CN101428125B

CN101428125B - 具有抗病毒功效的药物组合物

Info

Publication number: CN101428125B
Application number: CN2008101479126A
Authority: CN
Inventors: 徐世兰; 欧苏; 崔盛; 黄洪; 徐斐
Original assignee: QINGSHAN LIKANG PHARMACEUTICAL INDUSTRY Co Ltd CHENGDU
Current assignee: QINGSHAN LIKANG PHARMACEUTICAL INDUSTRY Co Ltd CHENGDU
Priority date: 2008-12-19
Filing date: 2008-12-19
Publication date: 2011-06-29
Anticipated expiration: 2028-12-19
Also published as: CN101428125A

Abstract

具有抗病毒功效的药物组合物，以莪术挥发油和荆芥挥发油为有效药物成分，与药物中可以接受的辅助添加成分共同组成。有效药物成分中莪术挥发油与荆芥挥发油的重量比为1∶(0.1～5)。该药物组合物对病毒的抑制效果能力明显优于莪术油和荆芥油的相应制剂，两有效成分组合后能产生协同增效作用，抑制病毒的范围和能力均得到增强。

Description

具有抗病毒功效的药物组合物

技术领域

本发明涉及一种具有抗病毒功效的药物组合物，特别是以天然药物原料提取物为有效成分的药物组合物。

背景技术

具有抗病毒功效的化学药物和以天然药物原料为主的中药，是目前常用的一类药物。在天然药物中，莪术(特别是莪术油)和荆芥是其中常用的两种。

莪术油是存在于中药莪术中的挥发油。根据《中国药典》(2005年版一部)记载，莪术中的莪术油含量大于1.5％，可通过传统的蒸馏法或超临界CO₂萃取等方式得到。体内外试验已证实莪术油具有抗病毒作用，抗病毒范围广，且无毒副作用，对呼吸道合胞病毒(RSV)有直接灭活作用，对流感病毒A1和A3型有灭活和抑制作用。以病毒颗粒溶解方式抗病毒。同时具有抗肿瘤、抗菌和抗炎作用。其中中国药典2005版二部收载的莪术油葡萄糖注射液，就是用于治疗小儿肺炎、病毒性肺炎、呼吸道感染等。目前除已有单独的莪术油产品供应外，由莪术油、陈皮油组成的复方莪术油软胶囊等相应的药物制剂也在使用。但目前莪术油制剂在临床运用上还存在有如单独使用时的治疗时间长，疗效不高，与实际治疗还存在不相适应等问题

荆芥作为解表药常用于外感疾病的治疗，现已发现其中的挥发油是荆芥的主要活性成分，其具有良好的抗病毒、抗炎和抗氧化效果，在治疗病毒性肺炎的方面已有应用。对荆芥挥发油制剂的开发使用已有报道，如公告号CN1284555C提供的一种由荆芥油和连翘组成的“复方荆芥油软胶囊”，以及如由金银花，连翘，荆芥油等九味药制成的银翘解毒液，可用于清热解毒、风热感冒；由十八味药组成的追风片，可用于舒筋活血，散风化痰；由二十一味药组成的明目上清片，用于清热散风，明目止痛；由二十七味药组成的小儿百乐片，用于清热散风，健胃消食等。

发明内容

根据上述情况，本发明将提供一种能具有更为理想有效的抗病毒的药物组合物。

本发明具有抗病毒功效的药物组合物，是以莪术挥发油和荆芥挥发油为有效药物成分，与药物中可以接受的辅助添加成分共同组成，有效药物成分中莪术挥发油与荆芥挥发油的重量比为1∶(0.1～5)，更为优选的重量比例是1∶(0.1～2.5)。有效药物成分中的莪术挥发油和/荆芥挥发油，可以来源于已有市售的相应商品挥发油，也可以按照目前已有文献报道的相关方法由莪术和/或荆芥生药原料经前述的相关方法提取得到。

所说的药物中可以接受的辅助添加成分，即可在药物制剂中使用的安全、无毒且无生物学或其他不良作用的非药物活性成分。根据不同药物制剂的需要和/或要求，该辅助添加成分可以有相应的多种不同选择。如可在口服药物制剂中使用的填充剂(如淀粉、糊精、糖粉、预胶化淀粉、乳糖、葡萄糖、微晶纤维素、碳酸钙、硫酸钙、碳酸氢钙等)、黏合剂(如羟丙甲纤维素、聚维酮、淀粉浆、糊精浆、糖浆、胶浆、海藻酸钠、聚乙二醇、桃胶、阿拉伯胶等)、崩解剂(如交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、羟丙基淀粉、低取代羟丙基纤维素柠檬酸、酒石酸、酸酐、碳酸氢钠、碳酸钠等)、润滑剂(如硬脂酸镁(钠)、滑石粉、微粉硅胶、液体石蜡、聚乙二醇等)，以及可用于软胶囊制剂的相应基质成分，如植物油(花生油、蓖麻油、氢化大豆油)、聚乙二醇(300、400、6000)、抗氧化剂(如亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、抗坏血酸、半胱氨酸、叔丁基对羟基茴香醚、二丁甲苯酚、维生素E等)成分。可在相应注射剂药物制剂中使用的乳化剂(如吐温-80、泊洛沙姆、聚乙二醇等化化学成分，或如蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂、氢化蛋黄卵磷脂、氢化大豆卵磷脂等磷脂类成分、胆固醇、阿拉伯胶、西黄芪胶、胆酸类等天然成分)、助乳化剂(如油酸、辛酸、葵酸、月桂酸、亚油酸、胆酸等)，以及如pH调节剂、助悬剂、抑菌剂、等渗调节剂等辅助成分。

