CN108619107A - 一种含鲁比前列酮的软胶囊及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种含鲁比前列酮的软胶囊及其制备方法，所述的胶囊为软弹性胶囊，由囊壳和包含在囊壳内的液体组合物组成，所述液体组合物为鲁比前列酮和适宜的溶剂等组成，囊壳成分由明胶、纯化水、增塑剂、防腐剂、抗氧化剂、遮光剂、着色剂组成。软胶囊崩解时间短、溶出迅速、生物利用度高、剂量准确、易吸收。本发明能够有效提高鲁比前列酮活性成分的稳定性及生物利用度，且制备方法相对简单，易于生产，具有广阔的应用前景。

Description

一种含鲁比前列酮的软胶囊及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物制备技术领域，尤其涉及一种含鲁比前列酮的软胶囊及其制备方法。
背景技术
鲁比前列酮为一局限性氯离子通道激活剂，可选择性活化位于胃肠道上皮尖端管腔细胞膜上的2型氯离子通道(CIC-2)，增加肠液的分泌和肠道的运动性，从而增加排便，减轻慢性特发性便秘的症状，且不改变血浆中钠和钾的浓度。用于治疗成人慢性特发性便秘，便秘型肠易激综合症(只用于18岁以上女性患者)。2006年FDA批准Amitiza治疗慢性特发性便秘，2008年新增适应症便秘型肠易激综合征，此次FDA批准该药用于治疗阿片类药物引起的便秘。三项随机双盲对照试验评价了Amitiza的安全性和有效性，一项关键性的临床试验中，431名患者被分成24μg鲁比前列酮治疗组和安慰剂组，结果显示治疗组的总缓解率为27.1％，安慰剂组为18.9％。
鲁比前列酮为白色、无臭结晶或结晶性粉末，极易溶于乙醚和乙醇，可溶于中链甘油三酸酯，几乎不溶或溶于己烷和水。因鲁比前列酮水溶性差，传统的可供临床选用的剂型如片剂、分散片、口服溶液等不适用，因其可溶于丙二醇酯类，故我们选择将其溶于丙二醇酯类后做成软胶囊制剂，将水溶性极差的鲁比前列酮做成以分子状态分散在溶剂中的软胶囊可显著提高其生物利用度；二来鲁比前列酮规格极小，为微克级别，做成软胶囊可避免制剂工艺过程中出现含量不均匀的风险。授权专利CN103550224B公开了一种治疗便秘/或痔疮的药物组合物及其用途，其药物组合物为片剂、胶囊、颗粒剂、散剂或口服液的形式，无法解决生物利用度和含量不均匀的问题。发明专利CN104667259A公开了治疗慢性便秘的药物组合物胶囊及其制备方法。该胶囊的活性成分为鲁比前列酮和利那洛肽和混合物，也无法解决鲁比前列酮的生物利用度和因规格低在制剂工艺过程中产生的含量不均匀的风险问题。
为使鲁比前列酮制剂生物利用度较高，消除含量不均匀的问题，我们选择将其制成软胶囊制剂。因鲁比前列酮为白色、无臭结晶或结晶性粉末，极易溶于乙醚和乙醇，可溶于中链甘油三酸酯，原研选择中链甘油三酸酯作为软胶囊内容物溶剂，而我公司在研究中发现溶剂的种类对鲁比前列酮制剂的稳定性有影响，我们发现丙二醇酯类溶剂能快速溶解鲁比前列酮，而且能使其处于相对稳定的环境中。
因此，本发明要解决的问题是提供一种比现有技术更稳定的软胶囊制剂。
发明内容
基于背景技术存在的技术问题，本发明提出了一种含鲁比前列酮的软胶囊及其制备方法。
本发明的技术方案如下：
一种含鲁比前列酮的软胶囊，由内容物和囊壳组成；所述内容物由主药鲁比前列酮和适宜的一种或多种溶剂组成；所述软胶囊囊壳由明胶、蒸馏水、增塑剂、防腐剂、遮光剂、着色剂组成。
