BRPI0814115B1

BRPI0814115B1 - Composição farmacêutica compreendendo o composto 11-deóxi-prostaglandina e método para estabilizar o composto

Info

Publication number: BRPI0814115B1
Application number: BRPI0814115-0A
Authority: BR
Inventors: Yasuhiro Harada; Junichi Kawasaki; Yoshie Nishimura; Ryuji Ueno
Original assignee: R-Tech Ueno, Ltd.; Sucampo Ag
Priority date: 2007-07-19
Filing date: 2008-07-16
Publication date: 2019-04-02
Also published as: MX339727B; CN101808623A; US20150126609A1; NZ595270A; RU2010105847A; EP2327398A2; US8969324B2; RU2018113296A; WO2009011449A2; CA2691995A1; AU2008276840B2; EP2178516A2; BRPI0814115A2; RU2506072C2; IL203064B; KR20100053563A; TWI552772B; BRPI0814115B8; US20090022787A1; WO2009011449A3

Abstract

patente de invenção: "composição farmacêutica compreendendo o composto 11-deóxi-prostaglandina e mé- todo para estabilizar o composto". a presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo um composto de 11-deóxi-prostaglandina representada pela fórmula (i): e um éster de ácido graxo. misturando-se o composto de fórmula (i) e um éster de ácido graxo, o composto de fórmula (i) será estabilizado.

Description

[001] A presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo composto específico de 11-deóxiprostaglandina, método para estabilizar o referido composto terapeuticamente eficaz de 11-deóxi-prostaglandina e uma formulação de cápsula de gelatina macia compreendendo o composto da 11-deóxiprostaglandina como um ingrediente ativo.

TÉCNICA ANTECEDENTE [002] A prostaglandina tem uma estrutura de ácido prostanoico indicada pela fórmula:

[003] e existem muitas prostaglandinas que expressam uma variedade de efeitos terapêuticos.

[004] Compostos de 11-deóxi-prostaglandinas tais como 11deóxi-15-ceto-16,16-diflúor prostaglandina E1:

[005] são úteis para a melhora da disfunção do sistema nervoso central bem como disfunção da circulação periférica [006] (WO2006/093348 e WO2006/080549, as referências citadas são aqui incorporadas por referência).

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

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2/20 [007] Um objetivo da presente invenção é fornecer uma composição farmacêutica compreendendo um composto específico de específico 11-deóxi-prostaglandina em uma forma estabilizada. Outro objetivo da presente invenção é fornecer um método para estabilizar o composto específico de 11-deóxi-prostaglandina.

[008] Um outro objetivo da presente invenção é fornecer uma cápsula de gelatina macia.

[009] No primeiro aspecto da presente invenção, uma composição farmacêutica compreendendo um composto de 11-deóxiprostaglandina representada pela fórmula (I):

(I) [0010] em que L e N são hidrogênio, hidróxi, halogênio, alquila inferior, hidróxi(inferior)alquila, alcanoilóxi inferior ou oxo, em que o anel de cinco membros pode opcionalmente ter pelo menos uma ligação dupla;

[0011] A é -CH3, -CH2OH, -COCH2OH, -COOH ou um derivado funcional do mesmo;

[0012] R1 é um hidrocarboneto alifático inferior ou médio bivalente saturado ou insaturado, que é não-substituído ou substituído com halogênio, alquila inferior, hidróxi, oxo, arila ou grupo heterocíclico, e pelo menos um átomo de carbono no hidrocarboneto alifático é opcionalmente substituído por oxigênio, nitrogênio ou enxofre; e [0013] R0 é um resíduo de hidrocarboneto alifático inferior ou médio saturado ou insaturado, que é não-substituído ou substituído com halogênio, oxo, hidróxi, alquila inferior, alcóxi inferior, alcanoilóxi inferior, ciclo(inferior)alquila, ciclo(inferior)alquilóxi, arila, arilóxi, grupo heterocíclico ou grupo heterocíclico-óxi; alcóxi inferior; alcanoilóxi inferior;

ciclo(inferior)alquila; ciclo(inferior)alquilóxi; arila; arilóxi; grupo heteroPetição 870180126681, de 05/09/2018, pág. 14/55

3/20 cíclico; grupo heterocíclico-óxi, e pelo menos um átomo de carbono no hidrocarboneto alifático é opcionalmente substituído por oxigênio, nitrogênio ou enxofre, e um éster de ácido graxo.

[0014] No segundo aspecto do presente pedido, é fornecido um método para estabilizar o composto de 11-deóxi-prostaglandina definido como acima, que compreende misturar o composto de 11-deóxiprostaglandina e um éster de ácido graxo.

[0015] No terceiro aspecto do presente pedido, uma formulação de cápsula de gelatina macia, que compreende uma casca de cápsula de gelatina macia compreendendo um poliol e/ou álcool de açúcar como um plastificante, e uma composição farmacêutica compreendendo o composto definido acima de 11-deóxi-prostaglandina e um veículo farmaceuticamente aceitável, em que a composição é incorporada na casca da cápsula da gelatina.

