CN113008766A - 一种基于微流控多次挤压的癌细胞动态行为检测系统 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种基于微流控多次挤压的癌细胞动态行为检测系统，该检测系统包括显微镜、高速相机、视觉处理模块、微流控芯片、微量进样注射器、进样精密注射泵、收样注射器以及收样精密注射泵；微流控芯片置于显微镜的载物平台上，设置有微通道；微通道包括多个间隔设置的狭窄通道，狭窄通道用于实现对细胞悬浮液中细胞的机械挤压；视觉处理模块与高速相机相连接，用于识别高速相机采集的图像中的细胞、测量细胞的尺寸和计算细胞通过狭窄通道时的速度，并根据预先存储的癌细胞特征参数对细胞中的癌细胞进行快速检测。上述检测系统能够实现简单、高效且准确率较高的癌细胞检测。
Description
技术领域
本发明涉及癌细胞检测技术领域，具体涉及一种基于微流控多次挤压的癌细胞动态行为检测系统。
背景技术
近年来，微流控芯片作为一种前沿的小型“片上实验室”，已在工业、生物医学等领域成为重要的实验平台与分析工具。利用封闭、透明的微流控芯片上的微小通道，微量的液体及其中的微小生物目标能够被精确引导、控制与观察，因此其被广泛应用于细胞操作与分析、生化反应与分析以及疾病即时症断等方面。基于微流控芯片的血液体外诊断已成为重要的医学检测手段，其更成为新兴的诊断类医疗器械产业中的关键技术组成部分。
生物医学领域的相关研究表明，细胞的大小、形状、机械特性等由自身生物结构决定的物理特性与多种人类面临的重大疾病相关。癌症作为人类生命健康的“头号杀手”，其早期的检测与治疗是生物医学领域实现积极有效治疗的重要方法。然而，大部分的癌症在早期不会显现出任何症状，并且常规的检查手段仅能检查出已发展为中期的肿瘤。目前，针对构成癌症的基本组成单元-癌细胞，研究人员基于微流控芯片做了大量的癌症早期诊断的相关研究并提出了多种可能的有效检测手段。由于基于微流控芯片的检测技术需要对大量单细胞逐个处理并检测来完成统计学的分析与诊断，目前仍然存在检测效率低、准确性低等问题。
发明内容
有鉴于此，本发明提供了一种基于微流控多次挤压的癌细胞动态行为检测系统，能够实现简单、高效且准确率较高的癌细胞检测，以解决现有基于微流控芯片的癌细胞检测方法存在的检测效率低和准确度低的问题。
本发明采用以下具体技术方案：
一种基于微流控多次挤压的癌细胞动态行为检测系统，包括显微镜、高速相机、视觉处理模块、微流控芯片、微量进样注射器、进样精密注射泵、收样注射器以及收样精密注射泵；
所述微流控芯片置于所述显微镜的载物平台上，设置有微通道；所述微通道的入口与所述微量进样注射器的出口流体连通、且出口与所述收样注射器的入口流体连通；
所述进样精密注射泵与所述微量进样注射器相连，用于驱动所述微量进样注射器，并控制所述微量进样注射器的注射速度；
所述微量进样注射器用于将细胞悬浮液注射到所述微流控芯片的微通道中；
所述收样精密注射泵与所述收样注射器相连，用于驱动所述收样注射器，并控制所述收样注射器的回收速度；
所述收样注射器用于回收从所述微通道的出口流出的细胞悬浮液；
所述微通道包括多个间隔设置的狭窄通道，所述狭窄通道用于实现对所述细胞悬浮液中细胞的机械挤压；
所述显微镜用于放大流经所述微通道的细胞悬浮液的图像；
所述高速相机置于所述显微镜的前端摄像出口，用于采集经所述显微镜放大的图像；
所述视觉处理模块与所述高速相机相连接，用于识别所述高速相机采集的图像中的细胞、测量细胞的尺寸和计算细胞通过所述狭窄通道时的速度，并根据预先存储的癌细胞特征参数对细胞中的癌细胞进行快速检测。
更进一步地，所述微通道的入口与所述微量进样注射器的出口之间、以及所述微通道的出口与所述收样注射器的入口之间均通过无菌硬管连通。
更进一步地，还包括安装于所述微通道和所述微量进样注射器之间的无菌硬管的压力传感器，所述压力传感器用于检测所述无菌硬管内的细胞悬浮液的压力。
更进一步地，还包括控制单元；
所述控制单元与所述压力传感器、所述进样精密注射泵、以及所述收样精密注射泵连接，用于根据所述压力传感器检测的压力信号控制所述进样精密注射泵和所述收样精密注射泵，实现细胞悬浮液的压力闭环控制。
