CN108606958A - 一种右硫辛酸赖氨酸盐肠溶片及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种右硫辛酸赖氨酸盐肠溶片及其制备方法。本发明以自研的R(+)‑硫辛酸‑L‑赖氨酸盐的新晶型Ⅰ为主药，开发其相关制剂，本发明应用双螺杆挤出技术，使主药与肠溶载体材料在强力的剪切捏合作用下融为一体，药物被肠溶载体包裹，达到即使在胃中释放少量仍不发生聚合的效果，且使药物在小肠部分的释放相对缓慢，血药浓度更加平稳，有助于降低药物的毒副作用。

Description

一种右硫辛酸赖氨酸盐肠溶片及其制备方法
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种右硫辛酸赖氨酸盐肠溶片及其制备方法。
背景技术
硫辛酸(lipoic acid，LA)，一种既溶于水又溶于脂肪的天然抗氧剂，其化学名称为1,2-二硫戊烷-3-戊酸，分子式为C8H14O2S2。于1950年被美国Reed等人首次从猪肝中分离提取而得，在动物的肝脏、心脏和肾脏中分布较广泛，是天然抗氧剂中最强的一种，被誉为“万能抗氧剂”。从硫辛酸的化学结构分析，二硫戊环的3号碳原子不对称中心的存在，产生了两种相应的R型(右旋)和S型(左旋)对映异构体，已显示这两种对映异构体具有不同的药理活性和药代性质。
在治疗DPN领域，其通过阻抑神经内氧化应激状态，增加神经营养血管的血流量，加快神经传导速度，增加神经的钠钾ATP酶活性等机制，改善糖尿病周围神经病变症状。硫辛酸可改善DPN的特性是由R-对应异构体单独引起的，S-对映异构体并没有生物活性，因此可将硫辛酸拆分制备纯的R-硫辛酸。但R-硫辛酸熔点低，在高温和酸性条件下极容易发生聚合，稳定性差，而使其与赖氨酸反应生成盐后，具有较高的熔点，存放更稳定，且由于在不存在S-对映体时，R-对映体可优先被机体吸收，在体内有更高浓度的分布，所以口服右硫辛酸赖氨可达更高的生物利用度。但右旋硫辛酸有其重大的缺陷，即不稳定，硫辛酸熔点较低(47-50℃)，在较低温度下就可以发生聚合，影响了其临床治疗的疗效及安全性。而且右旋硫辛酸不溶于水，因此右旋硫辛酸的物化性质直接限制了它直接用于制备各种药用制剂的用途。
目前在国内外市场上与α-硫辛酸有关的制剂主要有注射液、片剂、硬胶囊等，注射液患者的顺应性较差，片剂及硬胶囊的生物利用度较低。中国专利(CN105001195A)公开了一种R(+)-硫辛酸-L-赖氨酸盐的新晶型Ⅰ，为本申请人前期研发的创新药，还未有右硫辛酸赖氨酸盐的相关制剂的上市。相比于硫辛酸，右硫辛酸赖氨稳定性好并且生物利用度高，但研究发现其在酸性、湿热、高温和光照条件下均不稳定，尤其在酸性和湿热条件下更容易发生聚合，不仅降低了含量，影响药效的发挥，更存在聚合物存在的潜在安全性问题。
发明内容
针对上述技术缺陷，本发明旨在将右硫辛酸赖氨酸盐的主药通过制剂技术达到防止其发生聚合且提高体内生物利用度。值得注意的是在右硫辛酸赖氨口服制剂的制备过程中，需要避免主药与酸性介质接触或者通过与其它聚合物结合以避免其开链聚合反应的发生。
中国专利(CN105001195A)公开了一种R(+)-硫辛酸-L-赖氨酸盐的新晶型Ⅰ。R(+)-硫辛酸-L-赖氨酸盐的化学名为R(+)-1,2-二硫戊环-3-戊酸L(+)-2,6-氨基己酸(1:1)，结构式如下所示。
