JP2014001247A - １１−デオキシ−プロスタグランジン化合物を含む医薬組成物およびその安定化方法 - Google Patents

１１−デオキシ−プロスタグランジン化合物を含む医薬組成物およびその安定化方法 Download PDF

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康弘 原田
Junichi Kawasaki
淳一 川崎
Yoshie Nishimura
佳恵 西村
Takashi Ueno
隆司 上野
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Abstract

【課題】安定な形態の特定の１１−デオキシ−プロスタグランジン化合物の軟ゼラチンカプセル製剤を提供することを目的とする。
【解決手段】可塑剤としてポリオールおよび／または糖アルコールを含む軟ゼラチン皮膜、並びにそのゼラチン皮膜内に封入される、式（Ｉ）により表される１１−デオキシ−プロスタグランジン化合物および医薬上許容し得る媒体を含む医薬組成物、を含む軟ゼラチンカプセル製剤を提供する。
Figure 2014001247

【選択図】なし

Description

本発明は、特定の１１−デオキシ−プロスタグランジン化合物を含む医薬組成物、治療的有効量の１１−デオキシ−プロスタグランジン化合物の安定化方法、並びに薬剤活性成分として１１−デオキシ−プロスタグランジン化合物を含有する軟ゼラチンカプセル製剤に関する。
プロスタグランジンは以下の式に示されるプロスタン酸骨格を有し、様々な治療効果を示す多くのプロスタグランジンが存在する：
Figure 2014001247
下記化合物：
Figure 2014001247
 １１−デオキシ−１５−ケト−１６，１６−ジフルオロ−プロスタグランジンＥ１に代表される１１−デオキシ−プロスタグランジン化合物が中枢神経障害改善処置剤や末梢血管障害改善剤として有用であることが知られている（国際公開第２００６／０９３３４８号パンフレットおよび国際公開第２００６／０８０５４９号パンフレット、これらの文献は引用によって本願発明の一部を成す）。
本発明は、安定な形態の特定の１１−デオキシ−プロスタグランジン化合物の医薬組成物、安定性化方法、並びに軟ゼラチンカプセル製剤を提供することを目的とする。
本発明の第一の側面において、下記式（Ｉ）によって示される１１−デオキシ−プロスタグランジン化合物および脂肪酸エステルを含む医薬組成物を提供する：
Figure 2014001247
 ［式中、ＬとＮは水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキル、低級アルカノイルオキシまたはオキソ（ただし、５員環は少なくともひとつの二重結合を有していてもよい）；
Ａは、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＯＨまたはそれらの官能性誘導体；
Ｒ１は非置換またはハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アリールまたは複素環で置換された、二価の飽和または不飽和の低〜中級の脂肪族炭化水素（脂肪族炭化水素における少なくとも１個の炭素原子は酸素、窒素または硫黄によって置換されていてもよい）；
Ｒ０は非置換またはハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、シクロ（低級）アルキル、シクロ（低級）アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環または複素環オキシで置換された、飽和または不飽和の低〜中級の脂肪族炭化水素残基；低級アルコキシ；低級アルカノイルオキシ；シクロ（低級）アルキル；シクロ（低級）アルキルオキシ；アリール；アリールオキシ；複素環；複素環オキシである（脂肪族炭化水素における少なくとも１個の炭素原子は酸素、窒素または硫黄によって置換されていてもよい）]。
本発明の第２の側面において、上記の１１−デオキシ−プロスタグランジン化合物を安定化する方法であって、１１−デオキシ−プロスタグランジン化合物および脂肪酸エステルを混合することを含む方法を提供する。
本発明の第３の側面において、可塑剤としてポリオールおよび／または糖アルコールを含む軟ゼラチン皮膜、並びにそのゼラチン皮膜内に封入される、上記の１１−デオキシ−プロスタグランジン化合物および医薬上許容し得る媒体を含む医薬組成物、を含む軟ゼラチンカプセル製剤を提供する。
より好ましい化合物は、下記式（ＩＩ）によって示されるものである；
Figure 2014001247
 ［式中、