更进一步地，所述微通道的直径大于所述细胞的直径；
所述狭窄通道的直径小于所述细胞的直径。
更进一步地，所述微流控芯片采用聚二甲硅氧烷材料制成。
有益效果：
本发明的一种基于微流控多次挤压的癌细胞动态行为检测系统在微流控芯片的微通道中间隔设置有多个狭窄通道，通过狭窄通道对含有癌细胞和正常细胞的大量细胞进行多次连续的挤压，使得与正常细胞具有不同机械特性的癌细胞对机械挤压表现出不同的动态行为，通过显微镜和高速相机对每个细胞在机械挤压下的动态行为进行捕获，再通过视觉处理模块进行对比分析，实现对癌细胞的动态检测；基于癌细胞与正常细胞的机械特性不同的原理，通过上述癌细胞动态行为检测系统能够实现简单、高效且准确率较高的癌细胞检测。
附图说明
图1为本发明的基于微流控多次挤压的癌细胞动态行为检测系统的工作原理结构示意图；
图2为图1中微流控芯片的微通道的部分结构示意图；
图3为细胞通过微通道时的原理示意图；
图4为癌细胞和正常细胞的动态行为模型示意图；
图5为癌细胞和正常细胞的识别与检测原理示意图。
其中，1-显微镜，2-高速相机，3-视觉处理模块，4-微流控芯片，5-微量进样注射器，6-进样精密注射泵，7-压力传感器，8-收样注射器，9-收样精密注射泵，10-微通道，11-狭窄通道，12-细胞
具体实施方式
下面结合附图并举实施例，对本发明进行详细描述。
如图1所示，本发明提供了一种基于微流控多次挤压的癌细胞动态行为检测系统，该检测系统包括显微镜1、高速相机2、视觉处理模块3、微流控芯片4、微量进样注射器5、进样精密注射泵6、收样注射器8以及收样精密注射泵9；
微流控芯片4置于显微镜1的载物平台(图中未示出)上，设置有微通道10；微通道10用于使细胞悬浮液流过，细胞悬浮液中含有细胞12和用于驱动细胞12沿微通道10流动的缓冲液，细胞12可以为正常细胞和/或癌细胞；微通道10的截面尺寸较小，可以介于细胞12的直径和两倍的细胞12直径之间；微通道10的入口与微量进样注射器5的出口流体连通、且出口与收样注射器8的入口流体连通；在实际检测过程中，微通道10的入口与微量进样注射器5的出口之间可以通过无菌硬管连通，微通道10的出口与收样注射器8的入口之间也可以通过无菌硬管连通；为了方便检测无菌硬管中细胞悬浮液的压力，上述检测系统还可以包括安装于微通道10和微量进样注射器5之间的无菌硬管的压力传感器7，压力传感器7用于检测无菌硬管内的细胞悬浮液的压力，通过压力传感器7便于控制细胞悬浮液的流动速度；微流控芯片4可以采用聚二甲硅氧烷材料等硅胶材料制成；
进样精密注射泵6与微量进样注射器5相连，用于驱动微量进样注射器5，并控制微量进样注射器5的注射速度；微量进样注射器5用于将细胞悬浮液注射到微流控芯片4的微通道10中；收样精密注射泵9与收样注射器8相连，用于驱动收样注射器8，并控制收样注射器8的回收速度；收样注射器8用于回收从微通道10的出口流出的细胞悬浮液；如图1所示，在页面中微流控芯片4的左侧设置有进样精密注射泵6和微量进样注射器5，在页面中微流控芯片4的右侧设置有收样精密注射泵9和收样注射器8；微量进样注射器5中填充有细胞悬浮液，进样精密注射泵6与微量进样注射器5相连，并驱动微量进样注射器5动作，从而将微量进样注射器5中的细胞悬浮液挤压到微流控芯片4的微通道10中，使细胞悬浮液中的细胞12流过微通道10，从微通道10右侧出口流出的细胞悬浮液被收样注射器8进行回收，收样精密注射泵9驱动收样注射器8进行抽吸动作；
如图2和图3结构所示的部分微通道10的结构示意图，微通道10包括多个间隔设置的狭窄通道11，狭窄通道11用于实现对细胞悬浮液中细胞12的机械挤压；微通道10的直径大于细胞12的直径；狭窄通道11的直径小于细胞12的直径；微流控芯片4中的微通道10可由图2中所示的多段部分微通道10依次连接构成，由于狭窄通道11的直径小于细胞12的直径，多个间隔设置的狭窄通道11使细胞12在快速、稳定的细胞12液驱动下发生动态、多次、连续的挤压变形；
显微镜1用于放大流经微通道10的细胞悬浮液的图像；由于微流控芯片4置于显微镜1的载物平台上，显微镜1能够对流经微通道10中的细胞悬浮液进行图像放大，能够对细胞12进行仔细观察；
