CN108603827A - 用于个体化的患者血液分析的装置 - Google Patents

用于个体化的患者血液分析的装置 Download PDF

Info

Publication number
CN108603827A
CN108603827A CN201680065189.XA CN201680065189A CN108603827A CN 108603827 A CN108603827 A CN 108603827A CN 201680065189 A CN201680065189 A CN 201680065189A CN 108603827 A CN108603827 A CN 108603827A
Authority
CN
China
Prior art keywords
channel
module
sample
individuation
blood
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201680065189.XA
Other languages
English (en)
Inventor
T·亨克尔
M·鲍尔
U·诺伊格鲍尔
J·波普
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Universitaetsklinikum Jena
Leibniz Institut fuer Photonische Technologien eV
Original Assignee
Universitaetsklinikum Jena
Leibniz Institut fuer Photonische Technologien eV
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE102015115343.2A external-priority patent/DE102015115343B4/de
Priority claimed from DE202015104827.0U external-priority patent/DE202015104827U1/de
Priority claimed from DE102015115342.4A external-priority patent/DE102015115342A1/de
Application filed by Universitaetsklinikum Jena, Leibniz Institut fuer Photonische Technologien eV filed Critical Universitaetsklinikum Jena
Publication of CN108603827A publication Critical patent/CN108603827A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N15/00—Investigating characteristics of particles; Investigating permeability, pore-volume, or surface-area of porous materials
    • G01N15/10—Investigating individual particles
    • G01N15/14—Electro-optical investigation, e.g. flow cytometers
    • G01N15/1456—Electro-optical investigation, e.g. flow cytometers without spatial resolution of the texture or inner structure of the particle, e.g. processing of pulse signals
    • G01N15/1459—Electro-optical investigation, e.g. flow cytometers without spatial resolution of the texture or inner structure of the particle, e.g. processing of pulse signals the analysis being performed on a sample stream
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L3/00—Containers or dishes for laboratory use, e.g. laboratory glassware; Droppers
    • B01L3/50—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes
    • B01L3/502—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes with fluid transport, e.g. in multi-compartment structures
    • B01L3/5027—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes with fluid transport, e.g. in multi-compartment structures by integrated microfluidic structures, i.e. dimensions of channels and chambers are such that surface tension forces are important, e.g. lab-on-a-chip
    • B01L3/502715—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes with fluid transport, e.g. in multi-compartment structures by integrated microfluidic structures, i.e. dimensions of channels and chambers are such that surface tension forces are important, e.g. lab-on-a-chip characterised by interfacing components, e.g. fluidic, electrical, optical or mechanical interfaces
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L3/00—Containers or dishes for laboratory use, e.g. laboratory glassware; Droppers
    • B01L3/50—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes
    • B01L3/502—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes with fluid transport, e.g. in multi-compartment structures
    • B01L3/5027—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes with fluid transport, e.g. in multi-compartment structures by integrated microfluidic structures, i.e. dimensions of channels and chambers are such that surface tension forces are important, e.g. lab-on-a-chip
    • B01L3/502769—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes with fluid transport, e.g. in multi-compartment structures by integrated microfluidic structures, i.e. dimensions of channels and chambers are such that surface tension forces are important, e.g. lab-on-a-chip characterised by multiphase flow arrangements
    • B01L3/502776—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes with fluid transport, e.g. in multi-compartment structures by integrated microfluidic structures, i.e. dimensions of channels and chambers are such that surface tension forces are important, e.g. lab-on-a-chip characterised by multiphase flow arrangements specially adapted for focusing or laminating flows
    • G01N15/1433—
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N35/00—Automatic analysis not limited to methods or materials provided for in any single one of groups G01N1/00 - G01N33/00; Handling materials therefor
    • G01N35/10—Devices for transferring samples or any liquids to, in, or from, the analysis apparatus, e.g. suction devices, injection devices
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L2300/00—Additional constructional details
    • B01L2300/08—Geometry, shape and general structure
    • B01L2300/0809—Geometry, shape and general structure rectangular shaped
    • B01L2300/0816—Cards, e.g. flat sample carriers usually with flow in two horizontal directions
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L2300/00—Additional constructional details
    • B01L2300/08—Geometry, shape and general structure
    • B01L2300/0861—Configuration of multiple channels and/or chambers in a single devices
    • B01L2300/0874—Three dimensional network
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L2300/00—Additional constructional details
    • B01L2300/08—Geometry, shape and general structure
    • B01L2300/0887—Laminated structure
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L2400/00—Moving or stopping fluids
    • B01L2400/04—Moving fluids with specific forces or mechanical means
    • B01L2400/0403—Moving fluids with specific forces or mechanical means specific forces
    • B01L2400/0415—Moving fluids with specific forces or mechanical means specific forces electrical forces, e.g. electrokinetic
    • B01L2400/0424—Dielectrophoretic forces
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L2400/00—Moving or stopping fluids
    • B01L2400/04—Moving fluids with specific forces or mechanical means
    • B01L2400/0475—Moving fluids with specific forces or mechanical means specific mechanical means and fluid pressure
    • B01L2400/0487—Moving fluids with specific forces or mechanical means specific mechanical means and fluid pressure fluid pressure, pneumatics
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N15/00—Investigating characteristics of particles; Investigating permeability, pore-volume, or surface-area of porous materials
    • G01N15/10—Investigating individual particles
    • G01N2015/1006—Investigating individual particles for cytology
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N35/00—Automatic analysis not limited to methods or materials provided for in any single one of groups G01N1/00 - G01N33/00; Handling materials therefor
    • G01N35/10—Devices for transferring samples or any liquids to, in, or from, the analysis apparatus, e.g. suction devices, injection devices
    • G01N2035/1027—General features of the devices
    • G01N2035/1032—Dilution or aliquotting
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N35/00—Automatic analysis not limited to methods or materials provided for in any single one of groups G01N1/00 - G01N33/00; Handling materials therefor
    • G01N35/10—Devices for transferring samples or any liquids to, in, or from, the analysis apparatus, e.g. suction devices, injection devices
    • G01N2035/1027—General features of the devices
    • G01N2035/1034—Transferring microquantities of liquid

Abstract

本发明涉及一种用于个体化分析患者血液的装置。本发明的任务在于，说明一种用于个体化的体外患者血液分析、尤其用于败血症检查的装置，所述装置避免现有技术的缺点，并且能够基于仅1至2ml的血液量在少于1小时内实现有说服力的检查结果，所述任务通过如下方式解决：提供一种用于个体化的体外患者血液分析的装置，所述装置包括全息模块(1)、拉曼光谱模块(2)、生物标记模块(3)以及流动控制部件(4)，这些模块数据传导地且信息传导地与中央控制和计算单元(5)连接，所述中央控制和计算单元信息传导地与数据库(6)连接，其中，所述模块(1，2和3)通过所述流动控制部件(4)与共同的血液样本供应装置(73)以及其他的液体材料供应装置(7)在流体技术上连接。

