CN101808623A - 包含11-脱氧-前列腺素化合物的药物组合物和使该化合物稳定化的方法 - Google Patents
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Abstract
本文提供了药物组合物，其包含式(I)代表的11-脱氧-前列腺素化合物：
Description
技术领域
本发明涉及包含特异性的11-脱氧-前列腺素化合物的药物组合物，使所述治疗有效的11-脱氧-前列腺素化合物稳定化的方法，和包含11-脱氧-前列腺素化合物作为活性组分的软胶胶囊制剂。
背景技术
前列腺素具有下式表示的前列腺酸结构：
和有许多显示各种治疗效果的前列腺素。
11-脱氧-前列腺素化合物例如11-脱氧-15-酮-16，16-二氟前列腺素E1
可有效用于改善中枢神经系统功能障碍以及周围循环功能障碍(WO2006/093348和WO2006/080549，本文将所引用的参考文献引入到本文中作为参考)。
本发明概述
本发明的一个目的是提供药物组合物，其包含稳定化形式的特异性的11-脱氧-前列腺素化合物。本发明的另一个目的是提供使特异性的11-脱氧-前列腺素化合物稳定化的方法。本发明的进一步目的是提供软胶胶囊。
在本发明的第一个方面，提供了药物组合物，其包含式(I)代表的11-脱氧-前列腺素化合物：
其中L和N是氢，羟基，卤素，低级烷基，羟基(低级)烷基，低级烷酰氧基或氧代，其中五员环可以任选具有至少一个双键；
A是-CH3，-CH2OH，-COCH2OH，-COOH或其功能化衍生物；
R1是饱和或不饱和的二价低级或中等脂肪烃，其是未取代的或被卤素、低级烷基、羟基、氧代、芳基或杂环基团取代，并且脂肪烃中的至少一个碳原子任选被氧、氮或硫取代；和
R0是饱和或不饱和的低级或中等脂肪烃残基，其是未取代的或被下列取代：卤素，氧代，羟基，低级烷基，低级烷氧基，低级烷酰氧基，环(低级)烷基，环(低级)烷基氧基，芳基，芳氧基，杂环基团或杂环-氧基；低级烷氧基；低级烷酰氧基；环(低级)烷基；环(低级)烷基氧基；芳基；芳氧基；杂环基团；杂环-氧基，并且在脂肪烃中的至少一个碳原子任选被氧、氮或硫取代，和
和脂肪酸酯。
在本申请的第二个方面，提供了使上面所定义的11-脱氧-前列腺素化合物稳定化的方法，该方法包括：将11-脱氧-前列腺素化合物与脂肪酸酯混合。
在本申请的第三个方面，提供了软胶胶囊制剂，其包括软胶胶囊壳，软胶胶囊壳中包含作为增塑剂的多元醇和/或糖醇，和药物组合物，该药物组合物包含上述所定义的11-脱氧-前列腺素化合物和可药用赋形剂，其中将组合物并入到胶囊壳中。
在本发明中使用的更优选的11-脱氧-前列腺素化合物由式(II)代表：
其中B是单键，-CH2-CH2-，-CH＝CH-，-C≡C-，-CH2-CH2-CH2-，-CH＝CH-CH2-，-CH2-CH＝CH-，-C≡C-CH2-或-CH2-C≡C-；
Z是
其中R4和R5是氢，羟基，卤素，低级烷基，低级烷氧基或羟基(低级)烷基，其中R4和R5不同时是羟基和低级烷氧基；
Ra是饱和或不饱和的低级或中等脂肪烃残基，其是未取代的或被下列取代：卤素，氧代，羟基，低级烷基，低级烷氧基，低级烷酰氧基，环(低级)烷基，环(低级)烷基氧基，芳基，芳氧基，杂环基团或杂环-氧基；低级烷氧基；低级烷酰氧基；环(低级)烷基；环(低级)烷基氧基；芳基；芳氧基；杂环基团；杂环-氧基，并且在脂肪烃中的至少一个碳原子任选被氧、氮或硫取代；和
L、N、A和R1与上面的定义相同。
在上面所描述化合物中，尤其优选的一组11-脱氧-前列腺素化合物由式(III)代表：
其中X1和X2是氢、低级烷基或卤素；
R2是单键或低级亚烷基；
R3是低级烷基，低级烷氧基，低级烷酰氧基，环(低级)烷基，环(低级)烷基氧基，芳基，芳氧基，杂环基团或杂环-氧基，并且脂肪烃中的至少一个碳原子任选被氧、氮或硫取代；和
L、A、B、R1和Z与上面的定义相同。
实施本发明的最佳方式
在上述式中，在R1和Ra定义中的术语“不饱和”表示包含一个或多个双键和/或三键的脂肪烃，双键和/或三键在主链和/或侧链的碳原子之间孤立地、分开地或连续地存在。按照常规命名法，在两个连续位置之间的不饱和键通过注明两个位置中较低的编号表示，而在两个末端位置之间的不饱和键是通过注明两个位置表示的。