Ｂは、単結合、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−または−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−；
Ｚは、
Figure 2014001247
 （Ｒ４及びＲ５は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシまたはヒドロキシ（低級）アルキル、ただし、Ｒ４およびＲ５が同時にヒドロキシおよび低級アルコキシとなることはない。）；
Ｒａは、非置換またはハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、シクロ（低級）アルキル、シクロ（低級）アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環または複素環オキシで置換された、飽和または不飽和の低〜中級脂肪族炭化水素残基；低級アルコキシ；低級アルカノイルオキシ；シクロ（低級）アルキル；シクロ（低級）アルキルオキシ；アリール；アリールオキシ；複素環基；複素環オキシ基（脂肪族炭化水素における少なくとも１個の炭素原子は酸素、窒素または硫黄によって置換されていてもよい）
Ｌ、Ｎ、Ａ、およびＲ１は前記定義と同一］。
上記化合物のうち、特に好ましい化合物の一群は、式（ＩＩＩ）で表される。
Figure 2014001247
 ［式中、Ｘ１及びＸ２は、水素、低級アルキルまたはハロゲン
Ｒ２は、単結合または低級アルキレン；
Ｒ３は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、シクロ（低級）アルキル、シクロ（低級）アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環または複素環オキシ（脂肪族炭化水素における少なくとも１個の炭素原子は酸素、窒素または硫黄によって置換されていてもよい）；
Ｌ、Ａ、Ｂ、Ｒ１およびＺは前記定義と同一］。
上式中、Ｒ１およびＲａにおける「不飽和」の語は、主鎖および／または側鎖の炭素原子間の結合として、少なくとも１つまたはそれ以上の２重結合および／または３重結合を孤立、分離または連続して含むことを意味する。通常の命名法に従って、連続する２つの位置間の不飽和は若い方の位置番号を表示することにより示し、連続しない２つの位置間の不飽和は両方の位置番号を表示して示す。
「低〜中級脂肪族炭化水素」の語は、炭素数１〜１４の直鎖または分枝鎖（ただし、側鎖は炭素数１〜３のものが好ましい）を有する炭化水素を意味し、好ましくはＲ１の場合炭素数１〜１０、特に好ましくは６〜１０の炭化水素であり、Ｒａの場合炭素数１〜１０、特に好ましくは１〜８の炭化水素である。
「ハロゲン」の語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含する。
「低級」の語は、特にことわりのない限り炭素原子数１〜６を有する基を包含するものである。
「低級アルキル」の語は、炭素原子数１〜６の直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルを含む。
「低級アルコキシ」の語は、低級アルキルが上述と同意義である低級アルキル−Ｏ−を意味する。
「ヒドロキシ（低級）アルキル」の語は、少なくとも１つのヒドロキシ基で置換された上記のような低級アルキルを意味し、例えばヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチルおよび１−メチル−１−ヒドロキシエチルである。
「低級アルカノイルオキシ」の語は、式ＲＣＯ−Ｏ−（ここで、ＲＣＯ−は上記のような低級アルキルが酸化されて生じるアシル、例えばアセチル）で示される基を意味する。
「低級シクロアルキル」の語は、炭素原子３個以上を含む上記のような低級アルキル基が閉環して生ずる基であり、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルを含む。
「低級シクロアルキルオキシ」の語は、低級シクロアルキルが上述と同意語である低級シクロアルキル−Ｏ−を意味する。
「アリール」の語は、非置換または置換芳香性炭化水素環（好ましくは単環性の基）を包含し、例えばフェニル、ナフチル、トリル、キシリルを含む。置換基としては、ハロゲン、ハロゲン置換低級アルキル基（ここで、ハロゲン原子および低級アルキル基は前記の意味）が含まれる。
「アリールオキシ」の語は、式ＡｒＯ−（ここで、Ａｒは上記のようなアリール基）で示される基を意味する。
