸甘油酯的制备方法，其特征在于步骤(1)中，所述乙酸酐的用量为所述单硬脂酸甘油酯摩尔用量的2～4倍。
3.根据权利要求1所述的二乙酰单硬脂酸甘油酯的制备方法，其特征在于步骤(1)中，所述回流反应温度为110～120℃。
4.根据权利要求1所述的二乙酰单硬脂酸甘油酯的制备方法，其特征在于步骤(1)中，所述酸催化剂为硫酸、磷酸、盐酸、磷钨杂多酸、对甲苯磺酸、苯磺酸和二氯亚砜中的任意一种或两种以上任意比例的混合物；所述酸催化剂的用量为所述单硬脂酸甘油酯重量的0.5～3％。
5.根据权利要求1所述的二乙酰单硬脂酸甘油酯的制备方法，其特征在于步骤(5)中，所述柱层析的固定相为200～300目硅胶，柱层析洗脱液为石油醚：二氯甲烷＝1:1(V/V)的混合溶液。
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