Description

用于个体化的患者血液分析的装置
技术领域
本发明涉及一种用于个体化的患者血液分析、尤其用于败血症研究的装置。
背景技术
根据目前的现有技术，在临床诊断时从待检查的患者中提取大量血液，以便接下来对血液进行不同分析，其中，经常在不同的实验室工作台或甚至在不同实验室执行所述分析。
在怀疑是感染性疾病的情况下，拍摄血液图像来检测细胞的血液成分的数量和形态，借助各种特定的生物标记执行测试来对不同的传染性病原体进行定性和定量分析(其中，通常必须在单个测试中测量各个生物标记)，并且通过培养以及后续的特征化病原体进行微生物分析。
所述通用的临床检查的缺点在于，必须进行多个单独的测试，这需要好几毫升的患者血液，此外这通常非常耗时(微生物测试结果通常在2天或几天之后才可用)并且无法提供全部的重要信息(例如目前无法检测关于白血球活化状态的信息)。
目前也尚未建立基于生物标记的简单系统解决方案，其给医生提供完整的所期望的信息量。
WO 2008052221 A2公开一种用于医学诊断目的和治疗目的的对相干拉曼(RAMAN)方法的应用，其中，提供一种系统和一种方法，以便能够无创地、在体内(in-vivo)并且实时地对样本或动物内的分子种类进行分子识别和量化。
由此能够持续并且实时地实现对分子种类的无创的、定量的识别，以便例如跟踪治疗过程。
发明内容
本发明的任务在于，说明一种用于个体化的体外(in-vitro)患者血液分析、尤其用于败血症研究的装置，该装置避免现有技术的上述缺点，并且能够基于仅1至2ml的血液量在少于1小时内实现有说服力的研究结果。
根据本发明，所述任务通过权利要求1所说明的特征来解决。本发明的其他有利构型可能性在从属权利要求中说明。
本发明的实质在于，所述用于个体化分析患者血液、尤其用于败血症检查的装置同时包括：全息模块、拉曼光谱模块以及生物标记模块，这些模块数据传导地且信息传导地与中央控制和计算单元连接，该中央控制和计算单元信息传导地与数据库连接，其中，通过所述装置可以实现多模式的(multimodale)并且非常快速的血液分析。
所述装置的三个模块实施成微流体的，在此分别由样本准备盒体以及样本测试单元构成，其中，所述盒体通过集成的微流体流动控制部件与若干液体供应装置(包括中央血液样本供应装置)在流体技术上连接，所述流动控制部件也数据传导地且信息传导地与中央控制和计算单元连接。
集成的微流体流动控制部件可以实现，将待分析的样本提交到单个加载位置处，并且随后自动地分配给单个样本准备盒体和样本测量单元。
所述装置的模块化结构具有以下优点：
-所述模块在光学干扰和电学干扰方面相互解耦合，
-模块内部的最佳短路径，
-由进一步研发的模块的简单替换，
-易于维护性，
-不同技术与综合分析处理的组合。
由于模块化的微流体结构，可以多模式地分析最少量的患者血液(仅约1-2ml)来对患者进行分层(例如有感染和没有感染的患者，以及有高炎性免疫应答(hyperinflammatorischer Immunantwort)和没有高炎性免疫应答的患者)，其中，与现有技术相比，模块化构造的装置明显更快地提供最终结果(少于1小时)，并且同时给医生在病症和分化可能性方面提供更深入的了解。
附图说明
接下来基于示意图和实施例进一步阐述本发明，在此示出：
图1示出用于个体化的患者血液分析的装置的一种实施方式的示意图；
图2示出根据图1的装置的流动控制部件的阀块的示意图，所述阀块具有两种连接示例；
图3示出用于在根据图1的装置的流动控制部件中进行流体旋转的设备的一种实施方式的示意图，该设备用于三维流体动力学聚焦；
图4示出根据图3的设备的双层芯片系统的示意图；
图5示出根据图4的双层芯片系统中的液体通道的横截面的示意图；
图6示出作为流动控制部件的用于三维流体动力学聚焦的构件的、用于进行流体旋转的设备的一种实施方式的示意图；
图7示出用于说明流动控制部件中的流体旋转的第一示意图；
图8示出用于说明流动控制部件中的流体旋转的示意图。
具体实施方式
图1中示出的用于个体化的患者血液分析的装置包括：全息模块(1)、拉曼光谱模块(2)、生物标记模块(3)以及集成的流动控制部件(4)，它们数据传导地且信息传导地与中央控制和计算单元(5)连接，所述中央控制和计算单元信息传导地与数据库(6)连接。
在此，全息模块(1)、拉曼光谱模块(2)以及生物标记模块(3)通过流动控制部件(4)与共同的血液样本供应装置(73)以及其他的液体材料供应装置(7)在微流体技术上(mikrofluidisch)连接，所述流动控制部件(4)优选由一个单元或由多个液体地并且在调节技术上耦合的单元构成。
所述其他的液体材料供应装置(7)是：染色溶液供应装置(71)、缓冲剂供应装置(72)、血液样本供应装置(73)、生物标记1供应装置(74)、生物标记2供应装置(75)、生物标记3供应装置(76)以及用于维护和清洁液体的供应装置(78)。
全息模块(1)由在微流体技术上彼此连接的全息样本准备盒体(11)和全息样本测量单元(12)构成。
拉曼光谱模块(2)由在微流体技术上彼此连接的拉曼光谱样本准备盒体(21)和拉曼光谱样本测量单元(22)构成。
生物标记模块(3)由在微流体技术上彼此连接的生物标记样本准备盒体(31)和生物标记样本测量单元(32)构成。
流动控制部件(4)可以由软管和/或具有微流体通道的微结构化的衬底构成，在所述软管和/或所述衬底中布置有可操控的阀(41)，使得能够以如下方式生成有序的液体引导路径：来自共同的血液样本供应装置(73)的液体引导路径分成三个液体引导路径，所述三个液体路径引导到盒体(11、21、31)中，其中，通过由控制和计算单元(5)控制的阀(41)能够选择性地接通液体供应装置(7)。阀(41)可以布置在阀块中，并且例如实施成夹管阀(Quetschventil)。
流体控制部件实施成弹性体芯片系统(多层芯片系统)，该弹性体芯片系统具有集成的试剂接受器(Reagenzvorlage)、输送通道、阀块、用于液体连接到分析模块的连接块以及用于分离任务的可选集成的过滤结构。
所述流体输送装置基于无滑动线性蠕动泵的原理。所述流体输送装置将进给速度转换成受限的体积流量。由此，省去为了流动速率测量和控制而集成附加传感器的必要性。
有意义的监控功能(例如检查所输送的液体是否存在气泡(Blasenfreiheit)以及评估盒体中的过滤过程和染色过程)被可选地设置在流动控制部件(4)上(在图1中未示出)。
为了制造流动控制部件(4)，例如设置非接触式成像方法，可以在使用光学透明材料用于基板的情况下将流动控制部件集成为用于功能控制的非接触式的传感装置和监控单元。为此，光学监控系统必须集成在系统的芯片盒下方，使得相应的结构空间和光学可接触性实现用于图像支持地监控系统功能。
弹性体芯片系统由刚性的、光学透光的/透明的基板(例如由玻璃或塑料)构成，弹性体模制件相对于该基板液体密封地布置，该弹性体芯片系统包括试剂接受器、连接通道、输送通道、过滤元件、阀块的阀元件、用于流体连接器的连接块以及用于高效混合流体的可选的过滤元件和辅助结构。芯片系统的尺寸例如可以被构型在“支票/信用卡规格”内。
基板是由无弹性的光学透明材料构成的板，该板用作弹性体模制件的载体并且与该弹性体模制件通过粘接/接合持久连接。
基板的材料可以是玻璃、硅、金属、热塑性聚合物(聚碳酸酯、COC、PVC、聚苯乙烯)、热固性聚合物(例如电子电路板)或陶瓷载体(LTCC和陶瓷板)。
例如借助复制技术(由PDMS、硅橡胶或硅酮材料＝肖氏硬度在10至120范围内的弹性体材料注塑、成型主模(Master))制造弹性体模制件。
借助粘接或接合方法实现将弹性体模制件结合到基板上。在使用由PDMS构成的弹性体模制件以及由玻璃构成的基板的情况下，在借助氧血浆激活表面之后，有利于模制件的自发接合。
输送通道优选实施成半圆的线性通道，在使用线性蠕动泵的作用原理的情况下激发(aktuieren)该通道。为此，将冲头(Stempel)通过待激发的输送通道如此按压到芯片的上侧，使得该芯片在按压点处被完全挤出。在冲头沿着通道方向运动的情况下，流体跟随冲头并且因此被输送。
由冲头的进给速度u以及输送通道的横截面A得出流动速率Q：Q＝A*u。输送通道在一侧与流体存储器连接，并且在相对置的侧上通到阀块中。在此，通道尺寸处于0.3至6mm之间(宽度)以及0.15至3mm之间(高度)的范围内。
连接通道集成在弹性体模制件中，并且与输送通道相比具有较小的通道横截面，该通道横截面的通道宽度处于0.1至1.2mm之间的范围内，并且通道高度处于0.05至0.8mm之间的范围内。
试剂接受器实施成集成在弹性体部分中的空腔，该空腔可选地配备有隔膜。在此，体积处于5μl至500μl之间(例如用于维护和清洁液体)。
通过对夹管阀的布置实现阀块。在每个阀位置处存在阀冲头，可以将阀冲头降低，并且由此挤出和形状锁合地封闭弹性体通道。
在此，所述布置如此实施，使得可以将液体从阀块中的任意入口引导至阀块的任意出口。在此，也可以将入口双向地运行成阀块的出口。
阀块的相应的示例性连接图在图2中示出。