「複素環基」の語は、置換されていてよい炭素原子および、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される１〜４、好ましくは１〜３の１または２種のヘテロ原子を有する５〜１４、好ましくは５〜１０員環である単環から三環、好ましくは単環複素環基を含む。複素環基の例には、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピラニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジル、ピラジニル、２−ピロリニル、ピロリジニル、２−イミダゾリニル、イミダゾリジニル、２−ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル、モルホリノ、インドリル、ベンゾチエニル、キノリル、イソキノリル、プリニル、キナゾリニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナントリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイミダゾリニル、ベンゾチアゾリル、フェノチアジニルが含まれる。この場合の置換基の例には、ハロゲンおよびハロゲン置換低級アルキル基（ここでハロゲンおよび低級アルキル基は前記の意味）が含まれる。
「複素環−オキシ基」の語は、式ＨｃＯ−、ここでＨｃは前記の複素環基である、により表される基を意味する。
Ａの「官能性誘導体」の語は、塩（好ましくは、医薬上許容し得る塩）、エーテル、エステルおよびアミド類を含む。
適当な「医薬上許容し得る塩」としては、慣用される非毒性塩を含み、無機塩基との塩、例えばアルカリ金属塩（ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（カルシウム塩、マグネシウム塩等）、アンモニウム塩、有機塩基との塩、例えばアミン塩（例えばメチルアミン塩、ジメチルアミン塩、シクロヘキシルアミン塩、ベンジルアミン塩、ピペリジン塩、エチレンジアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、トリス（ヒドロキシメチルアミノ）エタン塩、モノメチル−モノエタノールアミン塩、プロカイン塩、カフェイン塩等）、塩基性アミノ酸塩（例えばアルギニン塩、リジン塩等）、テトラアルキルアンモニウム塩等があげられる。これらの塩類は、例えば対応する酸および塩基から常套の方法によってまたは塩交換によって製造し得る。
エーテルの例としてはアルキルエーテル、例えば、メチルエーテル、エチルエーテル、プロピルエーテル、イソプロピルエーテル、ブチルエーテル、イソブチルエーテル、ｓｅｃ−ブチルエーテル、ｔ−ブチルエーテル、ペンチルエーテル、１−シクロプロピルエチルエーテル等の低級アルキルエーテル、オクチルエーテル、ジエチルヘキシルエーテル、ラウリルエーテル、セチルエーテル等の中級または高級アルキルエーテル、オレイルエーテル、リノレニルエーテル等の不飽和エーテル、ビニルエーテル、アリルエーテル等の低級アルケニルエーテル、エチニルエーテル、プロピニルエーテル等の低級アルキニルエーテル、ヒドロキシエチルエーテル、ヒドロキシイソプロピルエーテル等のヒドロキシ（低級）アルキルエーテル、メトキシメチルエーテル、１−メトキシエチルエーテル等の低級アルコキシ（低級）アルキルエーテル、および例えばフェニルエーテル、トシルエーテル、ｓｅｃ−ブチルエーテル、ｔ−ブチルフェニルエーテル、サリチルエーテル、３,４−ジメトキシフェニルエーテル、ベンズアミドフェニルエーテル等の随意により置換されたアリールエーテル、ベンジルエーテル、トリチルエーテル、ベンズヒドリルエーテル等のアリール（低級）アルキルエーテルがあげられる。
エステルの例としては、メチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、イソプロピルエステル、ブチルエステル、イソブチルエステル、ｓｅｃ−ブチルエステル、ｔ−ブチルエステル、ペンチルエステル、１−シクロプロピルエチルエステル等の低級アルキルエステル、ビニルエステル、アリルエステル等の低級アルケニルエステル、エチニルエステル、プロピニルエステル等の低級アルキニルエステル、ヒドロキシエチルエステル等のヒドロキシ（低級）アルキルエステル、メトキシメチルエステル、１−メトキシエチルエステル等の低級アルコキシ（低級）アルキルエステルなどの脂肪族エステルおよび例えばフェニルエステル、トシルエステル、ｔ−ブチルフェニルエステル、サリチルエステル、３,４−ジメトキシフェニルエステル、ベンズアミドフェニルエステル等の随意により置換されたアリールエステル、ベンジルエステル、トリチルエステル、ベンズヒドリルエステル等のアリール（低級）アルキルエステルがあげられる。
