CN105802843A - 液滴捕获芯片和微流控芯片 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种液滴捕获芯片，在液滴捕获芯片中设置多个液滴捕获腔室，使得液滴被捕获后可以直接进行原位扩增和原位检测，而将液滴产生、液滴捕获集成在一块微流控芯片上，实现了方便、快捷的全集成自动化检测，可以减少中间环节，加快分析速度。对液滴捕获芯片用CCD直接捕获成像信息，简单易操作，并且得到结果准确率高；而用激光诱导荧光逐个扫描每一个固定的液滴可以得到高灵敏的检测。采用该液滴捕获芯片和微流控芯片能够弥补现有血液循环DNA突变的检测技术的不足，能够实现更加灵敏地同时检测多个突变，对提高血液循环DNA在肿瘤诊疗中的临床应用价值具有重要意义。
Description
技术领域
本发明涉及一种芯片，具体涉及一种液滴捕获芯片和微流控芯片。
背景技术
微流控芯片技术是目前发展迅速的高新技术，也是多学科交叉科技前沿领域之一，是生命科学、化学科学与信息科学信号检测的重要技术平台。它是指把生物和化学等领域中所涉及的样品制备、反应、分离、检测等基本操作单元集成到一块几平方厘米(甚至更小)的芯片上，由微通道形成网络，以可控流体贯穿整个系统，用以取代常规生物或化学实验室的各种功能的一种技术。经过二十年的发展，如今微流控芯片实验室已被列入21世纪世界最为重要的前沿技术之一。2004年9月，美国BUSINESS2.0杂志的封面文章称芯片实验室是“改变未来的七种技术”之一。微流控技术用于核酸分析具有很多方面的优势：(1)可以减少昂贵试剂的消耗量；(2)可以提高分离速度，减少分析时间；(3)高度集成，相对封闭的系统，无需过多人工介入，降低样品污染的可能性；(4)低成本和便携性。基于微流控芯片的液滴数字PCR(dropletdigitalPCR,ddPCR)是近年发展起来的高灵敏的核酸检测分析技术，受到广泛重视。ddPCR将含有待测核酸分子的反应体系包入成千上万10-12-10-9升的油包水型液滴，根据泊松分布原理，合理控制反应物浓度，绝大多数液滴不含或最多只包含1个待测核酸分子，PCR扩增之后，只有包含待测核酸分子的液滴才能产生荧光信号。对荧光信号呈阳性的液滴逐个计数，即得到样本中待测核酸分子的拷贝数。由于ddPCR是在单分子层面绝对定量待测核酸分子，大大提高了检测的灵敏度和结果的准确性，特别适用于微量核酸的检测和定量分析。
国际市场上，基于液滴数字PCR技术已经研发成功的公司有Bio-Rad、Fluidigm，LifeTechnoligies和Raindance,其中Bio-Rad公司已经成为数字PCR领域的市场领导者，但其高昂的仪器价格，使得很多实验室望而却步。Bio-Rad的液滴PCR仪从液滴生成，核酸扩增，荧光检测都是不同的仪器操作，从而增加了操作的繁琐性，并且每一步骤都带入了样品转移引起的损耗，降低了集成度，既增加了操作时间，也增加了仪器成本。
发明内容
为了克服以上缺点，申请人设计了一种新颖的液滴捕获芯片和微流控芯片，集成微流控生成液滴、液滴的捕获、原位PCR扩增，原位检测。该液滴捕获芯片中改进了液滴数字PCR的生成、核酸扩增和检测的流程，减少了中间环节，加快分析速度。另外该液滴捕获芯片和微流控芯片，也可以灵活地应用于肿瘤基因组筛选和早期诊断等。
为实现上述目的，所采取的技术方案：液滴捕获芯片，该液滴捕获芯片包括流体微通道，其中，沿着所述流体微通道间隔地形成多个支路，所述支路延伸形成液滴捕获腔室，该液滴捕获腔室具有从所述支路依次延伸出来的液滴进入端以及抑制液滴流出端。
优选地，所述流体微通道为多个，所述多个流体微通道被设置成平行排列且相互液连通。
优选地，所述液滴捕获腔室的抑制液滴流出端与相邻的下游流体微通道相连通。