以这种方式，如在图2中的连接示例1示出的那样，可以将流体从输送通道引导至任意的出口；或如在图2中、连接示例2中示出的那样，在平行输送的情况下，从多个输送通道彼此组合，并且要么汇集到一个输送通道中，要么作为混合流体通过芯片侧的出口中的一个输送至分析站。
通过这种简单的实施方案得出如下可能性：将流体输送与能够灵活配置的样本准备步骤进行组合。
连接块由垂直的流体出口的集成在芯片盒中的布置构成，所述垂直的流体出口与阀块在流体技术上(fluidisch)连接。通过对包含连接毛细管和密封元件的连接板进行按压而实现流体接触。可以将连接板自动地降低或升高到连接位置上，并且因此能够实现流动控制部件4到系统和分析模块(1、2和3)上的可松脱的流体连接。
过滤元件被实现成集成在通道中的柱阵列，或通过将过滤膜片集成到连接通道中、或通过将市场上可获得的过滤元件集成到两个输送通道或连接通道之间的结构空间中而被实现。
此外，设置用于高效混合流体的辅助结构。由此，在输送通道中通过将流体泵送到液体存储器中并且泵送回到输送通道中来实现高效混合。
此外，可以通过在时间上周期性地将冲头降低到输送通道上来实现对液体的搅拌并且用于混合。
此外，可以将已知的、基于多层叠原理(Multilaminationsprinzip)的微混合器集成到盒体中。
在具有高流动速率和雷诺数的流体管理中，可以使用已知的、基于混沌性平流(Chaotic Advection)原理的微混合器、例如T混合器或回曲混合器这些系统在高于临界雷诺数的情况下作为混合器起作用(Re>240针对T混合器，Re>80针对之字形混合器)，并且如果应该以大的运输速度和雷诺数运输流体，则可以使用所述系统。
在具有低流动速率和小雷诺数(Re<10)的流体管理中，在流动控制部件(4)中使用特定的流体旋转单元，该流体旋转单元由两个或多个依次布置的、在其末端处彼此连接的微通道部段构成，其中，两个分别彼此连接的通道部段布置成互成角度α，所述两个分别彼此连接的通道部段处于两个叠置的平面中，这些通道部段的末端封闭，并且至下一通道部段的过渡部在侧向上在这些通道部段末端处实现。在此，依次布置的通道部段交替地引入到上部芯片层和下部芯片层中。
在这种双层芯片系统中，还可以在用于进行流体旋转的装置前方和/或后方引入另一流体动力学聚焦单元。
由于所述通道部段布置成互成角度，流过的介质分别受到方向改变，所述方向改变在总体上引起介质围绕轴线在流动方向上旋转，使得如果应该以小的运输速度和雷诺数运输流体，则使用该流体旋转单元。
特定流体旋转单元的实质在于，互成角度定向的流动通道部段以微通道的形式依次布置在双层芯片系统中，其中，液体流在流过通道之间的过渡部时围绕流动轴线分别旋转角度α，该角度取决于通道几何形状以及通道部段之间的角度β，其中，该角度β说明与连接的通道部段的直线的或平行的布置的偏差。
对于各种可能的通道几何形状、尤其通道横截面的形状以及通道部段之间的过渡部的可能形状来说，可以借助CFD方法(计算流体动力学)计算流体旋转所得的角度。示例性地借助半圆的通道横截面、半球形通道部段以及通道部段之间一致的(deckungsgeleich)过渡部来描述所述计算。
用于执行这种建模的软件系统既能够作为商业CAD系统的组成部分(例如SolidWorks)，也能够作为独立于商业供应商的独立系统(例如Ansys、Fluent、COMSOL)或作为开源工具箱(例如OpenFoam)供本领域技术人员使用。对基础数学有限元的应用是工程技术类学科的大学课程的一部分，并且因此是受过专业训练的本领域技术人员所熟知的。
如在图3中示意性示出的那样，具有流体旋转单元(50)的流动控制部件(4)包括以下四个组件：
-第一流体动力学聚焦单元(20)；
-根据本发明的流体旋转单元(50)；
-第二流体动力学聚焦单元(70)；
-研究通道或通流测量单元(110)，例如用于基于图像的流式细胞术(Durchluss-Zytometrie)。
流体旋转单元(50)作为流动控制部件(4)的组成部分由两个或多个依次布置的、在其末端处彼此连接的通道部段(60)构成，其中，两个分别彼此连接的通道部段布置成互成角度(并且不成直线)(115)，使得流体流在流过通道部段(60)之间的过渡部时分别必须改变方向。
可以将通道部段引入到任意衬底中，使得适用于流体的运输。优选地，所述材料是光学透光玻璃或光学不透光塑料，以便将通流测量单元直接集成到两层芯片系统中。特别有利地，所述材料是硼硅酸盐玻璃。
在两层芯片系统中(为了便于说明，其芯片平面应该水平定向)，通道部段(60)被交替地如此引入上部衬底和下部衬底中，使得在连接两个芯片层之后，分别通过另一芯片层的表面将之前打开的通道关闭，并且仅在通道的末端存在到下一通道部段的连接(参见图3)。
从用于制造通道所使用的技术的可能性中得出通道的横截面几何形状、通道末端和过渡部的构型。原则上，推荐半圆的通道横截面与实施为球状部段的末端件的结合，或推荐近似这些的几何形状(参见图7和图8)。
此外，可以使用具有圆的或能够通过圆形部段所描述的或近似这些的几何形状(椭圆部段、由圆形部段与梯形或三角形表面的组合)的通道。此外，可以将梯形或矩形通道横截面与能够由这些几何形状的旋转体所表示的末端件结合使用，或使用近似由这些部分表面所组成的几何形状。
如果液体例如从上向下地流过这种过渡部(参见图7和图8)，则在上部通道部段(220)末端首先将流体向下偏转(221)。在接下来的通道部段(224)的首端，立即将流体流重新偏转，并且引导到下部通道部段(223)中。由于两个通道部段很近，两个方向变化相互融合，并且仅能相结合地考虑。这与现有技术相比存在显著差异，在现有技术中，在中间连接的中部芯片层中使用运输通道，由此允许限界两个分开的通道变化。
因为两个连接的通道部段布置成互成角度(并且不成直线或不彼此平行)(115)，所以实现流体围绕流动轴线的旋转。
可以依次布置多个过渡部，其中，所述旋转相加。在此，流体层(Fluidlamelle)遵循莫比乌斯带状的流动路径。需要注意的是，保持过渡部的方向不变，因为否则所述旋转会相减或相互抵消。
为了例如在通道高度为70μm并且通道部段(15)的长度为600μm的半圆通道横截面的情况下实现流体的期望的90°的总体旋转，可以将六个过渡部以β＝32°的弯曲角度(Knickwinkel)如此依次布置，使得实现90°的总体流体旋转。
在图7和图8中为了便于说明，示例性地标记出通道的弯曲角度β以及轴线旋转的角度α。在具体情况下，在经过六个具有互成32°的角度的通道过渡部之后，实现所力求达到的90°的流体旋转。在此，在各个过渡部中，流体层的旋转角度α不是相同的，而是与弯曲角度β以及进入的层(Lamelle)的相应的定向相关。
衬底(112)是流动控制部件(4)的组成部分，并且例如由玻璃或塑料构成，并且实施为双层芯片系统的形式，其中，用于提供样本和辅助液体的输入端(10、30、40、80、90)能够与适当的泵、例如喷射泵、蠕动泵或压力驱动的流体输送装置液体传导地连接。
在流动控制部件的双层芯片系统中常规地使用流体旋转单元的情况下，按照如下方式运行流体旋转单元：
借助适当的泵、例如喷射泵、蠕动泵或压力驱动的流体输送装置，将待研究的流体引入到样本供应装置(10)中，并且将用于流体动力学聚焦单元的辅助液体引入到相应的输入端(30、40、80、90)中。
在第一流体动力学聚焦单元(20)中，借助这样的压力实施辅助液体(30、40)的供给，使得由样本液体形成垂直指向芯片平面的流体层(113)。该流体层进一步流入流体旋转单元(50)中。
在通过通道部段(60)之间的过渡部的情况下，分别进行一次旋转。
在图7和图8中示出的实施方式中，存在六个通道部段过渡部，它们的通道部段分别以32°的角度β(115)相互布置。由此，总共进行液体的六次旋转。由部分角度的总和得出流体旋转的总角度，该总角度是90°。之前垂直于芯片平面定向的流体层促使芯片围绕液体的输送轴线旋转该角度，并且现在平行于芯片平面(114)。
在第二流体动力学聚焦单元(70)中，借助这样的压力实施辅助液体(80、90)的供给，使得平行于芯片平面定向的流体层被稍微压缩在一起，以便获得均匀的流体层(117)，所述均匀的流体层不受到通道壁的影响。因此，完成了三维流体动力学聚焦。
可以接下来在研究通道或在通流测量单元(110)中，将以这种方式形成的流体层(117)供给给成像方法、例如供给给全息模块(1)中的基于图像的流式细胞术，或将液体在样本输出端(111)排走并且引入到相应的后续模块——光谱模块(2)以及生物标记模块(3)中。
在具有低流动速率的流体管理中，流体旋转的优点在于，可以在流动控制部件(4)的唯一的双层芯片系统中实现完全的三维流体动力学聚焦。
在具有低流动速率的流体管理情况下，流体旋转的优点在于：可以在流动控制部件(4)的唯一的双层芯片系统中实现完全的三维动力学聚焦。
在具有低流动速率的流体管理情况下，流体旋转的另一优点在于：能够在低运输速度的情况下，在严格层状的、以粘滞力为主并且以低雷诺数为特征的运输制度(Trsnsportregime)中执行流动控制部件(4)中的流体旋转。因此，所述系统能够用于每秒几毫米的低流动速率和运输速度。与所建立的运输速度处于1m/s范围内的FACS系统相比，由此降低的运动模糊能够在没有可识别的运动模糊的情况下实现相对较长的直至20ms的曝光时间。