Ａのアミドとしては、式−ＣＯＮＲ’Ｒ’’で表される基を意味する。ここで、Ｒ’およびＲ’’はそれぞれ水素原子、低級アルキル、アリール、アルキル−あるいはアリール−スルホニル、低級アルケニル及び低級アルキニルであり、例えば、メチルアミド、エチルアミド、ジメチルアミド、ジエチルアミド等の低級アルキルアミド、アニリド、トルイジド等のアリールアミド、メチルスルホニルアミド、エチルスルホニルアミド、トリルスルホニルアミド等のアルキル−もしくはアリール−スルホニルアミド等があげられる。
好ましいＬの例は、ヒドロキシまたはオキソであり、いわゆるＰＧＦまたはＰＧＥタイプと称される５員環構造を有するものである。
好ましいＡの例は−ＣＯＯＨ、その医薬上許容し得る塩、エステルまたはアミドである。
好ましいＢの例は−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、いわゆる１３，１４−ジヒドロタイプと称される構造を有するものである。
好ましいＸ１およびＸ２は水素または少なくとも一方がハロゲンであり、好ましくは両方がハロゲンである。特に好ましくは両方がフッ素であり、いわゆる１６，１６−ジフルオロタイプと称される構造を有するものである。
好ましいＲ１は１〜１０の炭素原子、より好ましくは６〜８の炭素原子を有する炭化水素であり、脂肪族炭化水素における少なくとも１個の炭素原子は酸素、窒素または硫黄によって置換されてもよい。
Ｒ１の具体例としては、例えば、次のものがあげられる。
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、
−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、
−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、
−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、
など。
好ましいＲａは炭素数１〜１０の炭化水素であり、より好ましくは１〜８の炭化水素であり、特に好ましくは５〜７の炭化水素であり、さらに炭素数１の側鎖を１または２有していてもよい。
好ましいＲ２は単結合である。
好ましいＲ３は低級アルキルであり、特に好ましくは炭素数４〜６の低級アルキルであり、さらに炭素数１の側鎖を１または２有していてもよい。
本発明の典型的な化合物の例は、１１−デオキシ−１３，１４−ジヒドロ−１６，１６−ジフルオロ−ＰＧＥあるいはＰＧＦ化合物、１１−デオキシ−１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６，１６−ジフルオロ−ＰＧＥあるいはＰＧＦ化合物、２−デカルボキシ−２−（２−カルボキシエチル）−１１−デオキシ−１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６，１６−ジフルオロ−ＰＧＥあるいはＰＧＦ化合物あるいは１１−デオキシ−１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６，１６−ジフルオロ−２０−エチルＰＧＥあるいはＰＧＦ化合物およびその類縁物または誘導体である。
本発明の化合物で好ましい例は、１１−デオキシ−１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６，１６−ジフルオロ−ＰＧＥ１、１１−デオキシ−１３，１４−ジヒドロ−１６，１６−ジフルオロ−ＰＧＥ１、１１−デオキシ−１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６，１６−ジフルオロ−ＰＧＥ１ イソプロピルエステル、２−デカルボキシ−２−（２−カルボキシエチル）−１１−デオキシ−１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６，１６−ジフルオロ−ＰＧＥ１ イソプロピルエステル、２−デカルボキシ−２−（２−カルボキシエチル）−１１−デオキシ−１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６，１６−ジフルオロ−ＰＧＥ１、１１−デオキシ−１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６，１６−ジフルオロ−２０−メチルＰＧＥ１ イソプロピルエステル、１１−デオキシ−１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６，１６−ジフルオロ−２０−メチルＰＧＥ１、１１−デオキシ−１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６，１６−ジフルオロ−２０−エチルＰＧＥ１、１１−デオキシ−１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６，１６−ジフルオロ−ＰＧＥ１メチルエステル、１１−デオキシ−１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６，１６−ジフルオロ−２０−エチルＰＧＥ１イソプロピルエステルまたは１１−デオキシ−１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６，１６−ジフルオロ−２０−エチルＰＧＦ１α イソプロピルエステルを含み得る。
この発明の１１−デオキシ−プロスタグランジン化合物は、上記一般式（Ｉ）で表される化合物、およびその互変異性体、その混合物、光学異性体、その混合物、ラセミ混合物、他の立体異性体などのいずれの異性体をも包含する。
本発明に使用する化合物のあるものは、国際公開第２００６／０８０５４９号パンフレット、国際公開第２００６／０９３３４８号パンフレットおよびその中に引用されている参考文献（引用によって本願発明の一部を成す）に記載の方法によって製造し得る。
本発明の医薬組成物は、上記１１−デオキシ−プロスタグランジン化合物と脂肪酸エステルを含有する。
本発明に用いられる脂肪酸エステルとしては、脂肪酸とアルコールからなる脂肪酸エステルであり、飽和または不飽和の分岐鎖を有していてもよいグリセリドなどがあげられる。好ましい脂肪酸エステルとしては、少なくともＣ６、好ましくはＣ６−２４の炭素原子を有する中鎖または高鎖脂肪酸であり、例えばカプロン酸（炭素数６）、カプリル酸（炭素数８）、カプリン酸（炭素数１０）、ラウリン酸（炭素数１２）およびミリスチン酸（炭素数１４）、パルミチン酸（炭素数１６）、パルミトレイン酸（炭素数１６）、ステアリン酸（炭素数１８）、オレイン酸（炭素数１８）、リノール酸（炭素数１８）、リノレン酸（炭素数１８）、リシノール酸（炭素数１８）およびアラキン酸（炭素数２０）などをあげることができる。また、好ましいアルコールとしては、炭素数１〜６の一価アルコール類、グリセリン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコールなどの多価アルコールであるポリオールをあげることができる。
好ましい脂肪酸エステルとしては、飽和または不飽和の分岐を有していてもよいグリセリド、グリセリン脂肪酸エステルやプロピレングリコール脂肪酸エステルがあげられる。また、２種以上のグリセリドを混合物として用いることもできる。
グリセリドの混合物としては、カプリル酸トリグリセリドおよびカプリン酸トリグリセリドの混合物、ひまし油、トウモロコシ油、オリーブ油、ゴマ油、菜種油、サラダ油、綿実油、ツバキ油、ピーナツ油、パーム油、ひまわり油等の植物油を上げることができる。
また、脂肪酸と一価アルコールのエステル化合物からなる脂肪酸エステルも好ましい。この脂肪酸と一価アルコールのエステル化合物としては、炭素数８〜２０の脂肪酸と、炭素数２〜３の一価アルコールのエステル化合物が好ましく、例えばミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、リノール酸エチル、オレイン酸エチル等があげられる。
本発明の組成物は、通常、上記の１１−デオキシ−プロスタグランジン化合物を脂肪酸エステルに溶解あるいは混合することにより得ることができる。１１−デオキシ−プロスタグランジン化合物を直接溶解することが困難な場合は、両者を溶解することができる溶剤にそれぞれ溶解した後、これらを混合してよい。
本発明において、上記の１１−デオキシ−プロスタグランジン化合物に対する脂肪酸エステルの使用量は、この発明の目的である１１−デオキシ−プロスタグランジン化合物の安定化が達成される限りは、特に限定されない。通常、１１−デオキシ−プロスタグランジン化合物１重量部に対して１〜５，０００，０００重量部、好ましくは５〜１,０００，０００重量部、より好ましくは１０〜５００，０００重量部であり得る。
本発明の医薬組成物には、生理学的に許容され、一般式（Ｉ）の化合物の安定性を損なわない範囲で適当な添加剤をさらに含んでいてもよい。本発明に用いられる添加剤としては賦形剤、希釈剤、増量剤、溶剤、滑沢剤、潤滑剤、補助剤、結合剤、崩壊剤、被覆剤、カプセル化剤、軟膏基材、座薬用基材、エアゾール材、乳化剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤、保存剤、抗酸化剤、矯味剤、芳香剤、着色剤、機能性剤（例えばシクロデキストリン、生体内分解高分子など）などが例示されるが、これらの添加剤の詳細については、製剤学に関する一般書籍に記載されているものから適宜選択すればよい。さらに本発明の組成物には、１以上の別種の薬効成分を適宜含有させることができる。