优选地，所述抑制液滴流出端与所述液滴进入端的宽度比为1:4～1:8。优选地，所述抑制液滴流出端的宽度为2～30μm。
优选地，所述抑制液滴流出端的宽度为16μm。
优选地，所述液滴捕获腔室为球形腔室，所述液滴捕获腔室的直径为10～150μm。
优选地，所述液滴捕获腔室的直径为80μm。
优选地，所述液滴进入端的宽度为10～150μm，所述液滴进入端的深度大于等于所述液滴进入端的宽度。优选地，所述液滴捕获腔室为5000～20000个。
本发明提供了一种微流控芯片，所述微流控芯片包括上述所述的液滴捕获芯片，所述微流控芯片还包括液滴生成芯片，所述液滴生成芯片包括液滴生成区、第一进液通道、第二进液通道和出液通道；
所述第一进液通道的一端、第二进液通道的一端和出液通道的一端汇集于所述液滴生成区上，所述第一进液通道的另一端设有第一进液口，所述第二进液通道的另一端设有第二进液口，所述出液通道的另一端与所述流体微通道连通。
优选地，所述第一进液通道、第二进液通道和出液通道之间的连通采用T型通道结构。
优选地，所述第一进液通道的中心轴线和出液通道的中心轴线相同。
优选地，所述出液通道的宽度小于所述第一进液通道的宽度，所述出液通道的宽度小于所述第二进液通道的宽度。
优选地，所述出液通道的宽度为10～60μm。
优选地，所述第一进液口和第二进液口均为圆形进液口。
优选地，所述第一进液口和第二进液口的直径为0.75～3mm。
优选地，所述第一进液口为水相进液口，所述第二进液口为油相进液口。
优选地，所述液滴生成芯片还包括第三进液通道，所述第三进液通道的一端位于所述液滴生成区上，所述第三进液通道的另一端与第二进液口相连通。
优选地，所述出液通道的宽度小于所述第一进液通道的宽度，所述出液通道的宽度小于所述第二进液通道的宽度，所述出液通道的宽度小于所述第三进液通道的宽度。
优选地，所述第一进液通道、第二进液通道、第三进液通道和出液通道之间的连通采用十字型通道结构。
优选地，所述第一进液通道的中心轴线和出液通道的中心轴线相同。
优选地，所述微流控芯片还包括用于缓冲液滴的波浪形通道，所述波浪形通道的一端与所述出液通道相连通，所述波浪形通道的另一端设有出液口。
本发明提供了上述所述的液滴捕获芯片在液滴数字PCR中的用途。
本发明提供了上述所述的微流控芯片在液滴数字PCR中的用途。
传统数字PCR技术，从液滴产生、PCR过程到检测过程都是分开进行，步骤复杂费时费力，每个步骤间的样品损耗大。虽然也有部分集成的芯片，但是相关研究还是很少，并且存在诸多缺点。因此我们基于微流控技术实现液滴产生，并且直接将产生的液滴用液滴捕获芯片进行捕获。液滴被捕获后直接进行原位扩增和原位检测，实现了方便、快捷的全集成自动化检测。
采用荧光成像仪或者荧光倒置显微镜进行成像，成像结果通过CCD图像传感器在计算机上保存，用图像处理软件分析，计算阳性反应的液滴数目，从而得到模板的初始数目。该检测方面简单易操作，并且得到结果准确率高。或者用激光诱导荧光进行逐点扫描，亦可以实现自动、高灵敏度的检测。
该液滴捕获芯片和微流控芯片可以用于血液中游离DNA定性分析，肿瘤DNA突变的灵敏、快速、多重检测，以及肝癌，胃癌，肺癌，直肠癌癌患者血液循环DNA中KRAS基因突变的检测分析。该基于该液滴捕获芯片和微流控芯片的检测方法可以弥补现有两种检测方法的不足，传统PCR每次只能检测单个突变，需预先知道突变位点信息的限制，而qPCR灵敏度低。