[0016] Um composto mais preferido de 11-deóxi-prostaglandina usado na presente invenção é representado pela fórmula (II):

N [0017] em que B é uma ligação simples, -CH2-CH2-, -CH=CH-, C°C-, - CH2-CH2-CH2-, -CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-, -C C-CH2- ou CH2- C C- ;

[0018] Z é

R₄ Rs , R4 Rs ou o [0019] em que R4 e R5 são hidrogênio, hidróxi, halogênio, alquila inferior, alcóxi inferior ou hidróxi(inferior)alquila, em que R4 e R5 não

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4/20 são hidróxi e alcóxi inferior ao mesmo tempo;

[0020] Ra é um resíduo de hidrocarboneto alifático inferior ou médio saturado ou insaturado, que é não-substituído ou substituído com halogênio, oxo, hidróxi, alquila inferior, alcóxi inferior, alcanoilóxi inferior, ciclo(inferior)alquila, ciclo(inferior)alquilóxi, arila, arilóxi, grupo heterocíclico ou grupo heterocíclico-óxi; alcóxi inferior; alcanoilóxi inferior; ciclo(inferior)alquila; ciclo(inferior)alquilóxi; arila; arilóxi; grupo heterocíclico; grupo heterocíclico-óxi, e pelo menos um átomo de carbono no hidrocarboneto alifático é opcionalmente substituído por oxigênio, nitrogênio ou enxofre; e L, N, A e R1 são os mesmos como definido acima.

[0021] Um grupo de compostos de 11-deóxi-prostaglandina particularmente preferíveis entre os compostos descritos acima é representado pela fórmula (III):

[0022] em que X1 e X2 são hidrogênio, alquila inferior, ou halogênio;

[0023] R2 é uma ligação simples ou alquileno inferior;

[0024] R3 é alquila inferior, alcóxi inferior, alcanoilóxi inferior, ci clo(inferior)alquila, ciclo(inferior)alquilóxi, arila, arilóxi, grupo heterocíclico ou grupo heterocíclico-óxi, e pelo menos um átomo de carbono no hidrocarboneto alifático é opcionalmente substituído por oxigênio, nitrogênio ou enxofre; e [0025] L, A, B, R1 e Z são os mesmos como definido acima.

MELHOR MODO PARA REALIZAR A INVENÇÃO [0026] Na fórmula acima, o termo insaturado nas definições para

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Ri e Ra representa um hidrocarboneto alifátivo que inclui uma ou mais ligações duplas e/ou ligações triplas que estão isoladamente, separadamente ou serialmente presente entre átomos de carbono das cadeias pricipais e/ou laterais. De acordo com a nomenclatura usual, uma ligação saturada entre duas posições seriais é representada denotando o número inferior das duas posições, e uma ligação saturada entre duas posições distais é representada detonando ambas as posições. [0027] O termo hidrocarboneto alifático inferior ou médio referese a um grupo de hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada tendo 1 a 14 átomos de carbono (para uma cadeia lateral, 1 a 3 átomos de carbono são preferíveis) e preferivelmente 1 a 10, especialmente 6 a 10 átomos de carbono para R1 e 1 a 10, especialmente 1 a 8 átomos de carbono para Ra.

[0028] O termo halogênio abrange flúor, cloro, bromo e iodo.

[0029] O termo inferior em toda a especificação destina-se a incluir um grupo tendo 1 a 6 átomos de carbono especificado de outra forma.

[0030] O termo alquila inferior refere-se a um grupo hidrocarboneto saturado de cadeia linear ou ramificada contendo 1 a 6 átomos de carbono e incluindo, por exemplo, metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, t-butila, pentila e hexila.

[0031] O termo alcóxi inferior refere-se a um grupo de alquila inferior-O-, em que alquila inferior é definido como acima.

[0032] O termo hidróxi(inferior)alquila refere-se a uma alquila inferior como definido acima que é substituído com pelo menos um grupo hidróxi tais como hidroximetila, 1-hidroxietila, 2-hidroxietila e 1metil-1-hidroxietila.

[0033] O termo alcanoilóxi inferior refere-se a um grupo representado pela fórmula RCO-O-, em que RCO- é um grupo acila formado por oxidação de um grupo alquila inferior como definido acima, tal

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6/20 como acetila.

[0034] O termo ciclo(inferior)alquila refere-se a um grupo cíclico formado por ciclização de um grupo alquila inferior como definido acima porém contém três ou mais átomos de carbono, e inclui, por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e cicloexila.

[0035] O termo ciclo(inferior)alquilóxi refere-se ao grupo de ciclo (inferior)alquil-O-, em que ciclo(inferior)alquila é definido como acima.

[0036] O termo arila pode incluir anéis de hidrocarboneto aromático não-substituído ou substituído (preferivelmente grupos monocíclicos), por exemplo, fenila, naftila, tolila e xilila. Exemplos dos substituintes são átomos de halogênio e alquila inferior substituída por halogênio, em que o átomo de halogênio e alquila inferior são como definidos acima.

[0037] O termo arilóxi refere-se a um grupo representado pela fórmula ArO-, em que Ar é arila como definido acima.