本発明によると、本組成物の投与形態は特に限定されないが、経口投与に適する形態が好ましい。より好ましくは、本発明の組成物は硬カプセルまたは軟カプセルなどのカプセルの形態である。
トウモロコシデンプンおよびグリセリンに由来する糖アルコール液は、軟ゼラチンカプセルを製造するための可塑剤として用いることができることが知られている。トウモロコシデンプンおよびグリセリンに由来する糖アルコール液はまた、本出願に記載の１１-デオキシ-プロスタグランジン化合物と直接混合すると本化合物の安定性を悪化させることが知られているため、当業者であれば、糖アルコールまたはポリオールは、活性成分として本発明の１１-デオキシ-プロスタグランジン化合物を封入するための軟ゼラチンカプセルを製造するための可塑剤としては有用ではないことを予測するであろう。本発明者は驚いたことに、ゼラチンおよび可塑剤としての糖アルコールまたはポリオールから製造された軟ゼラチン皮膜は、１１-デオキシ-プロスタグランジン化合物および脂肪酸エステルを含む組成物がその軟ゼラチン皮膜内に封入される場合、本発明の１１-デオキシ-プロスタグランジン化合物の安定性を悪化させないことを見出した。
本発明において、軟ゼラチンカプセルに封入する本組成物は、通常、上記の１１−デオキシ−プロスタグランジン化合物を室温において液体である医薬上許容し得る媒体に溶解あるいは混合することにより得ることができる。１１−デオキシ−プロスタグランジン化合物を直接媒体に溶解することが困難な場合は、両者を溶解することができる溶剤にそれぞれ溶解した後、これらを混合してよい。
医薬上許容し得る媒体としては、有効成分として配合される１１−デオキシ−プロスタグランジン化合物の安定性に悪影響を及ぼさない媒体であれば、従来から医薬品の製造に用いられている物質がいずれも好適に用いられる。
軟ゼラチン皮膜に封入すべき好ましい組成物は、１１−デオキシ−プロスタグランジン化合物および脂肪酸エステルを含む組成物である。
本発明において、上記の１１−デオキシ−プロスタグランジン化合物に対する媒体の使用量は、この発明の目的である１１−デオキシ−プロスタグランジン化合物の安定化が達成される限りは、特に限定されない。通常、１１−デオキシ−プロスタグランジン化合物１重量部に対して１〜５，０００，０００重量部、好ましくは５〜１,０００，０００重量部、より好ましくは１０〜５００，０００重量部であり得る。
また、本発明の軟ゼラチンカプセルのための医薬組成物には、他の油性溶媒をさらに含んでもよい。他の油性溶媒としては、液体パラフィンなどの鉱油、トコフェロール等があげられる。
本発明において用いるポリオールは、２または３のヒドロキシ基を有するアルコールである。ポリオールの好ましい例には、グリセリン、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールが含まれ得る。
本発明において可塑剤として用いられる糖アルコールとは、糖分子のアルデヒド基を水素還元して得られる水酸基を有する糖質であり、例えばソルビトール、マンニトール、マルチトール、ラクチトール、パラチニット、キシリトール、エリスリトールやトウモロコシデンプン由来糖アルコール液（ソルビトール、ソルビタン、マンニトール、デンプン加水分解の水素添加生成物の混合物）、還元麦芽糖水アメ（マルチトール、ソルビトール、オリゴ糖アルコールの混合物）などがあげられる。
好ましい糖アルコールとしては、ソルビトール、ソルビタン、マルチトール、トウモロコシデンプン由来糖アルコール液あるいは還元麦芽糖水アメなどがあり、特に好ましくはアニドリゾルブ（Ａｎｉｄｒｉｓｏｒｂ）あるいはポリソルブ（Ｐｏｌｙｓｏｒｂ）という商品名で市販されているトウモロコシデンプン由来糖アルコール液があげられる。
本発明の軟ゼラチンカプセルにおいて、可塑剤である糖アルコールの使用量は、ゼラチンカプセルの物性が損なわれない限り、特に限定されないが、通常、ゼラチン１００重量部に対して２０〜６０重量部、好ましくは３０〜５０重量部である。
本発明の軟ゼラチンカプセル製剤は、可塑剤としてポリオールおよび／または糖アルコールを含有するゼラチン皮膜内に、薬剤活性成分として１１−デオキシ−プロスタグランジン化合物および医薬上許容し得る媒体を含有する医薬組成物を封入することによって、薬剤活性成分である１１−デオキシ−プロスタグランジン化合物の安定性を長期保持可能な軟ゼラチンカプセル製剤を提供することができる。ゼラチン皮膜の調製並びに医薬組成物のゼラチン皮膜への封入は従来知られた方法を用いて行えばよい。