这是本申请人早期研究的成果，所述R(+)-硫辛酸-L-赖氨酸盐的新晶型Ⅰ，经对比试验研究发现，该晶型理化性质更好，熔点适宜，稳定性强。
针对R(+)-硫辛酸-L-赖氨酸盐的新晶型Ⅰ，本课题组又做了深入研究后续开发了采用双螺杆挤出技术将该晶型进一步制作成生物利用度更高的右硫辛酸赖氨酸盐肠溶片，以便更好地服务于该病症的患者。
本发明的目的在于提供一种右硫辛酸赖氨酸盐肠溶片及其制备方法。
实现本发明目的技术方案如下：
本发明提供一种右硫辛酸赖氨酸盐肠溶制剂的芯材，由药物活性成分右硫辛酸赖氨酸盐和药学上可接受的辅料组成，所述右硫辛酸赖氨酸盐为R(+)-硫辛酸-L-赖氨酸盐的新晶型Ⅰ，结构式如下所示：
所述芯材是以R(+)-硫辛酸-L-赖氨酸盐的新晶型Ⅰ为原料药，与肠溶材料按比例混合后，加入乙醇水进行制软材，在常温下，将软材置于双螺杆挤出机中挤出，挤出物粉碎过筛后与药学上可接受的辅料进一步混合压片制得。
本发明尝试不添加水等溶剂制备右硫辛酸赖氨酸盐肠溶制剂的芯材，但是由于右硫辛酸赖氨酸盐比重小，流动性能差而难以实施粉末制剂压制芯材，因此经过大量实验筛选加入乙醇水制成软材，同时选用肠溶材料作为载体经双螺杆挤出。
载体与药物的比例通常可以影响挤出的可行性、药物的溶出及稳定性，并且对最终的片重及压片等后处理也有一定影响。本发明研究了药物与载体为3：1、2：1、1：1、1：2比例分别在双螺杆挤出机中以80～120的转速挤出，挤出物粉碎后过40目筛，以微晶纤维素为填充剂，以交联羧甲基纤维素钠为崩解剂，加入的硬脂酸镁直接压片。通过考察其对挤出、压片和溶出过程的影响选择合适的比例。
作为本发明右硫辛酸赖氨酸盐肠溶制剂的芯材的一种优选方案，其中，所述肠溶材料选自pH在5～6之间的M型HPMCAS、L型HPMCAS、HPMCP、Eudragit L100和Eudragit L100-55中的一种或几种作为肠溶材料，所述右硫辛酸赖氨酸盐与肠溶材料的质量比控制在1:1～3:1。
需要补充说明的是在肠溶制剂制备过程中常用的载体材料有纤维素类及丙烯酸树脂类，由于结构组成的不同，其溶解pH、溶解速度、熔融粘度、挤出的可行性都有差别。药物最好在肠的上半段尽快释放，以便药物能完全迅速地吸收。故本发明选择了溶解pH值为5～6之间的肠溶载体进行筛选。纤维素类材料HPMCAS与HPMCP相比与药物结合分散的更好，可以提高对主药的保护作用。
进一步优选，所述肠溶材料选自M型HPMCAS，右硫辛酸赖氨酸盐与肠溶材料的质量比控制在1:1。
作为本发明右硫辛酸赖氨酸盐肠溶制剂的芯材的一种优选方案，其中，所述药学上可接受的辅料包括填充剂、崩解剂、润滑剂。
所述填充剂选自乳糖、微晶纤维素、甘露醇、磷酸氢钙中的一种或几种；芯材中填充剂的量在40-75％的范围内。
填充剂在片剂中主要起到增加体积和利于其成型的作用，常用的有乳糖、微晶纤维素、甘露醇、磷酸氢钙等。考虑到糖尿病患者用药的特殊性，不宜使用乳糖等糖类作为填充剂，同样甘露醇会增加糖尿病患者的肾脏负担，同样不宜使用。微晶纤维素，在体内不被吸收，其可压性及流动性好，广泛用于粉末直接压片及湿法制粒压片中，并且具有一定的毛细管作用，遇水后可使水分迅速进入片芯破坏粒子之间的结合，有助于片剂的迅速崩解。进一步优选采用微晶纤维素作为片芯的填充剂。
所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠，交联聚维酮，低取代羟丙纤维素，羧甲基淀粉钠中的一种或几种；芯材中崩解剂的量在3-8％的范围内。