本发明的有益效果在于：本发明提供了一种液滴捕获芯片，在液滴捕获芯片中设置多个液滴捕获腔室，使得液滴被捕获后可以直接进行原位扩增和原位检测，而将液滴产生、液滴捕获集成在一块微流控芯片上，实现了方便、快捷的全集成自动化检测，可以减少中间环节，加快分析速度。对液滴捕获芯片用CCD直接捕获成像信息，简单易操作，并且得到结果准确率高；而用激光诱导荧光逐个扫面每一个固定的液滴可以得到高灵敏的检测。采用该液滴捕获芯片和微流控芯片能够弥补现有血液循环DNA突变的检测技术的不足，能够实现更加灵敏地同时检测多个突变，对提高血液循环DNA在肿瘤诊疗中的临床应用价值具有重要意义。
附图说明
图1为本发明实施例1所述液滴捕获芯片的结构示意图；
图2为图1中A处的放大图；
图3为本发明实施例1所述液滴捕获芯片中液滴流动的一种状态图；
图4为本发明实施例1所述液滴捕获芯片中液滴流动的另一种状态图；
图5为本发明实施例1所述液滴捕获芯片中液滴流动的再一种状态图；
图6为本发明实施例2所述微流控芯片的结构示意图；
图7为图6中B处的放大图；
图8为本发明实施例2所述微流控芯片的制备过程流程图；
图9为本发明实施例2所述微流控芯片的液滴生成芯片生成液滴图；
图10为本发明实施例2所述微流控芯片的液滴捕获芯片捕获液滴图；
图11为本发明实施例2中明场拍摄的液滴图片；
图12为本发明实施例2中暗场拍摄的液滴图片；
图中：1、流体微通道，2、液滴进入口，3、液滴流出口，4、支路，5、液滴捕获腔室，6、液滴进入端，7、抑制液滴流出端，8、第一进液口，9、第二进液口，10、液滴生成区，11、第一进液通道，12、第二进液通道，13、出液通道，14、第三进液通道，15、波浪形通道，16、出液口。
具体实施方式
为更好的说明本发明的目的、技术方案和优点，下面将结合具体实施例对本发明作进一步说明。
实施例1
本发明所述液滴捕获芯片的一种实施例，如图1和2所示，该液滴捕获芯片包括流体微通道1，所述流体微通道1具有液滴进入口2和液滴流出口3，其中，沿着所述流体微通道1间隔地形成多个支路4，所述支路4延伸形成液滴捕获腔室5，该液滴捕获腔室5具有从所述支路4依次延伸出来的液滴进入端6以及抑制液滴流出端7。
较佳地，所述流体微通道1为多个，所述多个流体微通道1被设置成平行排列且相互液连通。
较佳地，所述液滴捕获腔室5的抑制液滴流出端7与相邻的下游流体微通道1相连通。
为了实现上述目的，本发明人对液滴捕获芯片中设置的管道和腔室的尺寸进行研究，研究表明具备以下尺寸范围时可以实现上述目的：所述抑制液滴流出端7与所述液滴进入端6的宽度比为1:4～1:8。所述液滴捕获腔室5的液滴进入端6的宽度为10～150μm。较佳地，所述液滴捕获腔室5的液滴进入端6的宽度为60μm。所述液滴捕获腔室5的抑制液滴流出端7的宽度为2～30μm，优选地，所述抑制液滴流出端7的宽度为16μm。所述所述液滴捕获腔室5的抑制液滴流出端7与相邻的下游流体微通道连通所用的通道的长度为20～60μm。较佳地，所述所述液滴捕获腔室5的抑制液滴流出端7与相邻的下游流体微通道1连通所用的通道的长度为40μm。所述流体微通道1的宽度为10～200μm，所述流体微通道1的深度为10～200μm。较佳地，所述流体微通道1的宽度为60μm。所述液滴捕获芯片中的所有通道的深度大于等于各自通道的宽度。优选地，所述液滴捕获芯片中的所有通道的深度等于各自通道的宽度。
如图3、4、5，当液滴A1、A2流入主通道中时，由于路径R2、R3到Rn的阻力远远大于路径R1，所以液滴A2会流入路径R1的圆内而被液滴捕获器捕获；当主通道中充满液滴A1、A3和A4时，路径R2的阻力最小，从而液滴A3会流入径路R2中的圆而被捕获；以此类推，所有的液滴都会一一被液滴捕获器捕获，从而达到100％的捕获效率。
对于液滴捕获腔室5的形状，本发明人发现所述液滴捕获腔室5优选为球形腔室。所述球形腔室的直径优选为10～150μm。
随着支路的增多，阻力会越来越大，液滴运动会变的困难，所以对于液滴捕获腔室5的数量，我们做实验发现5000～20000个液滴是可以捕获的，所以液滴捕获腔室5的数量范围在5000-20000个之间较为合适。