以下、本発明を実施例、比較例および製剤例により、さらに詳細に説明するが、これらは例証のためにのみ示すのであって、決して本発明を限定するものではない。
［実施例１］
化合物１:１１−デオキシ−１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６，１６−ジフルオロ−ＰＧＥ１
化合物１を以下の表１に示す媒体中に溶解させて250μｇ／ｇ溶液を得た。次いで、その溶液を硬質ガラス容器中に入れ、５５℃にて加熱した。溶液中の化合物１の正確な量を高速液体クロマトグラフィーによって測定した（０日目）。その容器を５５℃にて１０日間保存した後、化合物１の正確な量を高速液体クロマトグラフィーによって測定した（１０日目）。
化合物の量の測定は以下の通りに行った。約０．２ｇの試料を正確に２ｍＬの内部標準溶液と混合し、次いで表１に示す溶解剤と混合して５ｍＬの試料溶液を得た。約５ｍｇの標準品の化合物１の重量を精密に量り、アセトニトリルを加えて、正確に５０ｍＬ溶液とした。この液１ｍＬを正確に量り、正確に４ｍＬの内部標準溶液を加え、次いで溶解剤を加えて１０ｍＬの標準溶液を得た。
蛍光ラベル化試液をそれぞれの溶液に加え、撹拌し、室温にて３０分以上おいた。その後、アセトニトリル中２％の酢酸をその溶液に加え、撹拌し、室温にて３０分以上反応させ、試料溶液および標準溶液とした。次いで、化合物１が理論上３．６ｎｇとなる量の各溶液をカラムに注入し、以下の条件下において分析した：
高速液体クロマトグラフィー分析条件：
カラム：内径約５ｍｍ、長さ約２５ｃｍのステンレス管に５μｍの高速液体クロマトグラフ用オクタデシルシリル化シリカゲルを充てん
移動相：高速液体クロマトグラフ用アセトニトリルおよび過塩素酸緩衝液混液
温度：３５℃
検出器：分光蛍光検出器
結果を表１に示す。
Figure 2014001247
比較例１
実施例１と同じ方法によって、様々な媒体中における化合物１の安定性を測定した。
結果を表２に示す。
Figure 2014001247
実施例１および比較例１の結果によると、化合物１の安定性は、化合物１をグリセリドなどの脂肪酸エステルと混合することによって顕著に改善された。対照的に、化合物１の安定性は、グリセリンなどのポリオール、糖、糖アルコール、ポリエチレングリコール、ポリソルベート８０および脂肪酸中においては乏しかった。
調製例（軟ゼラチンカプセル）
化合物１：１１−デオキシ−１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６，１６−ジフルオロ−ＰＧＥ１を用いた。
製剤例
適量の水とトウモロコシデンプン由来糖アルコール液（ゼラチンに対して６０重量％）を撹拌しながら加温し、次いで１００重量％のゼラチン液を加えてゼラチン溶液を得る。化合物１を中鎖脂肪酸トリグリセリド（米国局方（ＵＳＰ/ＮＦ）品）に溶かして、１２０μｇ／ｇ濃度の内容液を調製する。調製したゼラチン液と内容液を軟カプセル形成充てん機に供し、上記内容液を封入後、適度な硬度となるまで乾燥させ、軟ゼラチンカプセル製品とする。
［実施例２］
上記製剤例で製造された軟ゼラチンカプセルは４０℃にて６ヶ月間または５５℃にて１ヶ月間保管された。カプセル２０個をとり、適当量の精製水を加えてカプセルを膨潤させた後、液体クロマトグラフ用酢酸エチル１０ｍＬを加えてカプセルを切り開き内容液を取り出した。表示量に従い、化合物１００μｇ当り内部標準液１．０ｍＬを正確に加えて、さらに１ｍＬ当り化合物が１０μｇとなるように液体クロマトグラフ用酢酸エチルを加えて、試料溶液とした。
別に化合物１の標準品約０．０２５ｇを精密に量り、液体クロマトグラフ用酢酸エチルを加えて正確に１００ｍＬとした。この液２．０ｍＬを量り、正確に５．０ｍＬの内部標準溶液を加え、液体クロマトグラフ用酢酸エチルを加えて５０ｍＬとし、標準溶液とした。
試料溶液及び標準溶液に、蛍光ラベル化試液を加え、攪拌後室温で反応させ、試料溶液及び標準溶液とした。
化合物１が理論上３．６ｎｇとなる量の試料溶液及び標準溶液を注入し、次の条件で液体クロマトグラフ法により試験を行った：
高速液体クロマトグラフィー分析条件
カラム：内径約５ｍｍ、長さ約２５ｃｍのステンレス管に５μｍの高速液体クロマトグラフ用オクタデシルシリル化シリカゲルを充てん
移動相：高速液体クロマトグラフ用アセトニトリル：高速液体クロマトグラフ用メタノール：酢酸アンモニウム混液（０．０５ｍｏｌ／Ｌ）
温度：３５℃
検出器：分光蛍光検出器
試料溶液中の化合物１の量は１点検量線を用いて決定した。結果を以下の表３および表４に示す。
Figure 2014001247
Figure 2014001247