优选的，所述的内容物中的溶剂由一种或多种丙二醇酯类组成；所述的丙二醇酯类包括月桂酸的丙二醇单酯，辛酸的丙二醇单酯，癸酸的丙二醇单酯，月桂酸的丙二醇二酯，丙烯酸的丙二醇二酯，辛酸的二醇二酯和癸酸的丙二醇二酯。
优选的，所述内容物按重量单位计配比如下：鲁比前列酮2-10，溶剂30000-100000。
进一步优选的，所述内容物按重量单位计配比如下：鲁比前列酮1-10，溶剂50000-100000，优选鲁比前列酮1-5，溶剂50000-1000000。
进一步优选的，所述的软胶囊囊壳中增塑剂选自山梨醇和甘油，防腐剂选自尼泊金甲酯盐类和丙甲酸钠，遮光剂为二氧化钛，着色剂选自黄氧化铁和柠檬黄；增塑剂优选山梨醇，防腐剂优选尼泊金甲酯钠和尼泊金丙酯钠，遮光剂为二氧化钛，着色剂优选柠檬黄。
优选的，所述的软胶囊囊壳成分按重量单位计为：明胶200-1300，蒸馏水350-1100，增塑剂200-900，防腐剂0.1-1，遮光剂0.1-3，着色剂1-5。
进一步优选的，明胶700-1200，蒸馏水500-900，增塑剂100-500，防腐剂0.1-0.8，遮光剂0.2-2，着色剂1-3，优选明胶1000-1200，蒸馏水800-900，增塑剂300-500，防腐剂0.1-0.2，遮光剂0.3-0.5，着色剂1-2。
一种含鲁比前列酮的软胶囊的制备方法，按如下步骤进行：
a.按配比取软胶囊壳各原料，在化胶缸中加热，混匀，真空去泡，取样测定水分和粘度，检验合格后在50-70℃下保温备用；
b.溶剂在70-80℃水浴下加热搅拌，形成均一溶液，冷却至室温，加入主药溶解完全，备用；
c.根据主药含量确定内容物装量；
d.用压制法制备软胶囊；
e.制得的软胶囊置于转动干燥器内定型干燥，用95％乙醇洗去表面的油渍，再将软胶囊置烘房内干燥；
f.将干燥的软胶囊检验、包装。
优选的，各物料按重量单位计为明胶500-1300，蒸馏水500-1000，增塑剂100-500，防腐剂0.1-0.8，遮光剂0.2-2，着色剂1-5，优选明胶700-1200，蒸馏水500-1000，增塑剂100-500，防腐剂0.1-0.6，遮光剂0.2-1，着色剂1-3；其中，增塑剂为山梨醇，防腐剂为尼泊金甲酯钠和尼泊金丙酯钠，遮光剂为二氧化钛，着色剂为柠檬黄。
优选的，所述软胶囊内容物按重量单位计为鲁比前列酮1-10，溶剂50000-100000，优选鲁比前列酮1-5，溶剂50000-1000000，更优选鲁比前列酮1-3，溶剂60000-1000000。
本发明的有益之处在于：本发明涉及一种稳定的鲁比前列酮软胶囊及其制备方法；采用本发明所述方法制备的鲁比前列酮软胶囊与采用现有技术制备的鲁比前列酮制剂相比，有效减少了鲁比前列酮的降解，提高了鲁比前列酮制剂的稳定性和安全性。同时，本发明的鲁比前列酮软胶囊溶出速度快，生物利用度高，可最大限度发挥鲁比前列酮的治疗效果，提高治疗效率。本发明能够有效提高鲁比前列酮活性成分的稳定性及生物利用度，且制备方法相对简单，易于生产，具有广阔的应用前景。
具体实施方式
实施例1：
一种含鲁比前列酮的软胶囊的制备方法，按如下步骤进行：
a.按配比取软胶囊壳各原料，在化胶缸中加热，混匀，真空去泡，取样测定水分和粘度，检验合格后在50-70℃下保温备用；
b.溶剂在70-80℃水浴下加热搅拌，形成均一溶液，冷却至室温，加入主药溶解完全，备用；
c.根据主药含量确定内容物装量；
d.用压制法制备软胶囊；
e.制得的软胶囊置于转动干燥器内定型干燥，用95％乙醇洗去表面的油渍，再将软胶囊置烘房内干燥；