术语“低级或中等脂肪烃”是指具有1至14个碳原子的直链或支链烃基团(对于侧链，优选1至3个碳原子)，对于R1，优选1至10个碳原子，尤其优选6至10个碳原子，对于Ra，优选1至10个碳原子，尤其优选1至8个碳原子。
术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘。
贯穿说明书的术语“低级”意指包括具有1至6个碳原子的基团，除非另作说明。
术语“低级烷基”是指含有1至6个碳原子的直链或支链饱和烃基团，并且包括，例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基和己基。
术语“低级烷氧基”是指低级烷基-O-基团，其中低级烷基如以上所定义。
术语“羟基(低级)烷基”是指被至少一个羟基取代的上述低级烷基，例如羟甲基，1-羟乙基，2-羟乙基和1-甲基-1-羟乙基。
术语“低级烷酰氧基”是指由式RCO-O-代表的基团，其中RCO-是由上述低级烷基的氧化所形成的酰基，例如乙酰基。
术语“环(低级)烷基”是指由上述低级烷基(但含有三个或更多个碳原子)的环化所形成的环状基团，并且包括，例如，环丙基，环丁基，环戊基和环己基。
术语“环(低级)烷基氧基”是指环(低级)烷基-O-基团，其中环(低级)烷基如以上所定义。
术语“芳基”可以包括未取代的或取代的芳烃环(优选单环基团)，例如，苯基，萘基，甲苯基和二甲苯基。取代基的实例是卤素原子和卤素取代的低级烷基，其中卤素原子和低级烷基如以上所定义。
术语“芳氧基”是指由式ArO-代表的基团，其中Ar是如以上所定义的芳基。
术语“杂环基团”可以包括单至三环，优选单环杂环基团，其是5至14元、优选5至10元环，具有任选取代的碳原子和1至4个、优选1至3个1种或2种类型的杂原子(选自氮原子、氧原子和硫原子)。杂环基团的实例包括呋喃基，噻吩基，吡咯基，噁唑基，异噁唑基，噻唑基，异噻唑基，咪唑基，吡唑基，呋咱基，吡喃基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，2-吡咯啉基，吡咯烷基，2-咪唑啉基，咪唑烷基，2-吡唑啉基，吡唑烷基，哌啶基，哌嗪基，吗啉代，吲哚基，苯并噻吩基，喹啉基，异喹啉基，嘌呤基，喹唑啉基，咔唑基，吖啶基，菲啶基，苯并咪唑基，苯并咪唑啉基，苯并噻唑基，吩噻嗪基。在这种情况下，取代基的实例包括卤素和卤素取代的低级烷基，其中卤素原子和低级烷基如上所述。
术语“杂环-氧基”是指由式HcO-代表的基团，其中Hc是如上所述的杂环基团。
术语A的“功能化衍生物”包括盐(优选可药用盐)、醚、酯和酰胺。
合适的“可药用盐”包括通常使用的无毒盐，例如，与无机碱成的盐，例如碱金属盐(例如钠盐和钾盐)，碱土金属盐(例如钙盐和镁盐)，铵盐；或与有机碱成的盐，例如，胺盐(例如甲胺盐，二甲胺盐，环己胺盐，苄胺盐，哌啶盐，乙二胺盐，乙醇胺盐，二乙醇胺盐，三乙醇胺盐，三(羟甲基氨基)乙烷盐，一甲基-单乙醇胺盐，普鲁卡因盐和咖啡因盐)，碱性氨基酸盐(例如精氨酸盐和赖氨酸盐)，四烷基铵盐等等。这些盐可以利用常规方法制备，例如，由相应的酸和碱来制备，或通过盐交换来制备。
醚的实例包括烷基醚，例如，低级烷基醚，例如甲醚，乙醚，丙醚，异丙醚，丁基醚，异丁基醚，仲丁基醚，叔丁基醚，戊基醚和1-环丙基乙醚；和中等或较高级烷基醚，例如辛基醚，二乙基己基醚，月桂基醚和鲸蜡基醚；不饱和醚，例如油烯基(oleyl)醚和亚麻烯基(linolenyl)醚；低级烯基醚，例如乙烯基醚，烯丙基醚；低级炔基醚，例如乙炔基醚和丙炔基醚；羟基(低级)烷基醚，例如羟乙基醚和羟基异丙醚；低级烷氧基(低级)烷基醚，例如甲氧基甲基醚和1-甲氧基乙基醚；任选取代的芳基醚，例如二苯醚，甲苯磺酰(tosyl)醚，仲丁基醚，叔丁基苯基醚，水杨基醚，3，4-二-甲氧基苯基醚和苯并酰胺基二苯(benzamidophenyl)醚；和芳基(低级)烷基醚，例如二苄醚，三苯甲基醚和二苯甲基醚。