[0038] O termo grupo heterocíclico pode incluir mono- a tricíclico, preferivelmente grupo heterocíclico monocíclico que é um anel de 5 a 14, preferivelmente 5 a 10 membros tendo opcionalmente átomo de carbono substituído e 1 a 4, preferivelmente 1 a 3 de 1 ou 2 tipos de heteroátomos selecionados de átomo de nitrogênio, átomo de oxigênio e átomo de enxofre. Exemplo do grupo heterocíclico inclui furila, tienila, pirrolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, imidazolila, pirazolila, furazanila, piranila, piridila, piridazinila, pirimidila, pirazinila, 2-pirrolinila, pirrolidinila, 2-imidazolinila, imidazolidinila, 2pirazolinila, pirazolidinila, piperidino, piperazinila, morfolino, indolila, benzotienila, quinolila, isoquinolila, purinila, quinazolinila, carbazolila, acridinila, fenantridinila, benzimidazolila, benzimidazolinila, benzotiazolila, fenotiazinila. Exemplo de substituinte neste caso inclui halogênio, e alquila inferior substituída por grupo de halogênio, em que átomo de halogênio e grupo inferior de alquila são como descrito acima.

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7/20 [0039] O termo grupo heterocíclico-óxi significa um grupo representado pela fórmula HcO-, em que Hc é um grupo heterocíclico como descrito acima.

[0040] O termo derivado funcional de A inclui sais (preferivelmente sais farmaceuticamente aceitáveis), éteres, ésteres e amidas.

[0041] Sais farmaceuticamente aceitáveis adequado incluem sais não-tóxicos convencionalmente usados, por exemplo, um sal com uma base inorgânica tais como um sal de metal de álcali (tal como sal de sódio e sal de potássio), um sal de metal alcalino-terroso (tais como sal de cálcio e sal de magnésio), um sal de amônio; ou um sal com uma base orgânica, por exemplo, sal de amina (tais como sal de metil amina, sal de dimetil amina, sal de cicloexilamina, sal de benzilamina, sal de piperidina, sal de etilenediamina, sal de etanolamina, sal de dietanolamina, sal de trietanolamina, sal de tris(hidroximetilamino)etano, sal de monometil-monoetanolamina, sal de procaína e sal de cafeína), um sal de aminoácido básico (tais como sal de arginina e sal de lisina), sal de tetra-alquil amônio e similares. Estes sais podem ser preparados por um processo convencional, por exemplo, do correspondente ácido e base ou por permuta de sal.

[0042] Exemplos dos éteres incluem ésteres de alquila, por exemplo, éteres de alquila inferior tais como metil éter, etil éter, propil éter, isopropil éter, butil éter, isobutil éter, sec-butil éter, t-butil éter, pentil éter e 1-ciclopropil etil éter; e alquil éteres médios ou superiores tais como octil éter, dietil hexil éter, lauril éter e cetil éter; éteres insaturado tais como oleil éter e linolenil éter; éteres de alquenila inferior tais como vinil éter, alil éter; éteres de alquinila inferior tais como etinil éter e propinil éter; hidróxi(inferior)alquil éteres tais como hidroxietil éter e hidróxi-isopropil éter; de alcóxi inferior(inferior)alquila ésteres tais como metoxietil éter e 1-metoxetil éter; opcionalmente substituído aril éteres tais como fenil éter, tosil éter, sec-butil éter, t-butilfenil éter, salicil éter,

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3,4-di-metoxifenil éter e benzamidofenil éter; e aril(inferior)alquil éteres tais como benzil éter, tritil éter e benzidril éter.

[0043] Exemplos dos ésteres incluem ésteres alifáticos, por exemplo, alquil ésteres inferior tais como metil éster, etil éster, propil éster, isopropil éster, butil éster, isobutil éster, sec-butil éster, t-butil éster, pentil éster e 1-ciclopropiletil éster; alquenil ésteres inferior tais como vinil éster e alil éster; alquinil inferior ésteres tais como etinil éster e propinil éster; hidróxi(inferior)alquil éster tais como hidroxietil éster; alcóxi inferior(inferior)alquil ésteres tais como metoximetil éster e 1metoxietil éster; e aril ésteres opcionalmente substituídos tais como, por exemplo, fenil éster, tosil éster, t-butilfenil éster, salicil éster, 3,4dimetoxifenil éster e benzamidofenil éster; e aril(inferior)alquil éster tais como benzil éster, tritil éster e benzidrila éster.

[0044] O amido de A significa um grupo representado pela fórmula -CONR'R, em que cada de R' e R é átomo de hidrogênio, alquila inferior, arila, alquil- ou aril-sulfonila, alquenila inferior e alquinila inferior, e incluem por exemplo alquil amidas inferiores tais como metil amida, etil amida, dimetil amida e dietilamida; arilamida tais como anilida e toluidida; e alquil- ou aril-sulfonilamidas tais como metilsulfonilamida, etilsulfonil-amida e tolilsulfonilamida .

[0045] Exemplos preferidos de L incluem hidróxi e oxo que fornecem uma estrutura de anel de 5 membros, assim chamada, especialmente tipo PGF ou PGE.

[0046] Exemplos preferidos de A são -COOH, seu sal farmaceuticamente aceitável, éster e amida do mesmo.

[0047] Exemplo preferido de B é -CH2-CH2-, que fornece a estrutura assim chamada, composto tipo 13,14-di-hidro.