f.将干燥的软胶囊检验、包装。
囊材配制：称取处方量山梨醇和水，搅拌均匀，加入处方量的尼泊金甲酯钠、尼泊金丙酯钠、二氧化钛和柠檬黄，搅拌使混合均匀，快速加入处方量的明胶后进行溶胶，脱气，备用。
内容物的配制：将处方量的月桂酸的丙二醇二酯、辛酸的丙二醇单酯在配液罐内通过夹层蒸汽加热搅拌至完全溶解，冷却至室温后，加入处方量的鲁比前列酮，混匀，备用。
软胶囊的制备：用压制法进行压丸、洗丸、干燥。
所述的含鲁比前列酮的软胶囊，包括以下原料配比：
实施例2
一种含鲁比前列酮的软胶囊的制备方法，按如下步骤进行：
a.按配比取软胶囊壳各原料，在化胶缸中加热，混匀，真空去泡，取样测定水分和粘度，检验合格后在50-70℃下保温备用；
b.溶剂在70-80℃水浴下加热搅拌，形成均一溶液，冷却至室温，加入主药溶解完全，备用；
c.根据主药含量确定内容物装量；
d.用压制法制备软胶囊；
e.制得的软胶囊置于转动干燥器内定型干燥，用95％乙醇洗去表面的油渍，再将软胶囊置烘房内干燥；
f.将干燥的软胶囊检验、包装。
囊材配制：称取处方量山梨醇和水，搅拌均匀，加入处方量的尼泊金甲酯钠、尼泊金丙酯钠、二氧化钛和柠檬黄，搅拌使混合均匀，快速加入处方量的明胶后进行溶胶，脱气，备用。
内容物的配制：将处方量的月桂酸的丙二醇二酯、丙烯酸的丙二醇二酯在配液罐内通过夹层蒸汽加热搅拌至完全溶解，冷却至室温后，加入处方量鲁比前列酮，混匀，备用。
软胶囊的制备：用压制法进行压丸、洗丸、干燥。
所述的含鲁比前列酮的软胶囊，包括以下原料配比：
实施例3
一种含鲁比前列酮的软胶囊的制备方法，按如下步骤进行：
a.按配比取软胶囊壳各原料，在化胶缸中加热，混匀，真空去泡，取样测定水分和粘度，检验合格后在50-70℃下保温备用；
b.溶剂在70-80℃水浴下加热搅拌，形成均一溶液，冷却至室温，加入主药溶解完全，备用；
c.根据主药含量确定内容物装量；
d.用压制法制备软胶囊；
e.制得的软胶囊置于转动干燥器内定型干燥，用95％乙醇洗去表面的油渍，再将软胶囊置烘房内干燥；
f.将干燥的软胶囊检验、包装。
囊材配制：称取处方量山梨醇和水，搅拌均匀，加入处方量的尼泊金甲酯钠、尼泊金丙酯钠、二氧化钛和柠檬黄，搅拌使混合均匀，快速加入处方量的明胶后进行溶胶，脱气，备用。
内容物的配制：将处方量的月桂酸的丙二醇二酯、辛酸的二醇二酯在配液罐内通过夹层蒸汽加热搅拌至完全溶解，冷却至室温后，加入处方量的鲁比前列酮，混匀，备用。
软胶囊的制备：用压制法进行压丸、洗丸、干燥。
所述的含鲁比前列酮的软胶囊，包括以下原料配比：
以下对实施例1-3的样品进行测试并与现有技术进行对比。
1、长期试验
加速试验结果显示，在25℃±2℃，60％±10％R.H.条件下放置12个月，对照例样品(现有技术)最大单杂达到2.35％，本发明样品单个最大杂质为0.18％。说明本发明的鲁比前列酮软胶囊与现有技术制备的鲁比前列酮制剂比较起来，稳定性有很大提高。
2、溶出试验
结果表明，与现有技术制备的鲁比前列酮制剂相比，本发明的鲁比前列酮软胶囊的溶出速度较快，30min就可以基本完全溶出。
本发明涉及一种稳定的鲁比前列酮软胶囊及其制备方法。采用本发明所述方法制备的鲁比前列酮软胶囊与采用现有技术制备的鲁比前列酮制剂相比，有效减少了鲁比前列酮的降解，提高了鲁比前列酮制剂的稳定性和安全性。同时，本发明的鲁比前列酮软胶囊溶出速度快，生物利用度高，可最大限度发挥鲁比前列酮的治疗效果，提高治疗效率。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种含鲁比前列酮的软胶囊，其特征在于，由内容物和囊壳组成；所述内容物由主药鲁比前列酮和适宜的一种或多种溶剂组成；所述软胶囊囊壳由明胶、蒸馏水、增塑剂、防腐剂、遮光剂、着色剂组成。