酯的实例包括脂肪族酯，例如，低级烷基酯，例如甲基酯，乙酯，丙基酯，异丙酯，丁基酯，异丁基酯，仲丁基酯，叔丁基酯，戊基酯和1-环丙基乙基酯；低级烯基酯，例如乙烯基酯和烯丙酯；低级炔基酯，例如乙炔基酯和丙炔基酯；羟基(低级)烷基酯，例如羟乙基酯；低级烷氧基(低级)烷基酯，例如甲氧基甲基酯和1-甲氧基乙基酯；和任选取代的芳基酯，例如，苯酯，甲苯磺酰酯，叔丁基苯基酯，水杨基酯，3，4-二-甲氧基苯基酯和苯并酰胺基苯酯；和芳基(低级)烷基酯，例如苄基酯，三苯甲基酯和二苯甲基酯。
A的酰胺是指由式-CONR′R″代表的基团，其中R′和R″中的每一个是氢原子，低级烷基，芳基，烷基-或芳基-磺酰基，低级烯基和低级炔基，并且包括例如低级烷基酰胺，例如甲基酰胺，乙基酰胺，二甲基酰胺和二乙基胺；芳基酰胺，例如酰苯胺和酰替甲苯胺；和烷基-或芳基-磺酰基酰胺，例如甲基磺酰胺，乙磺酰基-酰胺和甲苯基磺酰基酰胺。
L的优选实例包括羟基和氧代，其可以提供所谓的(尤其是)PGF或PGE类型的5元环状结构。
A的优选实例是-COOH、它的可药用盐、其酯和酰胺。
B的优选实例是-CH2-CH2-，其可以提供所谓的13，14-二氢类型化合物的结构。
X1和X2的优选实例是氢，或它们中的至少一个是卤素，更优选，两者都是卤素，尤其是氟(可提供所谓的16，16-二氟类型化合物的结构)。
优选R1是含有1-10个碳原子、优选6-8个碳原子的烃。进一步的，脂肪烃中的至少一个碳原子任选被氧、氮或硫取代。
R1的实例包括例如下列基团：
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-，
-CH2-CH＝CH-CH2-CH2-CH2-，
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH＝CH-，
-CH2-C≡C-CH2-CH2-CH2-，
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-，
-CH2-CH2-CH2-CH2-O-CH2-，
-CH2-CH＝CH-CH2-O-CH2-，
-CH2-C≡C-CH2-O-CH2-，
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-，
-CH2-CH＝CH-CH2-CH2-CH2-CH2-，
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH＝CH-，
-CH2-C≡C-CH2-CH2-CH2-CH2-，
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-，
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-，
-CH2-CH＝CH-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-，
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH＝CH-，
-CH2-C≡C-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-，和
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-
优选的Ra是含有1-10个碳原子、更优选1-8个碳原子、尤其优选5-7个碳原子的烃。Ra的烃可以另外具有一或两个侧链，每个侧链具有一个碳原子。
优选R2是单键。
优选的R3是低级烷基，且更优选，具有4-6个碳原子的烷基。R3的低级烷基可以另外具有一或两个侧链，每个侧链具有一个碳原子。
本发明化合物的典型实例是11-脱氧-13，14-二氢-16，16-二氟-PGE或PGF化合物，11-脱氧-13，14-二氢-15-酮-16，16-二氟-PGE或PGF化合物，2-脱羧基-2-(2-羧乙基)-11-脱氧-13，14-二氢-15-酮-16，16-二氟-PGE或PGF化合物，或11-脱氧-13，14-二氢-15-酮-16，16-二氟-20-乙基-PGE或PGF化合物和它的衍生物或类似物。