化合物１と直接混合すると化合物１の安定性を減少させた糖アルコール液／ポリオールは、可塑剤として使用した場合はその安定性に影響しない。

Claims (10)

  1. 可塑剤としてポリオールおよび／または糖アルコールを含有する軟ゼラチン皮膜、および該皮膜内に含まれる、下記式（II）
    Figure 2014001247
     ［式中、
    ＬおよびＮは水素、ヒドロキシ、ハロゲン、直鎖または分岐鎖アルキル、ヒドロキシ（直鎖または分岐鎖のＣ１〜６）アルキル、直鎖または分岐鎖のＣ１〜６アルカノイルオキシまたはオキソであり、ここで、５員環は随意により少なくとも１つの二重結合を有していてもよく；
    Ａは、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＯＨまたはそれらの医薬上許容される塩、エステル、エーテルもしくはアミドであり；
    Ｂは、単結合、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−または−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−；
    Ｚは、＝Ｏ；
    Ｒ１は非置換またはハロゲン、直鎖または分岐鎖のＣ１〜６アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アリールまたは複素環基で置換された、二価の飽和または不飽和の直鎖または分岐鎖のＣ１〜１４脂肪族炭化水素であり、脂肪族炭化水素における少なくとも１つの炭素原子は随意により酸素、窒素または硫黄によって置換されていてもよく；
    Ｒａは、非置換またはハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、直鎖または分岐鎖のＣ１〜６アルキル、直鎖または分岐鎖のＣ１〜６アルコキシ、直鎖または分岐鎖のＣ１〜６アルカノイルオキシ、シクロ（Ｃ３〜６）アルキル、シクロ（Ｃ３〜６）アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環または複素環オキシで置換された、飽和または不飽和の直鎖または分岐鎖のＣ１〜１４脂肪族炭化水素残基；直鎖または分岐鎖のＣ１〜６アルコキシ；直鎖または分岐鎖のＣ１〜６アルカノイルオキシ；シクロ（Ｃ３〜６）アルキル；シクロ（Ｃ３〜６）アルキルオキシ；アリール；アリールオキシ；複素環基；複素環オキシ基（脂肪族炭化水素における少なくとも１個の炭素原子は酸素、窒素または硫黄によって置換されていてもよい）］
    により表される１１−デオキシ−プロスタグランジン化合物および医薬上許容し得る媒体を含む医薬組成物、を含む軟ゼラチンカプセル製剤。
  2. Lがヒドロキシまたはオキソであり、Ｎが水素である、請求項１記載の製剤。
  3. Ａが−ＣＯＯＨまたはその医薬上許容される塩、エステル、もしくはアミドである、請求項１または２記載の製剤。
  4. Ｂが−ＣＨ２−ＣＨ２−である、請求項１〜３のいずれかに記載の製剤。
  5. Ｒ１が、非置換の、二価の飽和または不飽和の直鎖のＣ１〜１０脂肪族炭化水素である、請求項１〜４のいずれかに記載の製剤。
  6. １１−デオキシ−プロスタグランジン化合物が、下記式（III）
    Figure 2014001247
     ［式中、
    Ｌは、ヒドロキシまたはオキソ；
    Ａは、−ＣＯＯＨまたはそれらの医薬上許容される塩、エステル、もしくはアミド；
    Ｂは、−ＣＨ２−ＣＨ２−；
    Ｚは、＝Ｏ；
    Ｘ１及びＸ２は、水素、直鎖または分岐鎖のＣ１〜６アルキル、またはハロゲン；
    Ｒ１は非置換の、二価の飽和または不飽和の直鎖のＣ１〜１０脂肪族炭化水素；
    Ｒ２は、単結合またはＣ１〜６アルキレン；および
    Ｒ３は、直鎖または分岐鎖のＣ１〜６アルキル］
    により表される１１−デオキシ−プロスタグランジン化合物である、請求項１〜５のいずれかに記載の製剤。
  7. 可塑剤が糖アルコールである、請求項１〜６のいずれかに記載の製剤。
  8. 糖アルコールがトウモロコシデンプン由来糖アルコール液である、請求項７に記載の製剤。
  9. 医薬上許容し得る媒体が脂肪酸エステルである、請求項１〜８のいずれかに記載の製剤。
  10. 脂肪酸エステルが、炭素原子数６〜２４の脂肪酸と、炭素原子数１〜６の一価アルコール、グリセリンおよびプロピレングリコールからなる群から選択されるアルコールとから得られる脂肪酸エステルである、請求項９記載の製剤。
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