因此，流动控制部件(4)给全息模块(1)或生物标记模块(3)中的荧光成像流式细胞术提供最佳条件，并且在研究全息模块(1)、光谱模块(2)以及生物标记模块(3)时避免运动模糊性的情况下，提供对强度较弱的光学信号的基于图像的检测。
流动控制部件(4)中的流体旋转的优点还在于与低雷诺数的兼容性。用于流体动力学聚焦的多种替代方法利用了液体在集成在通道中的几何结构处的惯性效应。在此包括在喷嘴处的喷射形成(Jet-Bildung)，或利用弯曲通道中的Dean-Flow效应。该效应在雷诺数处于50至500之间范围内时出现，并且在此所实现的效应的质量显示出与运输速度的明显相关性。对于高粘度液体来说，微通道中所需的雷诺数有时由于高液体阻力而仅能借助高压力泵系统所表示。
相反地，流动控制部件(4)中的具有旋转角度α的流体旋转，在由粘滞力限定的R<10的整个流动速率范围内与运输速度无关。
密度约为1.25g/ccm的生物颗粒来说，这例如可以通过使用50％的蔗糖溶液来实现。对于密度在1.005至1.2g/ccm之间范围内的细胞的密度匹配来说，通常添加多糖、例如聚蔗糖400(Ficoll400)。
所有这些添加剂导致粘度以直至因子20的显著增加(30％聚蔗糖)。即使在所述条件下，流动控制部件(4)在所实现的流体旋转方面的正确功能也保持不变。
在流动控制部件(4)中使用流体旋转的情况下，使用直径在2μm至0.75mm范围内的微通道。可以以1pl/s至4μl/s之间的流动速率在流体旋转单元(50)的范围内运行这些微通道。在流体旋转单元(50)内，对于直径是0.75mm的、用于动力粘度为0.001Pas的水的通道来说，最大流动速率在雷诺数为10的情况下处于4μl/s。在例外情况下，雷诺数直到50的系统可以在功能略有下降的情况下运行。可以以20μl/s说明待使用的流动速率的上限。可以借助雷诺数来检查所使用的工艺参数在载体流体的密度和粘度方面的具体通过能力在此，推荐使用通道的相应的液压直径作为特征尺寸D。
Re＝rho*U_MEAN*D_H/mu
rho：密度，U_MEAN：平均运输速度，D_H：液压直径，mu：动力粘度。
仅由所使用的泵送系统的技术可能性限定最小可能流动速率，并且该最小可能流动速率应该处于每秒1pl的范围内。
用于在流动控制部件(4)中进行高效混合的另一可能性在于，通过喷嘴将流体已知地输入到空腔中。该布置在空腔中产生循环的流动模式，这导致高效混合并且同时抵消液体中所包含的颗粒和细胞的沉积。
中央控制和计算单元(5)具有集成的控制软件，借助该控制软件控制和调节所有过程。
全息样本准备盒体(11)包括微结构化的流体裂解通道(Lysekanal)或具有微电极的介电泳通道(Dielektrophoresekanal)，所述裂解通道或介电泳通道与流动控制部件(4)在微流体技术上连接。
用于运行流动控制部件(4)的示例性参数是：
·在测量期间提供0.1至10nl/s范围内的流动速率，
·为清洁和维护操作提供直至10μl/s的流动速率，
·为连接毛细管中的液体交换提供1μl/s数量级的流动速率，
·为了在用于拉曼测量的孔阵列处捕获细胞，以限定的反压力加载出口。
借助中央控制和计算单元(5)，同时立即在将样本加载到血液样本供应装置(73)之后开始运行三个模块(全息模块(1)、拉曼光谱模块(2)以及生物标记模块(3))，使得给定三个测量单元的平行运行，以便将用于诊断测试所需的时间开销保持得低。
全息样本测量单元(12)是用于无透镜的同轴反射光显微镜(Inline-Auflicht-Mikroskop)的装置，该全息样本测量单元具有相干照明源和探测器阵列，这例如由DE 102012 016 318 A1已知。
拉曼光谱样本准备盒体(21)包括微结构化的流体裂解通道或具有微电极的介电泳通道，所述裂解通道或介电泳通道与流动控制部件(4)在微流体技术上连接。
将所需的电极结构集成到相应的盒体中以及所述系统的电子操控装置中，其中，借助薄层法和光刻术/电子束光刻术在盒体的载体衬底上产生电极。
拉曼光谱样本测量单元(22)例如是用于移动应用的便携式拉曼光谱系统，例如由DE 10 2004 034 354 B3已知。
为了从全血中分离血浆，将瓶中实验室(Lab-in-a-Vial)平台用作样本准备盒体。该盒体包含可关闭的圆柱形容器，该容器的直径处于5至25mm之间的范围内，该容器具有锥形或圆形走向的下部尖端。该容器的侧壁配备有用于血细胞的捕获结构。
为了进行分离，使圆柱形容器围绕其轴线旋转。从容器的在专业文献中提到的用于血细胞分离的离心加速度和直径中得出所需的角速度。在此，通过离心力将血细胞输入到侧壁内衬的捕获结构中。无细胞血浆作为流体薄膜包覆捕获结构。
在旋转结束后，所述薄膜在重力影响下下降，并且聚集在圆柱形容器的尖端中，由此位置要么手动通过吸移将该膜取出，要么自动地借助自动取样器取出。
在传统离心情况下，必须将血浆作为上清液从聚集在容器的下部部分中的细胞中吸取出，而在在此所描述的方法中，将纯血浆样本聚集在容器的尖端中，从而例如可以借助自动采样器的针完全并且全自动地取出该血浆样本。因此，所述方案为自动化血浆分离提供最佳条件。
由于沉淀路径短(仅为几毫米——与传统真空采血管中的几厘米相比)，因此所需的处理时间缩短到4分钟(包括装载容器和取出血浆)。
用于血细胞分离的捕获结构构造成具有凹槽的三维表面结构，在离心情况下将血细胞输入到该三维表面结构中，并且该三维表面结构阻止血细胞在重力影响下流失。
在最简单的情况下，为此可以将网眼宽度在30至200μm之间范围内并且厚度为200μm的聚酯纤维纱布件布置到所述容器的侧壁上。在离心期间，所述纱布件自发按压到壁上并且由此构成所期望的捕获结构。
替代地，可以将结构宽度在30至200μm之间并且深度直至200μm的凹槽引入到侧壁中。
另一可能性在于融入柱结构，该柱结构具有30至300μm之间的中间空间以及100至500μm之间的高度。
为了进行血浆分离，使用具有由聚丙烯构成的圆底的市场上可买到的2ml一次性反应容器。例如将纱布用作捕获结构。
生物标记样本准备盒体(31)包括微结构化的具有微电极的流体介电电泳通道，或具有机械过滤器或横截面变化的结构化微通道，所述通道与流动控制部件(4)在微流体技术上连接。
模块(1、2和3)中的所有盒体既可以实施成一次性的，也可以实施成可重复利用的盒体，其中，一次性的盒体由塑料制成(这是成本有利的)，具有光学功能的可重复利用的盒体由玻璃、尤其由石英玻璃制成并且能够被清洁，使得这些昂贵的盒体在每次样本循环之后通过中间的清洁步骤被重复利用。
生物标记样本测量单元(32)是具有相干照明源的光电传感器探测器阵列装置，其例如为了对诊断的和预测的标记进行验证而被应用在生物医学领域。
在此涉及一种基于芯片的生物标记探测，该探测基于光学可读的表面结合免疫荧光检验。也可以使用生物标记探测的其他已知的替代方案。
中央控制和计算单元(5)具有集成的软件控制装置以及特定的软件，所述软件控制装置用于调节流动控制部件(4)以及所有模块(1、2和3)的所有进程，所述特定软件用于对由三个模块(1、2和3)接收的测量数据进行数据预处理和分析处理、例如用于分析处理拉曼数据。
借助多元数据分析技术、例如主要成分分析、神经“网络”、线性判别分析或聚类分析来完成对拉曼数据的分析处理，该分析处理旨在从拉曼光谱中提取临床重要信息。
同时，中央控制和计算单元(5)对数据库(6)的访问能够实现，将所接收和预处理的模块(1、2和3)的数据的与存储在数据库(6)中的参考数据进行数据比较并且能够实现复杂的数据分析处理，最终得到说明的评分值。在此使用已知的方法。
为了运行所述装置进行如下过程：
通过血液样本供应装置(73)将血液样本直接从小管(Kanüle)中手动注射到流动控制部件(4)的微流体系统中，借助该小管已经将血液从患者体内取出。
然而替代地，也可以自动地或借助吸移机器人实现对血液样本的提供。
在此，来自能够目前从市场上获得的2.7ml最小小管的血液量是完全足够的，其中，在从患者提取血液之后不需要进一步预处理，因为直接在三个不同的样本准备盒体(11、21和31)的相应微流体元件中进行血液样本的预处理，以用于在接下来的样本测量单元(12、22和32)中的后续分析。
在此，借助流动控制部件(4)将血液样本按照如下方式分配到样本准备盒体(11、21和31)：
全息模块(1)
一方面借助全血，另一方面借助富含白血球进行对血液成分的全息检测。
为了全息检测血液成分，首先稀释样本(约以因子1：500)。这在流动控制部件(4)中通过混合来自缓冲剂供应装置(72)的缓冲剂，并且随后将稀释的全血在微流体技术上传递到全息样本准备盒体(11)中来实现。
总体上，最多使用4μl的全血，将所述全血稀释到至多2ml并且按照如下方式进行提供以及测量：
拉曼光谱模块(2)