[0048] Exemplo preferido de X1 e X2 é hidrogênio, ou pelo menos um deles é halogênio, mais preferivelmente, ambos são halogênio, especialmente, flúor que fornece uma estrutura de, assim chamada comPetição 870180126681, de 05/09/2018, pág. 20/55

9/20 posto tipo 16,16-diflúor.

[0049] Preferido Ri é um hidrocarboneto contendo 1 a 10 átomos de carbono, preferivelmente, 6 a 8 átomos de carbono. Além disso, pelo menos um átomo de carbono no hidrocarboneto alifático é opcionalmente substituído por oxigênio, nitrogênio ou enxofre.

[0050] Exemplos de R1 incluem, por exemplo, os seguintes grupos:

-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH=CH-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-CH=CH-,

-CH2-C=C-CH2-CH2-CH2-,

-CH2-CH2-CH2-CH2-CH (CH3) -CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-O-CH2-, -CH2-CH=CH-CH2-O-CH2-, -CH2-C°C-CH2-O-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH=CH-CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH=CH-, -CH2-C=C-CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH (CH3) -CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH=CH-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH=CH-, -CH2-C°C-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-, e -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH (CH3) -CH2[0051] O Ra preferido é um hidrocarboneto contendo 1 a 10 átomos de carbono, mais preferivelmente 1 a 8 átomos de carbono e especialmente 5 a 7 átomos de carbono. O hidrocarboneto de Ra pode adicionalmente ter uma ou duas cadeias laterais cada tendo um átomo de carbono.

[0052] Preferido R2 é uma ligação simples.

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10/20 [0053] Preferido R3 é alquila inferior e mais preferivelmente, alquila tendo 4 a 6 átomos de carbono. A alquila inferior de R3 pode adicionalmente ter uma ou duas cadeias laterais cada uma tendo um átomo de carbono.

[0054] Os exemplos típicos dos presentes compostos são compostos de 11-deóxi-13,14-di-hidro-16,16-diflúor-PGE ou PGF, composto de 11-deóxi-13,14-di-hidro-15-ceto-16,16-diflúor-PGE ou PGF, composto de 2-decarbóxi-2-(2-carboxietil)-11-deóxi-13,14-di-hidro-15-ceto16,16-diflúor-PGE ou PGF, ou composto de 11-deóxi-13,14-di-hidro-

15-ceto-16,16-diflúor-20-etil-PGE ou PGF e seu derivado ou análogo.

[0055] Os exemplos preferidos dos compostos podem incluir 11deóxi-13,14-di-hidro-15-ceto-16,16-diflúor-PGE1, 11 -deóxi-13,14-dihidro-16,16-diflúor-PGE1, 11 -deóxi-13,14-di-hidro-15-ceto-16,16diflúor-PGE1 isopropil éster, 2-decarbóxi-2-(2-carboxietil)-11-deóxi-

13,14-di-hidro-15-ceto-16,16-diflúor-PGE1 isopropil éster, 2-decarbóxi-

2-(2-carboxietila)-11 -deóxi-13,14-di-hidro-15-ceto-16,16-diflúor-PGE1, 11 -deóxi-13,14-di-hidro-15-ceto-16,16-diflúor-20-metil-PGE1 isopropil éster, 11 -deóxi-13,14-di-hidro-15-ceto-16,16-diflúor-20-metil-PGEl, 11 deóxi-13,14-di-hidro-15-ceto-16,16-diflúor-20-etil-PGE1, 11 -deóxi-

13.14- di-hidro-15-ceto-16,16-diflúor-PGE1 metil éster, 11-deóxi-13,14di-hidro-15-ceto-16,16-diflúor-20-etil-PGE1 isopropil éster ou 11-deóxi-

13.14- di-hidro-15-ceto-16,16-diflúor-20-etil-PGF1a, isopropil éster.

[0056] Em uma presente invenção, o composto da prostaglandina 11-deóxi- de fórmula (I) abrange quaisquer isômeros de fórmula (I) incluindo os isômeros tautoméricos individuais, uma mistura dos mesmos, ou isômeros óticos, uma mistura dos mesmos, uma mistura racêmica, e outros isômeros estéricos.

[0057] Alguns dos compostos usados na presente invenção podem ser preparados pelo método descrito no WO2006/080549 e

WO2006/093348 e as referências citadas aqui (estas referências citaPetição 870180126681, de 05/09/2018, pág. 22/55

11/20 das são aqui incorporadas por referência).

[0058] A composição farmacêutica da presente invenção compreende o composto 11-deóxi-prostaglandina acima descrito e um éster de ácido graxo.

[0059] Exemplos dos ésteres ácidos graxos usados na presente invenção podem incluir ésteres ácidos graxos obtidos de um ácido graxo e um álcool, por exemplo, glicerídeos saturados ou insaturados que podem ter uma cadeia ramificada. Preferido ésteres ácidos graxos podem incluir um ácido graxo de cadeia média ou superior tendo pelo menos C6, preferivelmente C6 a 24 átomos de carbono, por exemplo, ácido caproico(C6), ácido caprílico(C8), ácido cáprico(Cl0), ácido láurico(C12), ácido mirístico(C14) , ácido palmítico(C16), ácido palmitoleico(C16), ácido esteárico(C18), ácido oleico(C18), ácido linoleico(C18), ácido linolénico(C18), ácido ricinólico(C18) e ácido araquico(C20). Álcoois preferidos que consiste no éster de ácido graxo podem compreender C1 a 6 álcool monovalente e poliois tais como glicerina, polietilenoglicol e propilenoglicol.