实施例2
本发明所述微流控芯片的一种实施例，如图6和图7所示，所述微流控芯片包括实施例1所述的液滴捕获芯片，所述微流控芯片还包括液滴生成芯片，所述液滴生成芯片包括液滴生成区10、第一进液通道11、第二进液通道12和出液通道13；所述第一进液通道11的一端、第二进液通道12的一端和出液通道13的一端汇集于所述液滴生成区10上，所述第一进液通道11的另一端设有第一进液口8，所述第二进液通道12的另一端设有第二进液口9，所述出液通道13的另一端与所述液滴捕获芯片的流体微通道1的液滴进入口2连通。对于所述第一进液通道11、第二进液通道12和出液通道13之间的连通，一般是采用T型通道结构。较佳地，所述第一进液通道11的中心轴线和出液通道13的中心轴线相同。
对于所述第一进液口8和第二进液口9的尺寸和结构，研发发现将第一进液口8和第二进液口9设置为圆形，第一进液口8和第二进液口9只是用来连接外面进样系统的，做实验的时候室进样针插在那里，那个结构也可以是其他形状的，只要大小能够插下进样针就可以了，一般打孔是用0.75mm的，所以只要大于0.75mm大的，其他结构都是可以的。
如图7所示，所述液滴生成芯片还包括第三进液通道14，所述第三进液通道14的一端位于所述液滴生成区10上，所述第三进液通道14的另一端与第三进液口9相连通。
所述出液通道13的宽度小于所述第一进液通道11的宽度，所述出液通道13的宽度小于所述第二进液通道12的宽度，所述出液通道13的宽度小于所述第三进液通道14的宽度。
经过研发发现所述出液通道13的宽度为10～60μm较为适宜。
通常，所述第一进液通道11、第二进液通道12、第三进液通道14和出液通道13之间的连通采用十字型通道结构。较佳地，所述第一进液通道11的中心轴线和出液通道13的中心轴线相同。
为了形成油包水液滴，将所述第一进液口8设置为水相进液口，所述第二进液口9设置为油相进液口。
所述微流控芯片还包括波浪形通道15，所述波浪形通道15的一端与所述出液通道13相连通，所述波浪形通道15的另一端设有出液口16。这里设置波浪形通道15是为了起缓冲作用。
所述微流控芯片中的所有通道的深度大于等于各自通道的宽度。优选地，所述微流控芯片中的所有通道的深度等于各自通道的宽度。
所述微流控芯片制备过程可以采用图8所示的软复制的过程，就是采用PDMS进行浇注，得到我们想要的芯片。也可以用玻璃或者塑料通过注塑或、开模或者压印的方法来产生想要的芯片。通过控制压力和液滴生成芯片结构的尺寸，可以生成不同尺寸的液滴，液滴尺寸范围可以在10-200um范围内。液滴生成情况如图9所示。
液滴捕获情况如图10所示，可以看出我们设计的结构可以实现接近100％的捕获，基本上每一个位置都可以捕获到一个液滴。
采用本实施例所述微流控芯片进行液滴PCR检测H7N9病毒，液滴检测情况如图11和12所示，图11为明场拍摄的液滴图片，图12为暗场拍摄得到的液滴中的荧光信号，该图片是利用荧光倒置显微镜拍摄的，通过显微镜可以采集到我们的荧光信号。检测方法还可以采用激光诱导荧光逐个扫描每一个液滴，因为每一个液滴的位置是固定的，并且可以通过坐标定位每一个液滴，可以用机械方法精确移动液滴捕获芯片，进行检测，这样就可以实现高灵敏的检测。
最后所应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制，尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。
Claims (25)
1.液滴捕获芯片，该液滴捕获芯片包括流体微通道，其中，沿着所述流体微通道间隔地形成多个支路，所述支路延伸形成液滴捕获腔室，该液滴捕获腔室具有从所述支路依次延伸出来的液滴进入端以及抑制液滴流出端。