对于右硫辛酸赖氨的肠溶片，在肠中能快速的崩解溶出药物有利于其吸收。因此崩解剂是至关重要的影响因素。进一步优选交联聚维酮(PPVP)作为崩解剂。
此外还讨论了崩解剂的加入方式分别以3％、5％、8％PVPP为崩解剂，内外不同比例考察其对压片及崩解时限的影响，崩解剂选择内加4％外加3％PVPP。
所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉、聚乙二醇、十二烷基硫酸镁、微粉硅胶中的一种或几种；芯材中润滑剂的量在1-4％的范围内。
根据本发明，所述的右硫辛酸赖氨酸盐肠溶制剂较佳的微肠溶片。其中，所述的肠溶片在上述本发明的芯材外依次包被有隔离衣和肠溶衣。
本发明提供一种右硫辛酸赖氨酸盐肠溶片，包括上述芯材、隔离衣和肠溶衣。
作为本发明右硫辛酸赖氨酸盐肠溶片的一种优选方案，其中，所述隔离衣是将羟丙甲纤维素E5在强力搅拌的条件下慢慢加入60％的乙醇水中，加入后继续搅拌2h，使其充分溶胀，再加入柠檬酸三乙酯、滑石粉和二氧化钛，搅拌均匀，制得喷液A；所述肠溶衣是将Eudragit L30D-55水分散体在不断搅拌的条件下慢慢加入纯化水中，搅拌均匀，加入柠檬酸三乙酯，滑石粉和二氧化钛，搅拌均匀，制得喷液B。
本发明提供还一种右硫辛酸赖氨酸盐肠溶片的制备方法，包括以下步骤：
(1)采用本领域常规的制备工艺，对上述的芯材包被隔离衣，直至隔离衣增重为2～4％即可停止；
(2)采用本领域常规的制备工艺包被肠溶衣，直至肠溶衣增重为2～4％即可停止。
本发明提供一种右硫辛酸赖氨酸盐肠溶片的制备方法，优选方案如下：
(1)将右硫辛酸赖氨酸盐与肠溶材料按1:1的质量比例混合后，加入乙醇水进行制软材，在常温下将软材置于热熔挤出机中进挤出，设定加料速度为1kg/h，控制转速为80～120rpm rpm，待挤出5min后开始收集物料，挤出物粉碎过40目筛；
(2)过筛后的颗粒与药学上可接受的辅料填充剂、崩解剂、润滑剂进一步混合压片制得芯材；
(3)选择片剂表面光洁完整的芯材于包衣锅中，开启包衣锅预热系统，控制进风温度60～70℃，进风转速1000rpm，包衣锅转速2rpm，当片床温度达到40～45℃时，调整好喷枪的流速及雾化压力，并调整位置，使喷液A的扇面垂直对准片子滚动的斜面，在喷雾过程中保持片床的温度为40±5℃，调整包衣锅转速为12～16rpm，包衣直至隔离衣增重为2～4％即可停止，置于50℃烘箱中热处理2h后备用；
(4)开启包衣锅预热系统，控制进风温度60～70℃，进风转速1000rpm，包衣锅转速2rpm，当片床温度达到40～45℃时，调整好喷枪的流速及雾化压力，并调整位置，使喷液B的扇面垂直对准步骤(3)的片子滚动的斜面，在喷雾过程中保持片床的温度为40±5℃，调整包衣锅转速为12～16rpm，包衣直至肠溶衣增重为2～4％即可停止，置于50℃烘箱中热处理2h后得到右硫辛酸赖氨酸盐肠溶片。
进一步优选，选择隔离衣增重为2～4％，肠溶衣增重为4％时，最终制备的肠溶片在pH1.0介质中2h释放小于10％，在pH6.8介质中1h内释放完全。
本发明与现有技术相比，其显著优点是：