化合物的优选实例可以包括：11-脱氧-13，14-二氢-15-酮-16，16-二氟-PGE1，11-脱氧-13，14-二氢-16，16-二氟-PGE1，11-脱氧-13，14-二氢-15-酮-16，16-二氟-PGE1异丙酯，2-脱羧基-2-(2-羧乙基)-11-脱氧-13，14-二氢-15-酮-16，16-二氟-PGE1异丙酯，2-脱羧基-2-(2-羧乙基)-11-脱氧-13，14-二氢-15-酮-16，16-二氟-PGE1，11-脱氧-13，14-二氢-15-酮-16，16-二氟-20-甲基-PGE1异丙酯，11-脱氧-13，14-二氢-15-酮-16，16-二氟-20-甲基-PGE1，11-脱氧-13，14-二氢-15-酮-16，16-二氟-20-乙基-PGE1，11-脱氧-13，14-二氢-15-酮-16，16-二氟-PGE1甲基酯，11-脱氧-13，14-二氢-15-酮-16，16-二氟-20-乙基-PGE1异丙酯或11-脱氧-13，14-二氢-15-酮-16，16-二氟-20-乙基-PGF1α异丙酯。
在本发明中，式(I)的11-脱氧-前列腺素化合物涵盖式(I)的任何异构体，包括单一互变异构体，其混合物，或旋光异构体，其混合物，外消旋混合物，及其它立体异构体。
在本发明中使用的一些化合物可以利用WO2006/080549和WO2006/093348和其中所引用的参考文献中公开的方法来制备(本文将这些引用的参考文献引入到本文中作为参考)。
本发明的药物组合物包含上述11-脱氧-前列腺素化合物和脂肪酸酯
在本发明中使用的脂肪酸酯的实例可以包括：由脂肪酸和醇获得的脂肪酸酯，例如，饱和或不饱和的甘油酯，其可以具有支链。优选的脂肪酸酯可以包括具有至少C6的中等或高级链脂肪酸酯，优选C6-24碳原子，脂肪酸例如己酸(C6)，辛酸(C8)，癸酸(C10)，月桂酸(C12)，肉豆蔻酸(C14)，棕榈酸(C16)，棕榈油酸(C16)，硬脂酸(C18)，油酸(C18)，亚油酸(C18)，亚麻酸(C18)，十二羟油酸(C18)和花生酸(C20)。优选的醇(其组成脂肪酸酯)可以包含C1-6一价醇和多元醇，例如甘油、聚乙二醇和丙二醇。
优选的脂肪酸酯可以包括可以具有支链的饱和或不饱和脂肪酸的甘油酯、甘油脂肪酸酯和丙二醇脂肪酸酯。两种或多种甘油酯可以以混合物形式使用。
甘油酯混合物的实例是辛酸甘油三酯和癸酸甘油三酯的混合物，植物油例如蓖麻油，玉米油，橄榄油，芝麻油，菜油，色拉油，棉子油，山茶油，花生油，椰子仁油和向日葵油。
还优选使用衍生自脂肪酸和单价伯醇的脂肪酸酯。脂肪酸酯可以优选是C8-20脂肪酸和C2-3单价醇的酯，例如肉荳蔻酸异丙酯(isopropylmiristate)，棕榈酸异丙酯，亚油酸乙酯和油酸乙酯。
本发明的组合物可以如下制备：将上述11-脱氧-前列腺素化合物溶解或分散在脂肪酸酯中。当难以将11-脱氧-前列腺素化合物直接溶解在脂肪酸酯中时，可以将它们中的每一个溶于它们两者可分别溶解的溶剂中，然后可以将溶液合并。
在组合物中，相对于11-脱氧-前列腺素化合物的量，对脂肪酸酯的量没有限制，只要11-脱氧-前列腺素化合物在组合物中稳定即可。通常，每一份11-脱氧-前列腺素化合物的脂肪酸酯的量可以是1-5,000,000重量份数，优选5-1,000,000重量份数，最优选10-500,000重量份数。
本发明的药物组合物可以进一步包含生理学可接受的添加剂，这种添加剂不会对式(I)化合物的稳定性提供不良影响。可以在本发明中使用的添加剂包括但不限于：赋形剂，稀释剂，填料，溶剂，润滑剂，佐剂，粘合剂，崩解剂，包衣，胶囊包裹剂，软膏基质，栓剂基质，气雾剂(aerozoles)，乳化剂，分散剂，混悬剂，增粘剂，等渗剂，缓冲液，止痛剂，防腐剂，抗氧化剂，矫正剂，调味剂，颜料，和功能性的药剂，例如环糊精，生物降解性高分子。添加剂可以选自药物领域任何普通教科书中所描述的那些添加剂。本发明的组合物可以进一步包含一或多种其它药学活性组分。
按照本发明，对组合物的剂型没有具体限制，优选适合于口服的形式。更优选，本发明的组合物是胶囊形式，例如硬胶囊或软胶囊。