[0060] Preferidos ésteres ácidos graxos podem incluir um glicerídeo de um ácido graxo saturado ou insaturado que pode ter uma cadeia ramificada, um éster de ácido graxo de glicerina e um éster de ácido graxo de propilenoglicol. Dois ou mais glicerídeos podem ser usados como uma mistura.

[0061] Exemplos da mistura de glicerídeos são misturas de triglicerídeo de ácido caprílico e triglicerídeo de ácido cáprico, óleos vegetais tais como óleo de rícino, óleo de milho, óleo de oliva, óleo de sésamo, óleo de colza, azeite de mesa, óleo de semente de algodão, óleo de camélia, óleo de amendoim, óleo de palma e óleo de girassol.

[0062] Um éster de ácido graxo derivado de um ácido graxo e um álcool monovalente é também preferivelmente usado. O éster de ácido graxo pode preferivelmente ser um éster de um C8 a 20 ácido graxo e

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12/20 um C2 a 3 álcool monovalente, tais como miristato de isopropila, palmitato de isopropila, linoleato de etila e oleato de etila.

[0063] A composição da presente invenção pode ser preparada dissolvendo-se ou dispersando-se o composto de 11-deóxiprostaglandina acima descrito no éster de ácido graxo.

[0064] Quando é difícil dissolver o composto de 11-deóxi-prostaglandina diretamente no éster de ácido graxo, cada um deles pode ser dissolvido em um solvente em que ambos são respectivamente solúveis, e então as soluções podem ser combinadas.

[0065] Uma quantidade do éster de ácido graxo em uma composição relativa a uma quantidade do composto da 11-deóxiprostaglandina não está limitada contanto que o composto de 11deóxi-prostaglandina seja estável em uma composição. Em geral, uma quantidade do éster de ácido graxo por uma parte do composto de 11deóxi-prostaglandina pode ser de 1 a 5.000.000, preferivelmente, 5 a 1.000.000 e mais preferivelmente, 10 a 500.000 partes por peso.

[0066] A composição farmacêutica da presente invenção pode também incluir aditivos fisiologicamente aceitáveis que não fornecem efeitos adversos à estabilidade do composto de fórmula (I). Os aditivos que podem ser empregados em uma presente invenção incluem, porém não limitados a, excipientes, diluentes, cargas, solventes, lubricantes, adjuvantes, aglutinantes, desintegrantes, revestimentos, agentes de encapsulamento, bases de unguento, bases de supositório, aerossóis, emulsificantes, agentes de dispersão, suspensões, agentes de aumento da viscosidade, agentes isotônicos, tampões, agentes analgésicos, conservantes, antioxidantes, corrigentes, sabores, colorantes, e agentes funcionais tais como ciclodextrina, polímeros biologicamente degradáveis. Os aditivos podem ser selecionados daqueles descritos em quaisquer dos livros didáticos gerais no campo farmacêutico. Uma composição da presente invenção pode também compreender um ou

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13/20 mais outro ingrediente farmaceuticamente ativo.

[0067] De acordo com a presente invenção, a forma de dosagem de uma composição não é especificamente limitada e é preferivelmente na forma adequada para administração oral. Mais preferivelmente, a composição da presente invenção é na forma de cápsula tais como cápsula dura ou cápsula macia.

[0068] Sabe-se que a solução de álcool de açúcar derivado de amido de milho e glicerina pode ser usada como plastificante para fabricação de cápsulas de gelatina macia. Sabe-se também que a solução de álcool de açúcar derivado de amido de milho e glicerina deteriora a estabilidade do composto de 11-deóxi-prostaglandina mencionado no presente pedido quando misturada diretamente com o composto e portanto, a técnica acredita que os álcoois de açúcar ou polióis não são úteis como plastificante para fabricação de cápsula de gelatina macia para incorporar o composto da 11-deóxi-prostaglandina da invenção como um ingrediente ativo. O inventor surpreendentemente descobriu que a casca da cápsula de gelatina macia fabricada de gelatina e um álcool de açúcar ou um poliol como um plastificante não deteriorará a estabilidade do composto de 11-deóxi-prostaglandina da invenção quando a composição compreendendo o composto da 11deóxi-prostaglandina e um éster de ácido graxo é incorporada na casca da cápsula de gelatina macia.

[0069] De acordo com a presente invenção, a composição que é carregada na casca da cápsula de gelatina macia pode ser obtida dissolvendo-se ou dispersando-se o composto acima descrito de 11deóxi-prostaglandina em um veículo farmaceuticamente aceitável que é líquido na temperatura ambiente. Quando é difícil dissolver o composto de 11-deóxi-prostaglandina diretamente no veículo, cada um deles pode ser dissolvido em um solvente em que ambos são respectivamente solúveis, e então as soluções podem ser combinadas.