1、本发明以自研的R(+)-硫辛酸-L-赖氨酸盐的新晶型Ⅰ为主药，开发其相关制剂，发现将右旋硫辛酸与氨基酸反应生成右旋硫辛酸氨基酸盐后，可提高右旋硫辛酸的稳定性，既防止了右旋硫辛酸容易聚合的缺陷，又防止了它遇热容易分解地的问题。其原因是氨基酸是药物中使用的抗氧剂，将右旋硫辛酸制备成氨基酸盐后，阻止了右旋硫辛酸的氧化。同时，由于氨基酸的特性：氨基酸反应生成的盐都具有较高的熔点，因此右旋硫辛酸与氨基酸反应生成右旋硫辛酸氨基酸盐后，大大提高了药用物质的熔点，使它的热稳定性明显提高。而且氨基酸本身也是药物有效成分，右旋硫辛酸氨基酸盐的药效作用比单一的右旋硫辛酸的药效作用还要高。
2、本发明应用双螺杆挤出技术，使主药与肠溶载体材料在强力的剪切捏合作用下融为一体，药物被肠溶载体包裹，达到即使在胃中释放少量仍不发生聚合的效果，且使药物在小肠部分的释放相对缓慢，血药浓度更加平稳，有助于降低药物的毒副作用，并阻止主药分子开链与相邻主药分子形成新的二硫键，避免药物在酸中发生聚合反应。通过挤出物的偏振光显微镜的表征可以看出，药物在挤出后仍以晶体形式存在，均匀的分散于载体中，形成固体分散体形式。
3、在肠溶制剂制备过程中常用的载体材料有纤维素类及丙烯酸树脂类，由于结构组成的不同，其溶解pH、溶解速度、熔融粘度、挤出的可行性都有差别。药物最好在肠的上半段尽快释放，以便药物能完全迅速地吸收。故本发明选择了溶解pH值为5～6之间的肠溶载体进行筛选。纤维素类材料HPMCAS与HPMCP相比与药物结合分散的更好，可以提高对主药的保护作用。
4、通过在右硫辛酸赖氨素片的基础上先包隔离衣层，一方面可以起到增强素片稳定性的作用，另一方面隔离衣的增重需不影响素片在介质中的释放，在最外层包肠溶衣制备右硫辛酸赖氨酸盐肠溶片，使药物在酸中不释放，在碱性溶液下完全释放。
5、本发明采用双螺杆技术，使用的热熔挤出机型号是Thermo Fisher PHARMA16，TSG技术相比于其它制粒技术，制备的颗粒更紧实，可压性大大提高，可以解决传统制粒无法解决的技术难题，并且操作工艺简便，可实现连续化生产，减少批次的差异，降低生产成本，现有技术中尚未报道双螺杆挤出技术在制备右硫辛酸赖氨酸盐及其制剂的应用。
附图说明
图1是本发明右硫辛酸赖氨酸盐在酸性条件下的稳定性数据。
图2是本发明右硫辛酸赖氨酸盐在的高温条件下的稳定性数据。
图3是本发明右硫辛酸赖氨酸盐在湿热条件下的稳定性数据。
图4是本发明右硫辛酸赖氨酸盐在光照条件下的稳定性数据。
图5是对比实施例1制备的片芯与实施例6制备的芯材(片芯)的偏振光结果。
图6是本发明考察不同隔离衣增重对溶出的影响结果。
图7是本发明考察不同肠溶衣增重对溶出的影响结果。
图8是本发明不同工艺制剂释放度比较。
具体实施方式
下面结合附图并以具体实施例，进一步阐明本发明。应理解这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围，在阅读了本发明之后，本领域技术人员对本发明的各种等价形式的修改均落于本申请所附权利要求所限定的范围。
中国专利(CN105001195A)公开了一种R(+)-硫辛酸-L-赖氨酸盐的新晶型Ⅰ。R(+)-硫辛酸-L-赖氨酸盐的化学名为R(+)-1,2-二硫戊环-3-戊酸L(+)-2,6-氨基己酸(1:1)，结构式如下所示：
其PXRD图谱中，辐射源为CuKα1，在2θ值为5.102、7.589、10.072、12.549、15.036、16.688、18.627、19.356、25.064、27.611处有衍射峰，其中2θ值误差范围为±0.2。本发明提供的R(+)-硫辛酸-L-赖氨酸盐的晶型Ⅰ的熔点为185-188℃。