大家知道，衍生自玉米淀粉和甘油的糖醇溶液可以用作制备软胶囊的增塑剂。已经知道，当直接与化合物混合时，衍生自玉米淀粉和甘油的糖醇溶液还可以使本申请所列举的11-脱氧-前列腺素化合物的稳定性恶化，因此，本领域预期糖醇或多元醇不用作制备软胶胶囊(引入本发明的11-脱氧-前列腺素化合物作为活性组分)的增塑剂。本发明人意外地发现，当包含11-脱氧-前列腺素化合物和脂肪酸酯的组合物并入到软胶胶囊壳中时，由凝胶和糖醇或多元醇作为增塑剂制成的软胶胶囊壳不会使本发明的11-脱氧-前列腺素化合物的稳定性恶化。
按照本发明，填充在软胶胶囊壳中的组合物可以如下获得：将上述11-脱氧-前列腺素化合物溶解或分散在可药用赋形剂(其在室温下是液体)中。当难以将11-脱氧-前列腺素化合物直接溶解在赋形剂中时，可以将它们中的每一个溶于它们两者可分别溶解的溶剂中，然后可以将溶液合并。
可药用赋形剂可以是制备药物所使用的任何赋形剂，只要它们不会使活性组分11--脱氧-前列腺素化合物的稳定性恶化即可。
填充在软胶胶囊壳中的组合物的优选实施方案是包含11-脱氧-前列腺素化合物和脂肪酸酯的组合物。
在组合物中，相对于11-脱氧-前列腺素化合物的量，对赋形剂的量没有限制，只要11-脱氧-前列腺素化合物在最终制剂中稳定即可。通常，每一份11-脱氧-前列腺素化合物的赋形剂的量可以是1-5,000,000重量份数，优选5-1,000,000重量份数，最优选10-500,000重量份数。
按照本发明，填充在软胶胶囊中的药物组合物可以进一步包含不同于脂肪酸酯的油溶剂，例如矿物油、液体石蜡和生育酚。
在本发明中使用的多元醇是具有两个或三个羟基的醇。优选的多元醇的实例包括甘油、聚乙二醇和丙二醇。
在本发明中使用的糖醇增塑剂是通过糖的醛基的氢还原所获得的醇。实例可以包括：山梨糖醇，甘露糖醇，麦芽糖醇，乳糖醇，异麦芽糖醇，木糖醇和赤藓糖醇；和衍生自玉米淀粉的糖醇溶液，即山梨糖醇、脱水山梨糖醇、甘露糖醇和氢化淀粉水解物的混合物，氢化麦芽糖淀粉糖浆，即麦芽糖醇、山梨糖醇和低聚糖醇的混合物。
优选的糖醇可以包括山梨糖醇，脱水山梨糖醇，麦芽糖醇，衍生自玉米淀粉的糖醇溶液和氢化麦芽糖淀粉糖浆。尤其是，优选使用衍生自玉米淀粉、并且可以以名称“Anidrisorb”或“Polysorb”在市场上得到的糖醇溶液。
按照本发明，对制备软胶胶囊壳所使用的糖醇的量没有具体限制，只要所得到胶囊的物理性能不恶化即可。通常，每100重量份数的凝胶，糖醇增塑剂的量是20-60重量份数，优选30-50重量份数。
包含11-脱氧-前列腺素化合物作为活性组分的软胶胶囊制剂可以如下制备：将包含11-脱氧-前列腺素化合物和可药用赋形剂的组合物填充在软胶胶囊壳中，软胶胶囊壳由凝胶和增塑剂(多元醇和/或糖醇)制成。由此获得的软胶胶囊制剂可以使11-脱氧-前列腺素化合物保持长期稳定。软胶胶囊壳的制备以及将组合物填充到壳中可以按照常规方式进行。
利用下面的实施例可以更详细地解释本发明，其仅仅以实例的方式进行说明，而决不意味着用来限制本发明的范围。
实施例1
化合物1：11-脱氧-13，14-二氢-15-酮-16，16-二氟PGE1
将化合物1溶于下面表1所示的赋形剂中，得到250μg/g溶液。然后，将溶液放置在硬玻璃容器中，并在55℃加热。利用HPLC测定化合物1在溶液中的确切数量(第0天)。将容器在55℃保持10天，然后，利用HPLC测定化合物1的确切数量(第10天)。
如下进行化合物量的测定。将大约0.2g样品与恰好2ml的内标溶液混合，然后与表1所示溶剂混合，得到5mL样品溶液。将大约5mg的参考标准化合物1精确称重，并加入乙腈，得到恰好50ml溶液。获得恰好1ml的溶液，加入恰好4ml的内标溶液，然后加入溶剂，得到10ml参比溶液。
将荧光标记试剂加入到各个溶液中，搅拌，在室温下静置30分钟以上。然后，将2％乙酸(在乙腈中)加入到溶液中，搅拌，并在室温下反应30分钟以上，得到样品和标准溶液。然后，将各个溶液(理论上得到3.6ng化合物1的数量)装填在柱上，并在如下的条件下分析：
HPLC分析条件：
柱：5mmX25cm不锈钢柱(用十八烷基硅烷处理的硅胶填装)(5μm)，用于HPLC