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14/20 [0070] O veículo farmaceuticamente aceitável pode ser qualquer daqueles empregados para a fabricação de medicamentos, contanto que eles não deteriorem a estabilidade do ingrediente ativo, o composto de 11-deóxi-prostaglandina.

[0071] Modalidade preferida de uma composição a ser carregada na casca da cápsula de gelatina macia é uma composição compreendendo o composto de 11-deóxi-prostaglandina e um éster de ácido graxo.

[0072] A quantidade do veículo em uma composição relativa a uma quantidade do composto de 11-deóxi-prostaglandina não está limitada, contanto que o composto da 11-deóxi-prostaglandina seja estável na formulação final.

[0073] Em geral, uma quantidade do veículo por uma parte do composto de 11-deóxi-prostaglandina pode ser 1 a 5.000.000, preferivelmente, 5 a 1.000.000 e mais preferivelmente, 10 a 500.000 partes por peso.

[0074] De acordo com a presente invenção, a composição farmacêutica a ser carregada na cápsula de gelatina macia pode também compreender solvente oleoso exceto éster de ácido graxo tais como óleo mineral, parafina líquida, e tocoferol.

[0075] Polióis usado na presente invenção são álcoois tendo dois ou três grupos de hidróxi. Exemplos preferidos de polióis podem incluir glicerina, polietilenoglicol e propilenoglicol.

[0076] O plastificante de álcool de açúcar usado na presente invenção é um álcool obtido por redução de hidrogênio do grupo de aldeído de um sacarídeo. Exemplos podem compreender sorbitol, manitol, maltitol, lactitol, palatinit, xilitol e eritiritol; e solução de álcool de açúcar derivado de amido de milho, isto é, uma mistura de sorbitol, sorbitano, manitol e hidrolizado de amido hidrogenado, xarope de amido de maltose hidrogenada, isto é, uma mistura de maltitol, sorbitol e

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15/20 álcool de oligossacarídeo.

[0077] Álcoois de açúcar preferidos podem incluir sorbitol, sorbitano, maltitol, solução de álcool de açúcar derivado de amido de milho e xarope de amido de maltose hidrogenada.

[0078] Especialmente, solução de álcool de açúcar derivado de amido de milho e disponível no mercado sob o nome Anidrisorb ou Polysorb é preferivelmente usada.

[0079] De acordo com a invenção, uma quantidade do álcool de açúcar usado para preparar a casca da cápsula de gelatina macia não é especificamente limitada contanto que as propriedades físicas da cápsula resultante não sejam deterioradas. Em geral, uma quantidade de plastificante de álcool de açúcar é de 20 a 60 partes por peso, preferivelmente, 30 a 50 partes por peso por 100 partes por peso de gelatina.

[0080] A formulação de cápsula de gelatina macia compreendendo o composto de 11-deóxi-prostaglandina como um ingrediente ativo pode ser fabricada carregando uma composição compreendendo o composto de 11-deóxi-prostaglandina e um veículo farmaceuticamente aceitável em casca da cápsula de gelatina macia fabricada de gelatina e um plastificante, poliol e/ou álcool de açúcar. Desse modo a formulação obtida de cápsula de gelatina macia pode manter o composto de 11-deóxi-prostaglandina estavelmente por longo tempo. A fabricação de casca da cápsula de gelatina macia bem como a carga de uma composição na casca podem ser conduzidas de acordo com uma maneira convencional.

[0081] A presente invenção será explicada em maiores detalhes por meio dos seguintes exemplos, que são ilustrados por meio de exemplo apenas e nunca destinados a limitar o escopo da presente invenção.

EXEMPLO 1

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Composto 1: 11-deóxi-13,14-di-hidro-15-ceto-16,16-diflúor PGEi [0082] O composto 1 foi dissolvido em um veículo mostrado na tabela 1 abaixo para fornecer 250 mg/g de solução. Em seguida, a solução foi colocada em um recipiente de vidro duro e aquecida a 55°C. A quantidade precisa do composto 1 na solução foi determinada por métodos de HPLC (dia 0). O recipiente foi mantido a 55°C durante 10 dias e após o que a quantidade precisa do composto 1 foi determinada por métodos de HPLC (dia 10).

[0083] A determinação de uma quantidade do composto foi realizada como segue. Aproximadamente 0,2 g da amostra foi misturado com exatamente 2 mL de solução de padrão interno e em seguida com um agente de dissolução mostrado na tabela 1 para fornecer 5 mL de solução de amostra. Aproximadamente 5 mg do composto padrão de referência 1 foram pesados precisamente e adicionados com acetonitrila para fornecer exatamente 5O mL de solução. Exatamente 1 mL de uma solução foi obtido e adicionado com exatamente 4 mL da solução padrão interna, e então adicionado com o agente de dissolução para fornecer 10 mL de solução de referência.