实施例1
本发明测试了上述右硫辛酸赖氨酸盐在酸性、高温、湿热和光照条件下的稳定性数据。具体见图1～4，酸性条件下不稳定，放置1h含量即明显下降，继续放置含量下降较少，主要由于与酸接触后很快发生聚合导致含量下降，聚合后含量不再明显下降。湿热条件下，含量随时间逐渐下降且明显，在高温和干燥条件下放置，含量下降相对较少，说明右硫辛酸赖氨酸性、湿热、高温和光照条件下均不稳定，尤其在酸性和湿热条件下更容易发生聚合。
实施例2
1、肠溶载体的筛选
本实验选择溶解pH在5～6之间的M型HPMCAS、L型HPMCAS、HPMCP、Eudragit L100和Eudragit L100-55作为肠溶材料，考察不同肠溶材料对挤出过程及药物在体外的释放情况的影响。其中M型HPMCAS挤出时的扭矩最小，挤出物的颜色与原料药的颜色最相似，并且在pH1.0介质中未出现聚合现象，表明肠溶材料对主药起到了较好的包裹作用，阻止了主药开环聚合。所以优选M型HPMCAS为肠溶载体材料。
2、肠溶载体比例的筛选
载体与药物的比例通常可以影响挤出的可行性、药物的溶出及稳定性，并且对最终的片重及压片等后处理也有一定影响。本实验设计药物与载体为3：1、2：1、1：1、1：2比例分别在热熔挤出机中以100rpm的转速挤出，挤出物粉碎后过40目筛，以微晶纤维素为填充剂，以5％交联羧甲基纤维素钠为崩解剂，加入1％的硬脂酸镁直接压片，控制片剂规格为75mg/片，片重315mg/片。通过考察其对挤出、压片和溶出过程的影响选择合适的比例。当药物与载体的比例小于:1：1时，药物在酸中可被载体包裹，不会发生聚合反应，但随载体比例的增大，药物的在酸碱中的溶出均变慢，综合考虑选择药物与载体的比例为1：1。
3、挤出转速的筛选
挤出转速可以影响药物与载体在挤出机中的停留时间，进一步影响挤出效果，本实验分别采用20rpm、50rpm、80rpm、100rpm、120rpm、150rpm的转速，考察挤出扭矩、挤出物形态及对溶出的影响。综合考虑可选择挤出转速为80～120rpm。
实施例3填充剂的筛选
填充剂在片剂中主要起到增加体积和利于其成型的作用，所述填充剂选自乳糖、微晶纤维素、甘露醇、磷酸氢钙中的一种或几种。考虑到糖尿病患者用药的特殊性，不宜使用乳糖等糖类作为填充剂，同样甘露醇会增加糖尿病患者的肾脏负担，同样不宜使用。微晶纤维素，在体内不被吸收，其可压性及流动性好，广泛用于粉末直接压片及湿法制粒压片中，并且具有一定的毛细管作用，遇水后可使水分迅速进入片芯破坏粒子之间的结合，有助于片剂的迅速崩解。所以优选采用微晶纤维素作为片芯的填充剂。
实施例4崩解剂种类的筛选
对于右硫辛酸赖氨的肠溶片，在肠中能快速的崩解溶出药物有利于其吸收。因此崩解剂是至关重要的影响因素。选择常用的三种超级崩解剂交联羧甲基纤维素钠(CCNa)、羧甲基淀粉钠(CMS-Na)、交联聚维酮(PVPP)进行实验，分别在处方中添加3～8％的崩解剂，测定其崩解时限。进一步优选交联聚维酮(PPVP)作为崩解剂。
此外还讨论了崩解剂的加入方式分别以3％、5％、8％PVPP为崩解剂，内外不同比例考察其对压片及崩解时限的影响，崩解剂选择内加4％外加3％PVPP。
实施例5主辅料用量筛选
应用正交实验设计方法进行主辅料用量筛选：