流动相：乙腈(HPLC等级)和高氯酸盐缓冲液的混合物
温度：35℃
检测器：荧光分光光度计
结果示于表1中
表1
化合物1的稳定性：在55℃保存
| 赋形剂 | 溶剂 | 第0天1) | 第10天1) | |
| 1 | 中链脂肪酸甘油三酯2) | 乙腈 | 94.1％ | 97.0％ |
| 2 | 玉米油 | 乙酸乙酯 | 93.1％ | 94.8％ |
| 3 | 大豆油 | 乙腈 | 98.2％ | 94.6％ |
| 4 | 脂肪酸甘油酯3) | 乙腈 | 93.3％ | 96.4％ |
| 5 | 脂肪酸丙二醇酯4) | 乙腈 | 93.9％ | 92.1％ |
| 6 | 棕榈酸异丙酯 | 乙腈 | 93.9％ | 96.7％ |
1)基于理论数量(250μg/g)的百分数
2)Miglyol 812N，构成脂肪酸：己酸(C6)NMT 2.0％，辛酸(C8)50.0-80.0％，癸酸(C10)20.0-50.0％，月桂酸(C12 NMT)3.0％，和肉豆蔻酸(C14)NMT1.0％(NF/EP)。
3)Inwitor 742，总甘油一酯是44-55％
4)Rikemal PO-100V，一油酸丙二醇酯，Riken Vitamin Co.，Ltd。
对比例1
按照与实施例1中所描述方式的相同方式，测定化合物1在各种赋形剂中的稳定性。
结果示于表2中。
表2
化合物1的稳定性：在55℃保存
| 赋形剂 | 溶剂 | 第0天1) | 第10天1) | |
| 1 | -(只有化合物1) | 乙腈 | 95.4％ | 82.8％ |
| 2 | 浓丙三醇 | 甲醇 | 20.9％ | 20.0％ |
| 3 | 氢化麦芽糖淀粉糖浆 | 乙腈/水(1∶1) | 5.1％ | 3.5％ |
| 4 | 衍生自玉米淀粉的糖醇溶液 | 甲醇 | 3.8％ | 5.6％ |
| 5 | Macrogol 400(聚乙二醇) | 乙腈 | 92.2％ | 80.7％ |
| 6 | 聚山梨酸酯80 | 乙腈 | 92.1％ | 64.5％ |
| 7 | 油酸 | 甲醇 | 61.9％ | 51.6％ |
1)基于理论数量(250μg/g)的百分数
按照实施例1和对比例1的结果，通过将其与脂肪酸酯例如甘油酯混合，化合物1的稳定性显著地得到提高。相反，在多元醇例如甘油、糖、糖醇、聚乙二醇、聚山梨酸酯80和脂肪酸中，化合物1的稳定性很差。
制备实施例(软胶胶囊)
使用化合物1：11-脱氧-13，14-二氢-15-酮-16，16-二氟PGE1
制剂实施例
在合适数量的水中，加入60重量份数的衍生自玉米淀粉的糖醇溶液，搅拌并加热。然后，向其中加入100重量份数的凝胶，得到凝胶溶液。将化合物1溶于中链脂肪酸甘油三酯(USP/NF等级)中，得到含有120μg/g化合物1的液体混合物。将凝胶溶液和液体混合物装填在软胶囊形成和灌装机上，得到含有液体混合物的胶囊，干燥，得到具有合适硬度的软胶胶囊。
实施例2
将在制剂实施例中获得的软胶胶囊在40℃保持6个月，或在55℃保持1个月。然后，用净化水使20个胶囊溶胀，并向其中加入10mL乙酸乙酯(HPLC等级)。然后将胶囊切开，获得含在其中的液体。将1mL内标溶液(每100μg化合物1的理论数量)加入到液体中，加入乙酸乙酯(HPLC等级)，使得化合物1的理论浓度是10μg/ml，得到样品溶液。
另一方面，精确称重大约0.025g标准化合物1，加入乙酸乙酯(HPLC等级)，得到恰好100ml溶液。计量2ml溶液，向其中加入恰好5ml内标溶液，加入乙酸乙酯(HPLC等级)，使得总量是50ml，得到标准化合物1溶液。
将荧光标记试剂加入到样品和标准溶液中，在室温下搅拌并反应。
将各个溶液(理论上得到数量3.6ng的化合物1)装填在柱上，并在如下条件下分析：
HPLC分析条件：
柱：5mmX25cm用十八烷基硅烷处理的用于HPLC的硅胶(5μm)填装的不锈钢柱，
流动相：乙腈(HPLC等级)∶甲醇(HPLC等级)∶乙酸铵(0.05mol/L)的混合物
温度：35℃
检测器：荧光分光光度计
使用定点(one point)标准曲线，测定样品溶液中的化合物1的量。结果示于下面的表3和表4中：