为对白血细胞(白血球)进行拉曼光谱分析，在拉曼光谱样本准备盒体(21)中，从全血中分离出红血细胞(红血球)。这优选通过例如借助NH4Cl对红血球的裂解来实现，然而替代地也可以通过介电泳偏转来实现。
随后将该富含白血球的血液(约4μl)传递到拉曼光谱样本测量单元(22)中。
生物标记模块(3)
为了对分离的血浆中的生物标记进行分析，在生物标记样本准备盒体(31)中对血液进行细胞成分分离。为此，例如使用过滤技术，或替代于此地使用借助电场(介电泳)的偏转技术或微量离心。
在该步骤中，使用约1ml的总血液样本，其中，将约500μl的血浆传递到后续的生物标记样本测量单元(32)中。
在全息样本测量单元(12)中，特别在红血球和白血球方面检测细胞成分的数量和形态。这是借助单通道微流体装置中的无透镜结构完成的。在此，图像采集频率必须匹配于流动速度(反之亦然)。
在图像采集之后进行图像分析处理，这还可以实现，借助核形态学(Kermorphologie)来区分不同的白血球亚型。为了在此实现最佳结果，也可以在分析白血球亚型数量之前，对全血液样本进行另一预先处理步骤，其中，首先通过裂解或借助电场(介电泳)的偏转技术或微量离心从样本中去除数值上远远占优的红血球(每个白血球约1000红血球)。为了实现亚型的更好对比，此外可以对细胞核进行染色(例如借助木村染色溶液)。
在拉曼光谱样本测量单元(22)中，为了进行高效光谱表征，首先将白血球布置在规则的测量网格上。
这例如通过集成的微流体孔芯片结构来实现，其中，液体由于受到轻微负压而在芯片结构中流动穿过尺寸约为4μm的孔。在仅轻微负压的情况下，大的白血球恰好沉积在这些孔处，并且因此可以在限定的位置处用于进一步的光谱表征。血小板不由孔所阻挡，并且因此不留存在集成的微流体芯片结构上。
借助能够从市场上获得的激光器、例如785nm来实现对拉曼光谱的激发。如果为了制造微孔芯片微流体装置而使用Borofloat玻璃，则必须使用绿色范围内的激光器(例如532nm)来激发拉曼光谱，因为否则玻璃的背景会覆盖细胞的拉曼光谱。
在直径恰好为约1至5μm的孔上进行光谱的记录，以便避免孔芯片膜片的光谱份额。在此，可以借助扩展的激光射束记录光谱，或在相应的区域中记录多个单个光谱。在此，重点放在快速和平行地表征芯片上的多个细胞，因为由此可以缩短分析时间。总体而言，对至少500个细胞执行所述分析。
除了细胞之外，还始终记录孔膜片的光谱。这用作自动化分析处理的内部控制。记录单个光谱需要约1秒。在指纹范围内(约600至1860cm-1)分析处理光谱。必要时还可以使用CH范围(约2750至3100cm-1)。
自动化的分析处理包括：光谱预处理(借助背景修正和标准化)以及将光谱配属于白血球亚型和“激活状态”。
在拉曼分析的情况下，特别侧重于常见的白血球、例如嗜中性粒细胞(neutrophile)和淋巴细胞。能够借助模块检测到的可能的“激活状态”是：a)寂静的(ruhend)，即患者没有感染并且没有炎症，b)通过无菌炎症激活(例如可能会在手术或心肌梗塞后发生)，c)通过感染激活。对于最后一种状态而言，进一步的区分是有意义的，这例如提供对病原体(真菌、细菌、病毒)和免疫应答严重性(适当vs.过盛，这导致器官衰竭)的深入了解。
对于白血球亚型和白血球“激活状态”使用建立的分类模型，该分类模型使用特定的光谱特征和变化，以便更好地表征免疫应答。为了识别白血球亚型，原则上还可以在拉曼测量之后在集成的微流体孔芯片结构上借助表面标记进行特定的荧光染色。为了进行读取，拉曼模块还必须配备有相应的激发灯以及相应的摄像机。
在生物标记样本测量单元(32)中，通过同时分析微流体中的至少3种发荧光的生物标记来进行荧光测量，以用于确定血浆中的不同生物标记浓度。在此，对生物标记的选择既包括诊断性标记(例如CRP、IL-6、PCT)，也包括预测性标记(例如suPar)。
为了运行所述装置，此外具有对数据库(6)的访问的中央控制和计算软件(5)是重要的。
一方面通过该中央控制和计算软件处理用于控制阀(41)的数据流(81)、用于将测量值从模块(1、2和3)传递到控制装置上的数据流(82)以及用于控制模块(1、2和3)中的测量过程的数据流(83)，另一方面，该软件用于与数据库(6)进行内部数据比较，并且输出(100)结果。
在此，数据库(6)用于外部分析处理和反馈结果(101)，例如通过医生进行控制，以及从外部源(特定患者数据)输入(102)数据。
控制和计算软件(5)提供用户界面，该用户界面能够由医生或护士简单操作，所述控制和计算软件既将所述装置的单个部件彼此连接，以便能够实现对用户平台的简单控制，然而也执行集成的多元数据分析，使得各个分析的单个结果对整体结果的贡献最佳。
通过从外部源输入(102)数据、例如从医院系统输入患者的统计学分析所需的临床数据来读取血液样本的患者ID。在此，可以通过条形码识别来实现对单个患者血液样本的读取和辨识。在用户界面上，记录对单个模块(1、2和3)的完整分析的成功完成，或显示可能出现的错误。
其结果是，既显示单个模块(1、2和3)的结果、即生物标记浓度、细胞数量以及拉曼评分，也显示这些单个结果的相关性，其中，通过控制和计算软件(5)将这些单个结果与所读取的临床数据一起在内部评估，并且作为“败血症评分”显示给医生。
所述“败血症评分”值提供如下情况：患者发生感染的概率是多少、患者经受恶化发展(例如器官衰竭、感染性休克)、即需要特别的医疗关照的概率是多少。
通过借助疾病进程已知的明确限定的患者，对结果进行外部分析处理并且将结果反馈到数据库中(101)来训练和评估所基于的分类模型，所述分类模型能够由大量参数得出上述陈述。
根据当前技术解决方案，平行地运行耦合到流动控制部件(4)的三个模块(全息模块(1)、拉曼光谱模块(2)以及生物标记模块(3))的优点在于：与目前已知的作为结果仅提供生物标记浓度、细胞数量或拉曼评分的单个解决方案相比，在明显较短的时间段内同时存在三个模块的所有单个结果，其中，显示出这些单个结果的相关性，其中，通过控制和计算软件(5)将这些单个结果与所读取的临床数据一起在内部评估，并且作为对于医生分析处理为“败血症评分”并且显示。
另一优点在于，通过平行地运行三个模块(1、2和3)——所述平行运行通过流动控制部件(4)的特定功能以及通过中央控制和计算单元(5)来实现——引起协同效应，使得对于整个分析来说，在总体上(即从以仅1至2ml的较少血液量注射血液开始，直到在控制和计算软件(5)的用户界面上作为有说服力的检查结果输出所谓的“败血症评分”)，仅最多过去1个小时。
在此有利的是，(对于通过控制和计算软件(5)不产生故障信息的情况)在所述至多1小时的较短测量时间期间，不需要从外部访问所述装置。
在此有利的是，如果由模块(1、2和3)所提供的生物标记浓度、细胞数量以及拉曼评分在直至“败血症评分”形式的最终结果的“路径”上，提供非唯一明确的或矛盾的中间结果，则通过控制和计算软件(5)以如下方式实现到流动控制部件(4)的反馈：使得引起由模块(1、2和3)对所涉及的样本的重新自动化运行。
此外，全息模块(1)、拉曼光谱模块(2)、生物标记模块(3)的微型化、紧凑的生物标记样本测量单元(32)以及便携式拉曼光谱样本测量单元(22)还能够实现直接在空间上接近患者地进行分析(用于初步诊断或急诊情况下的重症患者)，这表现为本技术解决方案的另一优点。
所有在说明书、实施例中示出的特征不论单独存在，还是彼此以任意组合的形式存在都是对本发明重要的。
附图标记
1-全息模块
11-全息样本准备盒体
12-全息样本测量单元
2-拉曼光谱模块
21-拉曼光谱样本准备盒体
22拉曼光谱样本测量单元
3-生物标记模块
31-生物标记样本准备盒体
32-生物标记样本测量单元
4-流动控制部件
41-可操控的阀
5-具有集成的软件控制装置的中央控制和计算单元
6-数据库
7-液体材料供应装置
71-染色溶液供应装置
72-缓冲剂供应装置
73-血液样本供应装置
74-生物标记1供应装置
75-生物标记2供应装置
76-生物标记3供应装置
81-用于控制阀的数据流
82-用于将测量值从模块传递到控制装置的数据流
83-用于控制模块中的测量过程的数据流
100-输出结果
101-外部分析处理结果并且将结果反馈到数据库中
102-从外部源输入数据
10-样本供应装置
20-第一流体动力学聚焦单元
30-用于第一聚焦单元的辅助液体(载体流体)
40-用于第一聚焦单元的辅助液体(载体流体)
50-流体旋转单元
60-互成角度布置的通道部段
70-第二流体动力学聚焦单元
80-用于第二聚焦单元的辅助液体(载体流体)
90-用于第二聚焦单元的辅助液体(载体流体)
110-例如用于基于图像的流式细胞术的研究通道
111-样本输出端
112-双层芯片系统的衬底
113-第一流体动力学聚焦单元后面的流体层
114-芯片平面
115-通道部段之间的角度β
116-液体围绕流动轴线旋转的角度α
117-均匀流体层(流体旋转后的流体层)
220-通道部段的末端
221-通道部段的末端处的90°的偏转
222-芯片层之间的过渡部
223-后续的通道部段的首端处的90°的偏转
224-后续的通道部段的首端
225-双层芯片系统的两层之间的平面