所述主药为右硫辛酸赖氨酸盐；芯材中主药的量在10-25％的范围内。
所述肠溶材料选自pH在5～6之间的M型HPMCAS、L型HPMCAS、HPMCP、Eudragit L100和Eudragit L100-55中的一种或几种；芯材中肠溶材料的量在10-25％的范围内。
所述填充剂选自乳糖、微晶纤维素、甘露醇、磷酸氢钙中的一种或几种；芯材中填充剂的量在40-75％的范围内。
所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠，交联聚维酮，低取代羟丙纤维素，羧甲基淀粉钠中的一种或几种；芯材中崩解剂的量在3-8％的范围内。
所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉、聚乙二醇、十二烷基硫酸镁、微粉硅胶中的一种或几种；芯材中润滑剂的量在1-4％的范围内。
进一步优选，右硫辛酸赖氨酸盐用量23.8％，肠溶材料用量23.8％，填充剂用量44.4％,崩解剂用量7％，润滑剂用量1％。
实施例6
综合实施例2～5讨论的因素，优选一种右硫辛酸赖氨酸盐肠溶制剂的芯材的制备方法如下：
1、处方控制片剂规格为75mg/片，片重315mg/片
R(+)-硫辛酸-L-赖氨酸盐的新晶型Ⅰ75mg
M型HPMCAS 75mg
微晶纤维素140mg
交联聚维酮22mg
硬脂酸镁3mg
2、所述制备方法包括以下步骤：
(1)以R(+)-硫辛酸-L-赖氨酸盐的新晶型Ⅰ为原料药，与肠溶材料pH在5～6之间的M型HPMCAS按质量比1:1混合后，加入乙醇水进行制软材，在常温下，将软材置于双螺杆挤出机中挤出，设定加料速度为1kg/h，控制转速为80～120rpm rpm，待挤出5min后开始收集物料，挤出物粉碎过40目筛，干燥，备用。
(2)将(1)制备的挤出物与微晶纤维素，交联聚维酮，硬脂酸镁进一步混合压片制得。
对比实施例1CN104688705A公开了一种α-硫辛酸缓释片及其制备方法，采用传统湿法制粒，按照文中实施例1的制备方法，运用本发明相同处方，得到对比实施例1的片芯。工艺描述如下：(1)称取处方量的原辅料，混匀，得预混粉；(2)向步骤(1)制得的预混粉中加入粘合剂,制软材；(3)将步骤(2)制得的软材过筛制成颗粒，烘干，筛整粒，加入硬脂酸镁混匀后压片即得。
对比实施例1制备的片芯与实施例6制备的芯材(片芯)的偏振光结果如图5(a,b)
由结果显示，对比实施例1制备的片芯在显微镜下可显示主药呈多色性，以晶体形式存在，而肠溶材料载，在视野中呈暗色，表明以无定形形式存在，主药与辅料进行物理混合后，两者以无规则的形式随机分布。而本发明主药与肠溶材料载体通过TSG挤出后，药物仍存在晶型，并可被载体包裹且互相分布均匀，说明药物以晶体形式与载体形成固体分散体。
实施例7
一种右硫辛酸赖氨酸盐肠溶片的制备方法，包括以下步骤：
(1)隔离衣液配置：是将羟丙甲纤维素E5在强力搅拌的条件下慢慢加入60％的乙醇水中，加入后继续搅拌2h，使其充分溶胀，再加入柠檬酸三乙酯、滑石粉和二氧化钛，搅拌均匀，制得喷液A；
(2)肠溶衣液配置：将Eudragit L30D-55水分散体在不断搅拌的条件下慢慢加入纯化水中，搅拌均匀，加入柠檬酸三乙酯，滑石粉和二氧化钛，搅拌均匀，制得喷液B；