表3
化合物1的稳定性：在40℃保存
表4
化合物1的稳定性：在55℃保存
当用作增塑剂时，糖醇溶液/多元醇不会影响稳定性，而当直接与化合物混合时，其能够降低化合物1的稳定性。
Claims (42)
1.药物组合物，其包含式(I)代表的11-脱氧-前列腺素化合物：
其中L和N是氢，羟基，卤素，低级烷基，羟基(低级)烷基，低级烷酰氧基或氧代，其中五员环可以任选具有至少一个双键；
A是-CH3，-CH2OH，-COCH2OH，-COOH或其功能化衍生物；
R1是饱和或不饱和的二价低级或中等脂肪烃，其是未取代的或被下列取代：卤素，低级烷基，羟基，氧代，芳基或杂环基团，并且脂肪烃中的至少一个碳原子任选被氧、氮或硫取代；和
R0是饱和或不饱和的低级或中等脂肪烃残基，其是未取代的或被下列取代：卤素，氧代，羟基，低级烷基，低级烷氧基，低级烷酰氧基，环(低级)烷基，环(低级)烷基氧基，芳基，芳氧基，杂环基团或杂环-氧基；低级烷氧基；低级烷酰氧基；环(低级)烷基；环(低级)烷基氧基；芳基；芳氧基；杂环基团；杂环-氧基，并且脂肪烃中的至少一个碳原子任选被氧、氮或硫取代，和
脂肪酸酯。
2.权利要求1中描述的组合物，其中所述11-脱氧-前列腺素化合物是11-脱氧-13，14-二氢-前列腺素化合物。
3.权利要求1中描述的组合物，其中所述11-脱氧-前列腺素化合物是11-脱氧-15-酮-前列腺素化合物。
4.权利要求1中描述的组合物，其中所述11-脱氧-前列腺素化合物是11-脱氧-13，14-二氢-15-酮-前列腺素化合物。
5.权利要求1中描述的组合物，其中所述11-脱氧-前列腺素化合物是11-脱氧-16-单或二卤-前列腺素化合物。
6.权利要求1中描述的组合物，其中所述11-脱氧-前列腺素化合物是11-脱氧-13，14-二氢-16-单或二卤-前列腺素化合物。
7.权利要求1中描述的组合物，其中所述11-脱氧-前列腺素化合物是11-脱氧-15-酮16-单或二卤-前列腺素化合物。
8.权利要求1中描述的组合物，其中所述11-脱氧-前列腺素化合物是11-脱氧-13，14-二氢-15-酮-16-单或二卤-前列腺素化合物。
9.权利要求1中描述的组合物，其中所述11-脱氧-前列腺素化合物是11-脱氧-13，14-二氢-15-酮-16-单或二氟-前列腺素化合物。
10.权利要求1中描述的组合物，其中所述11-脱氧-前列腺素化合物是11-脱氧-13，14-二氢-15-酮-16-单或二卤-前列腺素E或F化合物。
11.权利要求1中描述的组合物，其中所述前列腺素化合物是11-脱氧-13，14-二氢-15-酮-16-单或二氟-前列腺素E或F化合物。
12.权利要求1中描述的组合物，其中所述11-脱氧-前列腺素化合物是11-脱氧-13，14-二氢-15-酮-16，16-二氟-前列腺素E1化合物。
13.权利要求1中描述的组合物，其中所述脂肪酸酯是甘油酯。
14.权利要求13中描述的组合物，其中所述甘油酯是具有6-24个碳原子的脂肪酸的甘油酯。
15.权利要求13中描述的组合物，其中所述甘油酯是具有6-20个碳原子的脂肪酸的甘油酯。
16.权利要求13中描述的组合物，其中所述甘油酯是两种或多种甘油酯的混合物。
17.权利要求13中描述的组合物，其中所述甘油酯与非脂肪酸酯的油赋形剂进行混合。
18.权利要求17中描述的组合物，其中所述油赋形剂是矿物油。
19.权利要求1中描述的组合物，其中所述脂肪酸酯是脂肪酸甘油酯。
20.权利要求1中描述的组合物，其中所述脂肪酸酯是脂肪酸丙二醇酯。
21.权利要求1中描述的组合物，其中脂肪酸酯是脂肪酸和C1-6一价醇的酯。
22.权利要求1中描述的组合物，其中所述脂肪酸酯是棕榈酸异丙酯。
23.权利要求1中描述的组合物，其是适合于口服的剂型。
24.权利要求23中描述的组合物，其配制成胶囊。
25.使式(I)代表的11-脱氧-前列腺素化合物稳定化的方法：
其中L和N是氢，羟基，卤素，低级烷基，羟基(低级)烷基，低级烷酰氧基或氧代，其中五员环可以任选具有至少一个双键；
A是-CH3，-CH2OH，-COCH2OH，-COOH或其功能化衍生物；