2.根据权利要求2所述的含鲁比前列酮的软胶囊，其特征在于：所述的内容物中的溶剂由一种或多种丙二醇酯类组成；所述的丙二醇酯类包括月桂酸的丙二醇单酯，辛酸的丙二醇单酯，癸酸的丙二醇单酯，月桂酸的丙二醇二酯，丙烯酸的丙二醇二酯，辛酸的二醇二酯和癸酸的丙二醇二酯。
3.根据权利要求2所述的含鲁比前列酮的软胶囊，其特征在于：所述内容物按重量单位计配比如下：鲁比前列酮2-10，溶剂30000-100000。
4.根据权利要求2所述的含鲁比前列酮的软胶囊，其特征在于：所述内容物按重量单位计配比如下：鲁比前列酮1-10，溶剂50000-100000，优选鲁比前列酮1-5，溶剂50000-1000000。
5.根据权利要求1所述的含鲁比前列酮的软胶囊，其特征在于：所述的软胶囊囊壳中增塑剂选自山梨醇和甘油，防腐剂选自尼泊金甲酯盐类和丙甲酸钠，遮光剂为二氧化钛，着色剂选自黄氧化铁和柠檬黄；增塑剂优选山梨醇，防腐剂优选尼泊金甲酯钠和尼泊金丙酯钠，遮光剂为二氧化钛，着色剂优选柠檬黄。
6.根据权利要求5所述的含鲁比前列酮的软胶囊，其特征在于：所述的软胶囊囊壳成分按重量单位计为：明胶200-1300，蒸馏水350-1100，增塑剂200-900，防腐剂0.1-1，遮光剂0.1-3，着色剂1-5。
7.根据权利要求6所述的含鲁比前列酮的软胶囊囊壳成分按重量单位计为：明胶700-1200，蒸馏水500-900，增塑剂100-500，防腐剂0.1-0.8，遮光剂0.2-2，着色剂1-3，优选明胶1000-1200，蒸馏水800-900，增塑剂300-500，防腐剂0.1-0.2，遮光剂0.3-0.5，着色剂1-2。
8.根据权利要求1所述的含鲁比前列酮的软胶囊的制备方法，其特征在于，按如下步骤进行：
a.按配比取软胶囊壳各原料，在化胶缸中加热，混匀，真空去泡，取样测定水分和粘度，检验合格后在50-70℃下保温备用；
b.溶剂在70-80℃水浴下加热搅拌，形成均一溶液，冷却至室温，加入主药溶解完全，备用；
c.根据主药含量确定内容物装量；
d.用压制法制备软胶囊；
e.制得的软胶囊置于转动干燥器内定型干燥，用95％乙醇洗去表面的油渍，再将软胶囊置烘房内干燥；
f.将干燥的软胶囊检验、包装。
9.如权利要求8所述含鲁比前列酮的软胶囊的制备方法，其特征在于，各物料按重量单位计为明胶500-1300，蒸馏水500-1000，增塑剂100-500，防腐剂0.1-0.8，遮光剂0.2-2，着色剂1-5，优选明胶700-1200，蒸馏水500-1000，增塑剂100-500，防腐剂0.1-0.6，遮光剂0.2-1，着色剂1-3；其中，增塑剂为山梨醇，防腐剂为尼泊金甲酯钠和尼泊金丙酯钠，遮光剂为二氧化钛，着色剂为柠檬黄。
10.如权利要求9所述含鲁比前列酮的软胶囊的制备方法，其特征在于，所述软胶囊内容物按重量单位计为鲁比前列酮1-10，溶剂50000-100000，优选鲁比前列酮1-5，溶剂50000-1000000，更优选鲁比前列酮1-3，溶剂60000-1000000。
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