[0084] O agente de rotulagem fluorescente foi adicionado à respectiva solução, agitado e mantido em temperatura ambiente por mais que 30 minutos. Após o que, 2% de ácido acético em acetonitrila foram adicionados à solução, agitados e reagidos em temperatura ambiente por mais 30 minutos para fornecer a amostra e soluções padrões. Em seguida, a respectiva solução em uma quantidade que teoricamente fornece 3,6 ng do composto 1 foi carregada na coluna e analisada sob a condição como segue:

[0085] Condição de análises de HPLC: Coluna: coluna de aço inoxidável de 5 mm X 25 cm empacotada com octadecilsilano, tratada com sílica-gel por HPLC (5 mm) [0086] Fase móvel: mistura de acetonitrila (Grau de HPLC) e tamPetição 870180126681, de 05/09/2018, pág. 28/55

17/20 pão de perclorato [0087] Temperatura: 35°C [0088] Detector: espectrofotofluorômetro [0089] Resultados são mostrados na tabela 1

TABELA 1 [0090] Estabilidade do composto 1: armazenado a 55°C

	Veículo	Agente de dissolução	Dia 0¹⁾	Dia 10¹⁾
1	Triglicerídeo de ácido graxo de cadeia média	Acetonitrila	94,1%	97,0%
2	Óleo de milho	Acetato de etila	93,1%	94,8%
3	Óleo de soja	Acetonitrila	98,2%	94,6%
4	Éster de ácido graxo de glicerina	Acetonitrila	93,3%	96,4%
5	Éster de ácido graxo de propilenoglicol	Acetonitrila	93,9%	92,1%
	Palmitato de isopropila		93,9%	96,7%

1) porcentagem com base na quantidade teórica (250 mg/g)

2) Migliol 812 N, constituindo ácidos graxos: ácido caproico (C6) NMT 2,0%, ácido caprílico (C8) 50,0 a 80,0%, ácido cáprico (C10) 20,0 a 50,0%, ácido láurico (C12 NMT) 3,0%, e ácido mirístico (C14) NMT 1,0% (NF/EP).

3) Inwitor 742, monoglicerídeos totais são 44 a 55%

4) Rikemal PO-100V, mono-oleato de propileno glicol, Riken Vitamin Co., Ltd.

EXEMPLO COMPARATIVO 1 [0091] De acordo com a mesma maneira descrita no exemplo 1, a estabilidade do composto 1 em vários veículos foi avaliada. Resultados são mostrados na tabela 2.

TABELA 2 [0092] Estabilidade do composto 1: armazenado a 55°C

	Veículo	Agente de dissolução	Dia 0¹⁾	Dia 10¹⁾
1	(composto 1 apenas)	Acetonitrila	95,4%	82,8%

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	Veículo	Agente de dissolução	Dia 0¹⁾	Dia 10¹⁾
2	Glicerina concentrada	Metanol	20,9%	20,0%
3	Xarope de amido de maltose hidrogenado	Acetonitrila/água (1:1)	5,1%	3,5%
4	Solução de álcool de açúcar derivada de amido de milho	Metanol	3,8%	5,6%
5	Macrogol 400 (polietilenoglicol)	Acetonitrila	92,2%	80,7%
6	Polissorbato 80	Acetonitrila	92,1%	64,5%
7	Ácido oleico	Metanol	61,9%	51,6%

1) porcentagem com base na quantidade teórica (250 mg/g) [0093] De acordo com os resultados de exemplo 1 e exemplo comparativo 1, a estabilidade de composto I foi significantemente melhorada por misturar a mesma com um éster de ácido graxo tal como glicerídeo. Em contraste, a estabilidade do composto 1 foi pobre em polióis tais como glicerina, açúcar, álcool de açúcar, polietilenoglicol, polissorbato 80, e ácido graxo.

Exemplo de preparação (Cápsula de gelatina macia)

Composto 1: 11-deóxi-13,14-di-hidro-15-ceto-16,16-diflúor PGE1 foi usado.

Exemplo de formulação [0094] Solução de álcool de açúcar derivada de amido de milho 60 partes por peso foi adicionada em uma quantidade apropriada de água, agitada e aquecida. Em seguida, gelatina 100 partes por peso foi adicionada a ela para fornecer solução de gelatina. O composto 1 foi dissolvido em uma cadeia média de triglicerídeo de ácido graxo (grau de USP/NF) para fornecer uma mistura líquida contendo 120 mg/g do composto 1. A solução de gelatina e a mistura líquida foram carregadas em uma máquina de formação e carregamento de cápsula macia para fornecer cápsula contendo uma mistura líquida, e secada para fornecer cápsula de gelatina macia com uma dureza apropriada. EXEMPLO 2

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19/20 [0095] As cápsulas de gelatina macia obtidas no exemplo de formulação foram mantidas a 40°C durante 6 meses ou a 55°C durante um mês. Após o que, 20 cápsulas foram dilatadas com água purificada e acetato de etila (grau de HPLC) 10 mL foram adicionados a ela. A cápsula foi então cortada aberta e o líquido contido nela foi obtido. 1 mL da solução padrão interna por 100 mg de quantidade teórica do composto 1 foi adicionado ao líquido, e acetato de etila (grau de HPLC) foi adicionado de modo que a concentração teórica do composto 1 fosse de 10 mg/mL para fornecer uma solução de amostra.