将上述组成形式的有效药用成分和药物中可以接受的相应药用辅料、载体等辅助添加成分，按相应的制药方法加工，即可成为相应的口服型或注射型的药物制剂。片剂、丸剂、胶囊剂等常用口服药物制剂、喷雾剂、注射剂等相应的药物制剂。

试验结果表明，本发明上述组成形式的药物组合物中的有效药物成分间可具有优于其疗效的协同效果，可适用于治疗感冒、流行性感冒、小儿肺炎、病毒性肺炎、病毒性感冒、呼吸道感染等病毒性疾病。例如，制成的软胶囊通过口服给药，不仅可优于目前莪术油葡萄糖注射液的疗效，而且给药的顺应性和方便性更好于注射给药；又如，制成喷雾剂，通过鼻腔给药，也更加方便快捷。

以下结合实施例的具体实施方式再对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。在不脱离本发明上述技术思想情况下，根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的各种替换或变更，均应包括在本发明的范围内。

具体实施方式

实施例1

将莪术油20g、荆芥挥发油50g和大豆油等辅料适量，搅拌混匀。另取明胶、水、甘油按1∶1∶0.3～0.5的比例配胶成囊材。将药液灌装入囊材中制丸，干燥、整粒，包装即得软胶囊。

实施例2

将莪术油20g、荆芥挥发油50g和聚乙二醇400等辅料适量，搅拌混匀。另取明胶、水、甘油按1∶1∶0.3～0.5的比例配胶成囊材。将药液灌装入囊材中制丸，干燥、整粒，包装即得软胶囊。

实施例3

将莪术油35g、荆芥挥发油35g和聚乙二醇400、聚乙二醇6000等辅料适量，搅拌混匀。另取明胶、水、甘油按1∶1∶0.3～0.5的比例配胶成囊材。将药液灌装入囊材中制丸，干燥、整粒，包装即得软胶囊。

实施例4

将莪术油20g、荆芥挥发油50g和花生油、蓖麻油等辅料适量，搅拌混匀。另取明胶、水、甘油按1∶1∶0.3～0.5的比例配胶成囊材。将药液灌装入囊材中制丸，干燥、整粒，包装即得软胶囊。

实施例5

将莪术油35g、荆芥挥发油35g和大豆油、蓖麻油等辅料适量，搅拌混匀。另取明胶、水、甘油按1∶1∶0.3～0.5的比例配胶成囊材。将药液灌装入囊材中制丸，干燥、整粒，包装即得软胶囊。

实施例6

将莪术油0.4g、荆芥挥发油0.1g和大豆油100g，作为油相，加热至60℃；将卵磷脂12g、甘油25g和适量注射用水加热至60℃，搅拌分散，作为水相；将油相缓慢加入水相，并高速搅拌15分钟得初乳，将初乳通过高压均质机乳化至粒径符合药典要求。加注射用水至1000ml，分装、灭菌即得乳剂型注射液。

实施例7

将莪术油10g、荆芥挥发油1g、大豆油100g、卵磷脂15g、甘油2.5g、尼泊金乙酯0.2g、实用香精和注射用水加热至70℃，搅拌分散后，并高速搅拌10分钟得初乳，将初乳通过高压均质机乳化6次。加注射用水至1000ml，分装、置滴鼻瓶或喷雾瓶中，即得滴鼻剂或喷雾剂。

实施例8

将莪术油100g、荆芥挥发油10g和大豆油等辅料适量，加热至75℃，加入到PEG-6000熔液中，搅拌混匀，在滴丸机中制成1000粒滴丸，即得丸剂。

实施例9

将莪术油100g、荆芥挥发油20g和花生油等辅料适量，搅拌混匀作为软胶囊内容物。另取明胶、水、甘油按1∶1∶0.3～0.5的比例配胶制成胶皮。将内容物与胶皮制备成软胶囊、干燥、整粒，包装即得。