高速相机2置于显微镜1的前端摄像出口，用于采集经显微镜1放大的图像；通过高速相机2能够采集显微镜1下细胞12在微通道10中快速运动的图像；
视觉处理模块3与高速相机2相连接，用于识别高速相机2采集的图像中的细胞12、测量细胞12的尺寸和计算细胞12通过狭窄通道11时的速度，并根据预先存储的癌细胞特征参数对细胞12中的癌细胞进行快速检测。视觉处理模块3可以为计算机。为了能够获取细胞12在微通道10中的运动速度以及大小的变化，可以通过采用计算机视觉处理技术的视觉处理模块3，对图像中的细胞12进行自动识别，并对图像中细胞12的运动速度和大小进行提取，通过细胞12在狭窄通道11中通过速度和大小的数据变化体现每个细胞12在多次、连续机械挤压下的动态行为；为了识别和区分细胞12中的癌细胞，可以预先在相同条件下将已知的癌细胞通入同样的微通道10中，分析并获得癌细胞在机械挤压下的通过速度以及大小变化模型，从而在实际的细胞12检测过程中，通过匹配已知的动态行为模型来实现癌细胞的快速识别与检测。如图4所示的癌细胞和正常细胞的动态行为模型中，癌细胞的通过速度V1和正常细胞的通过速度V2分别具有一个不同的速度范围区间；如图5所示，当采用上述检测系统获得的细胞12通过速度分别为Va或Vb时，由于Va恰好处于癌细胞的通过速度V1的区间内，则判断通过速度为Va的细胞12为癌细胞、且通过速度为Vb的细胞12为正常细胞。
上述癌细胞动态行为检测系统在微流控芯片4的微通道10中间隔设置有多个狭窄通道11，通过多个间隔设置的狭窄通道11对含有癌细胞和正常细胞的大量细胞12进行多次连续的机械挤压，并利用显微视觉技术实现细胞12的识别与特征提取，实现了癌细胞的动态行为检测，极大地提高了癌细胞的检测效率；由于癌细胞与正常细胞之间具有不同的机械特性，细胞12在经历多次、连续的机械挤压过程中能够在动态行为上更加突出地体现癌细胞与正常细胞的机械特性差异，并且通过建立不同种类细胞12的动态行为模型，将检测的细胞12动态行为与已知模型匹配并做出判断，极大地提高了癌细胞的检测准确度；因此，在通过微通道10时不同的细胞12对机械挤压表现出不同的动态行为，通过显微镜1和高速相机2对每个细胞12在机械挤压下的动态行为进行捕获，再通过视觉处理模块3进行对比分析，实现对癌细胞的动态检测；基于癌细胞与正常细胞的机械特性不同的原理，通过上述癌细胞动态行为检测系统能够实现简单、高效且准确率较高的癌细胞检测。
在上述检测系统中，还可以包括控制单元(图中未示出)；控制单元与压力传感器7、进样精密注射泵6、以及收样精密注射泵9连接，用于根据压力传感器7检测的压力信号控制进样精密注射泵6和收样精密注射泵9，实现细胞悬浮液的压力闭环控制。控制单元可以为独立器件，也可以为进样精密注射泵6或收样精密注射泵9的一部分，即，可以采用独立于进样精密注射泵6和收样精密注射泵9之外的控制单元实现压力的闭环控制，也可以采用进样精密注射泵6和/或收样精密注射泵9实现压力的闭环控制。
本发明依据癌细胞的机械特性与正常细胞不同的特点，利用计算机显微视觉技术，对通过微通道10的癌细胞与正常细胞进行实时的动态检测，从而实现对癌细胞的高效、准确检测，本发明与目前已有的芯片检测癌细胞方法相比具有很大的优势，对医学上癌症的早期诊断与治疗具有十分重要的意义。
下面以一种癌细胞(HeLa，海拉)和一种正常细胞(MEF，Mouse EmbryonicFibroblast，小鼠胚胎成纤维细胞)的动态行为检测为例进行说明，其它多种细胞12的动态行为检测重复进行以下步骤即可实现。
首先，设计并制作带有微通道10图形的掩膜版，按照标准的单层微流控芯片4加工方法制作出微流控芯片4，并使用打孔器打出微通道10的出入口；
其次，按照图1的结构示意图搭建检测系统，使用无菌硬管连接微流控芯片4与微量进样注射器5和收样注射器8，使用进样精密注射泵6和微量进样注射器5将一定量的缓冲液泵入微通道10的入口，使用收样精密注射泵9和收样注射器8从微通道10的出口将缓冲液吸出，通过缓冲液起到浸润微通道10的作用；其中，微流控芯片4上的微通道10挤压单元如图2和图3结构所示，多个挤压单元串联连接构成了微流控芯片4上的微通道10，多个挤压单位由多个狭窄通道11构成；