Claims (11)

1.一种用于个体化的体外患者血液分析的装置，所述装置包括：全息模块(1)、拉曼光谱模块(2)、生物标记模块(3)以及集成的流动控制部件(4)，所述全息模块、所述拉曼光谱模块、所述生物标记模块以及所述集成的流动控制部件数据传导地且信息传导地与中央控制和计算单元(5)存在连接，所述中央控制和计算单元信息传导地与数据库(6)连接，其中，所述模块(1，2和3)通过所述流动控制部件(4)与共同的血液样本供应装置(73)以及一些其他的液体材料供应装置(7)在流体技术上连接。
2.根据权利要求1所述的用于个体化的体外患者血液分析的装置，其特征在于，所述全息模块(1)由全息样本准备盒体(11)和全息样本测量单元(12)构成，所述全息样本准备盒体和所述全息样本测量单元在微流体技术上彼此连接。
3.根据权利要求1所述的用于个体化的体外患者血液分析的装置，其特征在于，所述拉曼光谱模块(2)由拉曼光谱样本准备盒体(21)和拉曼光谱样本测量单元(22)构成，所述拉曼光谱样本准备盒体和所述拉曼光谱样本测量单元在微流体技术上彼此连接。
4.根据权利要求1所述的用于个体化的体外患者血液分析的装置，其特征在于，所述生物标记模块(3)由生物标记样本准备盒体(31)和生物标记样本测量单元(32)构成，所述生物标记样本准备盒体和所述生物标记样本测量单元在微流体技术上彼此连接。
5.根据权利要求1所述的用于个体化的体外患者血液分析的装置，其特征在于，所述流动控制部件(4)由软管和/或微结构化的具有微流体通道的衬底构成，在所述软管和/或所述衬底中布置有可操控的阀(41)，使得能够以如下方式生成有序的液体引导路径：来自所述共同的血液样本供应装置(73)的液体引导路径分成三个液体引导路径，所述三个液体引导路径引导到盒体(11，21和31)中，其中，通过由所述控制和计算单元(5)控制的阀(41)能够选择性地接通所述液体供应装置(7)。
6.根据权利要求1所述的用于个体化的体外患者血液分析的装置，其特征在于，所述中央控制和计算单元(5)具有集成的控制软件。
7.根据权利要求1所述的用于个体化的体外患者血液分析的装置，其特征在于，所述全息样本准备盒体(11)由微结构化的微流体裂解通道或具有微电极的介电泳通道构成，所述裂解通道或介电泳通道与所述流动控制部件(4)在微流体技术上连接，并且所述全息样本测量单元(12)是用于无透镜的同轴反射光显微镜的装置，所述全息样本测量单元具有相干照明源和探测器阵列。
8.根据权利要求1所述的用于个体化的体外患者血液分析的装置，其特征在于，所述拉曼光谱样本准备盒体(21)由微结构化的微流体裂解通道或具有微电极的介电泳通道构成，所述裂解通道或介电泳通道与所述流动控制部件(4)在微流体技术上连接，并且所述拉曼光谱样本测量单元(22)是用于移动应用的便携式拉曼光谱系统。
9.根据权利要求1所述的用于个体化的体外患者血液分析的装置，其特征在于，所述生物标记样本准备盒体(31)由微结构化的具有微电极的微流体介电泳通道或具有机械过滤器或横截面变化的微通道构成，所述介电泳通道或微通道与所述流动控制部件(4)在微流体技术上连接，并且所述生物标记样本测量单元(32)是具有相干照明源的光电传感器探测器阵列装置。
10.根据权利要求1至9中一项或多项所述的用于个体化的体外患者血液分析的装置，其特征在于，所述流动控制部件(4)是多层芯片系统，所述多层芯片系统具有集成的试剂接受器、输送通道、阀块、连接块，所述多层芯片系统具有呈流体旋转单元形式的微流体通道，所述微流体通道对于低的流动速率以及小的雷诺数(Re<10)由两个或多个依次布置的、在其末端处彼此连接的微通道部段构成，其中，两个分别彼此连接的通道部段布置成互成角度α，所述两个分别彼此连接的通道部段处于两个叠置的平面中，这些通道部段的末端封闭，并且至下一通道部段的过渡部在侧向上在这些通道部段末端处实现，其中，依次布置的通道部段交替地引入到所述多层芯片系统的上部芯片层和下部芯片层中。
11.根据上述权利要求1至10中一项或多项所述的装置的应用，用于确定败血症评分。
CN201680065189.XA 2015-09-11 2016-08-15 用于个体化的患者血液分析的装置 Pending CN108603827A (zh)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102015115342.4 2015-09-11
DE102015115343.2 2015-09-11
DE202015104827.0 2015-09-11
DE102015115343.2A DE102015115343B4 (de) 2015-09-11 2015-09-11 Anordnung und Verfahren für die Fluidrotation
DE202015104827.0U DE202015104827U1 (de) 2015-09-11 2015-09-11 Flusssteuerbaustein
DE102015115342.4A DE102015115342A1 (de) 2015-09-11 2015-09-11 Anordnung für die individualisierte Patientenblutanalyse
PCT/DE2016/100362 WO2017041782A1 (de) 2015-09-11 2016-08-15 Anordnung für die individualisierte patientenblutanalyse