实施例10

将莪术油1g、荆芥挥发油5g、大豆油50g、卵磷脂10g、甘油5g、尼泊金乙酯0.2g、实用香精和注射用水加热至70℃，搅拌分散后，并高速搅拌6分钟得乳剂，灌装制成100ml的口服制剂。

实施例11

将莪术油0.4g、荆芥挥发油0.5g，加热至90℃；将吐温-80 2g、甘油22g和适量注射用水加热至90℃，搅拌分散；再将油缓慢加入甘油水中。加注射用水至1000ml，分装、灭菌即得该复方注射液。

以下的相关试验可以表明本发明上述药物组合物所具有的有益效果。

一、试验材料

(1)供试品：莪术油提取物和荆芥油提取物。

(2)病毒株：流感病毒甲1型、甲3型、乙型，单纯疱疹病毒I型(HSV-I)，腺病毒IU型(Ad3)等，均由预防医学科学院病毒所提供。

(3)细胞系：①原人代胚肾细胞(HEK3)；②狗肾传代细胞(MDCK)；③非洲绿猴肾传代细胞(vero)。培养液为含10％小牛血清的Eagle、维持液为含2％小牛血清的Eagle加1％谷氨酰胺及1％青链霉素。

(4)鸡红细胞、豚鼠红细胞：采取本院的动物室饲养的来亨鸡血或豚鼠血，用前经生理盐水洗3次后分别配成1％混悬液，用于血球吸附试验。

二、试验方法

(1)本发明试验药物对病毒的中和杀伤作用：将配制好的药液与病毒(100TCID50/0.1ml)等量中和33℃30min然后接种长有单层细胞的试管中，每管0.2ml，补充维持液0.8ml。设药物对照、病毒对照。从48h后每天做血球吸附试验或观察细胞病变(CPE)，以此检测细胞的生长情况。

(2)本发明试验药物对病毒繁殖的抑制作用：用0.1ml的病毒(100TCID50/0.1mL)感染长成单层的细胞吸附30min，33℃。然后用维持液洗3次。并加入不同浓度的药液0.1ml，补充维持液0.9ml，33℃温箱中静止培养，设药物对照、病毒对照。从48h后每天做血球吸附试验或观察细胞病毒以此检测病毒生长情况。

(3)结果判断：血球吸附试验：将0.1ml的1％血球加入试验的细胞管中混匀，室温(20℃)静止吸附30min。然后镜下观察，“-”代表无吸附作用(HAd)，“+”，代表＜1/4面积有HAd.“++”代表＞1/4面积有HAd，“+++”，代表＞1/2面积有HAd.“++++”代表＞3/4面积有HAd。致细胞病变作用：每天镜下观察.分别以-或+、++、+++、++++代表细胞病变程度。

三、试验结果

1.药液对细胞毒性作用：本发明试验药物稀释成不同的浓度后，分别加入长成单层细胞的试管中.每管0.1ml并补充维持液0.9ml，培养7d，观察不同浓度的药物对细胞的损伤程度：药物浓度为莪术油/荆芥油为160/400(μg/ml)时，对MDCK、BHK₁₃、Vero、HEK1有不同程度的损伤；当药物浓度中莪术油/荆芥油分别为80/200、40/100和20/50(μg/ml)时，对上述细胞的生长、形态均无影响，与细胞对照无差异。

2.抗病毒作用：

本发明药物组合物中莪术油/荆芥油不同组成比例的试验药物对病毒繁殖的抑制作用：抑制流感病毒甲1型、甲3型、乙型、单纯疱疹病毒I型(HSV-I)、腺病毒IU型(Ad3)繁殖，分别以-或+、++、+++、++++代表对病毒繁殖的抑制程度，试验结果如表1所示。

表1不同比例药物抑制流感病毒、HSV-1和Ad3繁殖结果

表1的试验结果显示，莪术油及荆芥油的单一成分对不同的病毒作用能力不一样，由不同比例组成的本发明药物组合物对甲1、甲3、乙型流感病毒、HSV-I、Ad3的病毒作用能力虽也不尽一致，但对病毒的抑制效果能力均明显优于莪术油或荆芥油单一形式药物，即组合物的药效能力大于单方，且组合物中的莪术油和荆芥油的剂量也小于单方的剂量。因此，本发明中的两有效药物成分组合后可产生协同增效作用，在抑制病毒的范围和能力方面均得到了增强。

Claims

1.具有抗病毒功效的药物组合物，其特征是以莪术挥发油和荆芥挥发油为有效药物成分，与药物中可以接受的辅助添加成分共同组成，有效药物成分中莪术挥发油与荆芥挥发油的重量比为1∶(0.1～5)。

2.如权利要求1所述的具有抗病毒功效的药物组合物，其特征是所说的有效药物成分中莪术挥发油与荆芥挥发油的重量比为1∶(0.1～2.5)。