2.如权利要求1所述的液滴捕获芯片，其中，所述流体微通道为多个，所述多个流体微通道被设置成平行排列且相互液连通。
3.如权利要求2所述的液滴捕获芯片，其中，所述液滴捕获腔室的抑制液滴流出端与相邻的下游流体微通道相连通。
4.如权利要求1至3任一所述的液滴捕获芯片，其中，所述抑制液滴流出端与所述液滴进入端的宽度比为1:4～1:8。
5.如权利要求1至3任一所述的液滴捕获芯片，其中，所述抑制液滴流出端的宽度为2～30μm。
6.如权利要求5所述的液滴捕获芯片，其中，所述抑制液滴流出端的宽度为16μm。
7.如权利要求1至3任一所述的液滴捕获芯片，其中，所述液滴捕获腔室为球形腔室，所述液滴捕获腔室的直径为10～150μm。
8.如权利要求7所述的液滴捕获芯片，其中，所述液滴捕获腔室的直径为80μm。
9.如权利要求1至3任一所述的液滴捕获芯片，其中，所述液滴进入端的宽度为10～150μm，所述液滴进入端的深度大于等于所述液滴进入端的宽度。
10.如权利要求1至3任一所述的液滴捕获芯片，其中，所述液滴捕获腔室为5000～20000个。
11.一种微流控芯片，其中，所述微流控芯片包括如权利要求1-10任一所述的液滴捕获芯片，所述微流控芯片还包括液滴生成芯片，所述液滴生成芯片包括液滴生成区、第一进液通道、第二进液通道和出液通道；
所述第一进液通道的一端、第二进液通道的一端和出液通道的一端汇集于所述液滴生成区上，所述第一进液通道的另一端设有第一进液口，所述第二进液通道的另一端设有第二进液口，所述出液通道的另一端与所述流体微通道连通。
12.根据权利要求11所述的微流控芯片，其中，所述第一进液通道、第二进液通道和出液通道之间的连通采用T型通道结构。
13.根据权利要求12所述的微流控芯片，其中，所述第一进液通道的中心轴线和出液通道的中心轴线相同。
14.根据权利要求11所述的微流控芯片，其中，所述出液通道的宽度小于所述第一进液通道的宽度，所述出液通道的宽度小于所述第二进液通道的宽度。
15.根据权利要求11所述的微流控芯片，其中，所述出液通道的宽度为10～60μm。
16.根据权利要求11所述的微流控芯片，其中，所述第一进液口和第二进液口均为圆形进液口。
17.根据权利要求16所述的微流控芯片，其中，所述第一进液口和第二进液口的直径为0.75～3mm。
18.根据权利要求11所述的微流控芯片，其中，所述第一进液口为水相进液口，所述第二进液口为油相进液口。
19.根据权利要求11所述的微流控芯片，其中，所述液滴生成芯片还包括第三进液通道，所述第三进液通道的一端位于所述液滴生成区上，所述第三进液通道的另一端与第二进液口相连通。
20.根据权利要求19所述的微流控芯片，其中，所述出液通道的宽度小于所述第一进液通道的宽度，所述出液通道的宽度小于所述第二进液通道的宽度，所述出液通道的宽度小于所述第三进液通道的宽度。
21.根据权利要求19所述的微流控芯片，其中，所述第一进液通道、第二进液通道、第三进液通道和出液通道之间的连通采用十字型通道结构。
22.根据权利要求21所述的微流控芯片，其中，所述第一进液通道的中心轴线和出液通道的中心轴线相同。
23.根据权利要求11所述的微流控芯片，其中，所述微流控芯片还包括用于缓冲液滴的波浪形通道，所述波浪形通道的一端与所述出液通道相连通，所述波浪形通道的另一端设有出液口。
24.如权利要求1-10任一所述的液滴捕获芯片在液滴数字PCR中的用途。
25.如权利要求11-23任一所述的微流控芯片在液滴数字PCR中的用途。
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