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN108603827A true CN108603827A (zh) 2018-09-28

Family

ID=57112995

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201680065189.XA Pending CN108603827A (zh) 2015-09-11 2016-08-15 用于个体化的患者血液分析的装置

Country Status (5)

Country Link
US (1) US10605718B2 (zh)
EP (1) EP3347691B1 (zh)
CN (1) CN108603827A (zh)
ES (1) ES2910048T3 (zh)
WO (1) WO2017041782A1 (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111936862A (zh) * 2019-03-11 2020-11-13 京东方科技集团股份有限公司 微流道及其制备方法和操作方法
CN114739462A (zh) * 2022-05-05 2022-07-12 京东方科技集团股份有限公司 交互装置

Citations (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005063368A2 (en) * 2003-12-23 2005-07-14 The Regents Of The University Of Michigan Method for mixing fluid streams, microfluidic mixer and microfluidic chip utilizing same
DE102004034354B3 (de) * 2004-07-12 2006-02-09 Friedrich-Schiller-Universität Jena Ultrakompaktes Raman-Spektrometer
CN1734265A (zh) * 2004-08-03 2006-02-15 中国科学院大连化学物理研究所 一种基于微流控芯片的细胞内涵物分析方法
CN101234292A (zh) * 2007-11-09 2008-08-06 东南大学 方向可控的微流体介电泳颗粒分离装置
CN101343656A (zh) * 2008-08-22 2009-01-14 重庆大学 一种基于绝缘体上硅结构的细胞分离微芯片
CN101393124A (zh) * 2007-09-19 2009-03-25 中国科学院大连化学物理研究所 一种基于微流控芯片的单细胞内涵物分析方法
US20090114285A1 (en) * 2007-11-05 2009-05-07 Gakuji Hashimoto Flow channel structure, flow channel board having the same, and fluid control method
CN101568636A (zh) * 2006-11-02 2009-10-28 威腾技术公司 用于诊断性检测的模块
CN101631616A (zh) * 2007-01-12 2010-01-20 布鲁内尔大学 微流体装置
CN101765762A (zh) * 2007-04-16 2010-06-30 通用医疗公司以马萨诸塞州通用医疗公司名义经营 使粒子在微通道中聚集的系统和方法
CN102083533A (zh) * 2008-04-10 2011-06-01 芬兰技术研究中心 微流控芯片装置及其使用
CN102192977A (zh) * 2010-02-10 2011-09-21 富士胶片株式会社 微流体器件
CN102851199A (zh) * 2012-10-09 2013-01-02 重庆大学 微流控细胞分选获取装置
DE102012016318A1 (de) * 2012-08-14 2014-02-20 Institut Für Photonische Technologien E.V. Anordnung für ein linsenloses, holografisches Inline-Auflichtmikroskop
CN103721768A (zh) * 2012-10-12 2014-04-16 索尼达德克奥地利股份公司 微流装置
US20140234949A1 (en) * 2011-09-25 2014-08-21 Theranos, Inc. Systems and methods for fluid and component handling
CN104136907A (zh) * 2011-12-07 2014-11-05 Imec公司 分析和分选流入对象
CN104344864A (zh) * 2013-08-09 2015-02-11 夏普株式会社 用于连续流操作的集成微流设备以及执行连续流操作的方法
US20150111196A1 (en) * 2013-07-16 2015-04-23 Premium Genetics (Uk) Ltd. Microfluidic chip