再次，分别培养HeLa癌细胞和MEF正常细胞，并将HeLa癌细胞和MEF正常细胞分别按照相同的条件通入微通道10内，将微流控芯片4放置在显微镜1上，利用高速相机2观察和捕获两种细胞12分别通过多个连续的挤压单元时的动态行为；如图3所示，细胞12所通过的微通道10中包括多个狭窄通道11，使得微通道10由宽变窄，细胞12在缓冲液的推动下进入狭窄通道11，细胞12的机械特性决定了细胞12通过挤压单元的动态行为，可以简单地理解为细胞12越软，形变越快，通过速度越快，细胞12越硬，形变越慢，通过速度则越慢；
然后，视觉处理模块3采用编写好的细胞12识别与特征提取算法，识别快速通过每个狭窄通道11的细胞12，并且提取每个细胞12在通过过程中的形变和通过速度等信息；利用采集到的HeLa癌细胞和MEF正常细胞的动态行为信息，分别建立如图4所示的两种细胞12的动态行为匹配识别模型，即，细胞12的运动速度范围区间；具有相似机械特性的同种细胞12则处于某个特定的动态行为范围内；
最后，将含有HeLa癌细胞和MEF正常细胞的的细胞悬浮液通入微流控芯片4中，通过对细胞12的识别与特征提取，获得细胞12在微通道10中的动态行为信息，由于细胞12通过多个连续狭窄通道11的动态行为能够体现出细胞12的机械特性，因此，若该细胞12的动态行为符合已知HeLa癌细胞的动态行为模型，则该细胞12被认定为HeLa癌细胞，MEF正常细胞的识别原理相同。
综上，以上仅为本发明的较佳实施例而已，并非用于限定本发明的保护范围。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (6)
1.一种基于微流控多次挤压的癌细胞动态行为检测系统，其特征在于，包括显微镜、高速相机、视觉处理模块、微流控芯片、微量进样注射器、进样精密注射泵、收样注射器以及收样精密注射泵；
所述微流控芯片置于所述显微镜的载物平台上，设置有微通道；所述微通道的入口与所述微量进样注射器的出口流体连通、且出口与所述收样注射器的入口流体连通；
所述进样精密注射泵与所述微量进样注射器相连，用于驱动所述微量进样注射器，并控制所述微量进样注射器的注射速度；
所述微量进样注射器用于将细胞悬浮液注射到所述微流控芯片的微通道中；
所述收样精密注射泵与所述收样注射器相连，用于驱动所述收样注射器，并控制所述收样注射器的回收速度；
所述收样注射器用于回收从所述微通道的出口流出的细胞悬浮液；
所述微通道包括多个间隔设置的狭窄通道，所述狭窄通道用于实现对所述细胞悬浮液中细胞的机械挤压；
所述显微镜用于放大流经所述微通道的细胞悬浮液的图像；
所述高速相机置于所述显微镜的前端摄像出口，用于采集经所述显微镜放大的图像；
所述视觉处理模块与所述高速相机相连接，用于识别所述高速相机采集的图像中的细胞、测量细胞的尺寸和计算细胞通过所述狭窄通道时的速度，并根据预先存储的癌细胞特征参数对细胞中的癌细胞进行快速检测。
2.如权利要求1所述的检测系统，其特征在于，所述微通道的入口与所述微量进样注射器的出口之间、以及所述微通道的出口与所述收样注射器的入口之间均通过无菌硬管连通。
3.如权利要求2所述的检测系统，其特征在于，还包括安装于所述微通道和所述微量进样注射器之间的无菌硬管的压力传感器，所述压力传感器用于检测所述无菌硬管内的细胞悬浮液的压力。
4.如权利要求3所述的检测系统，其特征在于，还包括控制单元；
所述控制单元与所述压力传感器、所述进样精密注射泵、以及所述收样精密注射泵连接，用于根据所述压力传感器检测的压力信号控制所述进样精密注射泵和所述收样精密注射泵，实现细胞悬浮液的压力闭环控制。
5.如权利要求1-4任一项所述的检测系统，其特征在于，所述微通道的直径大于所述细胞的直径；
所述狭窄通道的直径小于所述细胞的直径。
6.如权利要求1-4任一项所述的检测系统，其特征在于，所述微流控芯片采用聚二甲硅氧烷材料制成。
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