(3)选择片剂表面光洁完整的芯材(实施例5制备)于包衣锅中，开启包衣锅预热系统，控制进风温度60～70℃，进风转速1000rpm，包衣锅转速2rpm，当片床温度达到40～45℃时，调整好喷枪的流速及雾化压力，并调整位置，使喷液A的扇面垂直对准片子滚动的斜面，在喷雾过程中保持片床的温度为40±5℃，调整包衣锅转速为12～16rpm，包衣直至隔离衣增重为2～4％即可停止，置于50℃烘箱中热处理2h后备用；
(4)开启包衣锅预热系统，控制进风温度60～70℃，进风转速1000rpm，包衣锅转速2rpm，当片床温度达到40～45℃时，调整好喷枪的流速及雾化压力，并调整位置，使喷液B的扇面垂直对准步骤(3)的片子滚动的斜面，在喷雾过程中保持片床的温度为40±5℃，调整包衣锅转速为12～16rpm，包衣直至肠溶衣增重为2～4％即可停止，置于50℃烘箱中热处理2h后得到右硫辛酸赖氨酸盐肠溶片。
需要指出的是上述隔离衣包衣工艺分别考察了包衣过程中的进风温度、包衣锅转速、供液速度和热处理时间，因为这些都是影响包衣效果的重要因素。并且考察不同增重(2％、4％、6％)的隔离衣的包衣片在pH6.8缓冲盐介质中的释放，并与未包衣的素片进行比较。如图6结果表明，隔离衣增重2％和4％时，并不影响素片在pH6.8缓冲液中的释放，与素片的释放并无显著性差异，在45min中基本释放完全。当隔离衣增重6％时，包衣片的释放要慢于素片的释放，约需60min才能释放完全。故隔离衣增重选择2％～4％。
与隔离衣的包衣工艺相同，在包肠溶衣时同样分别考察了进风温度、包衣锅转速、供液速度和热处理时间这四个主要的影响因素。并且考察不同肠溶衣增重(2％、4％、6％、8％)下，肠溶片中右硫辛酸赖氨在pH1.0及pH6.8缓冲液中的释放情况。结果表明，肠溶衣增重越多，药物在酸中的释放越少，耐酸力越强，在pH6.8缓冲液中的释放也降低。如图7结果表明，当肠溶衣增重2％时，在酸中2h时接近耐酸限度10％，当肠溶衣增重6％、8％时，在pH6.8缓冲液中60min中不能完全释放，当增重4％时，在酸中有较好的耐酸力，并且在碱中可以快速释放，综合考虑，选择肠溶衣增重为4％。
如图8，选择隔离衣增重为2～4％，肠溶衣增重为4％，最终制备的肠溶片在pH1.0介质中2h释放小于10％，在pH6.8介质中1h内释放完全。

Claims (10)

1.一种右硫辛酸赖氨酸盐肠溶制剂的芯材，由药物活性成分右硫辛酸赖氨酸盐和药学上可接受的辅料组成，其特征在于，所述右硫辛酸赖氨酸盐为R(+)-硫辛酸-L-赖氨酸盐的新晶型Ⅰ，结构式如下所示：
；
所述芯材是以R(+)-硫辛酸-L-赖氨酸盐的新晶型Ⅰ为原料药，与肠溶材料按比例混合后，加入乙醇水进行制软材，在常温下，将软材置于双螺杆挤出机中挤出，挤出物粉碎过筛后与药学上可接受的辅料进一步混合压片制得。
2.根据权利要求1所述的芯材，其特征在于，所述肠溶材料选自pH在5~6之间的M型HPMCAS、L型HPMCAS、HPMCP、Eudragit L100和Eudragit L100-55中的一种或几种作为肠溶材料，所述右硫辛酸赖氨酸盐与肠溶材料的质量比控制在1:1~3:1。
3.根据权利要求2所述的芯材，其特征在于，所述肠溶材料选自M型HPMCAS，右硫辛酸赖氨酸盐与肠溶材料的质量比控制在1:1。
4.根据权利要求1所述的芯材，其特征在于，所述药学上可接受的辅料包括填充剂、崩解剂、润滑剂；
所述填充剂选自乳糖、微晶纤维素、甘露醇、磷酸氢钙中的一种或几种；