R1是饱和或不饱和的二价低级或中等脂肪烃，其是未取代的或被下列取代：卤素，低级烷基，羟基，氧代，芳基或杂环基团，并且脂肪烃中的至少一个碳原子任选被氧、氮或硫取代；和
R0是饱和或不饱和的低级或中等脂肪烃残基，其是未取代的或被下列取代：卤素，氧代，羟基，低级烷基，低级烷氧基，低级烷酰氧基，环(低级)烷基，环(低级)烷基氧基，芳基，芳氧基，杂环基团或杂环-氧基；低级烷氧基；低级烷酰氧基；环(低级)烷基；环(低级)烷基氧基；芳基；芳氧基；杂环基团；杂环-氧基，并且脂肪烃中的至少一个碳原子任选被氧、氮或硫取代，
该方法包括：将11-脱氧-前列腺素化合物与脂肪酸酯混合。
26.软胶胶囊制剂，其包括：软胶胶囊壳，其中包含多元醇和/或糖醇作为增塑剂，和
药物组合物，其包含式(I)代表的11-脱氧-前列腺素化合物：
其中L和N是氢，羟基，卤素，低级烷基，羟基(低级)烷基，低级烷酰氧基或氧代，其中五员环可以任选具有至少一个双键；
A是-CH3，-CH2OH，-COCH2OH，-COOH或其功能化衍生物；
R1是饱和或不饱和的二价低级或中等脂肪烃，其是未取代的或被下列取代：卤素，低级烷基，羟基，氧代，芳基或杂环基团，并且脂肪烃中的至少一个碳原子任选被氧、氮或硫取代；和
R0是饱和或不饱和的低级或中等脂肪烃残基，其是未取代的或被下列取代：卤素，氧代，羟基，低级烷基，低级烷氧基，低级烷酰氧基，环(低级)烷基，环(低级)烷基氧基，芳基，芳氧基，杂环基团或杂环-氧基；低级烷氧基；低级烷酰氧基；环(低级)烷基；环(低级)烷基氧基；芳基；芳氧基；杂环基团；杂环-氧基，并且脂肪烃中的至少一个碳原子任选被氧、氮或硫取代，和
可药用赋形剂，
其中将所述药物组合物并入到软胶胶囊壳中。
27.权利要求26中描述的软胶胶囊制剂，其中所述11-脱氧-前列腺素化合物是11-脱氧-13，14-二氢-前列腺素化合物。
28.权利要求26中描述的软胶胶囊制剂，其中所述11-脱氧-前列腺素化合物是11-脱氧-15-酮-前列腺素化合物。
29.权利要求26中描述的软胶胶囊制剂，其中所述11-脱氧-前列腺素化合物是11-脱氧-13，14-二氢-15-酮-前列腺素化合物。
30.权利要求26中描述的软胶胶囊制剂，其中所述11-脱氧-前列腺素化合物是11-脱氧-16-单或二卤-前列腺素化合物。
31.权利要求26中描述的软胶胶囊制剂，其中所述11-脱氧-前列腺素化合物是11-脱氧-13，14-二氢-16-单或二卤-前列腺素化合物。
32.权利要求26中描述的软胶胶囊制剂，其中所述11-脱氧-前列腺素化合物是11-脱氧-15-酮-16-单或二卤-前列腺素化合物。
33.权利要求26中描述的软胶胶囊制剂，其中所述11-脱氧-前列腺素化合物是11-脱氧-13，14-二氢-15-酮-16-单或二卤-前列腺素化合物。
34.权利要求26中描述的软胶胶囊制剂，其中所述11-脱氧-前列腺素化合物是11-脱氧-13，14-二氢-15-酮-16-单或二氟-前列腺素化合物。
35.权利要求26中描述的软胶胶囊制剂，其中所述11-脱氧-前列腺素化合物是11-脱氧-13，14-二氢-15-酮-16-单或二卤-前列腺素E或F化合物。
36.权利要求26中描述的软胶胶囊制剂，其中所述11-脱氧-前列腺素化合物是11-脱氧-13，14-二氢-15-酮-16-单或二氟-前列腺素E或F化合物。
37.权利要求26中描述的软胶胶囊制剂，其中所述前列腺素化合物是11-脱氧-13，14-二氢-15-酮-16，16-二氟-前列腺素E1化合物。
38.权利要求26中描述的软胶胶囊制剂，其中所述可药用赋形剂是脂肪酸酯。
39.权利要求38中描述的软胶胶囊制剂，其中所述脂肪酸酯是甘油酯。
40.权利要求38中描述的软胶胶囊制剂，其中所述多元醇是甘油。
41.权利要求26中描述的软胶胶囊制剂，其中所述糖醇选自山梨糖醇，脱水山梨糖醇，麦芽糖醇，衍生自玉米淀粉的糖醇溶液，氢化麦芽糖淀粉糖浆和其混合物。
42.权利要求41中描述的软胶胶囊制剂，其中所述糖醇主要由山梨糖醇和脱水山梨糖醇组成。
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