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040043506A1 (en) 2002-08-30 2004-03-04 Horst Haussecker Cascaded hydrodynamic focusing in microfluidic channels
JP2008544224A (ja) * 2005-06-09 2008-12-04 バイオサイト インコーポレイテッド 静脈血栓塞栓症の診断のための方法および組成物
WO2007081874A2 (en) * 2006-01-05 2007-07-19 Chemimage Corporation System and method for clasifying cells and the pharmaceutical treatment of such cells using raman spectroscopy
WO2008052221A2 (en) 2006-10-27 2008-05-02 Aretais, Inc. Use of coherent raman techniques for medical diagnostic and therapeutic purposes, and calibration techniques for same
US7763856B2 (en) 2008-01-31 2010-07-27 Palo Alto Research Center Incorporated Producing time variation in emanating light
DE102008047240B4 (de) 2008-09-11 2016-03-31 Friedrich-Schiller-Universität Jena Verfahren zur Identifikation von Einzelviren in einer Probe
US20150025348A1 (en) * 2011-08-22 2015-01-22 Eric Grabowski Assessing Coagulation
WO2013080164A1 (en) 2011-12-02 2013-06-06 Csir Hologram processing method and system
WO2013181656A1 (en) * 2012-06-01 2013-12-05 President And Fellows Of Harvard College Microfluidic devices formed from hydrophobic paper
DE102013015033A1 (de) 2013-09-03 2015-03-05 Friedrich-Schiller-Universität Jena Durchfluss-Messzelle zur Analytik fluider Medien

Patent Citations (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005063368A2 (en) * 2003-12-23 2005-07-14 The Regents Of The University Of Michigan Method for mixing fluid streams, microfluidic mixer and microfluidic chip utilizing same
DE102004034354B3 (de) * 2004-07-12 2006-02-09 Friedrich-Schiller-Universität Jena Ultrakompaktes Raman-Spektrometer
CN1734265A (zh) * 2004-08-03 2006-02-15 中国科学院大连化学物理研究所 一种基于微流控芯片的细胞内涵物分析方法
CN101568636A (zh) * 2006-11-02 2009-10-28 威腾技术公司 用于诊断性检测的模块
CN101631616A (zh) * 2007-01-12 2010-01-20 布鲁内尔大学 微流体装置
CN101765762A (zh) * 2007-04-16 2010-06-30 通用医疗公司以马萨诸塞州通用医疗公司名义经营 使粒子在微通道中聚集的系统和方法
CN101393124A (zh) * 2007-09-19 2009-03-25 中国科学院大连化学物理研究所 一种基于微流控芯片的单细胞内涵物分析方法
US20090114285A1 (en) * 2007-11-05 2009-05-07 Gakuji Hashimoto Flow channel structure, flow channel board having the same, and fluid control method
CN101234292A (zh) * 2007-11-09 2008-08-06 东南大学 方向可控的微流体介电泳颗粒分离装置
CN102083533A (zh) * 2008-04-10 2011-06-01 芬兰技术研究中心 微流控芯片装置及其使用
CN101343656A (zh) * 2008-08-22 2009-01-14 重庆大学 一种基于绝缘体上硅结构的细胞分离微芯片
CN102192977A (zh) * 2010-02-10 2011-09-21 富士胶片株式会社 微流体器件
US20140234949A1 (en) * 2011-09-25 2014-08-21 Theranos, Inc. Systems and methods for fluid and component handling
CN104136907A (zh) * 2011-12-07 2014-11-05 Imec公司 分析和分选流入对象
DE102012016318A1 (de) * 2012-08-14 2014-02-20 Institut Für Photonische Technologien E.V. Anordnung für ein linsenloses, holografisches Inline-Auflichtmikroskop
CN102851199A (zh) * 2012-10-09 2013-01-02 重庆大学 微流控细胞分选获取装置
CN103721768A (zh) * 2012-10-12 2014-04-16 索尼达德克奥地利股份公司 微流装置
US20150111196A1 (en) * 2013-07-16 2015-04-23 Premium Genetics (Uk) Ltd. Microfluidic chip
CN104344864A (zh) * 2013-08-09 2015-02-11 夏普株式会社 用于连续流操作的集成微流设备以及执行连续流操作的方法

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111936862A (zh) * 2019-03-11 2020-11-13 京东方科技集团股份有限公司 微流道及其制备方法和操作方法
CN114739462A (zh) * 2022-05-05 2022-07-12 京东方科技集团股份有限公司 交互装置
CN114739462B (zh) * 2022-05-05 2024-04-05 京东方科技集团股份有限公司 交互装置

Also Published As

Publication number Publication date
US10605718B2 (en) 2020-03-31
WO2017041782A1 (de) 2017-03-16
EP3347691B1 (de) 2022-01-12
ES2910048T3 (es) 2022-05-11
US20190049359A1 (en) 2019-02-14
EP3347691A1 (de) 2018-07-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Vembadi et al. Cell cytometry: Review and perspective on biotechnological advances
US11648560B2 (en) Particle separation systems and methods
US20230185070A1 (en) Automated microscopic cell analysis
US10232371B2 (en) Microfluidic devices and methods for cell processing
CN104745452B (zh) 稀有细胞自动化捕获设备
US11478789B2 (en) Automated microscopic cell analysis
AU2012225123B2 (en) Method and system for portable cell detection and analysis using microfluidic technology
Furniturewalla et al. Fully integrated wearable impedance cytometry platform on flexible circuit board with online smartphone readout
CA2849104A1 (en) Systems and methods for multi-analysis
US20200070167A1 (en) Processing systems for isolating and enumerating cells or particles
JP2019528459A (ja) 自動顕微鏡血球分析
Zhang et al. Smartphone-based cytometric biosensors for point-of-care cellular diagnostics
JP2018511779A (ja) スペーサによって分離された個別液体体積の配列を供給するためのマイクロ流体プローブ・ヘッド
CN107101932B (zh) 一种微量全自动血细胞与血红蛋白计量装置的使用方法
US11360107B1 (en) Systems and methods for sample handling
US20190168213A1 (en) System and method for determining efficacy and dosage using parallel/serial dual microfluidic chip
CN108603827A (zh) 用于个体化的患者血液分析的装置
US11041185B2 (en) Modular parallel/serial dual microfluidic chip
Smith et al. Microfluidic cartridges for automated, point-of-care blood cell counting
US20210060229A1 (en) Indwelling intravascular aphaeretic system for in vivo enrichment of circulating tumor cells
CN113008766A (zh) 一种基于微流控多次挤压的癌细胞动态行为检测系统
KR102626812B1 (ko) 외부와의 노출이 없도록 설계되는 타겟 대상물의 자동 분리 시스템 및 방법
US20220040687A1 (en) Diagnostic Systems and Methods for Hemolytic Anemias and Other Conditions
EP4279575A1 (en) Device and method for particle isolation
Şahin Design of a microfluidic platform for real-time enumeration and retrieval of low concentration of cells

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20180928