所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠，交联聚维酮，低取代羟丙纤维素，羧甲基淀粉钠中的一种或几种；
所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉、聚乙二醇、十二烷基硫酸镁、微粉硅胶中的一种或几种。
5.根据权利要求4所述的芯材，其特征在于，所述崩解剂选自交联聚维酮，添加方式为内加4%外加3%。
6.一种右硫辛酸赖氨酸盐肠溶片，包括芯材、隔离衣、肠溶衣，其特征在于，所述的芯材为权利要求1~5任一项所述的芯材。
7.根据权利要求6所述的肠溶片，其特征在于，所述隔离衣是将羟丙甲纤维素E5在强力搅拌的条件下慢慢加入60%的乙醇水中，加入后继续搅拌2h，使其充分溶胀，再加入柠檬酸三乙酯、滑石粉和二氧化钛，搅拌均匀，制得喷液A；所述肠溶衣是将Eudragit L30D-55水分散体在不断搅拌的条件下慢慢加入纯化水中，搅拌均匀，加入柠檬酸三乙酯，滑石粉和二氧化钛，搅拌均匀，制得喷液B。
8.一种制备如权利要求7所述右硫辛酸赖氨酸盐肠溶片的方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）采用本领域常规的制备工艺，对如权利要求1~5任一项所述的芯材包被隔离衣，直至隔离衣增重为2~4%即可停止；
（2）采用本领域常规的制备工艺包被肠溶衣，直至肠溶衣增重为2~4%即可停止。
9.一种制备如权利要求8所述右硫辛酸赖氨酸盐肠溶片的方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）将右硫辛酸赖氨酸盐与肠溶材料按1:1的质量比例混合后，加入乙醇水进行制软材，在常温下将软材置于热熔挤出机中进挤出，设定加料速度为1kg/h，控制转速为80~120rpm rpm，待挤出5min后开始收集物料，挤出物粉碎过筛；
（2）过筛后的颗粒与药学上可接受的辅料填充剂、崩解剂、润滑剂进一步混合压片制得芯材；
（3）选择片剂表面光洁完整的芯材于包衣锅中，开启包衣锅预热系统，控制进风温度60~70℃，进风转速1000rpm，包衣锅转速2rpm，当片床温度达到40~45℃时，调整好喷枪的流速及雾化压力，并调整位置，使喷液A的扇面垂直对准片子滚动的斜面，在喷雾过程中保持片床的温度为40±5℃，调整包衣锅转速为12~16rpm，包衣直至隔离衣增重为2~4%即可停止，置于50℃烘箱中热处理2h后备用；
（4）开启包衣锅预热系统，控制进风温度60~70℃，进风转速1000rpm，包衣锅转速2rpm，当片床温度达到40~45℃时，调整好喷枪的流速及雾化压力，并调整位置，使喷液B的扇面垂直对准步骤（3）的片子滚动的斜面，在喷雾过程中保持片床的温度为40±5℃，调整包衣锅转速为12~16rpm，包衣直至肠溶衣增重为2~4%即可停止，置于50℃烘箱中热处理2h后得到右硫辛酸赖氨酸盐肠溶片。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，选择隔离衣增重为2~4%，肠溶衣增重为4%，最终制备的肠溶片在pH1.0介质中2h释放小于10%，在pH6.8介质中1h内释放完全。
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