[0096] Por outro lado, aproximadamente 0,025 g de composto padrão 1 foi precisamente pesado e adicionado com acetato de etila (grau de HPLC) para fornecer exatamente 100 mL de solução. 2 mL de uma solução foram avaliados, exatamente 5 mL da solução padrão interna foram adicionados a ela e acetato de etila (grau de HPLC) foi adicionado de modo que a quantidade total fosse de 50 mL para fornecer a solução do composto 1 padrão.

[0097] O agente de rotulagem fluorescente foi adicionado às soluções de amostra e padrão, agitado e reagido em temperatura ambiente.

[0098] A solução respectiva em uma quantidade que teoricamente fornece 3,6 ng do composto 1 foi carregada na coluna e analisada sob a condição como segue: condição de análises de HPLC:

[0099] Coluna: 5 mm X 25 cm de coluna de aço inoxidável empacotado com octadecisilano tratado com sílica-gel por HPLC (5 mm) [00100] Fase móvel: mistura de acetonitrila grau de HPLC: [00101] Metanol grau de HPLC: acetato de amônio (0,05 mol/L) [00102] Temperatura: 35°C [00103] Detector: espectrofotofluorômetro [00104] A quantidade do composto 1 em uma solução de amostra foi determinada usando uma curva de calibração de um ponto. ResulPetição 870180126681, de 05/09/2018, pág. 31/55

20/20 tados são mostrados nas tabelas 3 e 4 abaixo:

TABELA 3 [00105] Estabilidade do composto 1: armazenado a 40°C

Solução de gelatina	Quantidades do composto 1 em 1, 3 e 6 meses (% vs dia 0)
Gelatina	Solução de álcool de açúcar	Inicial	1 semana	2 semana	3 semana
100	60	100	99,8	98,0	98,8

TABELA 4 [00106] Estabilidade do composto 1: armazenado a 55°C

Solução de gelatina	Quantidades do composto 1 em 1, 2 e 4 semanas (% vs dia 0)
Gelatina	Solução de álcool de açúcar	Inicial	1 semana	2 semana	3 semana
100	60	100	100,2	100,1	99,5

[00107] A solução de álcool de açúcar/poliol que diminuiu a estabilidade do composto 1 quando diretamente misturado com o composto, não afetará a estabilidade quando usado como plastificante.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende (a) um composto 11-deóxi-prostaglandina representado pela fórmula (III):

L é hidróxi ou oxo;

A é -COOH ou seu sal farmaceuticamente aceitável;

B é -CH2-CH2-;

Z é =O;

X1 e X2, independentemente, são hidrogênio, um alquila C16 linear ou ramificada, ou halogênio;

R1 é um hidrocarboneto alifático contendo de 6 a 8 átomos de carbono;

R2 é uma ligação simples; e

R3 é uma alquila tendo 4 a 6 átomos de carbono; e (b) um éster de ácido graxo obtido a partir de um ácido graxo tendo C6-24 átomos de carbono e um álcool selecionado do grupo que consiste em C1-6 álcool monovalente, glicerina e propilenoglicol;

em que o composto de formula (III) está dissolvido ou disperso no referido éster de ácido graxo.
2. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que L é oxo.
3. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que A é -COOH.

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4. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que X1 e X2 são ambos halogênios.
5. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que halogênio é flúor.
6. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que R1 é selecionado do grupo que consiste em:

-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH=CH-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-CH=CH-,

-CH2-ChC-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-, -CH2-CH=CH-CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH=CH-, -CH2-ChC-CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH=CH-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH=CH-, e -CH2-CEC-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-.
7. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o referido composto 11-deóxi-prostaglandina é um composto 11-deóxi-13,14-di-hidro-15-ceto-16-mono ou dialogênioprostaglandina.
8. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o referido composto 11-deóxi-prostaglandina é um composto 11-deóxi-13,14-di-hidro-15-ceto-16,16-diflúorprostaglandina E1.
9. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o referido éster de ácido graxo é um éster de ácido graxo tendo 6 a 24 átomos de carbono e um glicerídeo.

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10. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que composição compreende ainda óleo mineral.
11. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o referido éster de ácido graxo é um éster de ácido graxo tendo 6 a 24 átomos de carbono e um C1-6 álcool monovalente.
12. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o referido éster de ácido graxo é um éster de ácido graxo tendo 6 a 24 átomos de carbono e um propilenoglicol.
13. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que é formulada como cápsula.
14. Método para estabilizar um composto 11-deóxiprostaglandina representado pela fórmula (III):

L é hidróxi ou oxo;

A é -COOH ou seu sal farmaceuticamente aceitável;

B é -CH2-CH2-;

Z é =O;

X1 e X2, independentemente, são hidrogênio, um alquila C1-

6 linear ou ramificada, ou halogênio;

R1 é um hidrocarboneto alifático contendo de 6-8 átomos de carbono;

R2 é uma ligação simples; e

R3 é uma alquila tendo 4-6 átomos de carbono;

sendo referido método caracterizado pelo fato de que comPetição 870190006703, de 22/01/2019, pág. 9/15

4/4 preende dissolver ou dispersar o referido composto 11-deóxiprostaglandina em um éster de ácido graxo obtido a partir de um ácido graxo tendo C6-24 átomos de carbono e um álcool selecionado do grupo que consiste em C1-6 álcool monovalente, glicerina e propilenoglicol.